Способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов

Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, а именно к способам получения 1-замещенных производных 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина. Описывается способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов общей формулы 2

где R=Me, SMe, Ph, CH2CONH2, CH2COOEt взаимодействием смеси эквимолярных количеств 3,3-диметил-2-фенилбутанола-2 и нитрилов в среде концентрированной серной кислоты, с последующим выделением целевых продуктов известными приемами. Технический результат - расширение сырьевой базы для получения производных 3,4-дигидроизохинолина.

 

Изобретение относится к области химии гетероциклических соединений, а именно к способам получения 1-замещенных производных 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолина, многие из которых проявляют биологическую активность, служат лигандами для комплексообразования, ингибиторами коррозии черных металлов, отвердителями в синтезе полиуретанов и прочее [1-3].

Известен способ получения 1-замещенных 3,4-дигидроизохинолинов по реакции Бишлера-Напиральского, заключающийся в нагревании β-фенэтиламидов с дегидратирующими агентами [4]. К недостаткам данного способа следует отнести крайне низкие (2-3%) выходы целевых продуктов при использовании в реакции амидов, полученных из пространственно затрудненных аминов при третичном атоме углерода.

Известен способ получения 3,3-диметил-6,7-(или 5,8-) диметокси-3,4-дигидроизохинолинов взаимодействием кислородсодержащего соединения, например, окиси изобутилена, орто- или пара-диметокси-бензола с нитрилом в среде концентрированной серной кислоты [5]. К недостаткам указанного способа относится использование окиси изобутилена - весьма дорогого и дефицитного реагента. Кроме того, данный способ позволяет получать 3,3-диалкил-3,4-дигидроизохинолины только при наличии в молекуле арена двух метоксигрупп.

Известен способ получения 3,3-диметил-6,7-(или 5,8-) диметокси-3,4-дигидроизохинолинов взаимодействием смеси эквимолярных количеств дизамещенного арена, изомасляного альдегида и нитрила в среде концентрированной серной кислоты, с последующим выделением целевых продуктов известными приемами [6].

Наиболее близким к предлагаемому решению по совокупности признаков и достигаемому эффекту является способ получения целевых продуктов взаимодействием смеси эквимолярных количеств 2,3-диметил-3-фенилбутанола-2 и нитрила общей формулы 1

в среде концентрированной серной кислоты, с последующим выделением целевых продуктов известными приемами [7].

К недостаткам указанного способа относится необходимость получения 2,3-диметил-3-фенилбутанола-2, что представляет серьезную синтетическую задачу, и, кроме того, невозможность получения производных с другими типами нитрилов.

Задачей предлагаемого изобретения является расширение сырьевой базы для получения производных 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов, в частности, для получения ранее неизвестных производных 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов.

Для решения указанной задачи предлагается способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов общей формулы 2

где R=Me, SMe, Ph, CH2CONH2, CH2COOEt

взаимодействием смеси эквимолярных количеств 3,3-диметил-2-фенилбутанола-2 и нитрилов в среде концентрированной серной кислоты, с последующим выделением целевых продуктов известными приемами.

Применение легко доступного 3,3-диметил-2-фенилбутанола-2 вместо 2,3-диметил-3-фенилбутанола-2 позволяет получать не описанные в литературе 1-замещенные 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолины, а также амиды изохинолилиден-1-уксусной кислоты, что позволяет расширить сырьевую базу для получения производных 3,4-дигидроизохинолина.

Возможность применения предлагаемого решения подтверждается следующими примерами.

Пример 1. Амид 3,3,4,4-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1-уксусной кислоты

0.84 г (0.01 моля) цианацетамида растворяют при перемешивании в 2 мл холодной концентрированной серной кислоты и одной порцией добавляют 1.8 г (0.01 моль) 3,3-диметил-2-фенилбутанола-2. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 40 мин, разбавляют 50 мл воды и подщелачивают до рН 8-9. Экстрагируют 10 мл диэтилового эфира, эфир отгоняют и остаток кристаллизуют из этилацетата. Получают 0.73 г (30%) амида 3,3,4,4-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1-уксусной кислоты, бесцветные кристаллы, т.пл.148-152°С. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (ДМСО-d6, Mercury plus300, 300 MHz): 1.12 (с, 6Н, 2СН3); 1.18 (с, 6Н, 2СН3); 4.88 (уш.с, 2Н, NH2); 4.96 (с, 1Н, =СН); 7.18-7-41 (м, 3Н, Наром.); 7.57 (д, 1Н, 8-Наром.). ИК спектр (вазелиновое масло), ν, см-1: 3360(NH); 3220(NH); 1630(С=O). Найдено, %: С 73.9; Н 8.40; N 11.5. C15H20N2O. Вычислено, %: С 73.74; Н 8.25; N 11.46.

Пример 2. Этиловый эфир 3,3.4,4-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1-уксусной кислоты

Смесь 1.8 г (0.01 моль) 3,3-диметил-2-фенилбутанола-2 и 1.13 г (0.01 моль) циануксусного эфира в 1 мл бензола прибавляют по каплям при перемешивании и температуре 5-10°С к 2 мл концентрированной серной кислоты. Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре 40 мин, разбавляют 100 мл воды и подщелачивают до рН 8-9. Отгоняют с паром 50 мл воды, охлаждают, экстрагируют 30 мл диэтилового эфира, сушат сульфатом натрия. Эфир удаляют и получают 0.8 г (29%) этилового эфира 3,3,4,4-тетраметил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолилиден-1-уксусной кислоты в виде вязкого светло-зеленого масла. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (ДМСО-d6, Mercury plus300, 300 MHz): 1.13-1.26 (м, 15Н, 5СН3); 4.09 (кв,2Н, ОСН2); 5.03 (с, 1Н, =СН); 7.15-7.37 (м, 4Н, Наром); 8.86 (с, 1Н, NH). ИК спектр (вазелиновое масло), ν, см-1: 3280(NH); 1730 (С=O). Найдено, %: С 74.81; Н 8.40; N 5.00. C17H23NO2. Вычислено, %: С 74.69; Н 8.48; N 5.12.

Пример 3. 1,3,3,4,4-пентаметил-3,4-дигидроизохинолин

Смесь 1.8 г (0.01 моль) 3,3-диметил-2-фенилбутанола-2 и 0.41 г (0.01 моль) ацетонитрила обрабатывают, как указано в примере 2. Получают 0.5 г (25%) 1,3,3,4,4-пентаметил-3,4-дигидроизохинолина. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (ДМСО-d6, Mercury plus300, 300 MHz): 1.08 (с, 6Н, 2СН3); 1.15 (с, 6Н, 2СН3); 2.33 (с, 3Н, 1-СН3); 7.16-7.40 (м, 4Н, Наром). ИК спектр (вазелиновое масло), ν, см-1: 1620 (C=N). Найдено, %: С 83.41; Н 9.60; N 7.12. C14H19N. Вычислено, %: С 83.53; Н 9.51; N 6.96. Салицилат, т.пл. 123-124°С.

Пример 4. 1-Фенил-3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолин

Смесь 1.8 г (0.01 моль) 3,3-диметил-2-фенилбутанола-2 и 1.03 г (0.01 моль) бензонитрила обрабатывают, как указано в примере 2. Получают 0.9 г (34%) 1-фенил-3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолина в виде светло-зеленого масла. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (ДМСО-d6, Mercury plus300, 300 MHz): 1.22 (c, 6H, 2СН3); 1.28 (с, 6Н, 2СН3); 7.12-7.56 (м, 9Н, Наром). ИК спектр (вазелиновое масло), ν, см-1: 1650 (C=N). Найдено, %: С 86.80; Н 7.93; N 5.50. C19H21N. Вычислено, %: С 86.65; Н 8.04; N 5.32.

Пример 5. 1-Метилтио-3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолин

1.8 г (0.01 моль) 3,3-диметил-2-фенилбутанола-2 растворяют в 2 мл концентрированной серной кислоты, перемешивают 10 мин, прибавляют одной порцией при температуре 5-10°С 0.73 г (0.01 моль) метилтиоцианата и реакционную массу перемешивают 40 мин. После обработки, как в примере 2, получают 0.61 г (26%) 1-метилтио-3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолина, масло. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д. (ДМСО-d6, Mercury plus300, 300 MHz): 1.12 (с, 6H, 2СН3); 1.19 (с, 6H, 2СН3); 2.42 (с, 3Н, СН3S); 7.19-7,42 (м, 4Н, Наром). ИК спектр (вазелиновое масло), ν, см-1: 1595 (C-N). Найдено, %: С 72.12; Н 8.33; N 5.89; S 13.65. C14H19NS. Вычислено, %: С 72.05; Н 8.21; N 6.00; S 13.74.

Таким образом, применение предлагаемого способа позволяет получать не описанные в литературе 1-замещенные 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолины, а также амиды изохинолилиден-1-уксусной кислоты, что позволяет расширить сырьевую базу для получения указанных продуктов.

Источники информации

1. Шкляев Ю.В., Сыропятов Б.Я., Шкляев B.C. Синтезы производных 3,4-дигидроизохинолина и их влияние на сердечно-сосудистую систему. // Башкирский химический журнал. - 1997, т.4, №4, с.19-33.

2. Давыдов В.В., Сокол В.И., Балебанова Е.В., Шкляев Ю.В., Зайцев Б.Е. Синтез и некоторые закономерности строения координационных соединений переходных металлов с 1-замещенными 3,4-дигидроизохинолинами. // Координационная химия. - 1996, т.22, №5, с.429-432.

3. Патент SU №1620448, 5 МПК С08G 18/32. Способ получения полиуретановых эластомеров, 15.01.1991.

4. Вацуро К.В., Мищенко Г.Л. Именные реакции в органической химии. - М.: Химия, 1976. - С.59-60.

5. V.A.Glushkov, Yu.V.Shklyaev. Oxiranes in the Ritter reaction: synthesis of 6,7-(or 5,8-)dimethoxy 3,4-dihydroisoquinolines by a tandem procedure. // Mendeleev Commucations. - 1998, N1, p.17.

6. Патент RU №2213735, 7 МПК C07D 217/02. Способ получения 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов, 10.10.2003.

7. Патент US №6956033, 7 МПК C07D 401/02. 3,4-Dihydroisoquinoline derivative compound and a pharmaceutical agent comprising it active ingredient, 18.10.2005.

Способ получения 1-замещенных 3,3,4,4-тетраметил-3,4-дигидроизохинолинов общей формулы 2

где R - Me, SMe, Ph, CH2CONH2, CH2COOEt,

взаимодействием смеси эквимолярных количеств 3,3-диметил-2-фенилбутанола-2 и нитрилов в среде концентрированной серной кислоты с последующим выделением целевых продуктов известными приемами.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым замещенным 4-фенилтетрагидроизохиналина общей формулы где R1, R2, R3 и R4, независимо друг от друга, означают Н, F, Cl, Br, CaН2a+b где один или более атомов Н замещены F, NR11R12 или SO j-R15; а 1-8, R11 и R12 независимо друг от друга, означают Н, CeH2e+1 или C rrH2rr-1; е означает 1-4; rr означает 3, 4; или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют цикл, выбранный из группы, состоящей из пирролидинила, пипперидинила, N-метилпиперазинила, пиперазинила или морфолина; j означает 1 или 2; R15 означает CkH 2k+1; k означает 1-8; R5 означает Cp H2p+1 или CssH 2ss-1; p означает 1-8; ss означает 3-8; R6 Н; R7, R8 и R9, независимо друг от друга, означают SOw R23, NR32COR30, NR32CSR30, NR32SObbR30, Н, F, Cl, Br, ОН, NH2, С ееН2ее+1 NR40R41, CONR40R41 или COOR42; w означает 0,1 или 2; bb означает 2 или 3; R23 означает NR25R26; R25 и R26, независимо друг от друга, означают Н, или C zH2z+1, Czz H2zz-1; z означает 1-8; zz означает 3-8, где в CzH2z+1, C zzH2zz-1 один или более атомов Н замещены атомом фтора и одна или более CH2 -группы замещены на C(=O) или NR27; R27 означает Н или C aaH2aa+1; аа означает 1-4; или R25 и R26 вместе с атомом азота, с которым они связаны образуют 5-, 6- или 7-членный цикл, R30 означает Н, Ссс Н2сс+1, CyyH 2yy-1, пирролидинил, пиперидинил, в циклах которых группа СН2- может быть замещена на О или NR33; R32 и R33 независимо друг от друга означают Н или C hH2h+1; ее означает 1-8; yy означает 3-8; h означает 1-8; где в ChH 2h+1 один или более атомов водорода замещены на атом фтора и в группах CccH2cc+1 и CyyH2yy-1 один или более атомов водорода могут быть замещены атомами фтора и группа СН2 может быть замещена О или NR31; R31 означает Н, метил, этил, ацетил или SO2 CH3; или R30 6-членный гетероарил с 1-4 атомами азота, ноль или 1 S-атомам или ноль или 1 O-атомом, который является незамещенным или замещенным до трех заместителей, выбранных из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, Coo H2oo+1 где один или более атомов водорода могут быть замещены атомом фтора, NO2 или NR70R71; oo 1-8; R70 и R71 независимо друг от друга означают Н, CuuH2uu+1 или COR72; uu означает 1-8; R72 означает Н, Cvv H2vv+1; vv означает 1-8; ее означает 1-8; R40 и R41 означают независимо друг от друга Н, C ttH2tt+1 или C(NH)NH 2; tt означает 1-8; где в группе Ctt H2tt+1 один или более групп СН 2- могут быть замещены на NR44; R44 означает C ggH2gg+1; gg означает 1-8; R42 означает Н или ChhH2hh+1; hh означает 1-8; причем однако, два заместителя из группы R7, R8 и R9 одновременно не могут означать ОН, и по меньшей мере один из остатков R7, R8 или R9 должен быть выбран из группы, состоящей из CONR40R41, -OvSO wR23, NR32COR30, NR32CSR30 и NR32SObb R30, Изобретение относится также к применению вышеуказанных соединений, для получения лекарственного средства.

Изобретение относится к медицине, в частности для лечения заболеваний, обусловленных персистирующим антиогенезом, который может являться причиной различных заболеваний, таких как псориаз, артрит, такой как ревматоидный артрит, гемангиома, ангиофиброма, глазные болезни, такие как диабетическая ретинопатия, неоваскулярная глаукома, заболевания почек, такие как гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, злокачественный нефросклероз, тромбозная микроангиопатия, отторжения трансплантатов и гломерулопатия, фиброзные заболевания, такие как цирроз печени, заболевания, связанные с пролиферацией мезангиальных клеток, и артериосклероз, или может привести к прогрессированию этих заболеваний.

Изобретение относится к способу очистки изохинолина, который заключается в том, что фракцию изохинолина, полученную путем обработки битумной каменноугольной смолы, содержащую приблизительно до 1 мас.% хинолина и приблизительно до 8 мас.% хинальдина, охлаждают до температуры 4-18oС и проводят суспензионную кристаллизацию путем центрифугирования маточного раствора.

Изобретение относится к способу получения 1-замещенных 3,3-диметил-3,4-дигидроизохинолинов формулы (I), где R=OMe; Me; X=Me; SMe; Ph; CH2COOEt; CH2CONH2, который заключается в том, что в среду концентрированной серной кислоты одновременно вводят изомасляный альдегид, 1,2- или 1,4-диметокси- (или -диметил) замещенный бензол и нитрил формулы RCN (где R=Me; SMe; Ph; CH2COOEt; CН2CONH2) при мольном соотношении реагентов соответственно 1:1:1.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к способам выделения хинолиновых оснований, что может быть использовано в коксохимии. .

Изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и к их применению в терапии, в частности, в качестве антипсихотических агентов

Изобретение относится к замещенным пиразолопиримидиновым производным формулы (I), где Y1, Y2, Y 3, Y4 представляют собой N или С-, где, по меньшей мере, две группы из Y1-Y4 представляют собой атом углерода, R1 представляет собой хлор или бром, R2-R7 представляют собой, например, водород, метил или этил; и R10 и R11 независимо представляют собой, например, водород или С1-С 6алкил, их оптическим изомерам и фармацевтически приемлемым солям

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (1) или его соли, где D1 - одинарная связь, -N(R11)- или -О-, где R11 - атом водорода или С1-С3 алкил; А1 - С2-С4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из следующих формул (1a-1)-(1а-3), (1а-5) и (1а-6), где n1 - целое число 0 или 1; n2 - целое число 2 или 3; n3 - целое число 1 или 2; R12 и R13 каждый независимо обозначает атом водорода или C1-C3 алкил; v - связь с D1; и w - связь с D2; D2 - одинарная связь, C1-C3 алкилен, -C(O)-, S(O)2-, -C(O)-N(R15)-, или -Е-С(O)-, где E - C1-C3 алкилен, а R15 - атом водорода; R1 - атом водорода, C1-C6 алкил, насыщенную гетероциклическую группу, которая может быть замещена C1-C6 алкильными группами, ароматическое углеводородное кольцо, которое может быть замещено C1-C3 алкильными группами, C1-C4 алкоксигруппами, атомами галогена, цианогруппами, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или следующую формулу (1b-3), где n1 - целое число 0, 1 или 2; m2 - целое число 1 или 2; D12 - одинарная связь, -С(О)- или -S(O)2-; R18 и R19 - атом водорода; R17 - атом водорода или C1-C3 алкил; и х - связь с D2, при условии, что когда R17 обозначает атом водорода, D12 обозначает одинарную связь; при условии, что когда D1 обозначает одинарную связь, А1 обозначает двухвалентную группу, представленную вышеуказанной формулой (1a-5) или (1a-6); когда D1 обозначает -N(R11)-, -O-, или -S(O)2-, A1 обозначает одинарную связь, C2-C4 алкилен, или любую из двухвалентных групп, выбранных из формул (1a-1)-(1a-3), где, когда А1 обозначает одинарную связь, D2 обозначает -Е-C(О)-; и D3 - одинарная связь, -N(R21)-, -N(R21)-C(O)- или -S-, где R21 - атом водорода; и R2 обозначает следующую формулу (2a-1), где Q обозначает ароматическое углеводородное кольцо, моноциклическое ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, конденсированное полициклическое ароматическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, или частично ненасыщенное моноциклическое или конденсированное бициклическое углеродное кольцо и гетероциклическое кольцо; и у обозначает связь с D3; и R23, R24 и R25 каждый независимо обозначает атом водорода, атом галогена, цианогруппу, С1-С3 алкил, который может быть замещен гидроксильными группами, атомами галогена, или цианогруппами, С1-С4 алкоксигруппу, которая может быть замещена атомами галогена, алкиламиногруппу, диалкиламиногруппу. ациламиногруппу, или следующую формулу (2b-1), где D21 - одинарная связь или С1-С3 алкилен; D22 - одинарная связь или -С(О)-; R26 и R27 каждый независимо обозначает атом водорода или С1-СЗ алкил; и z обозначает связь с Q; при условии, что когда D22 - одинарная связь, R27 - атом водорода. Также изобретение относится к конкретным соединениям, фармацевтической композиции на основе соединения формулы (1), ингибитору IKKβ, способу ингибирования IKKβ, способу профилактики и/или лечения NF-кВ-ассоциированного или IKKβ-ассоциированного заболевания, промежуточным соединениям формул (2а) и (2b). Технический результат: получены новые производные изохинолииа, обладающие полезными биологическими свойствами. 11 н. и 35 з.п. ф-лы, 3 ил., 38 табл., 89 пр.
Наверх