Способ получения 2-амино-6-азидо-9-(2,3,5-три-o-ацетил-бета-d-рибофуранозил)пурина


 


Владельцы патента RU 2326124:

Институт биоорганической химии им. академиков М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова Российской академии наук (RU)

Настоящее изобретение относится к способу получения 2-амино-6-азидо-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина и может быть использовано в органической химии и фармацевтической промышленности. Способ состоит в том, что взаимодействие 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина и азида натрия проводят в присутствии высушенного тетраметиламмоний хлорида при кипячении в течение 4 ч в абс. ацетонитриле, полученное соединение очищают декантацией бензолом, осадок растворяют в хлороформе, а целевой продукт выделяют при осаждении гексаном. Технический результат - получение 2-амино-6-азидо-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина высокой степени чистоты с высоким выходом.

 

Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения синтетического предшественника 2-фтораденозина, используемого в производстве субстанции лекарственного препарата Флударабин, применяемого для лечения опухолевых заболеваний крови.

Известен способ получения 2,6-ди-азидо-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина, включающий кипячение 38 ммол 2,6-ди-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина в 320 мл 93%-ного спирта с 76 ммол азида натрия в течение 1 ч. Продукт реакции выделяют из упаренного фильтрата flash-хроматографией в бензоле на целите. Целевой продукт в чистом виде не выделен [J.A.Montgomery, K.Hewson. «A convenient method for the synthesis of 2-fluoroadenosine», J.Org.Chem., 33(1): 432-434(1968).

Недостатком этого способа является образование побочных продуктов, обусловленных проведением реакции в присутствии воды [J.A.Montgomery, K.Hewson, A.G.Laseter. «2-Halo derivatives of3'-acetamido-3'-deoxyadenosine», J.Med.Chem., 18(6): 571-573 (1975)].

Известен наиболее близкий к заявленному способ получения 2-амино-6-азидо-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина взаимодействием 23.3 ммол 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина и 116 ммол азида натрия в 110 мл 90%-ного водного ацетонитрила в присутствии 46.8 ммол 1,4-диазобицикло[2,2,2]октана при 20°С в течение 70 мин. Целевой продукт выделяют экстракцией хлороформом из упаренной реакционной смеси [J.G.Bauman, R.C.Wirsching «Process for the preparating of fludarabine or fludarabine phosphate from guanosine» US Patent 5668270 Sept., 1997, CL 536/26.71].

Недостаток этого способа состоит в том, что целевой продукт не подвергают очистке.

Изобретение решает задачу получения с высоким выходом 2-амино-6-азидо-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина чистотой не менее 99%.

Поставленная задача достигается за счет того, что в способе получения 2-амино-6-азидо-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина, включающем взаимодействие 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина и азида натрия в среде ацетонитрила, взаимодействие 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина и азида натрия проводят в присутствии высушенного тетраметиламмонийхлорида при кипячении в течение 4 ч в абс. ацетонитриле, полученное соединение очищают декантацией бензолом, осадок растворяют в хлороформе, а целевой продукт выделяют при осаждении гексаном.

Настоящий способ позволяет синтезировать кристаллический 2-амино-6-азидо-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурин 100% чистоты с выходом 89.3%.

Сущность предлагаемого способа заключается в проведении реакции 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина с тетраметиламмониевой солью азидоводородной кислоты, образующейся в кипящем ацетонитриле из азида натрия и тетраметиламмонийхлорида, и последующим выделением целевого продукта при его осаждении гексаном из хлороформного раствора.

Изобретение иллюстрирует пример.

Пример.

Смесь 46.8 ммол 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина, 46.8 ммол высушенного тетраметиламмоний хлорида и 60 ммол азида натрия в 150 мл абс. ацетонитрила кипятят 4 ч, реакционную смесь охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают, промывают 50 мл ацетонитрила. Фильтрат упаривают, к остатку прибавляют 100 мл бензола и смесь перемешивают 1 ч. Бензольный раствор декантируют, остаток растворяют в 400 мл хлороформа, раствор промывают 2×100 мл воды, высушивают над сульфатом магния и упаривают в вакууме до 2-кратного увеличения концетрации продукта реакции в растворе, а затем прибавляют к нему 200 мл гексана. Выпавший осадок отфильтровывают и получают 17.27 г (85%) азида, т.пл. 122-124°С. Из маточного раствора дополнительно выделяют 0.87 г целевого продукта, общий выход которого составляет 18.14 г (89.3%). Масс-спектр: m/z 382(M-2CN)+, 367(М+Н-NCN3)+, 325(M+H-NCN3-COCH2)+, 177(В+2Н-CN)+, 149(B+2H-N2)+.

Способ получения 2-амино-6-азидо-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина, включающий взаимодействие 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина и азида натрия в среде ацетонитрила, отличающийся тем, что взаимодействие 2-амино-6-хлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил-β-D-рибофуранозил)пурина и азида натрия проводят в присутствии высушенного тетраметиламмоний хлорида при кипячении в течение 4 ч в абсолютном ацетонитриле, полученное соединение очищают декантацией бензолом, осадок растворяют в хлороформе, а целевой продукт выделяют при осаждении гексаном.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения синтетического предшественника 2-фтораденозина, используемого в производстве субстанции лекарственного препарата Флударабин [2-фтор-9-(арабинофуранозил)аденин-5-монофосфат], применяемого для лечения опухолевых заболеваний крови.
Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 2,6-дихлор-9-(2,3,5-три-O-ацетил- -D-рибофуранозил)пурина, представляющему собой предшественник 2-хлораденозина, применяемый в производстве фармацевтического препарата Кладрибин (2-хлордезоксиаденозин).
Изобретение относится к органической химии, конкретно к способу получения 2-хлораденозина, применяемого для производства фармацевтического препарата Кладрибин, предназначенного для лечения опухолевых заболеваний крови.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где каждый из R независимо представляет водород, C1-C6 алкил, С3-С7циклоалкил, фенил или фенил(C 1-C3)алкил; Х и X' представляют -CH 2OH, -CO2R2, -OC(O)R2 , -CH2OC(O)R2 или C(O)NR3R 4; R2, R3 и R4 независимо представляют Н, C1-6-алкил, необязательно замещенный одним-тремя C1-6-алкокси, C1-6-алкилтио, галогенами, гидрокси, амино, моно(C1-6-алкил)амино, ди(C1-6-алкил)амино; Z и Z' независимо представляют (C1-C6)алкил, необязательно прерванный одним-тремя атомами S или непероксидным О, либо отсутствуют; n=1-3, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к нуклеозидным аналогам формулы (1), в которой R1 представляет собой Н или группу, защищающую гидроксил, R2 представляет собой Н, группу, защищающую гидроксил, группу фосфорной кислоты, защищенную группу фосфорной кислоты или группу формулы P(R3)R4, в которой R3 и R4 являются одинаковыми или разными и представляют собой гидроксильную группу, защищенную гидроксильную группу, алкоксигруппу, алкилтиогруппу, цианоалкоксигруппу, аминогруппу, замещенную алкильной группой; А представляет собой алкиленовую группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, и В представляет собой замещенную пурин-9-ильную группу или замещенную 2-оксопиримидин-1-ильную группу, содержащие по крайней мере один заместитель, выбранный из гидроксильной группы, защищенной гидроксильной группы, аминогруппы, защищенной аминогруппы, алкильной группы.

Изобретение относится к медицине и обеспечивает вещества, которые обладают эффективностью против опухолей и вирусов, относительно которых обычные противоопухолевые агенты и противовирусные агенты демонстрируют лишь недостаточные эффекты, и оказывают канцеростатическое действие и противовирусное действие на различные невосприимчивые опухоли.

Изобретение относится к определенным оксипуриновым нуклеозидам, соединениям, родственным данным оксипуриновым нуклеозидам, ацильным производным и составам, которые содержат по крайней мере одно из данных соединений.

Изобретение относится к производному пуринового L-нуклеозида формулы (I), где R1, R2', R3' и R4 - Н; R2, R3 и R5 - ОН; Z1 - N; Z2 выбран из N и СН; Z3 - из -NR-, -С(R)2, -S-, где R, одинаковые или разные, выбраны из Н, Br, NH2, алкила и алкенила; Z4 выбран из -С=O, -NR-, -C(R)2-, где R, одинаковые или разные, выбраны из Н и Br; Z5 - N; Х выбран из Н, ОН, SH, -SNH2, -S(O)NH2, -S(O)2NH2; Y - из Н и NН2; W - О, и когда Y представляет собой NH2, тогда Z3 не представляет собой -S-.

Изобретение относится к новым ацильным производным гуанозина формулы I, инозина формулы II, ксантозина формулы III, дезоксиинозина формулы IV, дезоксигуанозина формулы V, инозин- 2',3'-(ациклического)диалкоголя формулы VI или к их фармацевтически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), которые являются частичными и полными агонистами аденозинового рецептора А1 и обладают антилиполитическим эффектом, и их применению

Изобретение относится к способу получения нуклеинового основания, имеющего перфторалкильную группу

Изобретение относится к способу получения моногидрата (1-{9-[(4S,2R,3R,5R)-3,4-дигидрокси-5-(гидроксиметил)оксолан-2-ил]-6-аминопурин-2-ил}пиразол-4-ил)-N-метилкарбоксамида путем контактирования соединения формулы (4): с водным метиламином при температуре, равной приблизительно 2,5-7,5°С

Изобретение относится к новым производным пурина формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами агонистов аденозинового рецептора A2A
Наверх