Способ получения 2',3',5'-три-о-ацетил-2-фтораденозина

Настоящее изобретение относится к способу получения 2',3',5'-три-О-ацетил-2-фтораденозина и может быть использовано в органической химии и фармацевтической промышленности. Способ состоит в том, что суспензию 2-амино-6-азидо-9-(2,3,5-три-О-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина в 60%-ном растворе фтористого водорода в пиридине диазотируют трет.-бутилнитритом в течение 1 часа при (-18)-(-22)°С, реакционную смесь разлагают колотым льдом, а продукт реакции очищают flash-хроматографией на окиси алюминия. Затем образовавшийся 2-фтор-6-азидо-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурин гидрируют при атмосферном давлении в 10%-ном растворе уксусной кислоты в абс. этилацетате в присутствии 10%-ного палладия на угле в течение 18 ч, продукт реакции очищают в растворе ацетонитрила flash-хроматографией на окиси алюминия при 50-55°С и кристаллизуют из спирта. Технический результат - получение 2',3',5'-три-О-ацетил-2-фтораденозина высокой степени чистоты с высоким выходом.

 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения синтетического предшественника 2-фтораденозина, используемого в производстве субстанции лекарственного препарата Флударабин [2-фтор-9-(арабинофуранозил)аденин-5-монофосфат], применяемого для лечения опухолевых заболеваний крови.

Известен способ получения 2',3,5'-три-О-ацетил-2-фтораденозина, включающий диазотирование 1,2 ммоль 2-амино-6-фтор-9-(2,3,5-три-О-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина 1.7 ммоль трет.-бутил нитритом в 5.2 мл 60%-ного раствора фтористого водорода в пиридине при -30°С, выделение продукта реакции разложением реакционной смеси колотым льдом, а затем аммонолиз образовавшегося 2,6-ди-фтор-9-(2,3,5-три-О-ацетил-β-D-рибофуранозил) пурина в 15%-ном растворе безводного диметоксиэтана действием осушенного аммиака в течение 15 мин при 20°С. Выход целевого продукта, выделенного осаждением хлороформом из упаренной реакционной смеси, составляет 56% [M.J.Robins, Uznanski. Nonqueous diazotization with tert butyl nitrite. Introduction of fluorine, chlorine and bromine at C-2 of purine nucleosides. Can. J. Chem., 59 (17): 2608-2611 (1981).

Известна модификация указанного способа, заключающаяся в том, что 57.8 ммоль 90%-ного трет.-бутил нитрита прибавляют в течение 45 мин к охлажденному до 0-(-)5°С раствору 41.3 ммоль 2-амино-6-фторзамещенного пурина в 125 мл 56%-ного раствора фтористого водорода в пиридине. Последующий аммонолиз и выделение целевого подукта проводят изестным способом и получают неперекристаллизованный 2',3',5'-три-О-ацетил-2-фтораденозин с выходом 61.4% [J.G.Bauman, R.C.Wirsching. Process for the preparating of fludarabine or fludarabine phosphate from guanosine. US Patent 5668270 Sept., 1997, CL 536/26.71].

Недостатком этого способа является ограниченная доступность исходного 2-амино-6-фтор-9-(2,3,5-три-О-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина, получаемого с выходом 93% действием 69 ммоль спрей-высушенного фтористого калия на 4.7 ммоль 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-О-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина в 45 мл безводного диметилформамида в присутствии 2.1 ммоль триметиламина при 20°С в течение 14 ч с последующим выделением целевого продукта упариванием реакционной смеси и его очисткой в хлороформном растворе фильтрацией через мембранный фильтр [M.J.Robins, B.Uznanski. Conversions of adenosine and guanosine to 2,6-di-chloro, 2-amine-6-chloro and derived purine nucleosides. Can. J. Chem., 59 (17); 2601-2607 (1981)].

Известен наиболее близкий к заявленному способ получения 2',3',5'-три-O-ацетил-2-фтораденозина, включающий гидрирование под давлением водорода 23.3 ммоль 2-амино-6-азидо-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина в 150 мл 2-метоксиэтанола в течение 12 ч в присутствии 3 г 10%-ного палладия на угле и последующее диазотирование продукта реакции 3.4 ммоль 90%-ного трет.-бутилнитрита в 10 мл 56%-ного раствора фтористого водорода в пиридине при -10-(-)15°С. Выход неочищенного целевого соединения составил 53%

[US Patent 5668270, CL 536/26.71, 1997]

Недостатком этого способа является невысокие выход и чистота целевого продукта, а также применение 20-кратного избытка катализатора на стадии гидрирования, осуществленного в специальной аппаратуре.

Изобретение решает задачу упрощения способа получения 2',3',5'-три-O-ацетил-2-фтор-аденозина чистотой не ниже 99% с повышенным выходом.

Поставленная задача достигается за счет того, что в способе получения 2',3',5'-три-О-ацетил-2-фтор-аденозина предварительно суспензию 2-амино-6-азидо-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина в 60%-ном раствора фтористого водорода в пиридине диазотируют трет.-бутилнитритом в течение 1 часа при (-18)-(-22)°С, реакционную смесь разлагают колотым льдом, продукт реакции очищают в растворе хлороформа flash-хроматографией на окиси алюминия, а затем образовавшийся 2-фтор-6-азидо-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурин гидрируют при атмосферном давлении в 10%-ном растворе уксусной кислоты в абс. этилацетате в присутствии 10%-ного палладия на угле в течение 18 ч, продукт реакции очищают в растворе ацетонитрила flash-хроматографией на окиси алюминия при 50-55°С и кристаллизуют из спирта.

Сущность предлагаемого способа заключается в проведении диазотирования трет.-бутилнитритом, прибавляемого со скоростью 10 мл/час, к суспензии 2-амино-6-азидо-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина при (-18)-(-22)°С в 60%-ном растворе фтористого водорода в пиридине, очистке продукта реакции в растворе хлороформа flash-хроматографией на окиси алюминия и в проведении гидрирования образовавшегося 2-фтор-6-азидо-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина в 10%-ном растворе уксусной кислоты в абс. этилацетате при атмосферном давлении в присутствии каталитических количеств 10%-ного палладия на угле, очистке целевого продукта в растворе ацетонитрила flash-хроматографией на окиси алюминия при 50-55°С.

Настоящий способ позволяет синтезировать 2',3',5'-три-O-ацетил-2-фтораденозин чистотой не ниже 99% с выходом 66.4%.

Изобретение иллюстрируют примеры.

Пример 1.

2-Фтор-6-азидо-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурин

К 32 мл 60%-ного раствора фтористого водорода в пиридине, охлажденному до -20°С, при перемешивании прибавляют 16 г (36.86 ммол) высушенного 2-амино-6-азидо-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина, а затем в течение 1 ч прибавляют по каплям 9 мл (75.5 ммол) трет.-бутил нитрита. Реакционную смесь перемешивают 15 мин и выливают в смесь 150 г колотого льда и 150 мл хлороформа. Образовавшийся водный раствор отделяют, а хлороформный экстракт промывают 2×100 мл воды, 3×100 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия, 2×100 мл воды, высушивают сульфатом магния, а затем фильтруют через колонку с 70 г окиси алюминия. Колонку промывают 100 мл хлороформа, фильтраты объединяют, упаривают и получают 12.1 г (75.1%) хроматографически однородного целевого соединения.

При 7-кратном воспроизведении этой методики из 0.34 мол 2-амино-6-азидопроизводного пурина получают 0.25 мол целевого продукта, средний выход которого составляет 73%. Масс-спектр: m/z 410(M+H-N2)+, 368.5 (M+H-N2, COCH2)+, 326.4 (M+H-N2, 2COCH2)+, 260.4 (Sug+H)+, 151.4 (B+H-N2)+.

Пример 2.

2-Фтор-6-амино-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурин

К насыщенному водородом смеси 600 мл 10%-ного раствора ледяной уксусной кислоты в абс. этилацетате с 0.3 г 10% палладия на угле прибавляют 50 ммоль 2-фтор-6-азидо-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина в 300 мл указанного выше раствора уксусной кислоты в этилацетате. Реакционную смесь перемешивают в атмосфере водорода 18 ч, причем при замедлении скорости поглощения водорода смесь периодически продувают. После завершения гидрирования реакционную смесь фильтруют, фильтрат последовательно промывают 3×300 мл воды, 2×200 мл 5%-ного раствора бикарбоната натрия, 2×200 мл воды, высушивают над сульфатом магния и упаривают. Остаток растворяют в 1 л абс. ацетонитрила при 55-60°С и раствор фильтруют через колонку с 25 г окиси алюминия и 1 г активированного угля при 50-55°С. Колонку с сорбентом промывают 250 мл ацетонитрила при той же температуре, фильтраты объединяют и концентрируют до общего объема 600 мл, из полученной суспензии кристаллизацией выделяют 17.5 г (85.1%) 2',3',5'-три-O-ацетил-2-фтораденозина, т.пл. 209-210°С. Перекристаллизацией этого продукта из 700 мл этанола получают 16.3 г (79.1%) целевого соединения, т.пл. 210-212°С. ВЭЖХ 5.40 (99.7%). Масс-спектр: m/z 432.9 (M-H+Na)+, 412 (M+H)+, 386.6 (M+H-CN)+, 366.9 (M-H, СН3СО), 352.8 (M-AcOH)+, 259.3 (Sug)+, 217.2 (Sug-CH2CO)+. Спектр 1Н ЯМР (DMSO-d6): δ 8.33 (s, 1H, 8-H), 7.90 (s, 2H, NH2), 6.11 (d, 1H, J=5.86 Hz, 1'-H), 5.90 (t, 1H, J1=J2=5.71 Hz, 2'-H), 5.57 (t, 1H, J1=J2=5.71 Hz, 3'-H), 4.35-4.40 (m, 2H, 5'-H2), 4.23 (dt, 1H, J1=5.6, J2=11.5 Hz, 4'-H), 2.10 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.00 (s, 3Н, СОСН3).

Из суммарных маточных растворов описанным выше способом выделяют 3.55 г кристаллического продукта, т.пл. 207-211°С, дополнительной очисткой которого получают 2.8 г (13.6%) целевого соединения. Общий выход три-О-ацетил-2-фтораденозина составляет 19.07 г (92.7%).

При 7-кратном воспроизведении этой методики из 0.267 мол 2-фтор-6-азидопроизводного пурина получают 0.243 мол целевого продукта, что соответствует его 91%-ному среднему выходу.

Способ получения 2',3',5'-три-O-ацетил-2-фтораденозина, состоящий в том, что предварительно суспензию 2-амино-6-азидо-9-(2,3,5-три-О-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина в 60%-ном растворе фтористого водорода в пиридине диазотируют трет.-бутилнитритом в течение 1 ч при (-18)-(-22)°С, реакционную смесь разлагают колотым льдом, продукт реакции очищают в растворе хлороформа flash-хроматографией на окиси алюминия, а затем образовавшийся 2-фтор-6-азидо-9-(2,3,5-три-О-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурин гидрируют при атмосферном давлении в 10%-ном растворе уксусной кислоты в абсолютном этилацетате в присутствии 10%-ного палладия на угле в течение 18 часов, продукт реакции очищают в растворе ацетонитрила flash-хроматографией на окиси алюминия при 50-55°С и кристаллизуют из спирта.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -D-рибофуранозил)пурина, представляющему собой предшественник 2-хлораденозина, применяемый в производстве фармацевтического препарата Кладрибин (2-хлордезоксиаденозин).
Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 2-хлораденозина, применяемого для производства фармацевтического препарата Кладрибин, предназначенного для лечения опухолевых заболеваний крови.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где каждый из R независимо представляет водород, C1-C6 алкил, С3-С7циклоалкил, фенил или фенил(C 1-C3)алкил; Х и X' представляют -CH 2OH, -CO2R2, -OC(O)R2 , -CH2OC(O)R2 или C(O)NR3R 4; R2, R3 и R4 независимо представляют Н, C1-6-алкил, необязательно замещенный одним-тремя C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, галогенами, гидрокси, амино, моно(C1-6-алкил)амино, ди(C1-6-алкил)амино; Z и Z' независимо представляют (C1-C6)алкил, необязательно прерванный одним-тремя атомами S или непероксидным О, либо отсутствуют; n=1-3, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к нуклеозидным аналогам формулы (1), в которой R1 представляет собой Н или группу, защищающую гидроксил, R2 представляет собой Н, группу, защищающую гидроксил, группу фосфорной кислоты, защищенную группу фосфорной кислоты или группу формулы P(R3)R4, в которой R3 и R4 являются одинаковыми или разными и представляют собой гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, цианоалкоксигруппу, аминогруппу, замещенную алкильной группой; А представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и В представляет собой замещенную пурин-9-ильную группу или замещенную 2-оксопиримидин-1-ильную группу, содержащие по крайней мере один заместитель, выбранный из гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, аминогруппы, защищенной аминогруппы, алкильной группы.

Изобретение относится к медицине и обеспечивает вещества, которые обладают эффективностью против опухолей и вирусов, относительно которых обычные противоопухолевые агенты и противовирусные агенты демонстрируют лишь недостаточные эффекты, и оказывают канцеростатическое действие и противовирусное действие на различные невосприимчивые опухоли.

Изобретение относится к определенным оксипуриновым нуклеозидам, соединениям, родственным данным оксипуриновым нуклеозидам, ацильным производным и составам, которые содержат по крайней мере одно из данных соединений.

Изобретение относится к производному пуринового L-нуклеозида формулы (I), где R1, R2', R3' и R4 - Н; R2, R3 и R5 - ОН; Z1 - N; Z2 выбран из N и СН; Z3 - из -NR-, -С(R)2, -S-, где R, одинаковые или разные, выбраны из Н, Br, NH2, алкила и алкенила; Z4 выбран из -С=O, -NR-, -C(R)2-, где R, одинаковые или разные, выбраны из Н и Br; Z5 - N; Х выбран из Н, ОН, SH, -SNH2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2; Y - из Н и NН2; W - О, и когда Y представляет собой NH2, тогда Z3 не представляет собой -S-.

Изобретение относится к новым ацильным производным гуанозина формулы I, инозина формулы II, ксантозина формулы III, дезоксиинозина формулы IV, дезоксигуанозина формулы V, инозин- 2',3'-(ациклического)диалкоголя формулы VI или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к O6-замещенным производным гуанина, способу их получения и к их применению для лечения опухолевых клеток. .
Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения синтетического предшественника 2-фтораденозина, используемого в производстве субстанции лекарственного препарата Флударабин, применяемого для лечения опухолевых заболеваний крови

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые являются частичными и полными агонистами аденозинового рецептора А1 и обладают антилиполитическим эффектом, и их применению

Изобретение относится к способу получения нуклеинового основания, имеющего перфторалкильную группу

Изобретение относится к способу получения моногидрата (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]-6-аминопурин-2-ил}пиразол-4-ил)-N-метилкарбоксамида путем контактирования соединения формулы (4): с водным метиламином при температуре, равной приблизительно 2,5-7,5°С

Изобретение относится к новым производным пурина формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами агонистов аденозинового рецептора A2A

Изобретение относится к соединению формулы (IV) или его N-оксиду, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения, где А представляет собой О или СН2; Q представляет собой NH2, NHRb, NRbRc или ОН, где каждый из Rb и Rc независимо представляет собой C1-C6 алкил; X представляет собой N или группу CRx, в которой Rx представляет собой Н; Y представляет собой Н или Rd, где Rd представляет собой C1-С6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил или С3-С8 циклоалкил, и Rd необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена и С3-С8 циклоалкила; каждый из R1 и R2 представляет собой Н; каждый из Re, Rf, Rg и Rh независимо представляет собой группу -М2-Т2, в которой М2 представляет собой связь или О-С1-С4 алкильный линкер, и Т2 представляет собой Н, галоген или RS4, где RS4 представляет собой C1-C6 алкил, С2-С6 алкенил, С2-С6 алкинил, С3-С8 циклоалкил или оксетанил, и каждый из О-С1-С4 алкильного линкера и RS4 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, гидроксила, циано, C1-C6 алкила, С2-С6 алкенила, С2-С6 алкинила и C1-С6 алкоксила; и m имеет значение 0, 1 или 2. Изобретение относится к конкретным соединениям. Соединения по изобретению предназначены для изготовления фармацевтической композиции, обладающей антипролиферативной активностью, включающей терапевтически эффективное количество соединения и фармацевтически приемлемый носитель. Кроме того, соединения применяют для лечения лейкоза и ингибирования DOT1L-опосредованного метилирования белка. Технический результат – замещенное пуриновое или 7-деазапуриновое соединение эффективное для применения в лечении лейкоза и ингибирования DOT1L-опосредованного метилирования белка. 9 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 ил., 11 пр.

Изобретение относится к пригодному для лечения герпеса 2-амино-5,6-дифтор-1-(бета-D-рибофуранозил)-бензимидазолу формулы (I) и способу его получения, который может быть использован в фармацевтической промышленности: (I)Предложенный способ включает конденсацию орто-фенилендиамина с бромцианом с последующим удалением бромгидрата карбонатом натрия и реакцию трансрибозилирования полученного основания с уридином в присутствии каталитических количеств уридинфосфорилазы и пуриннуклеозидфосфорилазы. Предложено новое эффективное против вируса герпеса соединение, в том числе против вариантов вируса, резистентных к действию базовых противогерпетических препаратов, а также новый эффективный способ его получения. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 пр., 4 ил.

Настоящее изобретение относится к способу получения неопетрозида А, который может быть использован в медицине в качестве средства, ингибирующего активность в отношении гликогенсинтазы-3β и гликогенсинтазы-3α. Предложенный способ отличается тем, что 2,3-ацетонид-D-рибозу ацилируют пара-ацетоксибензоил хлоридом в пиридине с получением 2,3-О-ацетонид-5-O-(4-ацетоксибензоил)-D-рибозы, затем полученное соединение обрабатывают этилникониатом с образованием 1-[2,3-О-ацетонид-5-O-(4-ацетоксибензоил)-α-D-рибофуранозил]пиридиниум-3-карбоксилата, далее полученное соединение обрабатывают водным раствором аммиака с образованием 1-[2,3-О-ацетонид-5-O-(4-гидроксибензоил)-α-D-рибофуранозил]пиридиниум-3-карбоксилата, затем полученное соединение обрабатывают кислотой с образованием неопетрозида А ([5-O-(4-гидроксибензоил)-α-D-рибофуранозил]пиридиниум-3-карбоксилата) в солевой форме. Предложен новый эффективный способ ценного продукта и его новое применение в качестве средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении гликогенсинтаз. 2 н.п. ф-лы, 5 пр., 1 табл., 10 ил.

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения синтетического предшественника 2-фтораденозина, используемого в производстве субстанции лекарственного препарата Флударабин [2-фтор-9-аденин-5-монофосфат], применяемого для лечения опухолевых заболеваний крови

Наверх