Фармацевтические составы, содержащие иммуномодулятор

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается фармацевтического состава для местного нанесения на кожу для индуцирования биосинтеза цитокина, включающего иммуномодулятор 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амин, жирную кислоту, гидрофобный апротонный компонент, эмульгатор, гидрофильный компонент и воду. Изобретение обеспечивает высокое эффективное индуцирование биосинтеза цитокина. 6 з.п. ф-лы, 18 табл.

 

Настоящее изобретение касается фармацевтических составов, содержащих, по крайней мере, один иммуномодулятор, выбранный из имидазохинолинаминов; имидазотетрагидрохинолинаминов; имидазопиридинаминов; слитых 6,7-циклоалкилимидазопиридинаминов; соединенных мостиковой связью 1,2-имидазохинолинаминов; тиазолохинолинаминов; оксазолохинолинаминов, тиазоло-пиридинаминов; оксазолопиридинаминов; имидазонафтиридинаминов; имидазотетрагидронафтиридинаминов и тиазолонафтиридинаминов. Варианты осуществления настоящего изобретения направлены на использование в составе местных фармацевтических составов для накожного применения, предназначенных для млекопитающих. Другие варианты осуществления настоящего изобретения предназначены для лечения заболеваний, имеющих кожные проявления.

Продемонстрировано, что многие имидазохинолинамины, имидазотетрагидрохинолинамин, имидазопиридинамины, слитые 6,7-циклоалкилимидазопиридинамины, соединенные мостиковой связью 1,2-имидазохинолинамины, тиазолохинолинамины, тиазоло-пиридинамины, оксазолопиридинамины; имидазонафтиридинамины, тетрагидроимидазонафтиридинамины и тиазолонафтиридинамины обладают выраженной иммуностимулирующей, антивирусной, противоопухолевой (в том числе противораковой активностью), а также полезны в качестве адъювантов в составе вакцин. Ниже такие соединения будут названы «иммуномодуляторами». Один из иммуномодуляторов, имихимод, является компонентом местного состава Алдара™, предназначенного для лечения аногенитальных бородавок, вызываемых вирусом папилломы человека.

Полагают, механизм антивирусной и противоопухолевой активности этих соединений-иммуномодуляторов в значительной степени обусловлен усилением иммунного ответа посредством индукции важных цитокинов (в том числе интерферонов, интерлейкинов, фактора некроза опухоли и т.д.). Показано, что эти соединения стимулируют быстрое высвобождение определенных цитокинов, источником происхождения которых являются моноциты/макрофаги, и также способны стимулировать секрецию антител В-лимфоцитами; эти антитела имеют большое значение для антивирусной и противоопухолевой активности иммуномодуляторов. Примером важнейшего иммунного ответа на стимуляцию этими соединениями является индукция синтеза интерферона-α(ИФН-α), который считают крайне важным элементом немедленной антивирусной и противоопухолевой активности. Кроме того, стимуляция других цитокинов, например, фактора некроза опухоли (ФНО), интерлейкина-1 (ИЛ-1) и ИЛ-6 также потенциально полезна и, как считается, вносит вклад в антивирусные и противоопухолевые свойства этих соединений.

Хотя некоторые полезные эффекты иммуномодуляторов известны, способности этих соединений оказывать терапевтический эффект при местном применении для лечения определенных состояний определенной локализации могут препятствовать ряд факторов. В число этих факторов входит раздражение кожи, на которую наносят лекарственное средство, смываемость лекарственной формы, нерастворимость и/или разложение иммуномодулятора в составе фармацевтического состава, физическая нестабильность фармацевтического состава (например, расслоение, загустевание, осаждение/агломерация активного вещества и т.д.), плохое проникновение, и нежелательное системное распространение нанесенного местно иммуномодулятора. Соответственно, существует постоянная потребность в новых способах и новых фармацевтических составах, обеспечивающих наибольший терапевтический эффект соединений данного класса.

Краткое описание изобретения

В описании изобретения в нескольких местах в качестве руководства перечислены списки примеров. В каждом случае цитируемый список представляет собой лишь репрезентативную группу, т.е. список не является исключительным.

В одном отношении настоящее изобретение предназначено для фармацевтического состава, включающего иммуномодулятор, который выбирают из имидазохинолинаминов; имидазотетрагидрохинолинаминов; имидазопиридинаминов; слитых 6,7-циклоалкилимидазопиридинаминов; соединенных мостиковой связью 1,2-имидазохинолинаминов; тиазолохинолинаминов; тиазолопиридинаминов; оксазолопиридинаминов; имидазонафтиридинаминов; имидазотетрагидронафтиридинаминов и тиазолонафтиридинаминов; жирную кислоту, гидрофобный, апротонный компонент, смешиваемый с жирной кислотой и представляющий собой гидрокарбильную группу из 7 или более атомов углерода; и гидрофильное соединение, повышающее вязкость, которое выбирают из числа простых эфиров целлюлозы и карбомеров.

В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтический состав содержит иммуномодулятор, который выбирают из имидазонафтиридинаминов; имидазотетрагидронафтиридинаминов и тиазолонафтиридинаминов; жирную кислоту, и гидрофобный, апротонный компонент, смешиваемый с жирной кислотой и представляющий собой гидрокарбильную группу из 7 или более атомов углерода.

Фармацевтический состав может далее включать одну или несколько систем консервантов, эмульгатор и воду.

В другом отношении настоящее изобретение предназначено для способа лечения заболеваний, имеющих кожные проявления, который предусматривает нанесение на кожу местного фармацевтического состава, включающего иммуномодулятор, который выбирают из имидазохинолинаминов; имидазотетрагидрохинолинаминов; имидазопиридинаминов; слитых 6,7-циклоалкилимидазопиридинаминов; соединенных мостиковой связью 1,2-имидазохинолинаминов; тиазолохинолинаминов; тиазолопиридинаминов; оксазолопиридинаминов; имидазонафтиридинаминов; имидазотетрагидронафтиридинаминов и тиазолонафтиридинаминов; жирную кислоту, гидрофобный, апротонный компонент, смешиваемый с жирной кислотой и представляющий собой гидрокарбильную группу из 7 или более атомов углерода; и гидрофильное соединение, повышающее вязкость, которое выбирают из числа простых эфиров целлюлозы и карбомеров.

В одном из вариантов осуществления изобретения способ лечения заболеваний, имеющих кожные проявления, предусматривает нанесение на кожу местного фармацевтического состава, включающего иммуномодулятор, который выбирают из имидазонафтиридинаминов; имидазотетрагидронафтиридинаминов и тиазолонафтиридинаминов; жирную кислоту, и гидрофобный, апротонный компонент, смешиваемый с жирной кислотой и представляющий собой гидрокарбильную группу из 7 или более атомов углерода.

В другом варианте осуществления изобретения способ лечения заболеваний, имеющих кожные проявления, предусматривает нанесение на кожу местного фармацевтического состава, включающего иммуномодулятор, который выбирают из имидазонафтиридинаминов; имидазотетрагидронафтиридинаминов и тиазолонафтиридинаминов; жирную кислоту, и гидрофобный, апротонный компонент, смешиваемый с жирной кислотой и представляющий собой гидрокарбильную группу из 7 или более атомов углерода; и далее включающего одну или несколько систем консервантов, эмульгатор и воду.

В другом варианте осуществления изобретения заболевание, имеющее кожные проявления, выбирают из актиничного кератоза, послеоперационных рубцов, базально-клеточного рака, атопического дерматита и бородавок.

В другом отношении настоящее изобретение предназначено для способа доставки иммуномодулятора на поверхность кожи; способ включает этап выбора фармацевтического состава, включающего иммуномодулятор, который выбирают из имидазохинолинаминов; имидазотетрагидрохинолинаминов; имидазопиридинаминов; слитых 6,7-циклоалкилимидазопиридинаминов; соединенных мостиковой связью 1,2-имидазохинолинаминов; тиазолохинолинаминов; тиазолопиридинаминов; оксазолопиридинаминов; имидазонафтиридинаминов; имидазотетрагидронафтиридинаминов и тиазолонафтиридинаминов; жирную кислоту, гидрофобный, апротонный компонент, смешиваемый с жирной кислотой и представляющий собой гидрокарбильную группу из 7 или более атомов углерода; и гидрофильное соединение, повышающее вязкость, которое выбирают из числа простых эфиров целлюлозы и карбомеров, и этап нанесения выбранного фармацевтического состава на поверхность кожи на время, достаточное для доставки иммуномодулятора, содержащегося в лекарственном составе, на поверхность кожи.

В одном из вариантов осуществления изобретения выбранный фармацевтический состав содержит иммуномодулятор, который выбирают из имидазонафтиридинаминов; имидазотетрагидронафтиридинаминов и тиазолонафтиридинаминов; жирную кислоту, и гидрофобный, апротонный компонент, смешиваемый с жирной кислотой и представляющий собой гидрокарбильную группу из 7 или более атомов углерода.

Если иначе не указано, термин «приблизительно» по отношению ко всем числам, выражающим количества, отношения и количественные характеристики ингредиентов, условий реакции и т.д., используемые в описании изобретения и пунктах формулы изобретения, следует во всех случаях понимать как «изменяемые».

В данном документе термины «любой» или «этот» равнозначны термину «по крайней мере один» и по отношению к изменяемому элементу означают «один или более».

Подробное описание изобретения

В одном отношении настоящее изобретение предназначено для фармацевтического состава, включающего иммуномодулятор, который выбирают из имидазохинолинаминов; имидазотетрагидрохинолинаминов; имидазопиридинаминов; слитых 6,7-циклоалкилимидазопиридинаминов; соединенных мостиковой связью 1,2-имидазохинолинаминов; тиазолохинолинаминов; тиазолопиридинаминов; оксазолопиридинаминов; имидазонафтиридинаминов; имидазотетрагидронафтиридинаминов и тиазолонафтиридинаминов; жирную кислоту, гиброфобный, апротонный компонент, смешиваемый с жирной кислотой и представляющий собой гидрокарбильную группу из 7 или более атомов углерода; и гидрофильное соединение, повышающее вязкость, которое выбирают из числа простых эфиров целлюлозы и карбомеров.

В одном отношении настоящее изобретение предназначено для фармацевтического состава, включающего иммуномодулятор, который выбирают из имидазохинолинаминов; имидазотетрагидрохинолинаминов; имидазопиридинаминов; слитых 6,7-циклоалкилимидазопиридинаминов; соединенных мостиковой связью 1,2-имидазохинолинаминов; тиазолохинолинаминов; тиазолопиридинаминов; оксазолопиридинаминов; имидазонафтиридинаминов; имидазотетрагидронафтиридинаминов и тиазолонафтиридинаминов; жирную кислоту, гиброфобный, апротонный компонент, смешиваемый с жирной кислотой и представляющий собой гидрокарбильную группу из 7 или более атомов углерода; и гидрофильное соединение, повышающее вязкость, которое выбирают из числа простых эфиров целлюлозы и карбомеров.

Данные соединения-иммуномодуляторы, способы из изготовления, способ использования и смеси, в состав которых они входят, раскрыты в патентах США №4,689,338; 4,929,624; 4,988,815; 5,037,986; 5,175,296; 5,238,944; 5,266,575; 5,268,376; 5,346,905; 5,352,784; 5,367,076; 5,389,640; 5,395,937; 5,446,153; 5,482,936; 5,693,811; 5,741,908; 5,756,747; 5,939,090; 6,039,969; 6,083,505; 6,110,929; 6,194,425; 6,245,776; 6,331,539; 6,376,669; и 6,451,810; Европейском патенте 0394026; Публикациях США 2002/0055517; и в Публикациях договоров о патентной кооперации WO 00/47719; WO 00/76518; WO 01/74343; WO 02/46188; WO 02/46189; WO 02/46190; WO 02/46191; WO 02/46192; WO 02/46193; WO 02/46194; и WO 02/46749, которые перечислены в данном документе в форме ссылок.

Как отмечалось выше, продемонстрировано, что многие соединения-иммуномодуляторы, полезные для данного изобретения, обладают значительной иммуномодулирующей активностью. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения соединения-иммуномодуляторы могут быть выбраны из числа имидазохинолинаминов, например, 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амины, которым соответствуют формулы I-V, представленные ниже,

где R₁₁ выбирают из алкила, содержащего от 1 до 10 углеродных атомов; гидроксиалкила, содержащего от 1 до 6 углеродных атомов; ацилоксиалкила, в котором ацилоксигруппа представлена алканоилоксигруппой, содержащей от 2 до 4 углеродных атомов, или бензоилгруппой, содержащей от 1 до 6 углеродных атомов; бензила, (фенил)этила и фенила, причем названные заместители бензил, (фенил)этил и фенил могут быть замещены в бензольном кольце одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов; алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, и галогена, с условием, что если в бензольном кольце имеются две такие замещающие группы, эти группы вместе содержат не более 6 углеродных атомов; и

R₂₁ выбирают из атома водорода, алкила, содержащего от 1 до 8 углеродных атомов, бензила, (фенил)этила и фенил, причем заместители бензил, (фенил)этил и фенил могут быть замещены в бензольном кольце одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов; алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, и галогена, с условием, что в данном бензольном кольце замещены две названные группы, и названные группы вместе содержат не более 6 углеродных атомов; и

каждый R₁ независимо выбирают из алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов; галогена и алкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, таким образом, что названные R₁-группы вместе содержат не более 6 углеродных атомов

где R₁₂ выбирают из алкенила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 2 до 10 углеродных атомов, и алкенила с замещенной прямой или разветвленной цепью, содержащего от 2 до 10 углеродных атомов, где замещающая группу выбирают из алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, и циклоалкила, содержащего от 3 до 6 углеродных атомов; и циклоалкила, содержащего от 3 до 6 углеродных атомов, замещенных алкилом с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов; и

R₂₂ выбирают из атома водорода, алкила, содержащего от 1 до 8 углеродных атомов; бензила, (фенил)этила и фенила, причем заместители бензил, (фенил)этил и фенил могут быть замещены в бензольном кольце одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов; алкокси-группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, и галогена, с условием, что когда в бензольном кольце имеются две такие замещающие группы, эти группы вместе содержат не более 6 углеродных атомов; и

каждый R₂ независимо выбирают из алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, галогена и алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов; при этом n - целое число от 0 до 2, с условием, что если n=2, то названные R₂-группы вместе содержат не более 6 углеродных атомов;

где R₂₃ выбирают из атома водорода, алкила, содержащего от 1 до 8 углеродных атомов; бензила, (фенил)этила и фенила, причем заместители бензил, (фенил)этил и фенил могут быть замещены в бензольном кольце одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов; алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, и галогена, с условием, что когда в бензольном кольце имеются две такие замещающие группы, эти группы вместе содержат не более 6 углеродных атомов; и

каждый R₃ независимо выбирают из алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, галогена и алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов; при этом n - целое число от 0 до 2, с условием, что если n=2, то названные R₃-группы вместе содержат не более 6 углеродных атомов;

где R₁₄ представлен -CHR_xR_y-группой, где R_y - водород или углерод-углеродная связь с условием, что когда R_y-водород, R_x- алкоксигруппа, содержащая от 1 до 4 углеродных атомов, гидроксиалкоксигруппа, содержащая от 1 до 4 углеродных атомов, 1-алкинил, содержащий от 2 до 10 углеродных атомов, тетрагидропиранил, алкоксиалкил, где алкоксигруппа содержит от 1 до 4 углеродных атомов, и алкил содержит от 1 до 4 углеродных атомов, или 2-, 3-, 4-пиридил, и далее с условием, что когда R_y представляет собой углерод-углеродную связь, R_x и R_y вместе образуют тетрагидофуранильную группу, которая может быть замещена одной или двумя замещающими группами, независимо выбранными из гидроксигруппы и гидроксиалкилгруппы, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов;

R₂₄ выбирают из водорода, алкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, фенила и замещенного фенила, где замещающую группу выбирают из алкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, и галогена; и

R₄ выбирают из водорода, алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов; галогена и алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов;

где R₁₅ выбирают из водорода, алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 10 углеродных атомов, и замещенного алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 10 углеродных атомов, где замещающую группу выбирают из циклоалкила, содержащего от 3 до 6 углеродных атомов, и циклоалкила, содержащего от 3 до 6 углеродных атомов, замещенного алкилом с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 1 до 4 углеродных атомов; алкенила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 2 до 10 углеродных атомов, и замещенного алкенила с з прямой или разветвленной цепью, содержащего от 2 до 10 углеродных атомов, где замещающую группу выбирают из циклоалкила, содержащего от 3 до 6 углеродных атомов, и циклоалкила, содержащего от 3 до 6 углеродных атомов, замещенного алкилом с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 1 до 4 углеродных атомов; гидроксиалкила, содержащего от 1 до 6 углеродных атомов; алкоксиалкила, где алкоксигруппа содержит от 1 до 4 углеродных атомов и алкильная группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов; ацилоксиалкила, где ацилоксигруппа представлена алканоилоксигруппой, содержащей от 2 до 4 углеродных атомов, или бензоилоксигруппой, а алкильная группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов; бензила, (фенил)этила и фенила, причем заместители бензил, (фенил)этил и фенил могут быть замещены в бензольном кольце одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов; алкокси-группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, и галогена с условием, что когда в бензольном кольце имеются две такие замещающие группы, эти группы вместе содержат не более 6 углеродных атомов; и

R₂₅ представлена группой

где R_S и R_T независимо выбирают из водорода, алкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, фенила и замещенного фенила, где замещающую группу выбирают из алкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, и галогена;

Х выбирают из алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, алкоксиалкила, где алкоксигруппа содержит от 1 до 4 углеродных атомов, и алкильная группа содержит от 1 до 4 углеродных атомов, гидроксиалкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, галоалкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, алкиламидогруппы, где алькильная группа содержит от 1 до 4 углеродных атомов, а аминогруппы, замещенной аминогруппой, где замещающая группа представлена алкилом или гидроксиалкилом, содержащим от 1 до 4 углеродных атомов, азидо-, хлоро-, гидрокси-1-морфолино-, 1-пирролидино, алкилтиогруппой, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов; и

R₅ выбирают из водорода, алкоксигруппы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов; галогена и алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов;

и фармацевтически приемлемой соли любого из перечисленных соединений.

Соединение-иммуномодулятор может также быть выбрано из числа слитых 6,7-циклоалкилимидазопиридинаминов, описываемых формулой VI:

где m=1, 2 или 3;

R₁₆ выбирают из водорода, циклоалкила, содержащего 3, 4 или 5 углеродных атомов; алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 10 углеродных атомов, и замещенного алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 10 углеродных атомов, где замещающую группу выбирают из циклоалкила, содержащего от 3 до 6 углеродных атомов, и циклоалкила, содержащего от 3 до 6 углеродных атомов и замещенного алкилом с прямой или разветвленной цепью, содержащим от 1 до 4 углеродных атомов; фторо- или хлороалкила, содержащего от 1 до 10 углеродных атомов и один или более атомов фтора или хлора; алкенила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 2 до 10 углеродных атомов, и замещенного алкенила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 2 до 10 углеродных атомов, где замещающую группу выбирают из циклоалкила, содержащего от 3 до 6 углеродных атомов, и циклоалкила, содержащего от 3 до 6 углеродных атомов и замещенного алкилом с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов; гидроксиалкила, содержащего от 1 до 6 углеродных атомов; алкоксиалкила, где алкоксигруппа содержит от 1 до 4 углеродных атомов и алкильная группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов; ацилоксиалкила, где ацилоксигруппа представлена алканоилоксигруппой, содержащей от 2 до 4 углеродных атомов, или бензоилоксигруппой, а алкильная группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов при условии, что такой алкил, замещенный алкил, алкенил, замещенный алкенил, гидроксиалкил, алкоксиалкил или ацилоксиалкил не имеет полностью замещенного углеродом атома углерода, прямо связанного с атомом азота; бензила, (фенил)этила и фенила, причем заместители бензил, (фенил)этил и фенил могут быть замещены в бензольном кольце одной или двумя группами, независимо выбранными из алкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, алкокси-группы с прямой или разветвленной цепью, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, и галогена с условием, что когда в бензольном кольце имеются две такие замещающие группы, эти группы вместе содержат не более 6 углеродных атомов; и

-CHR_XR_Y,

где R_y - водород или углерод-углеродная связь с условием, что когда R_y -водород, R_x - алкоксигруппа, содержащая от 1 до 4 углеродных атомов, гидроксиалкоксигруппа, содержащая от 1 до 4 углеродных атомов, 1 - алкинил, содержащий от 2 до 10 углеродных атомов, тетрагидропиранил, алкоксиалкил, где алкоксигруппа содержит от 1 до 4 углеродных атомов, и алкил содержит от 1 до 4 углеродных атомов, или 2-, 3-, 4-пиридил, и далее с условием, что когда R_y представляет собой углерод-углеродную связь, R_x и R_y вместе образуют тетрагидрофуранильную группу, которая может быть замещена одной или двумя замещающими группами, независимо выбранными из гидроксигруппы и гидроксиалкилгруппы, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов;

R₂₆ выбирают из водорода, алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 8 углеродных атомов, гидроксиалкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 6 углеродных атомов, морфолиноалкила, бензила, (фенил)этила и фенила, причем заместители бензил, (фенил)этил и фенил могут быть замещены в бензольном кольце одной из следующих групп: метилом, метоксигруппой и галогеном; и

-C(R_S)(R_T)(X), где R_S и R_T выбирают независимо из водорода, алкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, фенила и замещенного фенила, где замещающую группу выбирают из алкила, содержащего от 1 до 4 атомов, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, и галогена;

Х выбирают из алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, алкоксиалкила, где алкоксигруппа содержит от 1 до 4 углеродных атомов и алкильная группа содержит от 1 до 4 углеродных атомов; галоалкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов; алкиламида, где алкильная группа содержит от 1 до 4 углеродных атомов, аминогруппы, замещенной аминогруппы, где замещающей группой является алкил или гидроксиалкил, содержащий от 1 до 4 углеродных атомов; азидогруппа, алкилтиогруппа, содержащая от 1 до 4 углеродных атомов; и морфолиноалкил, где алкильная группа содержит от 1 до 4 углеродных атомов, и

R₆ выбирают из водорода, фтора, хлора, алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, и фторо- или хлороалкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов и не менее одного атома фтора или хлора;

и фармацевтически приемлемые соли перечисленных выше соединений.

В других вариантах осуществления настоящего изобретения соединение-иммуномодулятор может быть выбрано из имидазопиридинаминов, описываемых формулой VII:

где R₁₇ выбирают из водорода; -CH₂R_W, где R_W выбирают из алкила с прямой или разветвленной цепью, или циклического алкила, содержащего от 1 до 10 углеродных атомов; алкенила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 10 углеродных атомов; гидроксиалкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 6 углеродных атомов; алкоксиалкила, где алкоксигруппа содержит от 1 до 4 углеродных атомов, и алкильная группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов, и фенилэтила; и -CH=CR_ZR_Z, где каждая R_Z независимо представляет собой алкил с прямой или разветвленной цепью или циклический алкил, содержащий от 1 до 6 углеродных атомов;

R₂₇ выбирают из водорода, алкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 8 углеродных атомов, гидроксиалкила с прямой или разветвленной цепью, содержащего от 1 до 6 углеродных атомов, алкаксиалкила, где алкоксигруппа содержит от 1 до 4 углеродных атомов, и алкильная группа содержит от 1 до 6 углеродных атомов; бензила, (фенил)этила и фенила, причем заместители бензил, (фенил)этил и фенил могут быть замещены в бензольном кольце одной из следующих групп: метилом, метоксигруппой и галогеном; и морфолиноалкила с алкильной группой, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов.

R₆₇ и R₇₇ независимо выбирают из водорода и алкила, содержащего от 1 до 5 углеродных атомов с условием, что R₆₇ и R₇₇ вместе содержат не более 6 углеродных атомов, и с условием, что когда R₇₇-водород, R₆₇ не является водородом и R₂₇ не является водородом или морфолиноалкилом, и с условием, что когда R₆₇ -водород, R₇₇ и R₂₇ не являются водородом;

и фармацевтически приемлемые соли перечисленных выше соединений.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение-иммуномодулятор может быть выбрано из соединенных мостиковой связью 1,2-имидазохинолинаминов, описываемых формулой VIII

где Z выбирают из:

-(СН₂)_p-, где р от 1 до 4;

-(CH₂)_a-C(R_DR_E)-(СН₂)_b, где а и b - целые числа, и а+b равно от 0 до 3; R_D - водород или алкил, содержащий от 1 до 4 углеродных атомов, и R_E выбирают из алкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, гидроксигруппы, -OR_F, где R_F - алкил, содержащий от 1 до 4 углеродных атомов, и -NR_GR′_G, где R_G и R′_G независимо являются водородом или алкилом, содержащим от 1 до 4 углеродных атомов; и

-(CH₂)_a-(Y)-(CH₂)_b, где а и b - целые числа, и а+b равно от 0 до 3; Y-О, S или -NR_j-, где R_j - водород или алкил, содержащий от 1 до 4 углеродных атомов;

и где q=0 или 1, и R₈ выбирают из алкила, содержащего от 1 до 4 углеродных атомов, алкоксигруппы, содержащей от 1 до 4 углеродных атомов, и галогена,

и фармацевтически приемлемые соли перечисленных выше соединений.

Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения соединение-иммуномодулятор может быть выбрано из тиазолохинолинаминов, оксазолохинолинаминов, тиазолонафтиридинаминов; тиазолопиридинаминов и оксазолопиридинаминов, описываемых формулой IX:

где R₁₉ выбирают из кислорода, серы и селена;

R₂₉ выбирают из

- водорода;

- алкила;

- алкила-ОН;

- галоалкила;

- алкенила;

- алкил-Х-алкила;

- алкил-Х-алкенила;

- алкенил-Х-алкила;

- алкенил-Х-алкенила;

- алкила-N(R₅₉)₂;

- алкила-N₃;

- алкил-O-С(O)-N(R₅₉)₂;

- гетероциклила;

- алкил-Х-гетероциклила;

- алкенил-Х-етероциклила;

- арила;

- алкил-Х-арила;

- алкенил-Х-арила;

- гетероарила;

- арил-Х-гетероарила; и

- алкенил-Х-гетероарила;

R₃₉ и R₄₉ независимо являются:

- водородом;

- Х-алкилом;

- галогеном;

- галоалкилом;

- N(R₅₉)₂;

или когда R₃₉ и R₄₉, взятые вместе, образуют слитой циклоалкил, ароматическое, гетероароматическое, или гетероциклическое кольцо;

Х выбирают из -О-, -S-, NR₅₉-, -С(O)-, -С(O)O-, -ОС(O)- и связи;

и

каждый R₅₉ независимо является Н или алкилом, содержащим от 1 до 8 углеродных атомов;

и фармацевтически приемлемые соли перечисленных выше соединений.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение-иммуномодулятор может быть выбрано из имидазонафтиридинаминов и имидазотетрагидронафтиридинаминов, описываемых формулой Х и XI:

где А представляет собой =N-CR=CR-CR=, =CR-N=CR-CR=; или =CR-CR=CR-N=;

R₁₁₀ выбирают из:

- водорода;

- С_1-20алкила или С_2-20алкенила, которые могут быть незамещенными или с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- О-С_1-20алкила;

- O-(С_1-20алкила)_0-1-арила;

- O-(С_1-20алкила)_0-1-гетероарила;

- O-(С_1-20алкила)С_0-1-гетероциклила;

- СО-O-С_1-20алкила;

- S(O)_0-2-С_1-20алкила;

- S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-арила;

- S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-гетероарила;

- S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-гетероциклила;

- N(R₃₁₀)₂;

- N₃;

- оксогруппы;

- галогена;

- NO₂;

- ОН-группы; и

- SH-группы; и

-С_1-20алкил-NR₃₁₀-Q-Х-R₄₁₀ или -С_2-20алкенил-NR₃₁₀-Q-Х-R₄₁₀, где Q представляет собой -СО- или -SO₂-; Х - связь, -О- или -NR₃₁₀ и R₄₁₀ - арил; гетероарил, гетероциклил; или С_1-20алкил или С_2-20алкенил, которые могут быть незамещенными или с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- О-С_1-20алкила;

- O-(С_1-20алкила)_0-1-арила;

- O-(С_1-20алкила)_0-1-гетероарила;

- O-(С_1-20алкила)_0-1-гетероциклила;

- СО-O-С_1-20алкила;

- S(O)_0-2-С_1-20алкила;

- S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-арила;

- S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-гетероарила;

- S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-гетероциклила;

- N(R₃₁₀)₂;

- N₃;

- оксогруппы;

- галогена;

- NO₂;

- ОН-группы; и

- SH-группы; или R₄₁₀ представляет собой:

где Y представлен -N- или -CR-;

R₂₁₀ выбирают из:

- водорода;

- С_1-10алкила;

- С_2-10алкенила;

- арила;

- С_1-10алкил-О-С_1-10алкила;

- С_1-10алкил-O-С_2-10алкенила; и

- С_1-10алкил-О-С_2-10алкенила с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- ОН;

- галогена;

- N(R₃₁₀)₂;

- CO-N(R₃₁₀)₂;

- СО-С_1-10алкила;

- N₃;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- СО-арила; и

- СО-гетероарила;

каждый R₃₁₀ независимо выбирают из водорода С_1-10алкила; и

каждый R независимо выбирают из водорода, С_1-10алкила, С_1-10алкоксигруппы, галогена и трифторметила;

и фармацевтически приемлемых солей перечисленных выше соединений

где В представлен -NR-C(R)₂-C(R)₂-C(R)₂-; -C(R)₂-NR-C(R)₂-C(R)₂-; -C(R)₂-C(R)₂-NR-C(R)₂- или -C(R)₂-C(R)₂-C(R)₂-NR-;

R₁₁₁ выбирают из:

- водорода;

- С_1-20алкила или С_2-20алкенила, которые могут быть незамещенными или с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- O-С_1-20алкила;

- O-(С_1-20алкила)_0-1-арила;

- O-(С_1-20алкила)_0-1-гетероарила;

- O-(С_1-20алкила)_0-1-гетероциклила;

- СО-O-С_1-20алкила;

- S(O)_0-2-С_1-20алкила;

- S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-арила;

- S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-гетероарила;

- S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-гетероциклила;

- N(R₃₁₁)₂;

- N₃;

- оксогруппы;

- галогена;

- NO₂;

- ОН-группы; и

- SH-группы; и

- С_1-20алкил-NR₃₁₁-Q-X-R₄₁₁ или -С_2-20алкенил-NR₃₁₁-Q-Х-R₄₁₁, где Q представляет собой -СО- или -SO₂-; Х - связь, -О- или -NR₃₁₁ и R₄₁₁ - арил; гетероарил, гетероциклил; или С_1-20алкил или С_2-20алкенил, которые могут быть незамещенными или с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- O-С_1-20алкила;

- O-(С_1-20алкила)_0-1-арила;

- O-(С_1-20алкила)_0-1-гетероарила;

- O-(С_1-20алкила)_0-1-гетероциклила;

- СО-О-С_1-20алкила;

- S(O)_0-2-С_1-20алкила;

- S(O)_0-2-(С_1-20алкил_0-1-арила;

- S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-гетероарила;

- S(O)_0-2-(С_1-20алкил)_0-1-гетероциклила;

- N(R₃₁₁)₂;

- N₃;

- оксогруппы;

- галогена;

- -NO₂;

- ОН-группы; и

- SH-группы; или R₄₁₁ представляет собой:

где Y представлен -N- или -CR-;

R₂₁₁ выбирают из:

- водорода;

- С_1-10алкила;

- С_2-10алкенила;

- арила;

- С_1-10алкил-O-С_1-10алкила;

- С_1-10алкил-O-С_2-10алкенила; и

- С_1-10алкил-О-С_2-10алкенила с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- ОН;

- галогена;

- N(R₃₁₁)₂;

- CO-N(R₃₁₁)₂;

- СО-С_1-10алкила;

- N₃;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- СО-арила; и

- СО-гетероарила;

каждый R₃₁₁ независимо выбирают из водорода С_1-10алкила; и

каждый R независимо выбирают из водорода, С_1-10алкила, С_1-10алкоксигруппы, галогена и трифторметила;

и фармацевтически приемлемых солей перечисленных выше соединений;

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение-иммуномодулятор может быть выбрано из имидазохинолинаминов и имидазотетрагидрохинолинаминов, например, 1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-аминов и тетрагидро-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-4-аминов, описываемых формулами XII, XIII, и XIV:

где R₁₁₂ представляет собой алкил-NR₃₁₂-СО-R₄₁₂ или алкенил-NR₃₁₂-СО-R₄₁₂, где R₄₁₂ - арил, гетероарил, алкил или алкенил, каждый из которых может быть незамещенным или с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- алкила;

- алкенила;

- алкинила;

- (алкил)_0-1-арила;

- (алкил)_0-1-(замещенного арила);

- (алкил)_0-1-гетероарила;

- (алкил)_0-1-(замещенного гетероарила);

- O-алкила;

- O-(алкил)_0-1-арила;

- O-(алкил)_0-1-замещенного арила;

- O-(алкил)_0-1-гетероарила;

- O-(алкил)_0-1-замещенного гетероарила;

- -СО-арила;

- CO-(замещенного арила);

- СО-гетероарила;

- CO-(замещенного гетероарила);

- COOH;

- СО-O-алкила;

- СО-алкила;

- S(O)_0-2-алкила;

- S(O)_0-2-(алкил)_0-1-арила;

- S(O)_0-2-(алкил)_0-1-(замещенного арила);

- S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероарила;

- S(O)_0-2-(алкил)_0-1-(замещенного гетероарила);

- Р(O)(OR₃₁₂)₂;

- NR₃₁₂-СО-O-алкила;

- N₃;

- галогена;

- NO₂;

- CN;

- галоалкила;

- O-галоалкила;

- СО-галоалкила;

- ОН;

- SH; и в случае алкила, алкенил или гетероциклила, оксогруппы;

или R₄₁₂ представляет собой

где R₅₁₂ представлен арилом, (замещенным арилом), гетероарилом, (замещенным гетероарилом), гетероциклилом или (замещенным гетероциклилом);

R₂₁₂ выбирают из

- водорода;

- алкила;

- алкенила;

- арила;

- (замещенного арила);

- гетероарила;

- (замещенного гетероарила);

- гетероциклила;

- (замещенного гетероциклила);

- алкил-O-алкила;

- алкил-O-алкила;

- алкил-O-акенила; и

- алкила или алкенила с одной или более замещающих групп, которые выбирают из:

- ОН;

- галогена;

- N(R₃₁₂)₂;

- СО-С_1-10алкила;

- CO-O-С_1-10алкила;

- N₃;

- арила;

- (замещенного арила);

- гетероарила;

- (замещенного гетероарила);

- гетероциклила;

- (замещенного гетероциклила);

- СО-арила; и

- СО-гетероарила

каждый R₃₁₂ независимо выбирают из водорода; C_1-10алкил-гетероарила; С_1-10алкил-(замещенного гетероарила); С_1-10алкил-арила; С_1-10алкил-(замещенного арила) и С_1-10алкила;

v равен от 0 до 4;

и каждый R₁₂ независимо выбирают из С_1-10алкила, С_1-10алкоксигруппы; галогена и трифторметила;

где R₁₁₃ -алкил-NR₃₁₃-SO₂-X-R₄₁₃ или -алкенил-NR₃₁₃-SO₂-Х-R₄₁₃;

Х - связь или -NR₅₁₃;

R₄₁₃ - арил, гетероарил, гетероциклил, алкил или алкенил, каждый из которых может быть незамещенным или с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- алкила;

- алкенила;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- замещенного циклоалкила;

- замещенного арила;

- замещенного гетероарила;

- замещенного гетероциклила;

- O-алкила;

- O-(алкил)_0-1-арила;

- O-(алкил)_0-1-замещенного арила;

- O-(алкил)_0-1-гетероарила;

- O-(алкил)_0-1-замещенного гетероарила;

- O-(алкил)_0-1-гетероциклила;

- O-(алкил)_0-1-замещенного гетероциклила;

- COOH;

- СО-O-алкила;

- СО-алкила;

- S(O)_0-2-алкила;

- S(O)_0-2-(алкил)_0-1-арила;

- S(O)_0-2-(алкил)_0-1-(замещенного арила);

- S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероарила;

- S(O)_0-2-(алкил)_0-1-(замещенного гетероарила);

- S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероциклила;

- S(O)_0-2-(алкил)_0-1-(замещенного гетероциклила

- (алкил)_0-1-NR₃₁₃R₃₁₃;

- (алкил)_0-1-NR₃₁₃-СО-O-алкила;

- (алкил)_0-1-NR₃₁₃-CO-алкила;

- (алкил)_0-1-NR₃₁₃-CO-арила;

- (алкил)_0-1-NR₃₁₃-CO-замещенного арила;

- (алкил)_0-1-NR₃₁₃-CO-гетероарила;

- (алкил)_0-1-NR₃₁₃-CO-замещенного гетероарила;

- N₃;

- галогена;

- галоалкила;

- галоалкоксигруппы;

- СО-галоалкила;

- СО-галоалкоксигруппы;

- NO₂;

- CN;

- ОН;

- SH; и в случае, когда R₄₁₃ - алкил, алкенил, гетероциклил, оксо;

R₂₁₃ выбирают из:

- водорода;

- алкила;

- алкенила;

- арила;

- замещенного арила;

- гетероарила;

- замещенного гетероарила;

- алкил-O-алкила;

- алкил-O-алкенила; и

- алкила или алкенила с одной или более замещающих групп, которые выбирают из:

- ОН;

- галогена;

- N(R₃₁₃)₂;

- СО-N(R₃₁₃)₂;

- CO-N(R₃₁₃)₂;

- CO-C_1-10алкила;

- CO-O-C_1-10алкила;

- N₃;

- арила;

- замещенного арила;

- гетероарила;

- замещенного гетероарила;

- гетероциклила;

- замещенного гетероциклила;

- СО-арила;

- CO-(замещенного арила);

- СО-гетероарила;

- CO-(замещенного гетероарила).

Каждый R₃₁₃ независимо выбирают из водорода, С_1-10алкила, и в тех случаях, когда Х - связь, R₃₁₃ и R₄₁₃ могут объединяться с образованием 3-7 членного гетероцикла или замещенного гетероциклического кольца;

R₃₁₃ выбирают из водорода, С_1-10алкила, и R₄₁₃ и R₅₁₃ могут объединяться с образованием 3-7 членного гетероцикла или замещенного гетероциклического кольца;

v составляет от 0 до 4, и каждый присутствующий R₁₃ выбирают независимо из C_1-10алкила, C_1-10алкоксигруппы, галогена и трифторметила;

где R₁₁₄ представляет собой -алкил-NR₃₁₄-CY-NR₅₁₄-X- R₄₁₄ или -алкенил-NR₃₁₄-CY-NR₅₁₄-X- R₄₁₄, где

Y - =O или =S;

X - связь, -СО- или -SO₂-;

R₁₁₄ - арил, гетероарил, гетероциклил, алкил или алкенил, каждый из которых может быть незамещенным или иметь в составе одну или несколько замещающих групп, которые выбирают из:

- алкила;

- алкенила;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- замещенного циклоалкила;

- замещенного арила;

- замещенного гетероарила;

- замещенного гетероциклила;

- O-алкила;

- O-(алкил)_0-1-арила;

- O-(алкил)_0-1-замещенного арила;

- O-(алкил)_0-1-гетероарила;

- O-(алкил)_0-1замещенного гетероарила;

- O-(алкил)_0-1-гетероциклила;

- O-(алкил)_0-1-замещенного гетероциклила;

- COOH;

- СО-O-алкила;

- СО-алкила;

- S(O)_0-2-алкила;

- S(O)_0-2-(алкил)_0-1-арила;

- S(O)_0-2-(алкил)_0-1-(замещенного арила);

- S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероарила;

- S(O)_0-2-(алкил)_0-1-(замещенного гетероарила);

- S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероциклила;

- S(O)_0-2-(алкил)_0-1-(замещенного гетероциклила);

- (алкил)_0-1-NR₃₁₄R₃₁₄;

- (алкил)_0-1-NR₃₁₄-CO-O-алкила;

- (алкил)_0-1-NR₃₁₄-СО-алкила;

- (алкил)_0-1-NR₃₁₄-CO-арила;

- (алкил)_0-1-NR₃₁₄-СО-замещенного арила;

- (алкил)_0-1-NR₃₁₄-CO-гетероарила;

- (алкил)_0-1-NR₃₁₄-СО-замещенного гетероарила;

- N₃;

- галогена;

- галоалкила;

- галоалкоксигруппы;

- СО-галоалкила;

- СО-галоалкоксигруппы;

- NO₂;

- CN;

- ОН;

- SH; и в случае, когда R₄₁₄ - алкил, алкенил, гетероциклил, оксогруппа с условием, что когда Х - связь, R₄₁₄ может быть дополнительно водородом;

R₂₁₄ выбирают из:

- водорода;

- алкила;

- алкенила;

- арила;

- замещенного арила;

- гетероарила;

- замещенного гетероарила;

- алкил-O-алкила;

- алкил-O-алкенила; и

- алкила или алкенила с одной или более замещающих групп, которые выбирают из:

- ОН;

- галогена;

- N(R₃₁₄)₂;

- CO-N(R₃₁₄)₂;

- CO-N(R₃₁₄)₂;

- СО-С_1-10алкила;

- СО-О-С_1-10алкила;

- N₃;

- арила;

- замещенного арила;

- гетероарила;

- замещенного гетероарила;

- гетероциклила;

- замещенного гетероциклила;

- СО-арила;

- CO-(замещенного арила);

- СО-гетероарила;

- CO-(замещенного гетероарила);

каждый R₃₁₄ независимо выбирают из водорода и С_1-10алкила;

R₅₁₄ выбирают из водорода, С_1-10алкила, и R₃₁₄ и R₅₁₄ могут объединяться с образованием 3-7 членного гетероцикла или замещенного гетероциклического кольца;

v составляет от 0 до 4, и каждый присутствующий R₁₄ выбирают независимо из С_1-10алкила, С_1-10алкоксигруппы, галогена и трифторметила; и фармацевтически приемлемых солей перечисленных выше соединений.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение-иммуномодулятор может быть выбрано из имидазохинолинаминов и имидазотетрагидрохинолинаминов, например, 1H-имидазо[4,5-с]хинолин-4-аминов и тетрагидро- 1H-имидазо[4,5-с]хинолин-4-аминов, описываемых формулами XV, XVI, XVII, XVIII, XIX, XX, XXI, XXIII, XXIV, XXV и XXVI:

где Х представляет собой -CHR₅₁₅-, -CHR₅₁₅-алкил- или -CHR₅₁₅-алкенил-;

R₁₁₅ выбирают из:

- R₄₁₅-CR₃₁₅-Z-R₆₁₅-алкила;

- R₄₁₅-CR₃₁₅-Z-R₆₁₅-алкенила;

- R₄₁₅-CR₃₁₅-Z-R₆₁₅-арила;

- R₄₁₅-CR₃₁₅-Z-R₆₁₅-гетероарила;

- R₄₁₅-CR₃₁₅-Z-R₆₁₅-гетероциклила;

- R₄₁₅-CR₃₁₅-Z-H;

- R₄₁₅-NR₇₁₅-CR₃₁₅-R₆₁₅-алкила;

- R₄₁₅-NR₇₁₅-CR₃₁₅-R₆₁₅-алкенила;

- R₄₁₅-NR₇₁₅-CR₃₁₅-R₆₁₅-арила;

- R₄₁₅-NR₇₁₅-CR₃₁₅-R₆₁₅-гетероарила;

- R₄₁₅-NR₇₁₅-CR₃₁₅-R₆₁₅-гетероциклила; и

- R₄₁₅-NR₇₁₅-CR₃₁₅-R₈₁₅;

Z представляет собой -NR₅₁₅-, -О-, или -S-;

R₂₁₅ выбирают из

- водорода;

- алкила;

- алкенила;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- алкил-Y-алкила;

- алкил-Y-алкенила;

- алкил-Y-арила; и

- алкила или алкенила с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- ОН;

- галогена;

- N(R₅₁₅)₂;

- CO-N(R₅₁₅)₂;

- CO-C_1-10алкила;

- CO-O-C_1-10алкила;

- N₃;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- СО-арила; и

- СО-гетероарила;

R₃₁₅ представлен =O или =S;

R₄₁₅ - алкил или алкенил, которые могут прерываться одной или несколькими -О- группами;

каждая R₅₁₅ независимо является Н или C_1-10алкилом;

R₆₁₅ является связью, алкилом или алкенилом, которые могут прерываться одной или несколькими -О- группами;

R₇₁₅ является водородом, C_1-10алкилом, арилалкилом или R₄₁₅ и R₇₁₅ могут объединяться с образованием 5-7 членного гетероциклического кольца;

R₈₁₅ является водородом, C_1-10алкилом, или R₇₁₅ и R₈₁₅ могут объединяться с образованием 5-7 членного гетероциклического кольца;

Y представляет собой -О- или -S(O)_0-2-;

v равен от 0 до 4; и

каждый присутствующий R₁₅ выбирают независимо из C_1-10алкила, C_1-10алкоксигруппы, гидроксигруппы, галогена и трифторметила;

где X представляет собой -CHR₅₁₆-, -CHR₅₁₆-алкил- или -CHR₅₁₆-алкенил-;

R₁₁₆ выбирают из:

- R₄₁₆-CR₃₁₆-Z-R₆₁₆-алкила;

- R₄₁₆-CR₃₁₆-Z-R₆₁₆-алкенила;

- R₄₁₆-CR₃₁₆-Z-R₆₁₆-арила;

- R₄₁₆-CR₃₁₆-Z-R₆₁₆-гетероарила;

- R₄₁₆-CR₃₁₆-Z-R₆₁₆-гетероциклила;

- R₄₁₆-CR₃₁₆-Z-H;

- R₄₁₆-NR₇₁₆-CR₃₁₆-R₆₁₆-алкила;

- R₄₁₆-NR₇₁₆-CR₃₁₆-R₆₁₆-алкенила;

- R₄₁₆-NR₇₁₆-CR₃₁₆-R₆₁₆-арила;

- R₄₁₆-NR₇₁₆-CR₃₁₆-R₆₁₆-гетероарила;

- R₄₁₆-NR₇₁₆-CR₃₁₆-R₆₁₆-гетероциклила; и

- R₄₁₆-NR₇₁₆-CR₃₁₆-R₈₁₆;

Z представляет собой -NR₅₁₆-, -O-, или -S-;

R₂₁₆ выбирают из

- водорода;

- алкила;

- алкенила;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- алкил-Y-алкила;

- алкил-Y-алкенила;

- алкил-Y-арила; и

- алкила или алкенила с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- ОН;

- галогена;

- N(R₅₁₅)₂;

- CO-N(R₅₁₆)₂;

- CO-C_1-10алкила;

- СО-О-C_1-10алкила;

- N₃;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- СО-арила; и

- СО-гетероарила;

R₃₁₆ представлен =O или =S;

R₄₁₆ - алкил или алкенил, которые могут прерываться одной или несколькими -О- группами;

Каждый R₅₁₆ независимо является Н или C_1-10алкилом;

R₆₁₆ является связью, алкилом или алкенилом, которые могут прерываться одной или несколькими -О- группами;

R₇₁₆ является водородом, C_1-10алкилом, арилалкилом или R₄₁₆ и R₇₁₆ могут объединяться с образованием 5-7 членного гетероциклического кольца;

R₈₁₆ является водородом, C_1-10алкилом, или R₇₁₆ и R₈₁₆ могут объединяться с образованием 5-7 членного гетероциклического кольца;

Y представляет собой -О- или -S(O)_0-2-;

v равен от 0 до 4; и

каждый присутствующий R₁₆ выбирают независимо из C_1-10алкила, C_1-10алкоксигруппы, гидроксигруппы, галогена и трифторметила;

где Х представляет собой -CHR₃₁₇-, -CHR₃₁₇-алкил- или -CHR₃₁₇-алкенил-;

R₁₁₇ выбирают из:

- алкенила;

- арила; и

- R₄₁₇-арила;

R₂₁₇ выбирают из:

- водорода;

- алкила;

- алкенила;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- алкил-Y-алкила;

- алкил-Y-алкенила;

- алкил-Y-арила; и

- алкила или алкенила с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- ОН;

- галогена;

- N(R₃₁₇)₂;

- CO-N(R₃₁₇)₂;

- СО-C_1-10алкила;

- СО-О-C_1-10алкила;

- N₃;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- СО-арила; и

- СО-гетероарила;

R₄₁₇ - алкил или алкенил, которые могут прерываться одной или несколькими -О- группами;

Каждый R₃₁₇ независимо является Н или C_1-10алкилом;

Каждый Y независимо является -O- или -S(O)_0-2;

v равен от 0 до 4; и

каждый присутствующий R₁₇ выбирают независимо из C_1-10алкила, C_1-10алкоксигруппы, гидроксигруппы, галогена и трифторметила;

где X представляет собой -CHR₃₁₈-, -CHR₃₁₈-алкил- или -CHR₃₁₈-алкенил-;

R₁₁₈ выбирают из:

- алкенила;

- арила; и

- R₄₁₈-арила;

R₂₁₈ выбирают из:

- водорода;

- алкила;

- алкенила;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- алкил-Y-алкила;

- алкил-Y-алкенила;

- алкил-Y-арила; и

- алкила или алкенила с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- ОН;

- галогена;

- N(R₃₁₈)₂;

- CO-N(R₃₁₈)₂;

- СО-C_1-10алкила;

- СО-О-C_1-10алкила;

- N₃;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- СО-арила; и

- СО-гетероарила;

R₄₁₈ - алкил или алкенил, которые могут прерываться одной или несколькими -О- группами;

Каждый R₃₁₈ независимо является Н или C_1-10алкилом;

Каждый Y независимо является -O- или -S(O)_0-2;

v равен от 0 до 4; и

каждый присутствующий R₁₈ выбирают независимо из C_1-10алкила, C_1-10алкоксигруппы, гидроксигруппы, галогена и трифторметила;

где Х представляет собой -CHR₃₁₉-, -CHR₃₁₉-алкил- или -CHR₃₁₉-алкенил-;

R₁₁₉ выбирают из:

- гетероарила;

- гетероциклила;

- R₄₁₉-гетероарила; и

- R₄₁₉-гетероциклила;

R₂₁₉ выбирают из:

- водорода;

- алкила;

- алкенила;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- алкил-Y-алкила;

- алкил-Y-алкенила;

- алкил-Y-арила; и

- алкила или алкенила с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- ОН;

- галогена;

- N(R₃₁₉)₂;

- CO-N(R₃₁₉)₂;

- CO-C_1-10алкила;

- СО-О-C_1-10алкила;

- N₃;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- СО-арила; и

- СО-гетероарила;

R₄₁₉ - алкил или алкенил, которые могут прерываться одной или несколькими -О- группами;

каждый R₃₁₉ независимо является Н или C_1-10алкилом;

каждый Y независимо является -O- или -S(O)_0-2;

v равен от 0 до 4; и

каждый присутствующий R₁₉ выбирают независимо из C_1-10алкила, C_1-10алкоксигруппы, гидроксигруппы, галогена и трифторметила;

где Х представляет собой -CHR₃₂₀-, -CHR₃₂₀-алкил- или -CHR₃₂₀-алкенил-;

R₁₂₀ выбирают из:

- гетероарила;

- гетероциклила;

- R₄₂₀-гетероарила; и

- R₄₂₀-гетероциклила;

R₂₂₀ выбирают из:

- водорода;

- алкила;

- алкенила;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- алкил-Y-алкила;

- алкил-Y-алкенила;

- алкил-Y-арила; и

- алкила или алкенила с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- ОН;

- галогена;

- N(R₃₂₀)₂;

- CO-N(R₃₂₀)₂;

- СО-C_1-10алкила;

- СО-О-C_1-10алкила;

- N₃;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- СО-арила; и

- СО-гетероарила;

R₄₂₀ - алкил или алкенил, которые могут прерываться одной или несколькими -О- группами;

каждый R₃₂₀ независимо является Н или C_1-10алкилом;

каждый Y независимо является -O- или -S(O)_0-2;

v равен от 0 до 4; и

каждый присутствующий R₂₀ выбирают независимо из C_1-10алкила, C_1-10алкоксигруппы, гидроксигруппы, галогена и трифторметила;

где Х представляет собой -CHR₅₂₁-, -CHR₅₂₁-алкил- или -CHR₅₂₁-алкенил-;

R₁₂₁ выбирают из:

- R₄₂₁-NR₃₂₁-SO₂-R₆₂₁-алкила;

- R₄₂₁-NR₃₂₁-SO₂-R₆₂₁-алкенила;

- R₄₂₁-NR₃₂₁-SO₂-R₆₂₁-арила;

- R₄₂₁-NR₃₂₁-SO₂-R₆₂₁-гетероарила;

- R₄₂₁-NR₃₂₁-SO₂-R₆₂₁-гетероциклила;

- R₄₂₁-NR₃₂₁-SO₂-R₇₂₁;

- R₄₂₁-NR₃₂₁-SO₂-NR₅₂₁-R₆₂₁-алкила;

- R₄₂₁-NR₃₂₁-SO₂-NR₅₂₁-R₆₂₁-алкенила;

- R₄₂₁-NR₃₂₁-SO₂-NR₅₂₁-R₆₂₁-арила;

- R₄₂₁-NR₃₂₁-SO₂-NR₅₂₁-R₆₂₁-гетероарила;

- R₄₂₁-NR₃₂₁-SO₂-NR₅₂₁-R₆₂₁-гетероциклила; и

- R₄₂₁-NR₃₂₁-SO₂-NH₂;

R₂₂₁ выбирают из

- водорода;

- алкила;

- алкенила;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- алкил-Y-алкила;

- алкил-Y-алкенила;

- алкил-Y-арила; и

- алкила или алкенила с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- ОН;

- галогена;

- N(R₅₂₁)₂;

- CO-N(R₅₂₁)₂;

- СО-С_1-10алкила;

- СО-О-С_1-10алкила;

- N₃;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- СО-арила; и

- СО-гетероарила;

Y представляет собой -О- или -S(O)_0-2-;

R₃₂₁- Н, С_1-10алкил или арилалкил;

каждый R₄₂₁ независимо является алкилом или алкенилом, которые могут прерываться одной или несколькими -О- группами, или R₃₂₁ и R₄₂₁ могут объединяться с образованием 5-7 членного гетероциклического кольца;

каждый R₅₂₁ независимо является Н, С_1-10алкилом или С_2-20алкенилом;

R₆₂₁ является связью, арилом или алкенилом, которые могут прерываться одной или несколькими -О- группами;

R₇₂₁ является С_1-10алкилом, или R₃₂₁ и R₇₂₁ могут объединяться с образованием 5-7 членного гетероциклического кольца;

v равен от 0 до 4; и

каждый присутствующий R₂₁ выбирают независимо из С_1-10алкила, С_1-10алкоксигруппы, гидроксигруппы, галогена и трифторметила;

где Х представляет собой -CHR₅₂₂-, -CHR₅₂₂-алкил- или -CHR₅₂₂-алкенил-;

R₁₂₂ выбирают из:

- R₄₂₂-NR₃₂₂-SO₂-R₆₂₂-алкила;

- R₄₂₂-NR₃₂₂-SO₂-R₆₂₂-алкенила;

- R₄₂₂-NR₃₂₂-SO₂-R₆₂₂-арила;

- R₄₂₂-NR₃₂₂-SO₂-R₆₂₂-гетероарила;

- R₄₂₂-NR₃₂₂-SO₂-R₆₂₂-гетероциклила;

- R₄₂₂-NR₃₂₂-SO₂-R₇₂₂;

- R₄₂₂-NR₃₂₂-SO₂-NR₅₂₂-R₆₂₂-алкила;

- R₄₂₂-NR₃₂₂-SO₂-NR₅₂₂-R₆₂₂-алкенила;

- R₄₂₂-NR₃₂₂-SO₂-NR₅₂₂-R₆₂₂-арила;

- R₄₂₂-NR₃₂₂-SO₂-NR₅₂₂-R₆₂₂-гетероарила;

- R₄₂₂-NR₃₂₂-SO₂-NR₅₂₂-R₆₂₂-гетероциклила; и

- R₄₂₂-NR₃₂₂-SO₂-NH₂;

R₂₂₂ выбирают из

- водорода;

- алкила;

- алкенила;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- алкил-Y-алкила;

- алкил-Y-алкенила;

- алкил-Y-арила; и

- алкила или алкенила с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- ОН;

- галогена;

- N(R₅₂₂)₂;

- CO-N(R₅₂₂)₂;

- СО-С_1-10алкила;

- СО-О-С_1-10алкила;

- N₃;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- СО-арила; и

- СО-гетероарила;

Y представляет собой -О- или -S(O)_0-2-;

R₃₂₂ представляет собой Н, С_1-10алкил или арилалкил;

каждый R₄₂₂ независимо является алкилом или алкенилом, которые могут прерываться одной или несколькими -О- группами, или R₃₂₂ и R₄₂₂ могут объединяться с образованием 5-7 членного гетероциклического кольца;

каждый R₅₂₂ независимо является Н, С_1-10алкилом или С_2-20алкенилом;

R₆₂₂ является связью, арилом или алкенилом, которые могут прерываться одной или несколькими -О- группами;

R₇₂₂ является С_1-10алкилом, или R₃₂₂ и R₇₂₂ могут объединяться с образованием 5-7 членного гетероциклического кольца;

v равен от 0 до 4; и

каждый присутствующий R₂₂ выбирают независимо из С_1-10алкила, С_1-10алкоксигруппы, гидроксигруппы, галогена и трифторметила;

где X представляет собой -CHR₃₂₃-, -CHR₃₂₃-алкил- или -CHR₃₂₃-алкенил-;

Z представляет собой -S-, -SO-, или-SO₂-;

R₁₂₃ выбирают из:

- алкила;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- алкенила

- R₄₂₃-арила;

- R₄₂₃-гетероарила

- R₄₂₃-гетероциклила;

R₂₂₃ выбирают из:

- водорода;

- алкила;

- алкенила;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- алкил-Y-алкила;

- алкил-Y-алкенила;

- алкил-Y-арила; и

- алкила или алкенила с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- ОН;

- галогена;

- N(R₃₂₃)₂;

- СО-N(R₃₂₃)₂;

- СО-С_1-10алкила;

- CO-O-С_1-10алкила;

- N₃;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- СО-арила; и

- СО-гетероарила;

каждый R₃₂₃ независимо является Н или С_1-10алкилом;

каждый R₄₂₃ независимо является алкилом или алкенилом;

v равен от 0 до 4; и

каждый присутствующий R₂₃ выбирают независимо из С_1-10алкила, С_1-10алкоксигруппы, гидроксигруппы, галогена и трифторметила;

где Х представляет собой -CHR₃₂₄-, -CHR₃₂₄-алкил- или -CHR₃₂₄-алкенил-;

Z представляет собой -S-, -SO-, или-SO₂-;

R₁₂₄ выбирают из:

- алкила;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- алкенила

- R₄₂₄-арила;

- R₄₂₄-гетероарила

- R₄₂₄-гетероциклила;

R₂₂₄ выбирают из:

- водорода;

- алкила;

- алкенила;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- алкил-Y-алкила;

- алкил-Y-алкенила;

- алкил-Y-арила; и

- алкила или алкенила с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- ОН;

- галогена;

- N(R₃₂₄)₂;

- CO-N(R₃₂₄)₂;

- СО-С_1-10алкила;

- СО-О-С_1-10алкила;

- N₃;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- СО-арила; и

- СО-гетероарила;

каждый R₃₂₄ независимо является Н или С_1-10алкилом;

каждый R₄₂₄ независимо является алкилом или алкенилом;

каждый Y независимо является -О- или -S(O)_0-2-;

v равен от 0 до 4; и

каждый присутствующий R₂₄ выбирают независимо из С_1-10алкила, С_1-10алкоксигруппы, гидроксигруппы, галогена и трифторметила;

где Х представляет собой -CHR₅₂₅-, -CHR₅₂₅-алкил- или -CHR₅₂₅-алкенил-;

R₁₂₅ выбирают из:

- R₄₂₅-NR₈₂₅-CR₃₂₅-NR₅₂₅-Z-R₆₂₅-алкила;

- R₄₂₅-NR₈₂₅-CR₃₂₅-NR₅₂₅-Z-R₆₂₅-алкенила;

- R₄₂₅-NR₈₂₅-CR₃₂₅-NR₅₂₅-Z-R₆₂₅-арила;

- R₄₂₅-NR₈₂₅-CR₃₂₅-NR₅₂₅-Z-R₆₂₅-гетероарила;

- R₄₂₅-NR₈₂₅-CR₃₂₅-NR₅₂₅-Z-R₆₂₅-гетероциклила;

- R₄₂₅-NR₈₂₅-CR₃₂₅-NR₅₂₅R₇₂₅;

- R₄₂₅-NR₈₂₅-CR₃₂₅-NR₉₂₅-Z-R₆₂₅-алкила;

- R₄₂₅-NR₈₂₅-CR₃₂₅-NR₉₂₅-Z-R₆₂₅-алкенила;

- R₄₂₅-NR₈₂₅-CR₃₂₅-NR₉₂₅-Z-R₆₂₅-арила;

- R₄₂₅-NR₈₂₅-CR₃₂₅-NR₉₂₅-Z-R₆₂₅-гетероарила; и

- R₄₂₅-NR₈₂₅-CR₃₂₅-NR₉₂₅-Z-R₆₂₅-гетероциклила;

R₂₂₅ выбирают из

- водорода;

- алкила;

- алкенила;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- алкил-Y-алкила;

- алкил-Y-алкенила;

- алкил-Y-арила; и

- алкила или алкенила с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- ОН;

- галогена;

- N(R₅₂₅)₂;

- CO-N(R₅₂₅)₂;

- СО-С_1-10алкила;

- CO-O-С_1-10алкила;

- N₃;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- СО-арила; и

- СО-гетероарила;

каждый R₃₂₅ представлен =O или =S;

каждый R₄₂₅ независимо является алкилом или алкенилом, которые могут прерываться одной или несколькими -О- группами;

каждый R₅₂₅ независимо является Н или С_1-10алкилом;

R₆₂₅ является связью, алкилом или алкенилом, которые могут прерываться одной или несколькими -О- группами;

R₇₂₅ является водородом, С_1-10алкилом, который могут прерываться одной или несколькими -О- группами, или R₇₂₅ и R₅₂₅ могут объединяться с образованием 5-7 членного гетероциклического кольца;

R₈₂₅ является водородом, С_1-10алкилом, или R₄₂₅ и R₈₂₅ могут объединяться с образованием 5-7 членного гетероциклического кольца;

R₉₂₅ является С_1-10алкилом, который может соединяться с R₈₂₅ с образованием 5-7 членного гетероциклического кольца;

каждый Y независимо представляет собой -О- или -S(O)_0-2-;

Z представляет собой связь, -СО- или -SO₂-;

v равен от 0 до 4; и

каждый присутствующий R₂₆ выбирают независимо из С_1-10алкила, С_1-10алкоксигруппы, гидроксигруппы, галогена и трифторметила;

- алкенила;

- арила;

- гетероарила;

гетероциклила; где X представляет собой -CHR₅₂₆-, -CHR₅₂₆-алкил- или -CHR₅₂₆-алкенил-;

R₁₂₆ выбирают из:

- R₄₂₆-NR₈₂₆-CR₃₂₆-NR₅₂₆-Z-R₆₂₆-алкила;

- R₄₂₆-NR₈₂₆-CR₃₂₆-NR₅₂₆-Z-R₆₂₆-алкенила;

- R₄₂₆-NR₈₂₆-CR₃₂₆-NR₅₂₆-Z-R₆₂₆-арила;

- R₄₂₆-NR₈₂₆-CR₃₂₆-NR₅₂₆-Z-R₆₂₆-гетероарила;

- R₄₂₆-NR₈₂₆-CR₃₂₆-NR₅₂₆-Z-R₆₂₆-гетероциклила;

- R₄₂₆-NR₈₂₆-CR₃₂₆-NR₅₂₆R₇₂₆;

- R₄₂₆-NR₈₂₆-CR₃₂₆-NR₉₂₆-Z-R₆₂₆-алкила;

- R₄₂₆-NR₈₂₆-CR₃₂₆-NR₉₂₆-Z-R₆₂₆-алкенила;

- R₄₂₆-NR₈₂₆-CR₃₂₆-NR₉₂₆-Z-R₆₂₆-арила;

- R₄₂₆-NR₈₂₆-CR₃₂₆-NR₉₂₆-Z-R₆₂₆-гетероарила; и

- R₄₂₆-NR₈₂₆-CR₃₂₆-NR₉₂₆-Z-R₆₂₆-гетероциклила;

R₂₂₆ выбирают из

- водорода;

- алкила;

- алкил-Y-алкила;

- алкил-Y-алкенила;

- алкил-Y-арила; и

- алкила или алкенила с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- ОН;

- галогена;

- N(R₅₂₆)₂;

- CO-N(R₅₂₆)₂;

- СО-С_1-10алкила;

- СО-O-С_1-10алкила;

- N₃;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- СО-арила; и

- СО-гетероарила;

каждый R₃₂₆ представлен =O или =S;

каждый R₄₂₆ независимо является алкилом или алкенилом, которые могут прерываться одной или несколькими -O-группами;

каждый R₅₂₆ независимо является Н или С_1-10алкилом;

R₆₂₆ является связью, алкилом или алкенилом, которые могут прерываться одной или несколькими -О- группами;

R₇₂₆ является водородом, С_1-10алкилом, который могут прерываться одной или несколькими -О- группами, или R₇₂₆ и R₅₂₆ могут объединяться с образованием 5-7 членного гетероциклического кольца;

R₈₂₆ является водородом, С_1-10алкилом, или R₄₂₆ и R₈₂₆ могут объединяться с образованием 5-7 членного гетероциклического кольца;

R₉₂₆ является С_1-10алкилом, который может соединяться с R₈₂₆ с образованием 5-7 членного гетероциклического кольца;

Каждый Y независимо представляет собой -О- или -S(O)_0-2-;

Z представляет собой связь, -СО- или -SO₂-;

v равен от 0 до 4; и

каждый присутствующий R₂₆ выбирают независимо из С_1-10алкила, С_1-10алкоксигруппы, гидроксигруппы, галогена и трифторметила;

и фармацевтически приемлемых солей любого из приведенных выше соединений.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения соединение-иммуномодулятор может быть выбрано из 1H-имидазо[4,5-с]пиридин-4-аминов, описываемых формулой XXVII:

где X - алкилен или алкенилен;

Y - -СО-, -CS- или -SO₂-;

Z - связь, -О-, -S-, или NR₅₂₇-;

R₂₁₇ - арил, гетероарил, гетероциклил, С_1-20алкил или С_2-20алкенил, каждый из которых может быть незамещенным или с одной или несколькими замещающими группами, которые выбирают из:

- алкила;

- алкенила;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- замещенного циклоалкила;

- замещенного арила;

- замещенного гетероарила;

- замещенного гетероциклила;

- O-алкила;

- O-(алкил)_0-1-арила;

- O-(алкил)_0-1-гетероарила;

- O-(алкил)_0-1-гетероциклила;

- СООН;

- СО-O-алкила;

- СО-алкила;

- S(O)_0-2-алкила;

- S(O)_0-2-(алкил)_0-1-арила;

- S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероарила;

- S(O)_0-2-(алкил)_0-1-гетероциклила;

- (алкил)_0-1-N(R₅₂₇);

- (алкил)_0-1-NR₅₂₇-СО-O-алкила;

- (алкил)_0-1-NR₅₂₇-СО-алкила;

- (алкил)_0-1-NR₅₂₇-CO-арила;

- (алкил)_0-1-NR₅₂₇-СО-гетероарила;

- (алкил)_0-1-NR₃₁₃-CO-замещенного гетероарила;

- N₃;

- галогена;

- галоалкила;

- галоалкоксигруппы;

- СО-галоалкила;

- СО-галоалкоксигруппы;

- NO₂;

- CN;

- ОН;

- SH; и в случае алкила, алкенила, гетероциклила, оксогруппы;

R₂₂₇ выбирают из:

- водорода;

- алкила;

- алкенила;

- алкил-O-алкила;

- алкил-S-алкила;

- алкил-O-арила;

- алкил-S-арила;

- алкил-O-алкенила;

- алкил-S-алкенила; и

- алкила или алкенила с одной или более замещающих групп, которые выбирают из:

- ОН;

- галогена;

- N(R₅₂₇)₂;

- CO-N(R₅₂₇)₂;

- CS-N(R₅₂₇)₂;

- SO₂-N(R₅₂₇)₂;

- NR₅₂₇-СО-О-С_1-10алкила;

- NR₅₂₇-CS-С_1-10алкила;

- NR₅₂₇-SO₂-С_1-10алкила;

- CO-С_1-10алкила;

- CO-O-С_1-10алкила;

- N₃;

- арила;

- гетероарила;

- гетероциклила;

- СО-арила; и

- СО-гетероарила;

R₃₂₇ и R₄₂₇ независимо выбирают из водорода, алкила, алкенила, галогена, алкоксигруппы, амино-, алкиламино-, диалкиламино- и алкилтиогруппы;

каждый R₅₂₇ независимо является Н или С_1-10алкилом;

и фармацевтически приемлемые соли перечисленных выше соединений.

В данном документе термины «алкил», «алкенил», и префикс «алк» включают группы как с прямой, так и с разветвленной цепью и циклические группы, т.е. циклоалкил и циклоалкенил. Если иначе не указано, эти группы содержат от 1 до 20 углеродных атомов, а алкенильные группы содержат от 2 до 20 углеродных атомов. Предпочтительные группы содержат до 10 углеродных атомов. Циклические группы могут быть моноциклами или полициклами, и их кольцо предпочтительно состоит из 3-10 углеродных атомов. К типичным группам относятся циклопропил, циклопропилметил, циклопентил, циклогексил и адамантил.

Термин «галоалкил» объединяет группы, в которых присутствует один или более атомов галогенов, включая перфторированные группы. То же самое относится к группам, в названии которых имеется префикс «гало-». Примерами подходящих галоалкильных групп являются хлорометильная, трифторметильная группа и сходные с ними.

Термин «арил», используемый в данном документе, относится к карбоциклическим ароматическим кольцам или системам колец. Примерами арильных групп являются фенил, нафтил, бифенил, флуоренил и инденил. Термин «гетероарил» объединяет ароматические кольца или системы колец, которые содержат по крайней мере один кольцевой гетероатом (например, О, S, N). К числу подходящих гетероарильных групп относятся фури, тиенил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, индолил, триазолил, пирролил, тетразолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, бензофуранил, бензотифенил, карбазолил, бензоксазолил, пиримидинил, бензимидазолил, хиноксалинил, бензотиазолил, нафтиридинил, изоксазолил, изотиазолил, пуринил, хиназолинил и т.д.

«Гетероциклил» включает неароматические кольца или системы колец, которые содержат по крайней мере один кольцевой гетероатом (например, О, S, N), и включает все полностью насыщенные и частично ненасыщенные производные вышеупомянутых гетероарильных групп. К числу типичных гетероциклических групп относятся пирролидинил, тетрагидрофуранил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил, пиперазинил, тиазолидинил, имидазолидинил, изотиазолидинил и сходные с ними группы.

В некоторых вариантах для приготовления местных фармацевтических составов, являющихся предметом настоящего изобретения, используют иммуномодуляторы в форме свободного основания.

Количество соединения-иммуномодулятора, которое окажется терапевтически эффективным в определенной ситуации, будет зависеть от активности конкретного соединения, режима дозирования, обрабатываемого участка, конкретной лекарственной формы и заболевания, по поводу которого проводится лечение. По существу, в данном документе в большинстве случаев практически не реально указать конкретные количества назначаемого состава; однако, лица, обладающие определенным опытом, смогут определить надлежащие терапевтически эффективные количества, опираясь на указания, приведенные в данном документе, имеющиеся сведения о данных соединениях, и результатами стандартных испытаний. Термин «терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, достаточное для терапевтического эффекта, например, индукции цитокинов, подавления иммунного ответа ТН2, проявления антивирусной или противоопухолевой активности, уменьшения или устранения послеоперационного рубцевания, или уменьшения/устранения актиничного кератоза или поражений, предшествующих актиничному кератозу.

В целом, в местном фармацетическом составе, являющемся предметом изобретения, соединение-иммуномодулятор будет присутствовать в эффективном количестве, достаточном для лечения намеченного заболевания, профилактики рецидива заболевания, или стимуляции иммунитета для борьбы с этим заболеванием. Количество или концентрация соединения-иммуномодулятора может варьироваться от 0,001% до 10% (по массе) от общей массы состава, например, от 0,03% до 5,0% по массе, или от 0,1 до 1,0% по массе. В определенных вариантах осуществления изобретения количество соединения-иммуномодулятора составит не менее 0,003% по массе, например, не менее 0,005%, не менее 0,01%, не менее 0,03%, не менее 0,10%, не менее 0,30% и не менее 1,0%. В других вариантах осуществления изобретения количество соединения-иммуномодулятора составит не более 5,0% по массе, например, не более 3,0%, и не более 1,0%.

В состав фармацевтических составов, являющихся предметом изобретения, дополнительно входит жирная кислота. В данном документе термин «жирная кислота» означает насыщенную или ненасыщенную карбоновую кислоту, содержащую от 6 до 28 углеродных атомов, например, от 10 до 22 углеродных атомов. Примерами такой кислоты, которые не являются исчерпывающими, являются изостеариновая кислота, олеиновая кислота и карбоновые кислоты с линейной или разветвленной цепью, содержащие от 6 до 18 углеродных атомов. Жирная кислота может присутствовать в составе фармацевтического состава в количестве, достаточном для растворения соединения-иммуномодулятора. В одном из вариантов осуществления изобретения количество жирной кислоты может варьировать от 0,05% до 40% по массе от общей массы состава, например, от 1% до 30%, от 3% до 15% и от 5% до 10%. В определенных вариантах осуществления изобретения количество жирной кислоты составляет не менее 3,0% по массе, например, не менее 5,0%, не менее 10,0% и не менее 25%. Жирнокислотный компонент фармацевтического состава может быть представлен одной или несколькими жирными кислотами.

В состав фармацевтических составов, являющихся предметом изобретения, дополнительно входит по крайней мере один гидрофобный, апротонный компонент, смешивающийся с жирной кислотой и представляющий собой гидрокарбильную группу, содержащую 7 или более углеродных атомов. Определение «гидрофобный» означает, что компонент по существу нерастворим в воде, т.е. не смешивается с водой и не способен образовывать мицеллы в воде и не содержит полиоксиэтилена или кислых солевых групп. Предпочтительны гидрофобные, апротонные компоненты, для которых гидрофильно-липофильный баланс (ГЛБ) составляет менее 2. ГЛБ компонента можно определить, руководствуясь, например, описанием в публикации Attwood D., Florence A.T. «Системы ПАВ: химические, фармацевтические и биологические параметры». Нью-Йорк: Chapman & Hall, 471-473, 1983. Определение «апротонный» означает, что данный компонент не может служить донором протона для соединения-иммуномодулятора, и не содержит карбоксильную, гидроксильную группы; первичные и вторичные аминогруппы, первичные и вторичные амидные группы; и четвертичные аммонийные группы. Предпочтительны апротонные компоненты с рКа не ниже 14,2, не способные значительно растворять иммуномодулятор или образовывать с ним комплексы, например, кислотно-основную пару или комплекс, либо комплекс на основе водородных связей. Определение «не значительно» означает, что отношение растворимости иммуномодулятора в гидрофильном (?), апротонном компоненте к растворимости в изостеариновой кислоте составляет менее 1:40.

Желательно, чтобы в состав фармацевтических составов для накожного или местного применения входило определенное минимальное количество масляной фазы, придающей составу способность к растеканию, ощущение на коже, текстуру и т.д. Однако, если все компоненты масляной фазы будут растворять соединение-иммуномодулятор, степень насыщения состава иммуномодулятором будет снижаться, затрудняя доставку иммуномодулятора из фармацевтического состава в кожу. Добавление гидрофобного, апротонного компонента позволяет увеличить объем масляной фазы в составе для местного применения и придать ему желаемые качества, например растекаемость и ощущаемость, не вызывая при этом заметного изменения насыщения или термодинамической активности иммуномодулятора. Например, можно уменьшить количество жирной кислоты, растворяющей иммуномодулятор, чтобы повысить степень насыщения состава иммуномодулятором, сохраняя при этом достаточный объем масляной фазы посредством добавления гидрофобного, апротонного компонента, не нейтрализующего возросшего насыщения. Таким образом, местные фармацевтические составы, являющиеся предметом данного изобретения, могут способствовать достижению желательных физических свойств и удовлетворению требований к доставке лекарственного вещества. Степень насыщения и термодинамическая активность иммуномодулятора в составе данных составов равны концентрации иммуномодулятора в масляной фазе, деленной на концентрацию насыщения иммуномодулятора в масляной фазе. В тех случаях, когда составы для местного применения, являющиеся предметом данного изобретения, содержат насыщенный иммуномодулятор, термодинамическая активность или степень насыщения равна единице; в случае частичного насыщения термодинамическая активность или степень насыщения меньше единицы.

Содержание гидрофобного апротонного компонента в фармацевтическом составе, являющемся предметом изобретения, может варьироваться от 1% до 30% по массе от общей массы состава, например, от 3% до 15% по массе и от 5% до 10% по массе. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество гидрофобного апротонного компонента составляет не менее 3,0% по массе, например, не менее 5,0% и не менее 10,0%. Весовое соотношение гидрофобного апротонного компонента к жирной кислоте может составлять от 0,025:1 до 600:1, например, от 0,5:1 до 50,1 и от 2:1 до 30:1. Общее содержание (процент по массе от общей массы состава) гидрофобного апротонного компонента и жирной кислоты может составлять от 2% до 50% по массе, например, от 2% до 30%, от 5% до 30%, от 5% до 20%, и от 10% до 20%.

К числу полезных гидрофобных компонентов относятся, в частности, сложные эфиры жирных кислот, например изопропилмиристат; изопропилпальмитат; диизопропиловый димер дилинолеата; триглицериды, например триглицерид каприловой/каприновой кислоты; эфиры цетиловой кислоты; углеводороды, содержащие 8 или более углеродных атомов, например, светлое минеральное масло, белый вазелин; и воска, например пчелиный воск. В некоторых вариантах осуществления изобретения гидрофобный апротонный компонент выбирают из одного или более перечисленных ниже соединений: изопропилмиристата, изопропилпальмитата; и диизопропилового димера дилинолеата.

Фармацевтические составы, являющиеся предметом данного изобретения, могут также содержать гидрофильные компоненты, повышающие вязкость. Примерами подходящих гидрофильных компонентов, повышающих вязкость, являются простые эфиры целлюлозы, например гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза; полисахаридные смолы, например ксантановая смола; и гомополимеры акриловой кислоты и сополимеры из акриловой кислоты, сшитой с аллилсахарозой или аллилпентаритриолом, например полимеры, которые в Фармакопее США названы карбомерами. Примером пригодных карбомеров являются продукты Карбопол™ 934Р, Карбопол 971P, Карбопол 940, Карбопол 974Р, Карбопол 980 и Пермулен™ TR-1 (монография в Фармакопее США/Национальном формуляре; Карбомер 1342), которые предоставляет компания Новеон, Кливленд, Огайо. В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения компонент, повышающий вязкость, выбирают из Карбопола 974Р и 980. В тех случаях, когда компонент, повышающий вязкость, включен в состав состава, его содержание составляет от 0,1% до 10% по массе от общей массы состава, например, от 0,5% до 5% по массе, от 0,5% до 1,5% по массе, и от 0,7% до 3% по массе. В некоторых вариантах осуществления изобретения содержание компонента, повышающего вязкость, составляет не менее 0,5% по массе, например, не менее 0,6% по массе, не менее 0,7% по массе, не менее 0,9% по массе и не менее 1,0% по массе.

В состав составов, являющихся предметом изобретения, могут дополнительно входить эмульгаторы. К числу подходящих эмульгаторов относятся неионогенные ПАВ, например полисорбат 60, сорбитана моностеарат, полиглицерил-4-олеат, полиоксиэтилен(4)-лауриловый эфир и т.д. Для некоторых вариантов изобретения эмульгатор выбирают из полоксамеров (например, Плуроник™ F68, также называемый Полоксамером 188; поли(этиленгликоль)-блок-поли(пропиленгликоль)-блок-поли(этиленгликоль), которые поставляет компания БАСФ, Людвигсхафен, Германия) и сорбитан триолеат (например, Спан 188, который поставляет компания «Юникема», Ньюкасл, Делавэр). В тех случаях, когда эмульгатор включен в состав препарата, его содержание составляет от 0,1% до 10% по массе от общей массы состава, например, от 0,5% до 5% по массе и от 0,75% до 3,5% по массе. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество эмульгатора составляет не менее 1,0% по массе, например, не менее 2,5%, не менее 3,5% и не менее 5,0%.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения состав может также включать по крайней мере один хелатный компонент. Хелатный компонент образует комплексы с ионами металлов, которые могут присутствовать в составе. К приемлемым хелатным компонентам относится этилендиаминтетраацетат (ЭДТА), например, в форме динатриевой соли. В тех случаях, когда хелатный компонент включен в состав препарата, его содержание составляет от 0,001% до 0,1% по массе от общей массы состава, предпочтительно, от 0,01% до 0,05% по массе. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество хелатного компонента составляет не менее 0,005% по массе, например, не менее 0,01% и не менее 0,05%.

В состав может быть также включена система консервантов. Система консервантов в большинстве случаев состоит не менее чем из одного соединения-консерванта, которое выбирают из метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена, феноксиэтанола, йодопропинилбутилкарбамата, сорбиновой кислоты, моноэфира, образованного глицерином и жирной кислотой, например монолауринового эфира глицерина; и моноэфира, образованного пропиленгликолем и жирной кислотой, например монокаприлового эфира пропиленгликоля. Система консервантов может также включать солюбилизатор, усиливающий действие консерванта, который повышает растворимость консерванта в водной фазе. В качестве примеров можно привести моноэтиловый эфир диэтиленгликоля и пропиленгликоль. В одном из вариантов осуществления изобретения система консервантов может состоять из метилпарабена, пропилпарабена и пропиленгликоля. В другом варианте осуществления изобретения система консервантов может состоять из метилпарабена, этилпарабена и моноэтилового эфира диэтиленгликоля. В одном из вариантов осуществления изобретения система консервантов может состоять из феноксиэтанола, метилпарабена или метил- и этилпарабена и моноэтилового эфира диэтиленгликоля. В другом варианте осуществления изобретения система консервантов может быть представлена иодпропинилбутилкарбаматом. В другом варианте осуществления изобретения система консервантов может состоять из иодпропинилбутилкарбамата, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и поли(этиленгликоль)(4)монолаурата. В другом варианте осуществления изобретения система консервантов может состоять из иодпропинилбутилкарбамата, одного или нескольких из перечисленных ниже соединений (метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена или феноксиэтанола) и моноэтилового эфира диэтиленгликоля. В описанных выше вариантах осуществления изобретения содержание метилпарабена, этилпарабена, и пропилпарабена - каждого из этих соединений - в составах может составлять от 0,01% до 0,5% по массе от общей массы состава, например от 0,05% до 0,25% по массе; и от 0,1% до 0,2% по массе. Содержание иодпропинилбутилкарбамата в составе может варьироваться от 0,01% до 0,1%. Содержание феноксиэтанола в составе может варьироваться от 0,1% до 1%. Содержание пропиленликоля и моноэтилового эфира диэтиленгликоля - каждого из этих соединений - в составе может составлять от 1% до 30% по массе от массы состава, например от 5% до 25% по массе и от 10% до 15% по массе. Содержание системы консервантов в составе может варьироваться от 0,01% до 30% по массе от массы состава, например от 0,05% до 30%, от 0,1% до 25% по массе, и от 0,2% до 15% по массе. В другом варианте осуществления изобретения метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, иодпропинилбутилкарбамат и феноксиэтанол могут быть солюблизированы в пропиленгликоле, поли(этиленгликоле)(4)монолаурата или моноэтиловом эфире диэтиленгликоля перед тем, как они будут добавлены в состав. Система консервантов может быть подобрана таким образом, чтобы соответствовать критериям антимикробной эффективности, изложенным в Фармакопее США <51>.

Фармацевтические составы, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут дополнительно содержать, по крайней мере, один регулятор кислотности (рН). К числу пригодных регуляторов кислотности относятся органические и неорганические основания, например KOH и NaOH. рН составов для местного применения, являющихся предметом настоящего изобретения, как правило, составляет от 3,5 до 7,0. В одном из вариантов рН состава для местного применения, являющегося предметом настоящего изобретения, может варьироваться от 4,0 до 6,0, и предпочтительно составлять 5,0. В другом варианте рН состава для местного применения, являющегося предметом настоящего изобретения, может варьироваться от 5,5 до 6,5, и предпочтительно составлять 6,0.

Любой из описанных выше составов может быть представлен в форме эмульсии типа масла в воде, например крема или лосьона. Такая эмульсия может представлять собой масляную фазу, содержащую иммуномодуляторы; жирную кислоту в количестве, достаточном для солюбилизации иммуномодуляторов; гидрофобный апротонный компонент; и водную фазу, содержащую гидрофильный компонент, повышающий вязкость, например карбомер. В некоторых вариантах осуществления изобретения количество или концентрация соединения-иммуномодулятора в масляной фазе может составлять не менее 0,01%, например не менее 0,02%, не менее 0,1% и не менее 1% по отношению к массе масляной фазы. В других вариантах количество или концентрация соединения-иммуномодулятора в масляной фазе может составлять не более 20%, например не более 10% и не более 5% по отношению к массе масляной фазы. Эмульсия может сохраняться таким образом, что при проведении теста на антимикробную эффективность соответствует обязательным требованиям к кремам для местного применения, расфасованным в контейнеры для многократного применения.

Любой из перечисленных выше составов, представляющих собой настоящее изобретение, может быть нанесен на поверхность кожи млекопитающих. Терапевтический эффект иммуномодулятора может распространяться только на поверхностные слои кожи или на расположенные ниже ткани, в зависимости от концентрации соединения-иммуномодулятора, состава препарата и поверхности кожи. Таким образом, в другом отношении настоящее изобретение предназначено для способа лечения заболеваний, имеющих кожные проявления, который предусматривает нанесение на кожу одного из описанных выше фармацевтических составов для местного применения. В данном документе термин «заболевания, имеющие кожные проявления» означает воспалительные, инфекционные, опухолевые или другие поражения поверхности кожи или локализованные достаточно близко от поверхности кожи, для того чтобы на них воздействовал терапевтический компонент, наносимый на поверхность кожи. Примерами заболеваний, имеющих кожные проявления, являются, бородавки, атонический дерматит, базально-клеточный рак, послеоперационные рубцы и актинический кератоз.

В одном из вариантов осуществления изобретения фармацевтические составы можно наносить на поверхность кожи для лечения актинического кератоза (АК). Актинический кератоз представляет собой предраковые поражения кожи, которые с биологической точки зрения представляют собой либо карционому in situ, либо плоскоклеточную интраэпидермальную неоплазию. АК представляет собой наиболее распространенную эпидермальную опухоль, возникающую под действием ультрафиолетового (УФ) излучения, обычно солнечного света. Учитывая предраковый характер АК, его можно считать наиболее важным проявлением повреждения кожи под действием солнца.

В некоторых вариантах осуществления изобретения описанные выше фармацевтические составы особенно полезны тем, что их можно наносить на кожу в течение периода времени, достаточного для получения желаемого терапевтического эффекта, не опасаясь нежелательного системного всасывания иммуномодулятора.

ПРИМЕРЫ

Ниже представлены примеры для более подробного описания различных составов, содержащих иммуномодуляторы, и способов, являющихся предметом изобретения. Однако данными примерами не исчерпывается перечень фармацевтических составов и способов, отвечающих содержанию и области применения изобретения.

Примеры 1-7 и Сравнительный пример С1

В таблице 1 представлены сводные данные по составам для местного применения, изготовленным в соответствии с данным изобретением, с указанием весовых соотношений компонентов.

ТАБЛИЦА 1
Ингредиент (со ссылкой на компендиум)	Крем для местного применения (весовые соотношения, %)
	Сравнительный пример С1 (Плацебо)	Пример 1	Пример 2	Пример 3	Пример 4	Пример 5	Пример 6	Пример 7
Соединение-иммуномодулятор 1	0.00	0.001	0.003	0.010	0.03	0.10	0.30	1.00
Изостеариновая кислота	5.00	5.00	5.00	5.00	5.00	5.00	7.00	10.00
Изопропилмиристат (Национальный формуляр)	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00	8.00	5.00
Карбомер 974Р (Национальный формуляр)	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00	1.00
Полоксамер 188 (Национальный формуляр)	2.50	2.50	2.50	2.50	2.50	2.50	2.50	2.50
Пропиленгликоль (Фармакопея США)	15.00	15.00	15.00	15.00	15.00	15.00	15.00	15.00
Метилпарабен (Национальный формуляр)	0.20	0.20	0.20	0.20	0.20	0.20	0.20	0.20
Пропилпарабен (Национальный формуляр)	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10
Динатриевая соль ЭДТА (Фармакопея США)	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
Гидроксид натрия (Национальный формуляр) 20% (w/w) раствор	0.50	0.50	0.50	0.50	0.50	0.50	0.50	0.55
Очищенная вода (Фармакопея США)	65.65	65.649	65.647	65.64	65.62	65.55	65.35	64.60
Всего	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

Составы, представленные в Таблице 1, были приготовлены следующим образом:

Приготовление масляной фазы: 2-метил-1-2(2-метилпропил)-1Н-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амин (соединение-иммуномодулятор 1) растворяли в изостеариновой кислоте и изопропилмиристате, при необходимости при нагревании смеси, с последующим диспергированием Карбомера 974Р в масляной фазе.

Приготовление водной фазы: Растворяли в воде динатриевую соль ЭДТА. Метилпарабен и пропилпарабен растворяли в пропиленгликоле и полученный раствор вносили в водную фазу. Затем в водную фазу добавляли Полоксамер 188 и перемешивали до растворения.

Объединение фаз: Масляную фазу добавляли в водную фазу в условиях окружающей среды с последующей гомогенизацией эмульсии. После гомогенизации добавляли 20%-ный (w/w) раствор гидроксида натрия и образующийся крем перемешивали до однородного состояния. Измеряли рН крема и регулировали его, при необходимости, добавляя раствор гидроксида натрия, с тем чтобы достичь заданного значения рН 5.

Проводились испытания составов, содержащих 2-метил-1-2(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с] [1,5]нафтиридин-4-амин, (соединение-иммуномодулятор 1), демонстрирующие способность составов вызывать повышение концентрации цитокинов у крыс после местного назначения. Задача исследования состояла в том, чтобы оценить индукцию цитокинов после однократного назначения составов с различной концентрацией Иммуномодулятора 1 в различные сроки, а также сравнить эффект однократной и многократных доз Иммуномодулятора 1. При проведении испытания описанных выше составов в тканях и сыворотке животных измеряли концентрации следующих цитокинов после проведения лечения: ФНО-α, МБХ-1 (моноцитарного белка-хемоатрактанта-1) и интерферона-α.

Во всех исследованиях использовали бесшерстных самок крыс линии CD («Чарлз Ривер Лабораториз», Вилмингтон, Массачусетс) с массой 200-250 г. Животных рандомизировали по группам лечения, и каждую дозу назначали 5 крысам из каждой группы.

В течение двух последовательных дней перед назначением состава крыс приучали к ошейникам. Ошейники надевали на животных перед нанесением каждой дозы, чтобы не допустить поедания состава, и наносили местно по 50 мкл активного крема или соответствующего плацебо на правый бок животных; после нанесения крема каждое животное помещали в отдельную клетку. В различные сроки после нанесения крема крыс анестезировали и собирали кровь с помощью пункции сердца. Образцы крови оставляли при комнатной температуре для формирования сгустка, сыворотку отделяли с помощью центрифугирования и хранили при -20°С до проведения анализа на содержание цитокинов.

После получения образцов крови крыс умерщвляли и удаляли кожу. Образцы ткани с обработанной и противоположной стороны получали способом пункционной биопсии (8 мм), взвешивали, помещали в герметичный криофлакон с последующим сверхбыстрым замораживанием в жидком азоте. Затем замороженные образцы тканей суспендировали в 1,0 миллилитре среды RPMI («Целокс», Хопкинс, Миннесота), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки («Сигма», Сент-Луис, Миссури), 2 мМ L-глутамина, пенициллин/стрептомицин, и 2-маркаптоэтанол (полная среда RPMI) с добавлением смеси ингибиторов протеазы III («Калбиокем», Сан-Диего, Калифорния). Ткани гомогенизровали с использованием гомогенизатора Тишью Тирор™ («Биоспек Продактс», Бартлесвилл, Оклахома) в течение приблизительно 1 минуты. Затем суспензию ткани центрифугировали при 2000 об/мин в течение 10 минут при охлаждении с целью осаждения клеточного дебриса, собирали надосадочную жидкость и хранили ее при -20°С до проведения анализа на содержание цитокинов.

Комплекты для проведения твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) были приобретены в компании «Биосорс Интл.» (Камарилло, Калифорния); ФНО-αкрысы был приобретен в компании "BD Фарминген» (Сан-Диего, Калифорния) и применялись в соответствии со спецификациями производителя. Результаты анализа ФНО-α и МБХ-1 выражали в пг/200 мг ткани или пг/мл сыворотки. Чувствительность способа ELISA в отношении ФНО-α составляла 31,2 пг/мл и в отношении МБХ-1 - 11, ФНО-α - 11,7 пг/мл. Концентрации интерферона-альфа в сыворотке и ткани кожи определяли с использованием биоанализа, позволявшего измерить подавление вирусного цитопатического эффекта вируса везикулярного стоматита в клетках фибробластов LMS-C2 крысы по описанной ранее методике (Reiter M.J., Testerman T.L., Miller R.L., Weeks C.E., Tomai M.A. (1994) «Индукция цитокинов у мышей с помощью иммуномодулятора Имихимода». J.Lekocyte Biol. 55, 234-240). Эти анализы выполнялись IIT Исследовательским институтом в Чикаго, Иллинойс. Результаты измерения концентрации интерферона-альфа были нормализованы по стандартному эталону крысиного интерферона-альфа, результаты представлены в Ед/мл и нормализованы из расчета на 1 мг ткани.

Данные, показанные в таблицах 2-4, получены в трех отдельных. экспериментах и проанализированы с целью 1) измерить фармакокинетические параметры в течение периода времени в динамике; 2) измерить зависимость эффекта от дозы; 3) сравнить результаты, полученные при назначении однократной и многократных доз.

Для того чтобы определить кинетику местного и системного образования цитокинов после местного назначения соединения-иммуномодулятора-1, были изучены изменения концентрации цитокинов в течение периода времени; в этом исследовании крысам назначали местно крем, обозначенный как Пример 7. Образцы сыворотки и ткани отбирали через 1, 2, 4, 8, 16, 24 и 48 часов после назначения дозы. Множественные цитокины (ФНО-α, МБХ-1 и интерферон-альфа) анализировали раздельно.

При проведении статистического анализа данных, которые получали для ткани с интервалом в 1 час, использовали парный t-критерий (для устранения изменчивости данных каждой особи), для того чтобы установить различие между обработанной и контрольной тканью одного и того же животного. Значение р<α=0,05 указывало на статистически значимое различие между обработанной и контрольной тканью для данного часа. Данные показаны в таблице 2.

Таблица 2 Концентрации цитокинов в сыворотке и тканях кожи крысы после нанесения состава для местного применения, обозначенного как Пример 7. Изменение концентраций в течение периода времениa
Время (часы) прошедшие после назначения дозы	Доза	Концентрация цитокинаb
		ФНО-α
Сыворотка	Обработанный участок	Контрольный участок
0	без обработки	0	Не применимо	96±5
16	плацебо	0	103±8	71±6
1	1%	6±6	318±33c	96±13
2	1%	0	1125±74c	124±18
4	1%	0	1120±51c	129±11
8	1%	24±16	429±56c	91±12
16	1%	6±4	231±22c	87±27
24	1%	32±32	198±28c	103±13
48	1%	49±49	74±10	69±15
		МБХ-1
0	без обработки	81±30	Не применимо	44±2
16	плацебо	144±9	144±41	42±3
1	1%	86±29	40±8	42±3
2	1%	123±31	234±29c	50±4
4	1%	101±28	723±89c	41±5
8	1%	438±91c	1474±202c	38±3
16	1%	424±96c	1209±325c	31±5
24	1%	187±39	813±151c	39±1
48	1%	141±24	145±48c	36±6
		Интерферон-α
0	без обработки	<200	Не применимо	<650
16	плацебо	<200	<650	<650
1	1%	<200	<650	<650
2	1%	<200	<650	<650
4	1%	<200	<650	<650
8	1%	<200	3/5>650	<650
16	1%	<200	<650	<650
24	1%	<200	<650	<650
48	1%	<200	<650	<650
а Бесшерстным крысам линии CD наносили местно крем, содержащий Соединение 1.
b Концентрации ФНО-α и МБХ-1 измеряли способом твердофазного иммунноферментного анализа ELISA. Концентрацию интерферона-αизмеряли способом биоанализа. Результаты анализа образцов сыворотки представлены в пг/мл, результаты анализа образцов ткани - в пг/200 мг ткани. Показано среднее значение для 5 животных + СКО.

с Индекс указывает, что р<0.05 в сравнении с плацебо (для образцов сыворотки) или для различия между обработанной и контрольной тканью одного и того же животного.

Проведено исследование, в котором животным назначали дозы многократно, с целью отслеживания эффектов многократного дозирования (результаты Исследования 2 показаны в Таблице 3). В течение трех недель крысам наносили крем для местного применения, обозначенный как Пример 5, по 2 раза в неделю на 6 часов. Для сравнения использовали крыс из группы плацебо (Сравнительный пример С1) и крыс, которые получали однократную дозу одновременно с назначением последней дозы крысам из группы многократного дозирования. Образцы ткани и сыворотки отбирали через 8 и 24 часа после назначения дозы и анализировали на содержание МБХ-1.

В Исследовании 2 был проведен анализ, идентичный анализу в Исследовании 1. Эти данные разделяли в зависимости от обработки (однократной или многократной) и времени, прошедшего до анализа. И в этом исследовании данные для группы плацебо были зарегистрированы только через 8 часов после однократной обработки, но были использованы для сравнения плацебо раздельно с каждым вариантом обработки и для каждого момента времени. Результаты показаны в Таблице 3.

Таблица 3 Концентрации цитокинов в сыворотке и тканях кожи крысы после нанесения крема для местного применения, обозначенного как Пример 5. Сравнение концентраций после назначения однократной и многократных дозa
Время (часы) прошедшие после назначения дозы	Доза	Концентрация цитокинаb
		МБХ-1
Сыворотка	Обработанный участок	Контрольный участок
0	Без обработки	89±11	Не применимо	20±10
24	Плацебо	41±14	42±15	28±6
8	Многократная обработка, 0.1%	71±13	784±48c	42±5
24	Многократная обработка, 0.1%	105±36	145±23c	32±6
8	Однократная обработка, 0.1%	73±9	519±99c	33±6
24	Однократная обработка, 0.1%	82±3c	412±13,0c	35±7
а Бесшерстным крысам линии CD наносили местно крем, содержащий Соединение 1.
b Концентрации МБХ-1 измеряли способом твердофазного иммунноферментного анализа ELISA. Результаты анализа образцов сыворотки представлены в пг/мл, результаты анализа образцов ткани - в пг/200 мг ткани. Показано среднее значение для 5 животных ± СКО.
с Индекс указывает, что р<0.05 в сравнении с плацебо (для образцов сыворотки) или для различия между обработанной и контрольной тканью одного и того же животного.

Проведено Исследование зависимости эффекта от дозы (результаты Исследования 3 показаны в Таблице 4), в котором животным назначали кремы для местного применения, обозначенные как Примеры 3-5 и 7 и содержащие соединение-иммуномодулятор 1 в различных концентрациях. Образцы сыворотки и ткани отбирали через 8 и 24 часа после назначения дозы и анализировали на содержание МБХ-1. В этих исследованиях изучали способность кремов, содержащих иммуномодулятор 1 в четырех различных концентрациях, оказывать влияние на местную индукцию МБХ-1 при назначении местно.

Данные, полученные для сыворотки, использовали для сравнения активного лечения и плацебо (Сравнительный пример С1), отдельно для каждого указанного момента времени. Обратите внимание, что концентрации МБХ-1 в группе плацебо измеряли только через 24 часа после назначения дозы, и что эти результаты сравнивали с результатами группы активного лечения, полученными для каждого момента времени.

Таблица 4 Концентрации цитокинов в сыворотке и тканях кожи крысы после нанесения составов для местного применения, обозначенных как Примеры 3-5 и 7a
Время (часы) прошедшие после назначения дозы	Доза	Концентрация цитокинаb
		МБХ-1
Сыворотка	Обработанный участок	Контрольный участок
0	контроль	207±96	Не применимо	38±12
24	Плацебо (Сравнительный пример С1)	367±178	61±14	20±5
8	0.01% (Пример 3)	81±23	61±12	36±7
8	0.03% (Пример 4)	81±20	271±29	48±5
8	0.1% (Пример 5)	153±14	1119±122c	51±8
8	1.0% (Пример 7)	136±23	1370±99c	50±15
24	0.01% (Пример З)	71±18	183±49c	33±13
24	0.03% (Пример 4)	71±20	212±49c	40±7
24	0.1% (Пример 5)	226±73	628±127c	40±11
24	1.0% (Пример 7)	149±45	756±38c	30±9
а Бесшерстным крысам линии CD наносили местно крем, содержащий Соединение 1.

b Концентрации МБХ-1 измеряли способом твердофазного иммунноферментного анализа ELISA. Результаты анализа образцов сыворотки представлены в пг/мл, результаты анализа образцов ткани - в пг/200 мг ткани. Показано среднее значение для 5 животных ± СКО.
c Индекс указывает, что р<0.05 в сравнении с плацебо (для образцов сыворотки) или для различия между обработанной и контрольной тканью одного и того же животного.

Примеры 8-13

В таблице 5 представлены сводные данные по составам для местного применения, изготовленным в соответствии с данным изобретением, с указанием весовых соотношений компонентов.

ТАБЛИЦА 5
Ингредиент (со ссылкой на компендиум)	Крем для местного применения (весовые соотношения, %)
Пример 8	Пример 9	Пример 10	Пример 11	Пример 12	Пример 13
Соединение-иммуномодулятор 2	0.01	0.03	0.10	1.00	0.003	0.30
Изостеариновая кислота	5.00	5.00	5.00	10.00	5.00	5.00
Изопропилмиристат (Национальный формуляр)	10.00	10.00	10.00	5.00	10.00	10.00
Карбомер 974Р (Национальный формуляр)	1.00	1.00	1.00	0.75	1.00	1.00
Полоксамер 188 (Национальный формуляр)	2.50	2.50	2.50	2.50	2.50	2.50
Пропиленгликоль (Фармакопея США)	15.00	15.00	15.00	15.00	15.00	15.00
Метилпарабен (Национальный формуляр)	0.20	0.20	0.20	0.20	0.20	0.20
Пропилпарабен (Национальный формуляр)	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10	0.10
Динатриевая соль ЭДТА (Фармакопея США)	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
Гидроксид натрия, (Национальный формуляр) 20% (w/w) раствор	0.50	0.50	0.50	0.35	0.50	0.50
Очищенная вода (Фармакопея США)	65.64	65.62	65.55	65.05	65.647	65.35
Всего	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

Составы, представленные в Таблице 5, были приготовлены следующим образом:

Приготовление масляной фазы: N-[4-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-1-ил)бутил]-N′-циклогексилмочевину (соединение-иммуномодулятор 2) растворяли в изостеариновой кислоте и изопропилмиристате, при необходимости при нагревании, с последующим диспергированием Карбомера 974Р в масляной фазе.

Приготовление водной фазы: Растворяли в воде динатриевую соль ЭДТА. Метилпарабен и пропилпарабен растворяли в пропиленгликоле и полученный раствор вносили в водную фазу. Затем в водную фазу добавляли Полоксамер 188 и перемешивали до растворения.

Объединение фаз: Масляную фазу добавляли в водную фазу в условиях окружающей среды с последующей гомогенизацией эмульсии. После гомогенизации добавляли 20%-ный (w/w) раствор гироксида натрия и образующийся крем перемешивали до однородного состояния. Измеряли рН крема и регулировали его, при необходимости, добавляя раствор гидроксида натрия, с тем чтобы достичь заданного значения рН 5.

Проведены испытания составов, содержащих N-[4-(4-амино-2-бутил-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-1-ил)бутил]-N′-циклогексилмочевину, (соединение-иммуномодулятор 2), демонстрирующие способность составов вызывать повышение концентрации цитокинов у крыс после местного назначения. Задача исследования состояла в том, чтобы оценить индукцию цитокинов после однократного назначения составов с различной концентрацией Иммуномодулятора 2 в различные сроки, а также сравнить эффект однократной и многократных доз Иммуномодулятора 2. Испытание описанных выше составов заключалось в измерении концентрации цитокинов (ФНО-α, МБХ-1 и интерферона-α) в тканях и сыворотке животных после назначения составов, как было описано выше для Примеров 1-7.

Данные, показанные в таблицах 6-8, получены в трех отдельных экспериментах и проанализированы с целью 1) измерить фармакокинетические параметры в течение периода времени в динамике; 2) измерить зависимость эффекта от дозы; 3) сравнить результаты, полученные при назначении однократной и многократных доз.

Для того чтобы определить кинетику местного и системного образования цитокинов после местного назначения соединения-иммуномодулятора-2, изучено изменение концентрации цитокинов в течение периода времени (исследование 1, результаты которого показаны в таблице 6). В этом исследовании крысам назначали местно крем, обозначенный как Пример 11, как было описано выше для Примеров 1-7. Данные показаны в таблице 6.

Таблица 6 Концентрации цитокинов в сыворотке и тканях кожи крысы после нанесения состава для местного применения, обозначенного как Пример 11. Изменение концентраций в течение периода времениα
Время (часы) прошедшие после назначения дозы	Доза	Концентрация цитокинаb
		ФНО-α
Сыворотка	Обработанный участок	Контрольный участок
0	без обработки	29±15	Не применимо	70±11
16	плацебо	42±9	131±32	69±11
1	1%	38±38	44±14	35±19
2	1%	2±2	75±20c	33±13
4	1%	3±3	321±18c	62±20
8	1%	0	894±180c	21±9
16	1%	12±12	377±45c	22±12
24	1%	16±8	285±15c	52±14
48	1%	24±7	74±9	65±13
		МБХ-1
0	без обработки	100±20	Не применимо	33±7
16	плацебо	144±9	225±106	22±4
1	1%	117±17	56±9	55±9
2	1%	126±29	50±13	54±8
4	1%	136±29	161±18c	71±9
8	1%	189±28	1020±319	45±15
16	1%	297±35	1294±122c	40±9
24	1%	217±12	1044±185c	41±11
48	1%	120±22	134±14c	34±7
		Интерферон-α
0	без обработки	<65	Не применимо	<650
16	плацебо	<б5	<650	<650
1	1%	<б5	<650	<б50
2	1%	<б5	<650	<б50
4	1%	<б5	<650	<б50
8	1%	<б5	901±571	<б50
16	1%	<б5	1330±386c	<б50
24	1%	<б5	<650	<б50
48	1%	<65	<650	<б50
а Бесшерстным крысам линии CD наносили местно крем, содержащий Соединение 2.
b Концентрации ФНО-α и МБХ-1 измеряли способом твердофазного иммунноферментного анализа ELISA. Концентрацию интерферона-αизмеряли способом биоанализа. Результаты анализа образцов сыворотки представлены в пг/мл, результаты анализа образцов ткани - в пг/200 мг ткани. Показано среднее значение для 5 животных ± СКО.

с Индекс указывает, что р<0.05 в сравнении с плацебо (для образцов сыворотки) или для различия между обработанной и контрольной тканью одного и того же животного.

Проведено исследование, в котором животным назначали дозы многократно, с целью отслеживания эффектов многократного дозирования (Исследование 2, результаты показаны в Таблице 7). В течение трех недель крысам наносили крем для местного применения, обозначенный как Пример 10, по 2 раза в неделю на 6 часов. Для сравнения использовали крыс из группы плацебо (Сравнительный пример С1) и крыс, которые получали однократную дозу одновременно с назначением последней дозы крысам из группы многократного дозирования. Образцы ткани и сыворотки отбирали через 8 и 24 часа после назначения дозы и анализировали на содержание МБХ-1.

В Исследовании 2 был проведен анализ, идентичный анализу в Исследовании 1. Эти данные разделяли в зависимости от обработки (однократной или многократной) и времени, прошедшего до анализа. И в этом исследовании данные для группы плацебо были зарегистрированы только через 8 часов после однократной обработки, но были использованы для сравнения плацебо раздельно с каждым вариантом обработки и для каждого момента времени. Результаты показаны в Таблице 7.

Таблица 7 Концентрации цитокинов в сыворотке и тканях кожи крысы после нанесения крема для местного применения, обозначенного как Пример 10. Сравнение концентраций после назначения однократной и многократных дозa
Время (часы) прошедшие после назначения дозы	Доза	Концентрация цитокинаb
		МБХ-1
Сыворотка	Обработанный участок	Контрольный участок
0	Без обработки	161±58	Не применимо	80±22
16	Плацебо	214±35	71±16	47±11
16	Многократная обработка, 0.1%	321±62	1173±117c	86±14
24	Многократная обработка, 0.1%	217±43	388±80c	58±5
16	Однократная обработка, 0.1%	205±32	1448±241c	77±15
24	Однократная обработка, 0.1%	279±45	1172±288c	90±15
а Бесшерстным крысам линии CD наносили местно крем, содержащий Соединение 2.
b Концентрации МБХ-1 измеряли способом твердофазного иммунноферментного анализа ELISA. Результаты анализа образцов сыворотки представлены в пг/мл, результаты анализа образцов ткани - в пг/200 мг ткани. Показано среднее значение для 5 животных ± СКО.
с Индекс указывает, что р<0.05 в сравнении с плацебо (для образцов сыворотки) или для различия между обработанной и контрольной тканью одного и того же животного.

Проведено Исследование зависимости эффекта от дозы (результаты Исследования 3 показаны в Таблице 8), в котором животным назначали кремы для местного применения, обозначенные как Примеры 8-11 и содержащие соединение-иммуномодулятор 2 в различных концентрациях. Образцы сыворотки и ткани отбирали через 8 и 24 часа после назначения дозы и анализировали на содержание МБХ-1. В этих исследованиях изучали способность кремов, содержащих иммуномодулятор 2 в четырех различных концентрациях, оказывать влияние на местную индукцию МБХ-1 при назначении местно.

Данные, полученные для сыворотки, использовали для сравнения активного лечения и плацебо (Сравнительный пример С1), отдельно для каждого указанного момента времени. Обратите внимание, что концентрации МБХ-1 в группе плацебо измеряли только через 16 часов после назначения дозы, и что эти результаты сравнивали с результатами группы активного лечения, полученными для каждого момента времени.

Таблица 8 Концентрации цитокинов в сыворотке и тканях кожи крысы после нанесения составов для местного применения, обозначенных как Примеры 8-11a
Время (часы) прошедшие после назначения дозы	Доза	Концентрация цитокинаb
		МБХ-1
Сыворотка	Обработанный участок	Контрольный участок
0	контроль	293±23	Не применимо	41±11
16	Плацебо (Сравнительный пример С1)	293±76	44±10	36±12
16	0.01% (Пример 8)	276±50	257±85	57±20
16	0.03% (Пример 9)	318±86	210±10	45±9
16	0.10% (Пример 10)	529±141	2622±616c	73±9
16	1.0% (Пример 11)	345±51	31661470c	71±11
24	0.01% (Пример 8)	298±65	276±87	94±32
24	0.03% (Пример 9)	253±34	427±238	28±14
24	0.10% (Пример 10)	331±93	1461±264c	19±7
24	1.0% (Пример 11)	358±52	1952±185c	17±6
а Бесшерстным крысам линии CD наносили местно крем, содержащий Соединение 2.

b Концентрации" МБХ-1 измеряли способом твердофазного иммунноферментного анализа ELISA. Результаты анализа образцов сыворотки представлены в пг/мл, результаты анализа образцов ткани - в пг/200 мг ткани. Показано среднее значение для 5 животных ± СКО.
с Индекс указывает, что р<0.05 в сравнении с плацебо (для образцов сыворотки) или для различия между обработанной и контрольной тканью одного и того же животного.

Примеры 14-18

В таблице 9 представлены сводные данные по составам для местного применения, изготовленным в соответствии с данным изобретением, с указанием весовых соотношений компонентов.

Таблица 9
Ингредиенты	Крем для местного применения (весовые соотношения, %)
Пример 14	Пример 15	Пример 16	Пример 17	Пример 18
Соединение-иммуномодупятор 2	0.01	0.10	1.00	3.00	1.00
Изостеариновая кислота (874)	5.00	5.00	10.00	25.00	10.00
* Диизопропиловый димер дилинолеата	10.00	10.00	5.00	5.00
* Триглицериды каприловой/каприновой кислоты	-	-	-	-	5.00
Карбомер 980, Национальный формуляр	0.70	0.70	0.70	0.90	0.70
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля США - Национальный формуляр	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00
Динатриевая соль ЭДТА (Фармакопея США)	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
Полоксамер 188, Национальный формуляр	2.50	2.50	2.50	2.50	2.50
Очищенная вода	70.94	70.85	69.95	52.55	69.95
Метилпарабен, Национальный формупяр	0.20	0.20	0.20	0.20	0.20
Этилпарабен	0.20	0.20	0.20	0.20	0.20
Гидроксид натрия, 20% (w/w)	0.40	0.40	0.40	0.60	0.40
Всего, % w/w	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

* Поступает в продажу под торговым названием PRIPURE 3786, компания Юникема, Ньюкал, Делавэр
** Поступает в продажу под торговым названием Crodamol GTCC-PN, компания Крода Инк., Парсиппани, Нью-Джерси.

Примеры 19-24

В таблице 10 представлены сводные данные по составам для местного применения, изготовленным в соответствии с данным изобретением, с указанием весовых соотношений компонентов.

Таблица 10
Ингредиенты	Крем для местного применения (весовые соотношения, %)
пример 19	пример 20	пример 21	пример 22	пример 23	пример 24
Соединение-иммуномодулятор 2	0.003	0.03	0.10	1.00	3.00	1.00
Изостеариновая кислота (874)	5.00	5.00	5.00	10.00	25.00	10.00
Диизопропиловый димер дилинолеата	10.00	10.00	10.00	5.00	5.00
Триглицериды каприловой/каприновой кислоты						5.00
Карбомер 980, Национальный формуляр	0.70	0.70	0.70	0.70	0.60	0.70
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля США -Национальный формуляр	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00	10.00
Динатриевая соль ЭДТА (Фармакопея США)	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
Полоксамер 188, Национальный формуляр	2.50	2.50	2.50	2.50	2.50	2.50
Очищенная вода	70.95	70.92	70.85	69.95	53.19	69.95
Метилпарабен, Национальный формуляр	0.20	0.20	0.20	0.20	0.20	0.20
Этилпарабен	0.20	0.20	0.20	0.20	0.20	0.20
Гидроксид натрия, 20% (w/w)	0.40	0.40	0.40	0.40	0.26	0.40
Всего, % w/w	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00	100.00

Составы, описанные в таблицах 9 и 10, были приготовлены с использованием следующей методики:

Приготовление масляной фазы: соединение-иммуномодулятор растворяли в изостеариновой кислоте и диизопропиловом димере дилинолеата (или триглицериде каприловой/каприновой кислоте), при необходимости при нагревании смеси.

Приготовление водной фазы: Растворяли в воде динатриевую соль ЭДТА. Затем в водную фазу добавляли Полоксамер 188 и перемешивали до растворения. После этого в водную фазу добавляли Карбомер 980 и перемешивали до полного диспергирования и гидратации карбомера. Далее в водную фазу добавляли метилпарабен и пропилпарабен, растворенные в моноэтиловом эфире диэтиленгликоля.

Объединение фаз: Водную фазу добавляли в масляную фазу в условиях окружающей среды. Эмульсию подвергали высокоскоростному перемешиванию или гомогенизации. После гомогенизации добавляли 20%-ный (w/w) раствор гидроксида натрия и образующийся крем перемешивали до однородного состояния. Измеряли рН крема и регулировали его, при необходимости, добавляя раствор гидроксида натрия, с тем чтобы достичь заданного значения рН 5.

Примеры 24-28

В таблице 11 представлены сводные данные по составам для местного применения, изготовленным в соответствии с данным изобретением, с указанием весовых соотношений компонентов.

Таблица 11
Ингредиенты	Крем для местного применения (весовые соотношения, %)
Пример 25	Пример 26	Пример 27	Пример 28
Соединение-иммуномодулятор 2	1	1	1	1
Изостеариновая кислота (874)	10	10	10	8
Диизопропиловый димер дилинолеата	5	5	5	1
Карбомер 980, Национальный формуляр	0.7	0.7	0.7	0.7
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля США -Национальный формуляр	10	10	10	10
Динатриевая соль ЭДТА (Фармакопея США)	0.05	0.05	0.05	0.05
Полоксамер 88, Национальный формуляр	2.5	2.5	2.5	2.5
Очищенная вода	Ск. требуется до 100	Ск. требуется до 100	Ск. требуется до 100	Ск. требуется до 100
Метилпарабен, Национальный формуляр	0.2	0.2	0.2	0.2
Этилпарабен	0.2	0.2	0.2	0.2
Гидроксид натрия, 20% (w/w)	0.4	0.4	0.4	0.4
10% иодопропинилбутилкарбамат в лауратате ПЭГ-4		1
Феноксиэтанол	-	-	0.5	-

Примеры 29-135

Кремы для местного применения, содержащие соединения-иммуномодуляторы и перечисленные в таблице 12, были приготовлены с использованием общих способов, описанных для Примеров 1-24. Каждый иммуномодулятор вводили в рецептуру одного или более типового состава, показанного в таблицах 13 и 14. В таблице 15 суммированы данные по кремам для местного применения, которые были приготовлены.

Таблица 12
Соединение-иммуномодулятор	Химическое название
3	1-(2-метилпорпил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин
4	1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,8]нафтиридин-4-амин
5	2-бутил-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,8]нафтиридин-4-амин
6	1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-c][1,5]нафтиридин-4-амин
7	2-метилтиазоло [4,5-с] хинолин-4-амин
8	2-этоксиметил-1-фенилметил-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амин
9	2-этилтиазоло [4,5-с] хинолин-4-амин
10	4-амино-2-бутил-α,α-диметил-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-1-этанол
11	N1-[2-(4-амино-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)этил]бензамид
12	1-{2-[3-(3-пиридил)пропокси]этил}-1H-имидазо[4,5-с] хинолин-4-амин
13	1-(2-феноксиэтил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин
14	1-[(R)-1-фенилэтил]-1H-имидазо[4,5-с] [1,5]нафтиридин-4-амин
15	N4-[4-(4-амино-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]-4-морфолинкарбоксамид
16	NЗ-[4-(4-амидо-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)бутил]никотинамид
17	1-{2-[3-(1,3-тиазол-2-ил)пропокси]этил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-4
18	1-[2-(пиридин-4-илметокси)этил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин
19	2-метил-1-[5-(метилсульфонил)пентил]-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-4-амин
20	N-[3-(4-амино-2-метил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пропил]циклогексанкарбоксамид
21	N-[3-(4-аминоза-2-метил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пропил]-2-метилпропанамид
22	N-[3-(4-амино-2-метил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пропилбутанамид
23	2-бутил-1-{2-[(1-метилэтил)сульфонил]этил}-1Н-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин
24	N-{2-[4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]этил}этансульфонамид
25	N-{2-[4-амино 2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил]этил}пропанамид

Соединекие-иммуномодулятор	Химическое название
26	1-[2-(метилсульфонил)этил]-2-пропил-1H-имидазо[4,5-с] хинолин-4-амин
27	N-{2-[4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-с] хинолин-1-ил]этил}-N'-этилтиомочевина
28	2-этил-1-{4-[(1-метилэтил)сульфонил]бутил}-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин
29	2-этил-1-[4-(этилсульфонил)бутил]-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-4-амин
30	N-{3-[4-амино-2-(этоксиметил)-1H-имидазо[4,5-с] хинолин-1-ил]пропил}циклопентанкарбоксамид
31	N-{3-[4-амино-2-(этоксиметил)-6,7-диметил-1H-имидазо[4,5-с]пиридин-1-ил]пропил}морфолин-4-карбоксамид
32	1-(2-метилпропил)-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-4-амин
33	8,9,10,11-тетрагидропиридо [1′,2′:1,2]-имидазо[4,5-с]хинолин-6-амин
34	4-амино-α,α,2-триметил-6,7,8,9-тетрагидро-1H-имидазо[4,5-c]хинолин-1-этанол
35	2-гидроксиметил-1-(2-метилпропил)-6,7,8,9-тетрагидро-1Н-имидазо[4,5-с] хинолин-4-амин
36	2-бутил-1-(2-феноксиэтил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5] нафтиридин-4-амин
37	N-[3-(4-амино-2-метил-1H-имидазо[4,5-с]хинолин-1-ил)пропил]метансульфонамид

Таблица 13
Ингредиент	Типовой состав (весовые соотношения, %)
А	В	С	D	Е	F	G
Иммуномодулятор	0.01	0.1	1	1	1	1	1
Изостеариновая кислота	5	5	5	20	42	13	6
Изопропилмиристат	10	10	10	10	2	10	10
Карбомер 974Р	1	1	1	1	1	1.5	1
Очищенная вода	*	*	*	*	*	*	*
Полоксамер 188	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
Пропиленгликоль	15	15	15	15	13	15	15
Ксантановая смола	-	-	-	-	0.4	-	-
Метилпарабен	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
Динатриевая соль ЭДТА	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
20% NaOH	0.7	0.7	0.7	0.7	0.7	0.7	0.7
*Ск. требуется до 100
Таблица 14
Ингредиент	Типовой состав (весовые соотношения, %)
Н	I	J	К	L	М
Иммуномодулятор	0.01	0.1	1	1	3	5
Изостеариновая кислота	5	5	5	10	10	10
Диизопропиловый димер дилинолеата	10	10	10	5	5	5
Карбомер 980	0.7	0.7	0.7	1.0	1.0	1.0
Очищенная вода, г	*	*	*	*	*	*
Полоксамер 188	2.5	2.5	2.5	2.6	2.6	2.6
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля	10	10	10	10	10	10
Ксантановая смола	-	-	-	0.1	0.1	0.1
Метилпарабен	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
Этилпарабен	0.2.	0.2	0.2	0.2	0.2	0.2
Динатриевая соль ЭДТА	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
20% NaOH	0.4	0.4	0.4	0.4	0.4	0.4

*Ск. требуется до 100
Таблица 15
Пример	Соединение-иммуномодулятор	Типовой состав
29	3	А
30	3	В
31	3	С
32	4	А
33	4	В
34	4	С
35	5	А
36	5	В
37	5	D
38	6	А
39	6	В
40	6	С
41	7	А
42	7	В
43	7	С
44	8	А
45	8	В
46	8	С
47	9	А
48	9	В
49	9	С
50	10	А
51	10	В
52	10	С
53	11	А
54	11	В
55	11	Е
56	12	А
57	12	В
58	12	С
59	13	А
60	13	В
61	13	F
62	14	А
63	14	В
64	14	G
65	15	Н
66	15	I
67	15	К
68	16	Н
69	16	I
70	16	К
71	17	А
72	17	В
73	17	С
74	18	Н
75	18	I
76	18	К
77	19	Н
78	19	I
79	19	К
80	20	Н
81	20	I
82	20	К
83	20	L
84	20	М
85	21	Н
86	21	I
87	21	К
88	22	Н
89	22	I
90	22	J
91	23	Н
92	23	I
93	23	J
94	24	Н
95	24	I
96	24	К
97	25	Н
98	25	I
99	25	К
100	26	Н
101	26	I
102	26	К
103	27	Н
104	27	I
105	27	К
106	28	Н
107	28	I
108	28	К
109	29	Н
110	29	I
111	29	К
112	30	Н
113	30	I
114	30	К
115	31	Н
116	31	I
117	31	К
118	32	А
119	32	В
120	32	С
121	33	А
122	33	В
123	33	С
124	34	А
125	34	В
126	34	С
127	35	А
128	35	В
129	35	С
130	36	А
131	36	В
132	36	С
133	37	Н
134	37	I
135	37	К

Кремы для местного применения, обозначенные как Примеры 29-135, были изучены с использованием способов испытания, описанных ниже. Результаты показаны в табл.16. Показаны средние значения для 3 крыс из каждой группы.

СПОСОБ ИСПЫТАНИЯ ИНДУКЦИИ МБХ-1 ПРИ НАЗНАЧЕНИИ ОДНОКРАТНОЙ ДОЗЫ СОСТАВА

Во всех исследованиях использовали бесшерстных самок крыс линии CD («Чарлз Ривер Лабораториз», Вилмингтон, Массачусетс) с массой 200-250 г. Животных рандомизировали по группам лечения, и каждую дозу назначали 3 крысам из каждой группы.

В течение двух последовательных дней перед назначением состава крыс приучали к ошейникам. На правый бок животных наносили по 50 мкл активного крема и аккуратно втирали в кожу крысы. Затем на крыс надевали ошейники и каждое животное помещали в отдельную клетку, чтобы не допустить поедания крема. В заданные сроки после нанесения крема крыс анестезировали и получали образец крови (3 мл) с помощью пункции сердца. Образцы крови оставляли при комнатной температуре для формирования сгустка, сыворотку отделяли с помощью центрифугирования и хранили при -20°С до проведения анализа на содержание МБХ-1.

После получения образцов крови крыс умерщвляли и удаляли кожу. Образцы ткани (по 4 с обработанной и противоположной, необработанной стороны) получали способом пункционной биопсии (8 мм), взвешивали, помещали в герметичный криофлакон с последующим сверхбыстрым замораживанием в жидком азоте. Затем замороженные образцы тканей суспендировали в 1,0 миллилитре среды RPMI («Целокс», Хопкинс, Миннесота), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки («Сигма», Сент-Луис, Миссури), 2 мМ L-глутамина, пенициллин/стрептомицин, и 2-маркаптоэтанол (полная среда RPMI) с добавлением смеси ингибиторов протеазы III («Калбиокем», Сан-Диего, Калифорния). Ткани гомогенизровали с использованием гомогенизатора Тишью Тирор™ («Биоспек Продактс», Бартлесвилл, Оклахома) в течение приблизительно 1 минуты. Затем суспензию ткани центрифугировали при 2000 об/мин в течение 10 минут при охлаждении с целью осаждения клеточного дебриса, собирали надосадочную жидкость и хранили ее при -20°С до проведения анализа на содержание МБХ-1.

Комплекты для проведения твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) были приобретены в компании «Биосорс Интл.» (Камарилло, Калифорния); ФНО-α крысы был приобретен в компании "BD Фарминген» (Сан-Диего, Калифорния) и применялись в - соответствии со спецификациями производителя. Результаты анализа МБХ-1 выражали в пг/мл сыворотки; результаты анализа ткани стандартизировали из расчета пг/200 мг ткани. Чувствительность способа ELISA по отношению к МБХ-1 составляет 12 пг/мл.

Таблица 16
МБХ-1 (пг/мл)
Крем с иммуномодулятором	Крем Плацебо
Пример крема	6 часов	24 часа
Сыворотка	Обработанная ткань	Необработанная ткань	Сыворотка	Обработанная ткань	Необработанная ткань	Сыворотка	Необработанная ткань
29	123	202	46	291	55	34	142	59
30	119	92	31	177	201	43	142	59
31	212	1235	54	267	606	125	142	59
32	26	54	59	79	82	69	54	56
33	54	70	71	56	74	58	54	56
34	72	88	58	59	319	69	54	56
35	170	110	55	162	142	62	80	58
36	94	674	46	86	1216	96	80	58
37	153	1826	38	136	2036	77	80	58
38	178	65	120	211	121	86	142	59

МБХ-1 (пг/мл)
Крем с иммуномодулятором	Крем Плацебо
Пример крема	6 часов	24 часа
Сыворотка	Обработанная ткань	Необработанная ткань	Сыворотка	Обработанная ткань	Необработанная ткань	Сыворотка	Необработанная ткань
39	193	220	61	259	263	59	142	59
40	226	1204	58	284	1086	95	142	59
41	54	82	96	45	88	71	73	96
42	65	129	78	54	126	88	73	96
43	77	824	68	89	1016	93	73	96
44	86	256	*	177	488	*	128	**28
45	172	1444	*	157	1041	*	128	**28
46	177	1720	*	406	1023	*	128	**28
47	58	53	59	81	95	73	37	73
48	71	200	61	63	112	61	37	73
49	92	1254	62	83	1436	75	37	73
50	170	1033	56	*	655	56	88	*

МБХ-1 (пг/мл)
Крем с иммуномодулятором	Крем Плацебо
Пример крема	6 часов	24 часа
Сыворотка	Обработанная ткань	Необработанная ткань	Сыворотка	Обработанная ткань	Необработанная ткань	Сыворотка	Необработанная ткань
51	625	551	787	*	149	787	88	*
52	811	348	314	*	86	314	88	*
53	70	63	46	76	47	45	7	31
54	68	35	27	71	26	24	7	31
55	75	35	21	44	33	32	7	31
56	115	44	*	115	425	*	201	**42
57	119	411	*	267	1252	*	201	**42
58	190	1560	*	476	1508	*	201	**42
59	155	46	36	271	41	53	107	54
60	123	53	58	175	80	69	107	54
61	133	172	52	151	1131	46	107	54
62	143	211	55	174	428	61	96	26

МБХ-1 (пг/мл)
Крем с иммуномодулятором	Крем Плацебо
Пример крема	6 часов	24 часа
Сыворотка	Обработанная ткань	Необработанная ткань	Сыворотка	Обработанная ткань	Необработанная ткань	Сыворотка	Необработанная ткань
63	320	1614	51	230	1217	74	96	26
64	970	1094	529	425	390	99	96	26
65	43	34	57	46	81	61	83	59
66	29	73	28	32	42	74	83	59
67	19	54	61	25	34	72	83	59
68	60	77	82	91	72	35	68	72
69	143	74	52	99	73	59	68	72
70	59	77	34	91	134	60	68	72
71	259	79	62	134	84	57	177	53
72	138	255	65	122	990	63	177	53
73	251	999	63	293	1411	108	177	53
74	99	66	71	73	99	89	61	91

МБХ-1 (пг/мл)
Крем с иммуномодулятором	Крем Плацебо
Пример крема	6 часов	24 часа
Сыворотка	Обработанная ткань	Необработанная. ткань	Сыворотка	Обработанная ткань	Необработанная ткань	Сыворотка	Необработанная ткань
75	76	101	78	3	170	73	61	91
76	66	6779	64	188	4949	104	61	91
77	28	47	35	21	43	40	30	38
78	27	35	37	33	49	59	30	38
79	24	41	40	27	50	38	30	38
80	51	59	23	50	163	0	97	15
81	9	0	15	83	34	10	97	15
82***	61	32	0	121	303	45	97	15
82***	50	149	36	79	225	76	93	120
83	110	164	124	61	275	172	93	120
84	59	177	92	98	629	40	93	120
85	81	0	0	0	0	0	177	0

МБХ-1 (пг/мл)
Крем с иммуномодулятором	Крем Плацебо
Пример крема	6 часов	24 часа
Сыворотка	Обработанная ткань	Необработанная ткань	Сыворотка	Обработанная ткань	Необработанная ткань	Сыворотка	Необработанная ткань
86	116	0	0	0	0	0	177	0
87	69	0	0	0	0	0	177	0
88	114	56	41	87	43	42	141	33
89	74	47	49	132	49	40	141	33
90	91	96	47	111	109	41	141	33
91	42	91	53	86	874	57	34	46
92	83	1238	74	92	1087	67	34	46
93	98	2037	64	114	1124	74	34	46
94	102	98	107	48	136	133	110	100
95	49	130	90	95	158	112	110	100
96	68	255	79	132	528	81	110	100
97	34	88	106	54	95	92	36	102

МБХ-1 (пг/мл)
Крем с иммуномодулятором	Крем Плацебо
Пример крема	6 часов	24 часа
Сыворотка	Обработанная ткань	Необработанная ткань	Сыворотка	Обработанная ткань	Необработанная ткань	Сыворотка	Необработанная ткань
98	17	116	108	83	123	91	36	102
99	51	150	89	43	945	76	36	102
100	111	81	83	55	115	72	82	58
101	33	72	55	75	209	64	82	58
102	79	489	54	112	3199	103	82	58
103	82	88	69	31	107	94	7	61
104	13	66	55	61	72	63	7	61
105	75	83	87	54	60	69	7	61
106	72	96	103	64	168	158	8	137
107	21	129	98	48	168	75	8	137
108	95	314	72	135	3267	128	8	137
109	72	60	71	71	78	62	12	31

МБХ-1 (пг/мл)
Крем с иммуномодулятором	Крем Плацебо
Пример крема	6 часов	24 часа
Сыворотка	Обработанная ткань	Необработанная ткань	Сыворотка	Обработанная ткань	Необработанная ткань	Сыворотка	Необработанная ткань
110	44	76	57	92	72	75	12	31
111	70	143	83	32	2397	68	12	31
112	66	67	120	28	84	70	30	102
113	46	107	106	70	1034	93	30	102
114	14	627	65	196	2880	111	30	102
115	39	38	41	84	77	90	84	157
116	73	81	90	64	57	223	84	157
117	66	113	52	79	91	61	84	157
118	132	59	59	135	46	52	*	*
119	123	184	31	144	104	42	*	*
120	124	1261	45	171	892	56	*	*
121	90	74	51	88	96	75	78	57

МБХ-1 (пг/мл)
Крем с иммуномодулятором	Крем Плацебо
Пример крема	6 часов	24 часа
Сыворотка	Обработанная ткань	Необработанная ткань	Сыворотка	Обработанная ткань	Необработанная ткань	Сыворотка	Необработанная ткань
122	72	415	50	91	613	82	78	57
123	156	1502	52	226	1043	48	78	57
124	92	94	27	96	95	110	97	652
125	123	198	128	107	72	120	97	652
126	136	1828	97	73	1348	349	97	652
127	67	66	46	81	90	22	51	81
128	63	80	58	55	53	35	51	81
129	49	382	58	35	809	59	51	81
130	132	55	41	135	162	43	74	32
131	124	279	59	144	822	60	74	32
132	124	1901	13	171	1212	11	74	32
133	64	106	0	52	199	32	26	8

МБХ-1 (пг/мл)
Крем с иммуномодулятором	Крем Плацебо
Пример крема	6 часов	24 часа
Сыворотка	Обработанная ткань	Необработанная ткань	Сыворотка	Обработанная ткань	Необработанная ткань	Сыворотка	Необработанная ткань
134	9	76	0	70	59	0	26	8
135	59	89	0	76	47	0	26	8
* концентрацию МБХ-1 не измеряли
** концентрация МСР-1, измеренная для обработанного участка
***Крем, обозначенный как Пример 82, был измерен в 2 различных экспериментах.

Примеры 136-140

В таблице 17 представлены сводные данные по составам для местного применения, изготовленным в соответствии с данным изобретением, с указанием весовых соотношений компонентов.

Таблица 17
Ингредиенты	Крем для местного применения (весовые соотношения, %)
Пример 136	Пример 137	Пример 138	Пример 139	Пример 140
Иммуномодулятор	1	1	1	1	1
Изостеариновая кислота	10	10	8	10	10
Диизопропиловый димер дилинолеата		5	1	5	5
Триглицериды каприловой/каприновой кислоты	5
Карбомер 980	0.7	0.7	0.7	0.7	0.7
Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля	10	10	10	10	10
Динатриевая соль ЭДТА	0.05	0.05	0.05	0.05	0.05
Полоксамер 188	2.5	2.5	2.5	2.5	2.5
Очищенная вода	Ск. требуется до 100	Ск. требуется до 100	Ск. требуется до 100	Ск. требуется до 100	Ск. требуется до 100
Метилпарабен	0.2	0.1	0.2	0.2	0.2
Этилпарабен	0.2	0.1	0.2	0.2	0.2
Гидроксид натрия, 20% (w/w)	Ск. требуется до рН 5-5.5	Ск. требуется до рН 5-5.5	Ск. требуется до рН 5-5.5	Ск. требуется до рН 5-5.5	Ск. требуется до рН 5-5.5
10% иодопропинилбутилкарбамат		0.1
Лаурат ПЭГ-4	-	0.9	-	-	-
Феноксиэтанол	-	1	-	-	-
Сорбиновая кислота	-	0.15	-	-	-

Кремы для местного применения, обозначенные как Примеры 136-140, были изучены с использованием способов испытания, описанных ниже. Результаты показаны в табл.18. Показаны средние значения для 3 крыс из каждой группы. «Контрольных животных» не подвергали никакой обработке.

СПОСОБ ИСПЫТАНИЯ ИНДУКЦИИ ЦИТОКИНОВ ПРИ НАЗНАЧЕНИИ ОДНОКРАТНОЙ ДОЗЫ СОСТАВА

Во всех исследованиях использовали бесшерстных самок крыс линии CD («Чарлз Ривер Лабораториз», Вилмингтон, Массачусетс) с массой 200-250 г. Животных рандомизировали по группам лечения, и каждую дозу назначали 3 крысам из каждой группы.

В течение двух последовательных дней перед назначением состава крыс приучали к ошейникам. На правый бок животных наносили по 50 мкл активного крема и аккуратно втирали в кожу крысы. Затем на крыс надевали ошейники и каждое животное помещали в отдельную клетку, чтобы не допустить поедания крема. Через 6 часов после нанесения крема крыс анестезировали и получали образец крови (3 мл) с помощью пункции сердца. Образцы крови оставляли при комнатной температуре для формирования сгустка, сыворотку отделяли с помощью центрифугирования и хранили при -20°С до проведения анализа на содержание цитокинов.

После получения образцов крови крыс умерщвляли и удаляли кожу. Образцы ткани (по 4 с обработанной и противоположной, необработанной стороны) получали способом пункционной биопсии (8 мм), взвешивали, помещали в герметичный криофлакон с последующим сверхбыстрым замораживанием в жидком азоте. Затем замороженные образцы тканей суспендировали в 1,0 миллилитре среды RPMI («Целокс», Хопкинс, Миннесота), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки («Сигма», Сент-Луис, Миссури), 2 мМ L-глутамина, пенициллин/стрептомицин, и 2-маркаптоэтанол (полная среда RPMI) с добавлением смеси ингибиторов протеазы III («Калбиокем», Сан-Диего, Калифорния). Ткани гомогенизировали с использованием гомогенизатора Тишью Тирор™ («Биоспек Продактс», Бартлесвилл, Оклахома) в течение приблизительно 1 минуты. Затем суспензию ткани центрифугировали при 2000 об/мин в течение 10 минут при охлаждении с целью осаждения клеточного дебриса, собирали надосадочную жидкость и хранили ее при -20°С до проведения анализа на содержание цитокинов.

Комплекты для проведения твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA) были приобретены в компании «Биосорс Интл.» (Камарилло, Калифорния); ФНО-α крысы был приобретен в компании "BD Фарминген» (Сан-Диего, Калифорния) и применялись в соответствии со спецификациями производителя. Результаты анализа МБХ-1 выражали в пг/мл сыворотки; результаты анализа ткани стандартизировали из расчета пг/200 мг ткани. Чувствительность способа ELISA по отношению к МБХ-1 составляет 12 пг/мл, и по отношению к ФНО-α - 31 пг/мл.

Таблица 18
Индукция цитокинов
Животные, обработанные кремом с иммуномодулятором	Контрольные животные
Пример крема	МБХ-1 (пг/мл)	ФНО-α (пг/мл)	МБХ-1 (пг/мл)	ФНО-α (пг/мл)
Сыворотка	Ткань	Без обработки	Сыворотка	Ткань	Без обработки	Сыворотка	Ткань	Сыворотка	Ткань
136	119	1208-	51	64	808	85	73	39	64	67
137	90	1815	78	78	597	78	73	39	64	67
138	5	1351	27	66	636	69	73	39	64	67
139	62	1509	85	50	443	75	73	39	64	67
140	24	2373	28	80	948	95	73	39	64	67

1. Фармацевтический состав для местного нанесения на кожу для индуцирования биосинтеза цитокина, включающий 0,001-5 вес.% иммуномодулятора, содержащего 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амин, или его фармацевтически приемлемую соль;

0,05-40 вес.% жирной кислоты;

1-30 вес.% гидрофобного апротонного компонента, смешивающегося с жирной кислотой и содержащего гидрокарбильную группу из 7 или более углеродных атомов, где гидрофобный апротонный компонент выбирают из апротонных сложных эфиров жирной кислоты, углеводородов, содержащих 8 и более углеродных атомов и восков, а также где апротонный сложный эфир жирной кислоты представлен изопропилмиристатом, изопропилпальмитатом, диизопропиловым димером дилинолеата, триглицеридом каприловой/каприновой кислоты, восками, содержащими цетиловые эфиры, или комбинацией пречисленных соединений;

от 0,1 до 10 вес.% эмульгатора;

от 0,1 до 10 вес.% гидрофильного компонента;

от 5 до 98,85 % воды.

2. Состав по п.1, отличающийся тем, что в состав дополнительно входит система консервантов.

3. Состав по п.1, отличающийся тем, что жирная кислота представлена изостеариновой кислотой.

4. Состав по п.2, отличающийся тем, что содержит

(а) от 0,001 до 5 вес.% 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина или его фармацевтически приемлемой соли;

(б) от 0,05 до 40 вес.% изостеариновой кислоты;

(в) от 1 до 30 вес.% гидрофобного апротонного компонента; и

(г) от 0,01 до 30 вес.% системы консервантов.

5. Состав по п.2, отличающийся тем, что гидрофильный компонент, повышающий вязкость, представлен карбомером.

6. Состав по п.5, содержащий:

(а) от 0,03 до 3 вес.% 2-метил-1-(2-метилпропил)-1H-имидазо[4,5-с][1,5]нафтиридин-4-амина или его фармацевтически приемлемой соли;

(б) от 3 до 25 вес.% изостеариновой кислоты;

(в) от 3 до 15 вес%. гидрофобного апротонного компонента;

(г) от 0,1 до 25 вес.% системы консервантов;

(д) от 0,75 до 3,5 вес.% эмульгатора и

(е) от 0,5 до 5 вес.% карбомера.

7. Состав по п.4 или 6, отличающийся тем, что гидрофобный апротонный компонент выбран из группы, состоящей из изопропилмиристата, изопропилпальмитата, триглицерида каприловой/каприновой кислоты и диизопропилового димера дилинолеата.