Гипоаллергенное лекарственное средство для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний различной этиологии

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается разработки нового комплексного препарата на основе интерферона с антиоксидантным комплексом для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний у лиц с аллергическими заболеваниями, в том числе у беременных женщин и новорожденных детей. Средство дополнительно содержит соли кальция, обладающие антиаллергенным, гипосенсибилизирующим действием. Изобретение обеспечивает уменьшение риска возникновения аллергических реакций на компоненты комплексного лечения инфекционно-воспалительных заболеваний. 5 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к фармакологии и медицине, касается создания нового лекарственного средства широкого спектра действия на основе интерферона для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний различной этиологии и может использоваться у детей, беременных женщин и лиц, страдающих аллергическими заболеваниями или предрасположенных к ним.

Инфекционно-воспалительные заболевания - наиболее распространенная форма патологии человека. Заболевания, вызываемые бактериями, вирусами, простейшими или их ассоциациями, всегда занимали ведущее место по распространенности среди людей во всех странах мира. В последние годы наблюдается существенный рост инфекционных заболеваний во многих странах, в том числе и в России. Это обусловлено многими причинами: в ряде стран - это социальные факторы (низкий материальный уровень, скученность людей в местах проживания, проституция и т.д.). Отсутствие эффективных профилактических мер и лечебных препаратов также способствует распространению таких инфекций как ВИЧ, гепатиты В, Д, С и других вирусных гепатитов. Эти инфекции, как известно, характеризуются наклонностью к переходу в хронические, персистирующие формы, при которых практически невозможно добиться полной эррадикации возбудителя. Широкое использование антибиотиков при лечении бактериальных инфекций зачастую также не дает желаемого эффекта в силу формирования антибиотикоустойчивых штаммов возбудителей. Это существенно затрудняет лечение заболеваний, обусловленных такими возбудителями, и способствует, с одной стороны, распространению инфекций, вызываемых антибиотикоустойчивыми штаммами, а с другой, приводит к необходимости либо увеличения дозы, либо замены антибиотика. Указанное способствует усилению побочных эффектов используемых препаратов, токсическому воздействию на печень, другие органы, формированию дисбактериозов, аллергизации организма, угнетению естественных защитных механизмов, иммуносупрессии. Изложенное является причиной продолжительных, зачастую тяжелых осложнений особенно у детей.

Необходимо отметить, что среди инфекционной патологии значительный удельный вес составляют урогенитальные заболевания: до 80-90% лиц репродуктивного возраста имеют в анамнезе те или иные урогенитальные инфекции, большая часть из которых характеризуется хроническим течением (микоплазмоз, уреаплазмоз, хламидиоз, кандидозы, вирусные инфекции - герпетическая инфекция 1 и 2 типов, цитомегаловирусная и т.д.) Наиболее распространенными среди урогенитальных заболеваний в настоящее время являются микоуреаплазмозы. Эти заболевания являются основным фактором риска в возникновении внутриутробного инфицирования. Внутриматочная инфекция является причиной антенатальной патологии: инфекционных заболеваний плода, пороков его развития, недонашиваний, задержки внутриутробного развития, мертворождений. Наряду с острым течением инфекции у плода может наблюдаться длительная персистенция возбудителя с формированием латентного или медленно текущего хронического инфекционного процесса. Значительное увеличение частоты внутриутробных инфекций в последнее время может быть связано как с появлением более информативных методов обследования, так и возрастанием инфицированности населения. Последнее, как уже указывалось выше, ведет к широкому использованию антибактериальных препаратов, увеличению количества аллергических заболеваний, к нарушениям функционирования иммунной системы (иммуносупрессии).

Аллергологи отмечают, что количество аллергических заболеваний увеличивается из года в год и в России в настоящее время до 20% населения страдает теми или иными формами аллергических заболеваний. При этом повсеместно наблюдается нарастание тяжести течения этих заболеваний, что во многом связано с экологическими факторами, качеством продуктов, использованием в них большого количества красителей, стабилизаторов, консервантов и др., увеличением количества детей, находящихся на искусственном вскармливании и т.д. Отмечается увеличение количества лекарственных аллергий, что обусловлено огромным количеством разнообразных лекарственных средств, в том числе и антибиотиков, широко, а зачастую и бесконтрольно используемыми больными.

На фоне аллергических заболеваний, как доказано, также формируются вторичные иммунодефицитные состояния, что, в свою очередь, приводит к снижению резистентности организма и вызывает увеличение заболеваемости, прежде всего инфекционно-воспалительной природы. Таким образом, формируется замкнутый порочный круг. Изложенное свидетельствует о необходимости соблюдения большой осторожности в выборе препаратов для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний у лиц, страдающих аллергическими заболеваниями, особенно у беременных женщин и новорожденных детей. В комплексной терапии этих заболеваний должны учитываться все особенности патологического процесса, состояние иммунной системы и наличие отягощающих факторов в состоянии больного, при этом предпочтение должно отдаваться гипоаллергенным препаратам. Указанное выше и послужило основанием для разработки нового комплексного иммуномодулирующего, гипоаллергенного препарата, обладающего дополнительно антибактериальным, антивирусным, антиоксидантным, регенерирующим, противовоспалительным, антитоксическим свойствами.

Медицинская практика располагает широким ассортиментом препаратов, воздействующих на иммунную систему, но наиболее изученными и перспективными среди них являются препараты интерферона.

В практике здравоохранения используют различные лекарственные формы препаратов интерферона для инъекционного и местного применения. Доказано, что при ряде заболеваний более целесообразными являются препараты для местного применения, поскольку именно таким образом может быть обеспечена наиболее высокая концентрация активных компонентов непосредственно в очаге поражения. Многолетний опыт применения таких препаратов свидетельствует об отсутствии побочных эффектов, свойственных парентеральному введению интерферона.

Врачи зачастую отдают предпочтение суппозиторным формам интерферона. Ректальный способ введения обеспечивает быстрое поступление интерферона в кровяное русло, при этом фармакокинетика совпадает с таковой при инъекционном введении. Показано, что при ректальном введении до 80% лекарственного вещества из анального канала попадает непосредственно в кровоток, минуя систему воротной вены. При этом не происходит разрушения лекарственных веществ, не образуются антитела к интерферону, уменьшается токсическое воздействие лекарственных средств на печень, исключается местно-раздражающее действие. Изучена фармакокинетика интерферона и при вагинальном способе введения. Доказано, что вещества белковой природы с молекулярной массой до 25-30 кДа хорошо всасываются через вагинальные слизистые, медленнее всасываются вещества с молекулярной массой более 50-52 кДа. Вагинальный способ введения очень широко используется при урогенитальных заболеваниях.

Опыт практического применения интерферона в суппозиторной форме в комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний свидетельствует, что нормализация иммунного и цитокинового статуса, а также клиническая реабилитация происходят с интерфероном значительно быстрее. Интерферон эффективен в комплексной терапии при очень широком круге инфекционно-воспалительных заболеваний, в том числе при хронических формах этих заболеваний: при ОРВИ, гриппе, пневмонии (бактериальной, вирусной, хламидийной), менингите, сепсисе, внутриутробной инфекции (хламидиоз, герпес, цитомегалия, кандидоз, микоплазмоз) у новорожденных детей, в том числе у недоношенных. Показан препарат и при урогенитальных инфекциях у беременных женщин (хламидиоз, генитальный герпес, цитомегаловирусная инфекция, микоуреаплазмоз, папилломавирусная инфекция, кандидоз, бактериальный вагиноз, гарднереллез и т.д.).

В настоящее время известно лекарственное средство, обладающее противовирусной и иммуномодулирующей активностью - Кипферон (патент RU №2073522, кл. А61К 38/21, 39/395, 1997) на основе интерферона человеческого рекомбинантного альфа типа с комплексным иммуноглобулиновым препаратом, содержащим иммуноглобулины классов А, М, G и обладающее противовирусной и иммуномодулирующей активностью. Однако в данном препарате содержатся антитела, получаемые из крови человека, и как все препараты крови, этот препарат потенциально опасен с точки зрения контаминации его вирусами человеческого происхождения или другими инфекционными агентами, что существенно ограничивает сферу его применения. Кроме этого, препарат не обладает другими полезными эффектами предлагаемого препарата.

Известно лекарственное средство Генферон (патент RU №2201212, кл. А61К 9/00, 2003) на основе интерферона, обладающее иммуномодулирующим, противовирусным, противобактериальным, регенерирующим, репаративным, мембрано- и гепатопротекторным действием. Недостатком Генферона является отсутствие в его составе противовоспалительных, антитоксических, пробиотических компонентов, что значительно сокращает спектр его действия.

Известно лекарственное средство Виферон (патент RU №2024253, C1 A61K 9\02, 37/66, А61М 31/00), содержащее генно-инженерный интерферон альфа-2, антиоксиданты - аскорбиновую кислоту и альфа-токоферол. Данное средство является ближайшим аналогом заявленного препарата по назначению - для лечения в комплексной терапии инфекционно-воспалительных заболеваний. Экспериментально доказано, что специфическая активность интерферона существенно возрастает в присутствии антиоксидантов. Препарат известен как высокоактивное средство в комплексной терапии многих инфекционно-воспалительных заболеваний. Однако препарат не обладает антиаллергическими, антитоксическими свойствами. Известны единичные случаи появления местных реакций после введения Виферона в виде покраснения и раздражения в области анального отверстия и легких аллергических реакций у детей младшего возраста в виде сыпи на теле, что может быть обусловлено действием аскорбиновой кислоты и отдельных компонентов формообразующей основы.

Изложенное свидетельствует об обоснованности разработки гипоаллергенного иммуномодулирующего средства широкого спектра действия, обладающего гипосенсибилизирующими свойствами с целью уменьшения и предупреждения аллергических реакций на препараты, используемые в комплексной терапии. Это имеет большое значение и потому, что при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний, как правило, используются антибиотики, которые, как уже указывалось выше, во многих случаях вызывают аллергические реакции.

Для достижения гипоаллергенного, гипосенсибилизирующего действия в препарат на основе интерферона рекомбинантного с антиоксидантным комплексом, представляющим собой комплекс токоферола ацетата с солями аскорбиновой кислоты, дополнительно включены патотенат кальция и/или одна из солей кальция в виде кальция лактата, или кальция глюконата, или кальция хлорида, обладающие антиаллергенными, гипосенсибилизирущими свойствами.

Кроме этого, известно, что при применении антибиотиков, тем более широкого спектра действия, возникают дисбактериозы. Нарушения микробиоценоза влияют на все физиологические процессы организма человека, снижают защитные силы слизистого барьера желудочно-кишечного тракта, нарушают процессы переваривания и всасывания пищи, синтез витаминов и обменные процессы и т.д. Это обусловливает необходимость восстановления не только иммунных сил организма, но и проведения мер по нормализации биоценоза.

В медицинской практике используется большое количество препаратов, нормализующих микрофлору кишечника, ротовой полости, урогенитальных органов: это препараты лактобактерий, бифидобактерий, кишечной палочки, споровые бактерии. Эти бактерии, являясь антагонистами широкого спектра патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, восстанавливают микробиоценоз желудочно-кишечного тракта, нормализуют процессы пищеварения, синтез аминокислот и витаминов, повышают неспецифическую устойчивость организма. Изготавливаются препараты в различных лекарственных формах для перорального, ректального, вагинального применения.

В последние годы доказано, что не всегда удается получить стабильные результаты в нормализации биоценоза только за счет указанных препаратов. Для того чтобы нормофлора прижилась и осуществляла свои многообразные функции, необходимо учитывать особенности существования и энергетических потребностей этих микроорганизмов. Известно, что такие вещества, как лактулоза, лактиоль, инулин и др., называемые пребиотиками, стимулируют размножение собственной флоры и способствует приживлению препаратов нормофлоры (лакто, бифидобактерий).

Известно, что использование препаратов нормофлоры и пребиотиков является эффективным в лечении инфекционно-воспалительных заболеваний в комплексной терапии или по завершении основных курсов терапии. Вышесказанное подчеркивает целесообразность разработки комплексного гипоаллергенного препарата для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, обладающего иммуномодулирующим, антивирусным, антибактериальным, антиоксидантным, мембраностабилизирующим, противовоспалительным, антитоксическим, а также пробиотическим свойствами.

Таким образом, задачей исследований является разработка гипоаллергенного лекарственного средства, обладающего иммуномодулирующим, антивирусным, антибактериальным, антиоксидантным, мембраностабилизирующим, противовоспалительным, антитоксическим, пробиотическим свойствами.

Техническим результатом является уменьшение аллергических реакций при применении разработанного препарата.

Новое лекарственное средство может быть выполнено в виде суппозиториев (ректально-вагинальных), а также мази, геля, крема.

В препарат на основе интерферона с витаминным комплексом (токоферола ацетат и солей аскорбиновой кислот) дополнительно включены кальция пантотенат и/или одна из солей кальция в виде кальция лактата, или кальция хлорида, или кальция глюконата, также препарат может содержать пробиотики и/или пребиотики, в качестве основы преимущественно выбраны соли альгиновой кислоты (натрия или кальция альгинат), полиэтиленоксиды с различными молекулярными массами, коллаген, желатин или масло какао и/или гидрогененезированные растительные жиры, либо смесь гидрофильной и липофильной основ (дифильная основа), а также вспомогательные вещества при следующих соотношениях компонентов на 1,0 г лекарственной формы:

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа и/или
бета, и/или гамма	100 ME - 20 млн ME
Токоферола ацетат	0,01-0,1 г
Аскорбат натрия или кальция	0,01-0,05 г
Кальция патотенат и/или	0,02-0,3 г
Кальция лактат, или кальция хлорид,
или кальция глюконат	0,01-0,2 г
Пробиотики и/или	100 млн - 5 млрд КОЕ
Пребиотики	0,05-0,2 г
Основа - натрия или кальция альгинат или масло какао и/или
гидрогенизированные растительные жиры, или дифильная
основа и вспомогательные вещества	Остальное

Интерферон является полифункциональным низкомолекулярным белком, обладает выраженными иммуномодулирующими свойствами, антивирусной и антибактериальной активностью. В настоящее время используются в лечебной практике интерфероны рекомбинантного происхождения типов альфа, бета, гамма. Известно, что интерфероны обладают дозозависимой активностью: малые и средние дозы интерферона (от 100 ME до 500 тыс. МЕ) обладают преимущественно иммуномодулирующей, регенерирующей, пролиферативной активностями. Эти дозы используются наиболее широко при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний, при хронических, персистентных инфекциях, которые, как правило, обусловлены (или сопровождаются) нарушениями иммунного статуса, а также при локальном использовании. В больших дозах интерферон обладает ярко выраженной антипролиферативной активностью, которая используется при онкологических заболеваниях. При тяжелых вирусных инфекциях - вирусные гепатиты, поражения центральной нервной системы, вирусные энцефалиты, тяжелые поражения внутренних органов при персистентных вирусных инфекциях также используются высокие дозы интерферона (от 1 млн ME и выше).

Токоферола ацетат в комплексе с аскорбатом натрия или кальция, или аскорбиновой кислотой являются витаминами и относятся к группе средств, регулирующих метаболические процессы. Они обладают антиоксидантными свойствами, ограничивают повреждающее действие перекисного окисления липидов, стабилизируют клеточные мембраны. Экспериментально доказано синергидное действие этих компонентов при совместном использовании, усиливающее противовирусную активность интерферона (Темичева Е.В. «Интерфероновый статус при рецидивирующем герпесе гениталий и коррекции его нарушений». Автореферат кандидатской дисс., М., 1989 г., сб. «Комплексный иммуномодулирующий препарат для взрослых и детей», М., 2006).

Кальция пантотенат оказывает метаболическое действие, ускоряет процессы регенерации, обладает антиаллергическими, антитоксическими свойствами, уменьшает токсическое действие медикаментов, в том числе антибиотиков. Восполняет дефицит пантотеновой кислоты, поддерживает нормальную секреторную и кинетическую функции кишечника, стимулирует размножение нормальной флоры кишечника.

Кроме того, лекарственное средство дополнительно содержит одну из солей кальция: кальция лактат или кальция хлорид, или кальция глюконат, обладающие противоаллергическим, гипосенсибилизирующим, гемостатическим, снижающим проницаемость капилляров свойствами. Кальций, снижая проницаемость сосудов и клеточных мембран, предотвращает развитие воспалительных реакций, отеков, повышает сопротивляемость организма к инфекциям, улучшает кровообращение в очагах воспаления, нормализует функциональную активность. Лекарственное средство содержит кальция лактат, или кальция хлорид, или кальция глюконат в следующих соотношениях на 1 г лекарственной формы:

Пример 1 (суппозитории детские от 1 года до 7 лет)

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа	150 тыс. - 300 тыс. МЕ
Токоферола ацетат	0,01-0,025 г
Аскорбат натрия	0,01-0,015 г
Кальция пантотенат и/или	0,02-0,1 г
Кальция лактат или глюконат	0,1-0,15 г
Основа - натрия или кальция альгинат или
масло какао и/или гидрогенизированные
растительные жиры или дифильная основа
и вспомогательные вещества	Остальное

Пример 2 (суппозитории для детей до 1 года и ослабленных детей)

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа	100 тыс.-300 тыс. МЕ
Токоферола ацетат	0,01-0,02 г
Аскорбат кальция	0,005-0,01 г
Кальция лактат	0,05-0,01 г
Основа - натрия или кальция альгинат или
масло какао и/или гидрогенизированные
растительные жиры или дифильная основа
и вспомогательные вещества	Остальное

Доказано, что тяжелые и длительные заболевания, хронические формы, продолжительные курсы антибактериальной терапии приводят к дисбиозам. Нормализация микробиоценоза является важным звеном восстановления состояния здоровья, в том числе и у детей. Анализ состояния биоценоза кишечника у больных после антибиотикотерапии выявил у большинства обследованных нарушения в качественном и количественном составе кишечной микрофлоры. Изменения характеризовались снижением содержания кишечной палочки, лактобактерий и повышением уровня клебсиеллы, золотистого стафилококка и других условно-патогенных микроорганизмов.

В связи с этим лекарственное средство, обладающее иммуномодулирующим, антивирусным, антибактериальным, антиоксидантным, мембраностабилизирущим, противовоспалительным, антитоксическим свойствами дополнительно может содержать пробиотические и пребиотические компоненты.

В качестве пробиотиков используются лактобактерии, ацидофильные, бифидобактерии в определенном объеме питательного субстрата для микроорганизмов или с добавлением пребитиков из ряда - лактулоза, лактитол, инулин. Исследованиями доказано, что лактитол проявляет выборочную стимуляцию роста преимущественно лактобцилл и бифидобактерий, ответственных за синтез витаминов, стимулирование иммунной системы, снижение холестерина в крови и т.д. Летучие жирные кислоты, образующиеся при росте сахаролитических бактерий, снижают рН в толстом кишечнике, во влагалище до слабокислой реакции, что приводит к подавлению роста условно-патогенных бактерий. Показано также, что лактитол ингибирует адгезию условно-патогенных бактерий к эпителию клеток толстого кишечника.

На следующих примерах показаны количественные соотношения указанных компонентов:

Пример 3 (суппозитории ректально-вагинальные при урогенитальных инфекциях)

Интерферон человеческий рекомбинантный бета	500 тыс. - 1 млн ME
Токоферола ацетат	0,010-0,015 г
Аскорбат натрия	0,01-0,015 г
Кальция пантотенат	0,05-0,2 г
Кальция лактат	0,1-0,15 г
Ацидофильные лактобактерии (К3Ш24, NK1)	200 млн КОЕ
Основа - натрия или кальция альгинат или
масло какао и/или гидрогенизированные растительные жиры
или дифильная основа и вспомогательные вещества	Остальное

Пример 4 (суппозитории при хронических инфекциях после антибиотикотерапии)

Интерферон человеческий рекомбинантный бета или альфа	150 тыс. - 500 тыс. МЕ
Токоферола ацетат	0,02-0,055 г
Аскорбат кальция	0,01-0,02 г
Кальция пантотенат	0,05-0,1 г
Кальция лактат	0,1-0,15 г
Бифидумбактерии (штамм ЛВА-3 или 791)	Не менее 500 млн КОЕ
Основа - натрия или кальция альгинат или
масло какао и/или гидрогенизированные растительные жиры
или дифильная основа и вспомогательные вещества	Остальное

Пример 5 (суппозитории детские от 1 года)

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа	100 тыс.-300 тыс. ME
Токоферола ацетат	0,010-0,050 г
Аскорбат натрия	0,01-0,015 г
Кальция пантетонат и/или	0,15-0,2 г
Кальция глюконат	0,1-0,2 г
Лактобактерии (fermentum 90T-C4) в среде
культивирования	Не менее 1 млрд КОЕ
Основа - натрия или кальция альгинат
Или масло какао и/или гидрогенизированные
растительные жиры или дифильная основа и
вспомогательные вещества	Остальное

Пример 6 (суппозитории ректально-вагинальные после антибактериального лечения)

Интерферон человеческий рекомбинантный гамма	50 тыс.-100 тыс. ME
Токоферола ацетат	0,02-0,025 г
Аскорбат кальция	0,01-0,02 г
Кальция пантотенат и/или	0,05-0,2 г
Кальция лактат	0,1-0,15 г
Лактобактерии (plantarum 8Р-А3) в среде
культивирования	Не менее 5 млрд КОЕ
Лактулоза	0,05-0,15 г
Основа - натрия или кальция
альгинат или масло какао и/или
гидрогенизированные растительные
жиры или дифильная основа и
вспомогательные вещества	Остальное

Пример 7 (суппозитории при нарушениях микробиоценоза)

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа	500 тыс. ME
Токоферола ацетат	0,01-0,025 г
Аскорбат кальция	0,005-0,015 г
Кальция пантотенат и/или	0,01-0,3 г
Кальция глюконат	0,05-0,15 г
Ацидофильные лактобактерии (NK1)	Не менее 500 млн КОЕ
Лактитол	0,05-0,1 г
Основа - натрия или кальция альгинат
или масло какао и/или гидрогенизированные
растительные жиры или дифильная основа и
вспомогательные вещества	Остальное

Формообразующие вещества способны не только обеспечить необходимые для данной лекарственной формы определенные структурно-механические свойства и физико-химические показатели, но и могут влиять на фармакологические свойства препарата и время всасывания.

Соли альгиновой кислоты являются полисахаридами природного происхождения, в присутствии солей кальция образуют гели различной плотности, обладают противовоспалительными, регенерирующими, антитоксическими свойствами, усиливают указанные эффекты лекарственной формы. Масло какао, используемое также в качестве основы для суппозиториев, обладает противовоспалительным, антиоксидантным, противовирусным действием. Эти основы являются оптимальными и с точки зрения их фармацевтических свойств, и с точки зрения их технологичности. Однако в клинической практике отмечаются случаи индивидуальной непереносимости различных компонентов основы, в связи с этим были изучены возможности использования и других основ для суппозиториев. Из ряда гидрофильных основ, кроме солей альгиновой кислоты, могут быть использованы полиэтиленоксиды с различными молекулярными массами, коллаген, желатин, производные целлюлозы, полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот. В качестве гидрофобных основ для суппозиториев, кроме масла какао в комбинации с гидрогенезированными растительными жирами, возможно применение аналогов масла какао (Кува-300, 500, 900, Пакер-21, Himosel 50, 100, Hifat-3 или Витебсол, Масупол, Лазупол, Новата и другие подобные основы), в качестве дифильных основ используются альгинаты, желатин, акрилаты, полиэтиленоксиды с различными молекулярными массами в комбинации с маслом какао или гидрогенезированными растительными жирами. Для мазевых основ (гели, мази, кремы) - альгинаты, производные целлюлозы, акриловой кислоты, ланолин, вазелин, растительные масла.

Технология изготовления заявленных лекарственных форм традиционна («Технология мягких лекарственных форм», Санкт-Петербург, СпецЛит, 2004 г.).

На следующих примерах показано использование формообразующих компонентов для изготовления суппозиториев.

Пример 8 (гидрофильные суппозитории)

Интерферон человеческий рекомбинантный бета	5 млн ME
Токоферола ацетат	0,02-0,05 г
Аскорбат кальция	0,01-0,025 г
Кальция пантотенат	0,01-0,2 г
Кальция глюконат	0,05-0,15 г
Ацидофильные лактобактерии (штамм К3Ш24) в среде
культивирования	от 100 млн КОЕ
Инулин	0,1-0,2 г
Основа - натрия альгинат или кальция альгинат и
вспомогательные вещества	Остальное

Пример 9 (липофильные суппозитории)

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа и
гамма в соотношении 1:10	500 тыс. ME
Токоферола ацетат	0,05-0,055 г
Аскорбат натрия	0,01-0,015 г
Кальция пантотенат	0,05-0,1 г
Кальция лактат	0,1-0,15 г
Бифидумбактерии (штамм 791)	Не менее 500 млн КОЕ
Основа - масло какао и гидрогенизированный растительный
жир - Пакер 21 или Кува 900 в соотношении 1:2 и
вспомогательные вещества	Остальное

Пример 10 (дифильные суппозитории)

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа	1 млн - 3 млн ME
Токоферола ацетат	0,01-0,025 г
Аскорбат натрия	0,015-0,02 г
Кальция пантотенат	0,1-0,2 г
Кальция лактат	0,1-0,15 г
Лактобактерии (plantarum 8P-A3)	Не менее 1 млрд КОЕ
Лактулоза	0,1-0,15 г
Основа - полиэтиленоксид 1500 и
Витебсол (3:1) и вспомогательные вещества	Остальное

Учитывая, что разработанное средство обладает выраженными регенерирующими, противовоспалительными, антиоксидантными свойствами, представляется целесообразным использование этого средства в форме геля, мази, крема для лечения заболеваний кожных и слистых покровов: длительно незаживающих ран, эрозий, трофических язв, ожогов, осложненных инфекционно-воспалительными процессами. Как было указано выше, гель на основе солей альгиновой кислоты обладает противовоспалительным и регенерирующим действием, при этом гель воздухопроницаем и обладает адсорбирующими свойствами. Эти свойства особенно ценны при лечении мокнущих ран, эрозий, язв, ожогов. При нанесении геля, полученного на основе альгинатов, на поверхность кожных покровов формируется пленка, выполняющая не только лечебную роль, но и защитную.

Сущность изобретения раскрывается на следующих примерах (на 1 г лекарственной формы):

Пример 11 (гель для накожного применения)

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа	100 МЕ - 50 тыс. МЕ
Токоферола ацетат	0,025-0,055 г
Аскорбат натрия	0,015-0,025 г
Кальция пантотенат	0,01-0,3 г
Кальция глюконат	0,05-0,1 г
Основа - натрия альгинат и
вспомогательные вещества	Остальное

Пример 12 (мазь для местного применения)

Интерферон человеческий рекомбинантный гамма	1 тыс.-100 тыс. МЕ
Токоферола ацетат	0,02-0,03 г
Аскорбат кальция	0,01-0,02 г
Кальция пантотенат	0,1-0,25 г
Основа - ланолин безводный и вазелин в соотношении 1:2 и
вспомогательные вещества	Остальное

Пример 13 (крем для местного применения)

Интерферон человеческий рекомбинантный бета	5 тыс.-150 тыс. МЕ
Токоферола ацетат	0,025-0,055 г
Аскорбат натрия	0,01-0,025 г
Кальция пантотенат	0,1-0,3 г
Кальция глюконат	0,05-0,1 г
Основа - ланолин водный, масло пальмовое,
вода очищенная в соотношении 1:1:1 и
вспомогательные вещества	Остальное

Следует отметить, что различные лекарственные формы фармацевтических препаратов различаются дозировками, поскольку доза препарата зависит от его фармакокинетики - распределения по органам (количественные и временные показатели), скорости и путей метаболизма. При системном введении препаратов (инъекционном, ректальном) требуются большие дозы, расчет производится на массу тела человека. При местном применении (мази, гели, кремы, пластыри и т.д.), когда ожидается локальный эффект, используются всегда значительно меньшие дозировки интерферона. В связи с изложенным мази, гели, кремы содержат количества интерферона рекомбинантного от 100 ME до 500 тыс. ME и не должны содержать более высоких доз интерферона для лечения заболеваний кожи и слизистых, осложненных инфекционно-воспалительными процессами. Как указывалось выше, высокие дозы интерферона обладают антипролиферативным действием. Местное применение на пораженные кожные и слизистые покровы столь высоких доз интерферона может обусловить нарушение процессов регенерации, репарации и, соответственно, замедление процесса выздоровления. При этом угнетаются и факторы местного иммунитета, что также осложняет течение воспалительного процесса. Высокие дозы при местном применении могут быть оправданы только при гиперпролиферативных процессах. Таким образом, дозы интерферона для каждой лекарственной формы, для различных заболеваний и для разных форм одного и того же заболевания, для различных возрастных категорий больных различаются.

При создании мягких лекарственных форм в виде суппозиториев, мази, геля, крема используются эмульгаторы (они же стабилизаторы гетерогенных дисперсных систем). Для этих целей в медицинских препаратах достаточно широко используется твин-80, имеющий высокую величину гидрофильно-липофильного баланса и обладающий высокой солюбизирующей активностью. Введение таких веществ в состав препарата позволяет обеспечить более полное высвобождение активных ингредиентов из лекарственной формы, лучшее распределение и проникновение лекарственных веществ. Использование этого компонента показано на следующем примере, состав на 1 г лекарственной формы:

Пример 14 (суппозиторная форма)

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа	20 млн ME
Токоферола ацетат	0,05 г
Аскорбат натрия	0,02 г
Кальция пантотенат	0,2 г
Кальция хлорид	0,15 г
Лактобактерии (fermentum 90Т-С4)	5 млрд КОЕ
Твин-80	0,01 г
Основа - масло какао и Hisomel 50 в соотношении 1:2
и вспомогательные вещества	Остальное

Для обеспечения стабилизации физических, химических, биологических свойств используются высокомолекулярные соединения, поверхностно-активные вещества, консерванты, антиоксиданты.

Антиоксиданты, кроме свойств, указанных выше, способствуют сохранению физических и биологических характеристик (в частности, стабилизации активности интерферона).

Известно, что применение поверхностно-активных соединений (твин-80) с высокомолекулярными веществами повышает химическую устойчивость лекарственных средств. Стабилизация происходит путем мицеллообразования и связывания молекул лекарственных веществ с мицеллами с последующим более медленным высвобождением лекарственных веществ. Таким образом достигается еще и эффект пролонгированного высвобождения активных компонентов. В качестве ВМВ могут быть использованы декстраны с различными молекулярными массами (40 кДа или 60 кДа), гидроксиэтилированный крахмал (ГЭК), коллаген, поливинилпирролидон. Из низкомолекулярных соединений для стабилизации химико-физических свойств используется глицин. В качестве консервантов, обеспечивающих защиту готового препарата от микробной контаминации, используются вещества из ряда: бензиловый спирт, бензалкония хлорид, бензойная, сорбиновая кислоты. Соотношения указанных компонентов показаны на следующих примерах на 1 г лекарственного средства:

Пример 15 (суппозиторная форма)

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа	3 млн-10 млн ME
Токоферола ацетат	0,002-0,2 г
Аскорбат натрия	0,001-0,1 г
Кальция пантотенат	0,05-0,2 г
Кальция лактат	0,1-0,2 г
Твин-80	0,005-0,01 г
Глицин или декстран 40	0,01-0,03 г
Бензалкония хлорид или бензиловый спирт	0,0005-0,001 г
Масло какао и гидрогенизированный растительный жир -
Пакер 21 в соотношении 1:2	Остальное

Пример 16 (гель для накожного применения)

Интерферон человеческий рекомбинантный бета	100 тыс. МЕ
Токоферола ацетат	0,05 г
Аскорбат натрия	0,02 г
Кальция пантотенат	0,1 г
Кальция глюконат	0,1 г
Декстран 60 или глицин	0,01 г
Бензойная кислота	0,005 г
Натрия альгинат	Остальное

Пример 17 (ректально-вагинальные суппозитории)

Интерферон человеческий рекомбинантный альфа	1 млн ME
Токоферола ацетат	0,05 г
Аскорбат натрия	0,015 г
Кальция пантотенат	0,2 г
Кальция лактат	0,1 г
Твин-80	0,005 г
Глицин	0,02 г
Сорбиновая кислота	0,005 г
Масло какао и гидрогенизированный растительный жир -
Hifat-3 в соотношении 1:2	Остальное

Разработанное новое гипоаллергенное лекарственное средство обладает иммуномодулирующим, антивирусным, антибактериальным, антиоксидантным, регенерирующим, мембраностабилизирующим, противовоспалительным, антитоксическим, пробиотическим свойствами и может быть использовано в комплексной терапии для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний различной этиологии у лиц с аллергическими заболеваниями, в том числе у беременных женщин и новорожденных детей.

Заявленное средство в суппозиторной форме было испытано на животных с целью оценки антиаллергенных свойств в сравнении с прототипом - Вифероном в суппозиторной форме.

Антиаллергенное действие было изучено на морских свинках (масса 200-250 г) в модельном эксперименте анафилактогенного шока, вызываемого наиболее сильным анафалактогенным веществом - овальбумином. Животные были разделены на три группы по 10 животных: первая группа контрольная - животным этой группы внутримышечно введен однократно 1 мл овальбумина (1 мг в пересчете на сухое вещество). Животным второй и третьей групп также был введен внутримышечно раствор овальбумина однократно в той же дозировке. Контрольная группа животных на протяжении недели не получала никаких препаратов. Животным второй группы после инъекции овальбумина ежедневно ректально вводили заявленное средство (по примеру 17) на протяжении 7 дней. Животным третьей группы по той же схеме вводили Виферон также ректально. По окончании опыта всем опытным животным вводили разрешающую дозу овальбумина внутривенно. В контрольной группе погибли все животные (100%) с клиникой типичного анафилактического шока - клонические судороги, асфиксия. В группе заявленного средства погибло 20% животных. В группе сравнения погибло 70% животных. Изложенное доказывает, что заявленное средство более эффективно в качестве антиаллергенного, чем препарат по прототипу.

Изучение эффективности заявленного средства в виде геля при асептическом воспалении было проведено на модели животных: у 5 кроликов с двух сторон выстригали шерсть на участке размером 5×5 см и повреждали кожный покров термическим ожогом. На подготовленные участки с правой стороны каждому кролику наносили заявленное средство в форме геля на основе альгината натрия (по примеру 16). На левую сторону наносили препарат сравнения - Виферон-гель. Препараты наносили ежедневно по 2 раза в день на протяжении 7 дней. Через 7 дней было обнаружено, что более полное заживление без наслоения бактериальной флоры произошло у животных с правой стороны. С этой стороны наносили заявленное средство. На левой боковой поверхности у 3 животных из 5 наблюдали наличие отечности, ран и проявлений присоединения бактериальной флоры (очаги нагноения, небольшие эрозии). Эти результаты свидетельствуют о более высокой эффективности заявленного средства в качестве регенерирующего при воспалительном процессе асептического характера.

Для обоснования реализации назначения заявленного средства эффективности его при лечении инфекционно-воспалительных заболеваний пользоваться лабораторными моделями интерферона нецелесообразно, поскольку действие интерферона видоспецифично. С этой целью были проведены испытания на добровольцах - на 10 женщинах с диагнозом: Вульвовагинит. Первой группе из пяти человек на фоне общепринятой терапии вводили заявленное средство в виде суппозиториев на протяжении 5 дней (по примеру 17). Второй группе заболевших, также на фоне общепринятой терапии, применяли препарат Виферон (суппозитории) на протяжении 5 дней. По окончании курса женщины были обследованы врачом. Оказалось, что у всех пяти женщин, пролеченных заявленным средством, симптоматика исчезла полностью. Во второй группе у 2 женщин оставались проявления воспалительного процесса в виде отеков, болезненности при пальпации, выделений. Изложенное свидетельствует о большей эффективности заявленного средства, при этом у больных, использующих заявленное средство, не выявлено аллергических реакций, а при применении препарата по прототипу в 1 случае наблюдались признаки аллергической реакции в виде локальной гиперемии и зуда.

1.Гипоаллергенное лекарственное средство для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний, характеризующееся тем, что содержит интерферон человеческий рекомбинантный альфа и/или бета, и/или гамма типов, токоферола ацетат, аскорбат натрия или аскорбат кальция, кальция пантотенат и/или соли кальция - кальция лактат или кальция хлорид, или кальция глюконат, пробиотики и/или пребиотики и основу в виде солей альгиновой кислоты - натрия альгинат или кальция альгинат, полиэтиленоксиды с различными молекулярными массами коллаген, желатин или масло какао и/или гидрогенезированные растительные жиры, или смесь гидрофильной и липофильной основ - дифильная основа и вспомогательные вещества при следующих соотношениях компонентов на 1 г лекарственного средства:

Интерферон человеческий рекомбинантный
альфа и/или бета, и/или гамма	100 МЕ-20 млн ME
Токоферола ацетат	0,01-0,1 г
Аскорбат натрия или кальция	0,01-0,05 г
Кальция пантотенат и/или	0,02-0,3 г
Кальция лактат, или кальция хлорид,
или кальция глюконат	0,01-0,2 г
Пробиотики и/или 100 млн	5 млрд КОЕ
Пребиотики	0,05-0,2 г
Основа - натрия или кальция альгинат или
масло какао и/или гидрогенизированные
растительные жиры или дифильная основа и
вспомогательные вещества	остальное

2. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что в качестве пробиотиков содержит бифидумбактерии (штамм ЛВА-3 или 791) или лактобактерии (fermentum 90T-C4 или plantarum-8P-A3), или ацидофильные лактобактерии (КЗШ24, NK1).

3. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что в качестве пробиотиков содержит лактулозу или лактитол, или инулин.

4. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что в качестве основы содержит гидрогенизированные жиры, выбранные из ряда - Кува 300, 500, 900, Пакер-21, Hisomel 50, 100, Hifat-3, Витебсол, Масупол, Лазупол, Новата, в качестве дифильной основы содержит альгинаты, коллаген, желатин, полиэтиленоксиды с различными молекулярными массами с маслом какао или гидрогенезированными растительными жирами, а также ланолин водный или безводный, вазелин, растительные масла - пальмовое, кокосовое.

5. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что в качестве вспомогательных веществ содержит вещества из ряда: эмульгаторы твин-80, стабилизаторы декстран 40 кДа или 60 кДа, глицин, поливинилпирролидон, гидроксиэтилированный крахмал, консерванты - бензиловый спирт, бензалкония хлорид, бензойная, сорбиновая кислоты.

6. Лекарственное средство по п.1, характеризующееся тем, что выполнено в форме суппозиториев, мази, крема или геля.