Комбинирование ингибиторов fbp-азы и антидиабетических средств для лечения диабета

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается фармацевтической композиции для профилактики и лечения диабета, содержащей по крайней мере одно средство, усиливающее секрецию инсулина, и по крайней мере один ингибитор FBP-азы, выбранный из соединений формулы I и IA. Композиция обеспечивает повышение эффективности лечения. 14 н. и 128 з.п. ф-лы, 2 ил., 21 табл.

 

Родственные заявки

Данная заявка подтверждает преимущество предварительной заявки, серийный номер 60/216531, озаглавленной "Комбинирование ингибиторов FBP-азы и антидиабетических средств для лечения диабета", которая была подана 6 июля 2000 и которая введена в описание путем ссылки в полном объеме, включая фигуры.

Область техники изобретения

Описана комбинированная терапия, включающая, по крайней мере, один ингибитор FBP-азы и, по крайней мере, одно другое антидиабетические средство.

Предпосылки к созданию изобретения

В настоящее время сахарный диабет (обычно также называемый «диабет») является одним из наиболее распространенных заболеваний в мире. Больных диабетом (то есть диабетиков) подразделяют на два класса, а именно больных диабетом I типа, или инсулинзависимым сахарным диабетом (IDDM), и больных диабетом II типа, или инсулиннезависимым сахарным диабетом (NIDDM).

Пациентов с IDDM обычно лечат инсулином или аналогами инсулина. Однако субпопуляция упомянутых пациентов, называемых "лабильные больные диабетом", плохо поддается лечению упомянутой терапией.

Пациенты с NIDDM составляют приблизительно 90% всех больных диабетом, и, как установлено, больные NIDDM составляют 12-14 миллионов взрослых людей только в Соединенных Штатах (6,6% населения). Тремя основными расстройствами метаболизма, ассоциированными с NIDDM, являются: (а) нарушенная секреция инсулина поджелудочной железой, (b) резистентность к инсулину в периферических тканях, таких как мышца и жировая ткань, и (с) повышенная продукция глюкозы в печени (то есть печеночная продукция глюкозы). Перечисленные нарушения обычно приводят как к гипергликемии натощак, так и ненормально увеличенному постпрандиальному повышению уровней глюкозы в плазме.

Диабет ассоциирован с целым рядом хронических осложнений, включающих микрососудистые заболевания, такие как ретинопатия, нефропатия и невропатия, и макрососудистые заболевания, такие как ишемическая болезнь сердца. В многочисленных исследованиях на животных моделях выявлена причинная взаимосвязь между длительной гипергликемией и известными осложнениями диабета. Результаты исследования контроля диабета и осложнений (DCCT) и Стокгольмского проспективного изучения впервые наглядно продемонстрировали упомянутую взаимосвязь у человека, установив, что пациенты с IDDM, которые имели более жесткий гликемический контроль, в значительной степени оказываются с более низким риском появления и прогрессирования известных осложнений диабета. Также полагают, что жесткий гликемический контроль оказывается благоприятным для пациентов с NIDDM.

Существующая терапия для лечения пациентов с NIDDM включает как контролирование факторов риска, связанных с образом жизни, так и фармацевтическое вмешательство. Первая линия терапии в отношении NIDDM представляет собой жестко контролируемую схему диеты и физической нагрузки, так как подавляющее число пациентов с NIDDM имеет избыточный вес или страдает ожирением (67%), а снижение веса может улучшить секрецию инсулина и/или инсулиновую чувствительность и, таким образом, привести к нормогликемии. Однако нормализация уровней глюкозы в крови происходит у менее чем 30% этих пациентов вследствие плохого соблюдения терапии и плохого ответа на терапию. Пациентов, у которых гипергликемия не регулируется одной диетой, обычно лечат пероральными гипогликемическими средствами и/или инсулином.

Четыре основных класса обычно назначаемых пероральных препаратов представляют собой средства, усиливающие секрецию инсулина (например, производные сульфонилмочевины: глибурид, глимеперид и глипизид), бигуаниды (например, метформин и феноформин), инсулиновые сенсибилизаторы (например, розиглитазон и пиоглитазон) и ингибиторы альфа-глюкозидазы (например, акарбоза). Мишенью средств, усиливающих секрецию инсулина, являются дефекты в секреции инсулина поджелудочной железой, нарушения, которые обычно наблюдаются у больных диабетом. Классические представители указанного класса, а также более новые средства, такие как меглитиниды (например, натегланид и репаглинид), стимулируют секрецию инсулина из поджелудочной железы посредством связывания с аденозинтрифосфат(АТФ)-зависимыми каналами бета-клеток поджелудочной железы. Другие средства, повышающие секрецию инсулина, включают в себя глюкагон-подобный пептид (GLP-1), главным местом действия которого также является бета-клетка. Вещества, которые пролонгируют период полувыведения GLP-1, то есть ингибиторы дипептидилпептидазы IV (DPP-IV), также рассматриваются как средства, усиливающие секрецию инсулина.

Бигуаниды применяют в течение нескольких десятилетий. Механизм действия данного класса соединений еще не ясен, но в последние годы было установлено, что глюкозоснижающее действие метформина в значительной степени обусловлено ингибированием продукции глюкозы в печени.

Сенсибилизаторы инсулина представляют собой другой класс пероральных средств. Оказалось, что активируемые пероксисомным пролифератором рецепторы (PPAR-гамма) являются мишенью для большей части недавно введенного в употребление класса антидиабетических средств инсулиновых сенсибилизаторов. Описано, что упомянутые лекарственные средства увеличивают опосредованное инсулином выведение глюкозы и ингибирование продукции глюкозы в печени без непосредственного стимулирования секреции инсулина.

Клинические данные относительно терапии производными сульфонилмочевины, бигуанидами и сенсибилизаторами инсулина у пациентов с NIDDM показывают, что даже при максимальных терапевтических дозах уровни глюкозы в крови натощак и уровни гемоглобина Alc не снижаются ниже уровней, ассоциированных с хроническими осложнениями диабета.

Последним из классических пероральных средств является класс ингибиторов альфа-глюкозидаз. Альфа-глюкозидазы являются ферментами, ответственными за расщепление сложных углеводородов в желудочно-кишечном тракте и, таким образом, за абсорбцию простых углеводов. Ингибиторы альфа-глюкозидаз предотвращают быстрое расщепление углеводородов и, следовательно, замедляют их абсорбцию. Указанные ингибиторы тормозят постпрандиальные отклонения глюкозы от обычного уровня, наблюдаемые у больных диабетом.

Ряд экспериментальных подходов нацелен на сверхпродукцию глюкозы печенью. Средства из упомянутого класса ингибиторов образования глюкозы в печени включают в себя: (а) ингибиторы гликогенфосфорилазы, которые предотвращают расщепление запаса гликогена в печени, (b) ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, которые блокируют высвобождение глюкозы, образующейся в результате глюконеогенеза и гликолиза, (с) антагонисты глюкагона, которые действуют посредством снижения стимулирующих эффектов глюкагона на продукцию глюкозы в печени, и (d) агонисты амилина, которые улучшают гликемический контроль отчасти посредством ингибирования секреции глюкагона, и (е) ингибиторы окисления жирных кислот, снижающие стимулирующее действие, которое окисление жирных кислот оказывает на глюконеогенез.

Результаты проспективного исследования диабета в Великобритании показали, что у пациентов, которых лечили максимальной терапией инсулином, сульфонилмочевиной или метформином, не удалось поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови натощак в течение шестилетнего периода исследования. U.K. Prospective Diabetes Study 16. Diabetes, 44:1249-158(1995). Клиническое исследование недавно введенного в употребление класса сенсибилизаторов инсулина оказалось недостаточным, чтобы оценить, способны ли упомянутые лекарственные средства осуществлять долговременный контроль уровня глюкозы в крови. Однако для того, чтобы инсулиновые сенсибилизаторы были эффективными, необходимо функционирование поджелудочной железы, и, таким образом, они представляют ограниченную ценность для лечения прогрессирующего диабета. Сохраняется потребность в альтернативной терапии для NIDDM.

Полагают, что увеличенная скорость продукции глюкозы печенью, характерная для NIDDM, обусловлена, главным образом, активацией глюконеогенеза. Magnusson et.al. J. Clin. Invest. 90:1323-1327 (1992). Глюконеогенез высоко регулируется биосинтетическим путем, зависящим от одиннадцати ферментов, посредством которых такие предшественники, как лактат, пируват, аланин и глицин, превращаются в глюкозу. Семь ферментов катализируют обратимые реакции и являются общими как для глюконеогенеза, так и гликолиза. Четыре фермента катализируют исключительно реакции глюконеогенеза, а именно пируваткарбоксилаза, фосфоенолпируваткарбоксикиназа, фруктозо-6-бисфосфатаза и глюкозо-6-фосфатаза. Весь метаболический путь контролируется специфическими активностями названных ферментов, которые катализируют соответствующие стадии в гликолитическом пути, и доступностью субстатов. Факторы диеты (например, углеводы, белок и жир) и гормоны (например, инсулин, глюкагон, глюкокортикоиды и эпинефрин) координированно регулируют активность ферментов в метаболических путях глюконеогенеза и гликолиза посредством экспрессии генов и посттрансляционных механизмов.

Gruber сообщил, что некоторые нуклеозиды могут снижать глюкозу в крови животного посредством ингибирования FBP-азы. Упомянутые соединения проявляют активность сначала посредством фосфорилирования до соответствующего монофосфата. Gruber et al. (патент США № 5658889, ЕР 0427799 B1) описал применение ингибиторов участка АМФ FBP-азы для лечения диабета. В WO 98/39342 (патент США № 6054587), WO 98/39343 (патент США № 6110903), WO 98/39344 и WO 00.14095 описано применение ингибиторов FBP-азы для лечения диабета.

Краткое описание изобретения

Ввиду доминирующей потребности в лечении диабета требуются другие диабетические лекарственные средства. Ни одна из рассматриваемых в описании ссылок не относится к предшествующему уровню в данной области, и все введены в описание посредством ссылки в их полном объеме.

В настоящем изобретении предложена комбинированная терапия и композиция для лечения диабета или других заболеваний или состояний, требующих усовершенствованного гликемического контроля, и/или повышенной периферической чувствительности к инсулину, и/или увеличенной секреции инсулина. Терапия включает в себя введение, по крайней мере, одного ингибитора FBP-азы и, по крайней мере, одного антидиабетического средства либо вместе, либо в разное время с тем, чтобы был достигнут требуемый ответ. Хотя любой подходящий антидиабетический агент может быть использован в сочетании с ингибитором FBP-азы, используемые в данном изобретении антидиабетическое средство(а) обычно выбирают из одного или более следующих веществ: (а) средств, усиливающих секрецию инсулина (например, производных сульфонилмочевины, производных не сульфонилмочевины, агонистов GLP-1-рецепторов, ингибиторов DPP-IV или других известных средств, которые усиливают секрецию инсулина), (b) инсулина или аналогов инсулина, (с) сенсибилизаторов инсулина (например, розиглитазона и пиоглитазона), (d) бигуанидов (например, метформина и фенформина), (е) ингибиторов альфа-глюкозидаз (например, акарбоза), (f) ингибиторов гликогенфосфорилазы, (g) ингибиторов глюкозо-6-фосфатазы, (h) антагонистов глюкагона, (i) агонистов амилина или (j) ингибиторов окисления жирных кислот.

В определенных аспектах изобретения комбинация, по крайней мере, одного ингибитора FBP-азы, по крайней мере, с одним из вышеупомянутых антидиабетическх средств приводит к снижению продукции глюкозы в печени, превышающему снижение, наблюдаемое при понижающих глюкозу дозах антидиабетического средства в отсутствие ингибитора FBP-азы. Кроме того, комбинированная терапия может приводить к повышению чувствительности к инсулину и/или секреции инсулина, превосходящим повышение этих факторов, наблюдаемое при применении любого агента отдельно, а также обеспечивает благоприятное действие на углеводный, и/или липидный (например, жир), и/или белковый метаболизм.

В других аспектах изобретения при применении комбинированной терапии достигают такого эффективного действия, которое получают с одним из других способов лечения, однако при значительно более низких дозах рассматриваемой терапии. Описанный феномен может быть особенно благоприятным, например, когда возможные вредные побочные эффекты связаны с проводимым лечением. Например, в определенных аспектах изобретения комбинации изобретения используются для аттенуирования некоторых возможных вредных эффектов, связанных с лечением ингибитором FBP-азы. Аналогично, комбинации изобретения могут ослаблять некоторые возможные вредные эффекты, связанные с другими антидиабетическими средствами, такие как гиперинсулинемия, гипогликемия, увеличение веса, желудочно-кишечные расстройства, печеночные нарушения и побочные сердечно-сосудистые нарушения.

По сравнению со скоростями ответа, ассоциированными с терапиями, включающими антидиабетические средства без ингибитора FBP-азы, комбинации изобретения позволяют улучшить первичную скорость ответа. Кроме того, комбинации изобретения позволяют снизить, замедлить или предотвратить появление вторичных нарушений.

Данное изобретение также относится к созданию способов и композиций для лечения животного, страдающего диабетом, посредством введения животному композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного ингибитора FBP-азы и фармацевтически эффективного количества, по крайней мере, одного другого антидиабетического средства. В некоторых аспектах композиции по изобретению используются для лечения, улучшения или предупреждения одного или более симптомов диабета. Кроме способов и композиций для лечения животных, имеющих диабет, в сферу интересов изобретения входят способы и композиции для лечения заболеваний или состояний, характеризующихся инсулинорезистентностью, включая ожирение, артериальную гипертензию, нарушенную толерантность к глюкозе, диабет беременных и синдром поликистоза яичников. Кроме того, индивидуумы с синдромом X, заболеванием почек или панкреатитом также эффективно лечатся определенными типами комбинированной терапии. Особо предпочтительные комбинации характеризуются упомянутыми терапевтическими эффектами, а также высокой эффективностью и низкой токсичностью.

Определения

В соответствии с данным изобретением и как здесь используется, следующие термины имеют следующие значения, если четко не указано иное.

Термин «диабет» включает в себя NIDDM и IDDM.

Термин «лабильные больные диабетом» относится к субъектам с инсулинзависимым сахарным диабетом, ассоциированным с гликемической нестабильностью, характеризующейся частыми и резкими колебаниями между гипогликемией и гипергликемией.

Используемая в описании номенклатура групп X, X2, X3 и X4 в формулах II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-1, V-1-A, V-2, V-2-A, X, ХА, VII-1, VII-1-A, VII-2 и VII-2-A начинается с группы, присоединенной к фосфору, и кончается группой, присоединенной к гетероароматическому или ароматическому кольцу. Например, если Х означает алкиламино в формуле V-1, предполагается следующая структура:

Р(O) (YR1)2-алк-NR-(гетероароматическое кольцо).

Аналогично, группы А, В, D, Е, L, J, A", В", D", E", А2, L2, Е2, J2, J3, J4, J5, J6, J7 и Y3 и другие заместители гетероароматического или ароматического кольца описаны таким образом, что термин кончается группой, присоединенной к гетероароматическому или ароматическому кольцу. Вообще, заместители называют так, чтобы термин заканчивался группой по месту присоединения.

Термин "арил" относится к ароматическим группам, которые содержат 5-14 атомов в кольце и, по крайней мере, одно кольцо, имеющее сопряженную систему pi-электронов. Термин арил включает в себя карбоциклические арильные, гетероциклические арильные и биарильные группы, все из которых необязательно могут быть замещены. Подходящие арильные группы включают в себя, например, фенил и фуран-2,5-диил.

«Карбоциклические арильные» группы означают группы, в которых кольцевые атомы ароматического кольца являются атомами углерода. Карбоциклические арильные группы включают в себя моноциклические карбоциклические арильные группы и полициклические или конденсированные соединения, такие как необязательно замещенные нафтильные группы.

«Гетероциклические арильные» или «гетероарильные» группы означают группы, содержащие 1-4 гетероатома в виде кольцевых атомов в ароматическом кольце, а остальные атомы в кольце являются атомами углерода. Подходящие гетероатомы включают, например, кислород, серу, азот и селен. Подходящие гетероарильные группы включают в себя, например, фуранил, тиенил, пиридил, пирролил, низший N-алкилпирролил, пиридил-N-оксид, пиримидил, пиразинил, имидазолил и тому подобные, необязательно все замещенные.

Термин «аннелирование» или «аннелированный» относится к образованию дополнительного циклического фрагмента на существующей арильной или гетероарильной группе. Вновь образованное кольцо может быть карбоциклическим или гетероциклическим, насыщенным или ненасыщенным и содержать 2-9 атомов, 0-3 из которых могут быть гетероатомами, выбранными из групппы N, О и S. Аннелирование может вводить атомы из группы Х в виде части вновь образованного кольца. Например, фраза "L2 и Е2 вместе образуют аннелинованную циклическую группу" в отношении формулы ХА включает:

Термин "биарил" представляет арильные группы, содержащие более одного ароматического кольца, и включает как слитые кольцевые системы, так и арильные группы, замещенные другими арильными группами. Такие группы необязательно могут быть замещенными. Подходящие биарильные группы включают, например, нафтил и бифенил.

Термин "алициклический" означает группы, которые соединяют свойства алифатических и циклических групп. Такие циклические группы, не ограничиваясь, включают в себя ароматические, циклоалкильные и соединенные мостиковой связью циклоалкильные группы. Циклическая группа включает гетероциклы. Циклогексенилэтил и циклогексилэтил являются примерами подходящих алициклических групп. Такие группы необязательно могут быть замещенными.

Термин "необязательно замещенные" включает группы, замещенные от нуля до четырех заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, низшего алицикла, гетероциклического алкила, гидрокси, низшего алкокси, низшего арилокси, пергалогеналкокси, аралкилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероарилалкила, гетероаралкилокси, азидо, амино, гуанидино, амидино, галогена, низшего алкилтио, оксо, ацилалкила, сложных карбоксиэфиров, карбоксила, -карбоксамидо, нитро, ацилокси, аминоалкила, алкиламиноарила, алкиларила, алкиламиноалкила, алкоксиарила, ариламино, аралкиламино, фосфоно, сульфонила, -кабоксамидоалкиларила, -карбоксамидоарила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкиламиноалкилкарбокси-, аминокарбоксаминодоалкила-, циано, низшего алкоксиалкила, низшего пергалогеналкила и арилалкилоксиалкила.

Термин "замещенный" включает группы, замещенные одним четырьмя заместителями, независимо выбранными из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, низшего алицикла, гетероциклического алкила, гидрокси, низшего алкокси, низшего арилокси, пергалогеналкокси, аралкилокси, гетероарила, гетероарилокси, гетероарилалкила, гетероаралкилокси, азидо, амино, гуанидино, амидино, галогена, низшего алкилтио, оксо, ацилалкила, сложных карбоксиэфиров, карбоксила, -карбоксамидо, нитро, ацилокси, аминоалкила, алкиламиноарила, алкиларила, алкиламиноалкила, алкоксиарила, ариламино, аралкиламино, фосфоно, сульфонила, -кабоксамидоалкиларила, -карбоксамидоарила, гидроксиалкила, галогеналкила, алкиламиноалкилкарбокси-, аминокарбоксаминодоалкила-, циано, низшего алкоксиалкила, низшего пергалогеналкила и арилалкилоксиалкила. "Замещенный арил" и "замещенный гетероарил" предпочтительно относятся к арильным и гетероарильным группам, замещенным 1-3 заместителями. Предпочтительно упомянутые заместители выбраны из низшего алкила, низшего алкокси, низшего пергалогеналкила, галогена, гидрокси и амино. При описании R5 или R55 группы "замещеный" не заключает в себе аннелирования.

Термин "аралкил" относится к алкильной группе, замещенной арильной группой. Подходящие аралкильные группы включают в себя бензил, пиколил и тому подобные и необязательно могут быть замещенными. Термин "-аралкил-" относится к двухвалентной группе -арил-алкилен-.

Термин "алкиларил-" относится к группе -алк-арил-, в которой "алк" означает группу алкилена. "Низший алкиларил-" относится к таким группам, в которых алкилен означает низший алкилен.

Упоминаемый в описании в связи с органическими радикалами или соединениями, термин "низший" определяет такие радикалы или соединения, которые содержат вплоть до и включая 10, предпочтительно вплоть до и включая 6 и преимущественно от одного до четырех атомов углерода. Такие группы могут быть с прямой цепью, разветвленной цепью или циклическими.

Термины "ариламино" (а), и "аралкиламино" (b) соответственно относятся к группе -NRR', в которой соответственно (a) R означает арил и R' означает водород, алкил, аралкил или арил и (b) R означает аралкил, а R' означает водород, аралкил, арил или алкил.

Термин "ацил" относится к -C(O)R, где R означает алкил или арил.

Термин "карбокси" относится к -С(О)ОН.

Термин "сложные карбоксиэфиры" относится к -С(О)OR, где R означает алкил, арил, аралкил или алицикл, необязательно все замещенные.

Термин "оксо" относится к =O в группе алкила.

Термин "амино" относится к -NRR', где R и R' независимо выбраны из водорода, алкила, арила, аралкила и алицикла, за исключением водорода все необязательно являются замещенными; и R и R' могут образовывать циклическую кольцевую систему.

Термин "карбониламино" и "-карбониламино-" относится к RCONR- и -CONR- соответственно, в которых каждый R независимо означает водород или алкил.

Термин "галоген" или "гало" относится к -F, -Cl, -Br и -I.

Термин "алкиламиноалкилкарбокси-" относится к группе алкил-NR-алк-С(О)-О-, в которой "алк" означает группу алкилена, а R означает Н или низший алкил.

Термин "алкиламинокарбонил-" относится к группе -алк-NR-С(O)-, в которой "алк" означает группу алкилена, а R означает Н или низший алкил.

Термин "-оксиалкил-" относится к группе -O-алк-, в которой «алк» означает группу алкилена.

Термин "-оксиалкиламино-" относится к -О-алк-NR-, в которой "алк" означает группу алкилена, a R означает Н или алкил. Таким образом, "-оксиалкиламино-" является синонимом "-оксиалкиленамино-".

Термин «-алкилкарбоксиалкил» относится к группе -алк-С(О)-O-алк-, в которой каждый «алк» независимо означает группу алкилена.

Термин «алкил» относится к насыщенным алифатическим группам, содержащим прямую цепь, разветвленную цепь и циклические группы. Алкильные группы необязательно могут быть замещенными. Подходящие алкильные группы включают в себя, например, группы, содержащие приблизительно от 1 до 20 атомов углерода (например, метил, изопропил и циклопропил).

Термин «циклический алкил» или «циклоалкил» относится к алкильным группам, которые являются циклическими группами из 3-10 атомов, более предпочтительно 3-6 атомов. Подходящие циклические группы включают в себя норборнил и циклопропил. Такие группы могут быть замещенными.

Термин «гетероцикл» и «гетероциклический алкил» относится к циклическим группам из 3-10 атомов, более предпочтительно 3-6 атомов, содержащим, по крайней мере, один гетероатом, предпочтительно 1-3 гетероатома. Подходящие гетероатомы включают кислород, серу и азот. Гетероциклические группы могут быть присоединены через азот или атом углерода в кольце. Подходящие гетероциклические группы включают в себя пирролидинил, морфолино, морфолиноэтил и пиридил.

Термин «фосфоно» относится к -PO3R2, где R выбран из -Н, алкила, арила, аралкила и алицикла.

Термин "сульфонил" или "сульфонил" относится к -S(O)2OR, в котором R выбран из Н, алкила, арила, аралкила и алициклической группы.

Термин "алкенил" относится к ненасыщенным группам, которые содержат, по крайней мере, одну двойную связь углерод-углерод и включают в себя группы с прямой цепью, разветвленной цепью и циклические группы. Алкенильные группы необязательно могут быть замещенными. Подходящие алкенильные группы включают аллил. "1-Алкенил" относится к алкенильным группам, в которых двойная связь находится между первым и вторым атомами углерода. Если 1-алкенильная группа присоединена к другой группе, например, это соответствует W-заместителю, присоединенному к циклическому фосф(орамид)ату, она присоединена к первому углероду.

Термин «алкинил» относится к ненасыщенным группам, которые содержат, по крайней мере, одну тройную связь углерод-углерод и включают группы с прямой цепью, разветвленной цепью и циклические группы. Алкинильные группы необязательно могут быть замещенными. Подходящие алкинильные группы включают в себя этинил. «1-Алкинил» относится к алкинильным группам, в которых тройная связь находится между первым и вторым атомом углерода. Если 1-алкинильная группа присоединена к другой группе, например, это соответствует W-заместителю, присоединенному к циклическому фосф(орамид)ату, она присоединена к первому углероду.

Термин «алкилен» относится к двухвалентной группе с прямой цепью, разветвленной цепью или циклической насыщенной алифатической группе.

Термин «-циклоалкилен-COOR3» относится к двухвалентной циклической алкильной группе или гетероциклической группе, содержащей 4-6 атомов в кольце, с 0-1 гетероатомом, выбранным из О, N и S. Циклический алкил или гетероциклическая группа замещена -COOR3.

Термин «ацилокси» относится к группе -O-C(O)R сложного эфира, в которой R означает Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, аралкил или алицикл.

Термин «аминоалкил» относится к NR2-алк-, в которой «алк» означает группу алкилена и R выбран из Н, алкила, арила, аралкила и алицикла.

Термин «-алкил(гидрокси)-» относится к алкильной цепи, имеющей боковую цепь -ОН. Когда упомянутый термин используют, чтобы описать группу X, -ОН находится в положении α на атоме фосфора.

Термин «алкиламиноалкил-» относится к группе алкил-NR-алк-, в которой «алк» означает алкилен, а R означает Н или низший алкил. «Низший алкиламиноалкил-» относится к группам, в которых группы алкила и алкилена означают низший алкил и низший алкилен.

Термин «ариламиноалкил-» относится к группе арил-NR-алк-, в которой «алк» означает группу алкилена, а R означает Н, алкил, арил, аралкил и алицикл. В «низшем ариламиноалкиле-» группа алкилена соответствует низшему алкилену.

Термин «алкиламиноарил-» относится к группе алкил-NR-арил-, в которой «арил» означает двухвалентную группу, а R означает Н, алкил, аралкил или алицикл. В «низшем алкиламиноариле-» группа алкила представляет собой низший алкил.

Термин «алкилоксиарил-» относится к арильной группе, замещенной группой алкилокси. В «низшем алкилоксиариле-» группа алкила представляет собой низший алкил.

Термин «арилоксиалкил» относится к группе алкилена, замещенной группой арилокси.

Термин «аралкилоксиалкил-» относится к группе арил-алк-O-алк-, в которой «алк» означает группу алкилена. «Низший аралкилоксиалкил-» относится к таким группам, в которых группы алкилена представляют собой низший алкилен.

Теримн «-алкокси-» или «-алкилокси-» относится к группе -алк-O-, в которой «алк» означает группу алкилена. Термин «алкокси-» относится к группе алкил-O-.

Термин «-алкоксиалкил-» или «-алкилоксиалкил-» относится к группе -алк-O-алк-, в которой каждый «алк» означает независимо выбранную группу алкилена. В «низшем -алкоксиалкиле-» каждый алкилен представляет собой низший алкилен.

Термины «алкилтио-» и «-алкилтио-» относятся к группам алкил-S- и -алк-S- соответственно, в которых «алк» означает группу алкилена.

Термин «-алкилтиоалкил-» относится к группе -алк-S-алк-, в которой каждый «алк» означает независимо выбранную группу алкилена. В «низшем -алкилтиоалкиле-» каждый алкилен представляет собой низший алкилен.

Термин «алкоксикарбонилокси-» относится к алкил-O-С(О)-О-.

Термин «арилоксикарбонилокси-» относится к арил-О-С(О)-О-.

Термин «алкилтиокарбонилокси-» относится к алкил-S-С(О)-О-.

Термин «-алкоксикарбониламино-» относится к -алк-О-С(О)-NR1-, в которой «алк» означает алкилен, a R1 выбран из -Н, алкила, арила, алицикла и аралкила.

Термин «-алкиламинокарбониламино-» относится к -алк-NR1-C(O)-NR1-, где «алк» означает алкилен, а каждый R1 независимо выбран из Н, алкила, арила, аралкила и алицикла.

Термины «амидо» или «карбоксамидо» относятся к NR2-C(O)- и RC(O)-NR1-, в которых каждый R и R1 выбран из Н, алкила, арила, аралкила и алицикла. Термин не включает в себя мочевину, -NR-C(O)-NR-.

Термины «-карбоксамидоалкиларил» и «-карбоксамидоарил» относятся к арил-алк-NR1-C(О)- и ap-NR1-C(О)- соответственно, в которых «ар» означает арил, а «алк» означает алкилен, каждый R1 независимо выбран из Н, алкила, арила, аралкила и алицикла.

Термин "-алкилкарбоксамидо-" или "-алкилкарбониламино-" относится к группе -алк-С(O)N(R)-, в которой «алк» означает группу алкилена, а R означает Н или низший алкил.

Термин «-алкиламинокарбонил-» относится к группе -алк-NR-С(O)-, в которой «алк» означает группу алкилена, а R означает Н или низший алкил.

Термин «аминокарбоксамидоалкил-» относится к группе NR2-С(О)-N(R)-алк-, в которой R означает группу алкила или Н, а «алк» означает группу алкилена. «Низший аминокарбоксамидоалкил-» относится к таким группам, в которых «алк» означает низший алкилен.

Термин «тиокарбонат» относится к -O-C(S)-O-, или в цепи, или в циклической группе.

Термин «гидроксиалкил» относится к группе алкила, замещенной одной -ОН.

Термин «галогеналкил» относится к группе алкила, замещенной одним галогеном, выбранным из группы: I, Cl, Br и F.

Термин «циано» относится к -C=N.

Термин «нитро» относится к -NO2.

Термин «ацилалкил» относится к алкил-С(О)-алк-, в которой «алк» означает алкилен.

Термин «гетероарилалкил» относится к группе алкила, замещенной группой гетероарила.

Что касается использования X, X2, X3 или X4, то термин «-1,1-дигалогеналкил-» относится к группе X, X2, X3 и X4, в которой галогены в положении-1 означают α к атому фосфора.

Термин «пергалоген» относится к группам, в которых каждую связь С-Н замещали связью С-галоген на алифатической или арильной группе. Подходящие пергалогеналкильные группы включают, например, -CF3 и -CFCl2.

Термин "гуанидино" относится и к -NR-C(NR)-NR2 и к -N=C(NR2)2 группе, где каждая группа R независимо выбрана из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила и алицикла, за исключением -Н, все необязательно являются замещенными.

Термин "амидино" относится к -C(NR)-NR2, в которой каждая группа R независимо выбрана из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила и алицикла, за исключением -Н, все необязательно являются замещенными.

Термин "2-тиазолил-", или "2-оксазолил-", или "2-селенозолил" относится к соответствующему основанию и его соединению с группой X, X2, X3 или X4 по положению-2 гетероцикла.

Термин "фармацевтически приемлемая соль" включает в себя соли соединений формул I, IA, II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-1, V-l-A, V-2, V-2-A, VI, VI-A, VII-1, VII-l-A, VII-2, VII-2-A, Х или ХА и их пролекарства, полученные из комбинации соединения данного изобретения и органической или неорганической кислоты или основания. Подходящие кислоты включают в себя, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту и малеиновую кислоту.

Используемый в описании термин «пролекарство» относится к любому соединению, которое при введении в биологическую систему образует «лекарственное» вещество (биологически активное соединение) в одну или больше стадий, включая спонтанную химическую реакцию(ии), катализируемую ферментом химическую реакцию(ии) или обе. Стандартные пролекарства образуют, используя группы, присоединенные к функциональным группам, например, НО-, HS-, HOOC-, R2N-, ассоциированные с ингибитором FBP-азы, которые расщепляются in vivo. Пролекарства для упомянутой группы хорошо известны в данной области и часто используются для повышения пероральной биодоступности или других свойств, благоприятных для композиции, доставки или активности лекарственного средства. Стандартные пролекарства, не ограничиваясь, включают в себя сложные карбоксилатные эфиры, в которых группа означает алкил, арил, аралкил, ацилоксиалкил, алкоксикарбонилоксиалкил, а также сложные эфиры гидроксила, тиола и аминов, в которых присоединенная группа представляет собой группу ацила, алкоксикарбонила, аминокарбонила, фосфата или сульфата. Стандартные пролекарства фосфоновых кислот также включены в изобретение и могут быть представлены R1 в формулах I, IA, II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-1, V-l-A, V-2, V-2-A, VI, VI-A, VII-1, VII-l-A, VII-2, VII-2-A, Х и ХА. Представляемые группы являются иллюстративными и не исчерпывающими, и специалисты в данной области могут получить другие известные разновидности пролекарств. Такие пролекарства соединений формулы I, IA, II, II-A, III, III-A, IV, IV-A, V-1, V-l-A, V-2, V-2-A, VI, VI-A, VII-1, VII-l-A, VII-2, VII-2-A, Х и ХА находятся в сфере интересов данного изобретения. Пролекарства должны подвергаться некоторым видам химической трансформации, чтобы образовать соединение, которое является биологически активным. В некоторых случаях, обычно пролекарство оказывается биологически активным в меньшей степени, чем само лекарственное средство, и служит для улучшения эффективности или безопасности посредством улучшения пероральной биодоступности, фармакодинамического полупериода существования и так далее.

Используемый в описании термин «сложный эфир пролекарства», не ограничиваясь, включает в себя следующие группы и комбинации приведенных групп:

[1] Сложные ацилоксиалкильные эфиры хорошо описаны в литературе (Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 72, 324-25 (1983)) и представлены формулой А.

Формула А

в которой R, R' и R" независимо означают Н, алкил, арил, алкиларил или алицикл; (смотри WO 90/08155; WO 90/10636).

[2] Возможны и другие сложные ацилоксиалкильные эфиры, в которых алициклическое кольцо образовано так, как показано в формуле В. Показано, что упомянутые сложные эфиры образуют фосфорсодержащие нуклеотиды внутри клеток посредством предполагаемой последовательности реакций, начиная с деэстерификации и последующей серии реакций элиминирования (например, Freed et al., Biochem. Pharm. 38:3193-3198 (1989)).

Формула В

в которых R означает -Н, алкил, арил, алкиларил, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкиламино, циклоалкил или алицикл.

[3] Другой класс упомянутых сложных двойных эфиров, известный как сложные алкилоксикарбонилоксиметиловые эфиры, представленные формулой А, в которой R означает алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкиламино и ариламино; R' и R" независимо означают Н, алкил, арил, алкиларил, и алицикл, был изучен в области β-лактамовых антибиотиков (Tatsuo Nishimura et al., J. Antibiotics, 1987, 40(1), 81-90; для ознакомления смотри Ferres, H., Drugs of Today, 1983, 19, 499). Позднее Cathy, M.S., et al. (Abstract from AAPS Western Regional Meeting, April, 1997) показал, что упомянутые пролекарства сложных алкилоксикарбонилоксиметиловых эфиров на (9-[(R)-2-фосфонометокси)пропил]аденине (РМРА) являются биодоступными вплоть до 30% у собак.

[4] Сложные арильные эфиры также были использованы в качестве фосфонатных пролекарств (например, Erion, DeLambert et al., J.Med. Chem. 37: 498, 1994; Serafinowska et al., J. Med. Chem. 38: 1372, 1995). Фенил, а также сложные моно- и полизамещенные фениловые проэфиры образовывали исходную фосфиновую кислоту в исследованиях, проводимых на животных и человеке (Формула С). Описан другой подход, в котором Y означает сложный карбоновый эфир в орто-положении к фосфату. Khamnei and Torrence, J. Med. Chem.; 39: 4109-4115 (1996).

Формула С

в которой Y означает H, алкил, арил, алкиларил, алкокси, ацилокси, галоген, амино, алкоксикарбонил, гидрокси, циано или алицикл.

[5] Также описано, что сложные бензиловые эфиры образуют исходную фосфиновую кислоту. В некоторых случаях, используя заместители в пара-положении, можно усилить гидролиз. Аналоги бензила с группой 4-ацилокси или 4-алкилокси [формула D, X=H, OR, или O(CO)R, или О(СО)OR] могут образовывать 4-гидрокси-соединение в результате действия ферментов, например, оксидаз, эстераз и так далее. Примеры упомянутого класса пролекарств описаны Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2345 (1992); Brook, et al., WO 91/19721.

Формула D

в которой X и Y независимо означают Н, алкил, арил, алкиларил, алкокси, ацилокси, гидрокси, циано, нитро, пергалогеналкил, галоген или алкилоксикарбонил;

R' и R" независимо означают Н, алкил, арил, алкиларил, галоген и алицикл.

[6] Описаны сложные тиосодержащие фосфонатные проэфиры, которые используются для доставки ингибиторов FBP-азы в гепатоциты. Указанные сложные проэфиры содержат защищенный фрагмент тиоэтила, что показано в формуле Е. Один или более кислородов фосфоната могут быть эстерифицированы. Так как механизм, который приводит к де-эстерификации, требует образования тиолата, оказывается подходящим целый ряд тиоловых защитных групп. Например, дисульфиды восстанавливаются в результате процесса, опосредованного редуктазой (Puech et al., Antiviral Res., 22; 155-174 (1993)). Сложные тиоэфиры также будут образовывать свободные тиолаты после опосредованного эстеразой гидролиза. Benzaria, et al., J. Med. Chem., 39; 4958 (1996). Циклические аналоги также оказываются подходящими и, как было показано, освобождают фосфонат в изолированных гепатоцитах крысы. Циклический дисульфид, представленный ниже, ранее не был описан и является новым дисульфидом.

Формула Е

в которой Z означает алкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилкарбонил, арилоксикарбонил или алкилтио.

Другие примеры подходящих пролекарств включают в себя классы сложных проэфиров, приведенные Biller и Magnin (патент США № 5157027); Serafinowska et al. (J. Med. Chem. 38, 1372 (1995)); Starrett et al. (J. Med. Chem. 37, 1857 (1994)); Martin et al., J. Pharm. Sci. 76, 180 (1987); Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 59, 1853 (1994)); и заявка на патент ЕРО 0632048 A1. Некоторые из описанных структур, возможно, являются замещенными, включая конденсированные лактоны, присоединенные по омега-положению (формулы Е-1 и Е-2), и необязательно замещены 2-оксо-1,3-диоксоленами, присоединенными через метилен к кислороду фосфора (формула Е-3), как, например:

3-фталидил

Е-1
2-оксотетрагидрофуран-5-ил

Е-2
2-оксо-4,5-дидегидро-1,3-диоксоланметил

Е-3

в которой

R означает -Н, алкил, циклоалкил или алицикл;

Y означает -Н, алкил, арил, алкиларил, циано, алкокси, ацилокси, галоген, амино, алицикл или алкоксикарбонил.

Пролекарства формулы Е-3 являются примером «необязательно замещенного алицикла, в котором циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат».

[7] Сложные пролилфосфонатные проэфиры также можно использовать для доставки ингибиторов FBP-азы в гепатоциты. Указанные сложные проэфиры могут содержать гидроксил и производные гидроксильной группы в положении группы пропила, как показано в формуле F. Группы R и Х могут образовывать циклическую кольцевую систему, что показано в формуле F. Один или более кислородов фосфоната могут быть эстерифицированы.

Формула F

в которой R означает алкил, арил или гетероарил;

Х означает водород, алкилкарбонилокси или алкилоксикарбонилокси;

Y означает алкил, арил, гетероарил, алкокси, алкиламино, алкилтио, галоген, водород, гидрокси, ацилокси или амино.

[8] Были исследованы производные фосфорамидата как фосфатные пролекарства (например, McGuigan et al., J. Med. Chem., 1999, 42: 393 и цитируется в описании) и фосфонатные пролекарства (Bischofberger, et al., патент США 5798340 и цитируется в описании), которые представлены формулами G и Н.

Формула G Формула Н

Циклические фосфорамидаты также были исследованы как фосфонатные пролекарства из-за их предполагаемой более высокой стабильности по сравнению с нециклическими фосфорамидатами (например, Starrett et al., J. Med. Chem., 1994, 37: 1857).

Другой тип нуклеотидного пролекарства описан как комбинация сложного 3-ацил-2-тиоэтилового эфира и фосфорамидата (Egron et al., Nucleosides & Nucleotides, 1999, 18, 981), как показано в формуле J.

Формула J

По сообщениям в литературе возможны другие пролекарства, такие как замещенные этилы, например сложные бис(трихлорэтил)эфиры, которые описаны McGuigan, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 3: 1207-1210 (1993), и сложные фениловые и бензиловые комбинированные нуклеотидные эфиры, описанные Meier, С. Et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 7; 99-104 (1997).

Структура

имеет плоскость симметрии, проходящую через двойную связь фосфор-кислород, при R6=R6, V=W, W'=H, a V и W или оба направлены вверх, или оба направлены вниз. Структура имеет центр симметрии или альтернирующую ось симметрии с осью, проходящей через двойную связь фосфор-кислород, при R6=R6, V=W, W'=H, a V и W являются замещенными на противоположных сторонах плоскости, один направлен вниз, тогда как другой направлен вверх. То же самое является справедливым для структур, в которых каждый -NR6 замещен -О-.

"Цис-стереохимия", если использовали для описания стереохимии для фосфора в циклическом фосфорамидате, обозначает конфигурацию, если V или W находятся в положении транс к двойной связи фосфор-кислород.

Термин «сложный циклический 1',3'-пропановый эфир», «сложный циклический 1,3-пропановый эфир», «сложный циклический 1', 3'-пропаниловый эфир» и «сложный циклический 1,3-пропаниловый эфир» относится к следующему:

Фраза «V2 и Z2 вместе соединяются посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, замещенную гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенный к атому углерода, что составляет три атома из двух групп Y, соединенных с фосфором» заключает в себе следующее:

Представленная выше структура (слева) имеет дополнительные 3 атома углерода, которые образуют пятичленную циклическую группу. Такие циклические группы должны содержать описанное замещение для окисления.

Фраза «V и Z вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, которая конденсируется с арильной группой, присоединенной в бета- и гамма-положениях Y, присоединенного к фосфору» заключает в себе следующее:

Фраза «V и W вместе соединяются посредством дополнительных 3 атомов углерода с образованием необязательно замещенной циклической группы, содержащей 6 атомов углерода и замещенной одним заместителем, выбранным из гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилоксикарбонилокси, присоединенными к одному из упомянутых дополнительных атомов углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором" заключает в себе следующее:

Вышеприведенная структура имеет заместитель ацилокси, что составляет три атома углерода из Y, и возможный заместитель, -СН3, на новом 6-членном кольце. Должен иметься, по крайней мере, один водород в каждом из следующих положений: углерод, присоединенный к Z; два углерода в положении альфа к углероду, обозначенному "3"; и углерод, присоединенный к вышеупомянутому «ОС(О)СН3».

Фраза "W и W′ вместе соединяются через дополнительные 2-5 атомов с образованием циклической группы, возможной содержащей 0-2 гетероатома, а V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил" заключает в себе следующее:

Вышеупомянутая структура содержит V=арил, и спиро-конденсированную циклопропильную группу для W и W′. Термин «циклический фосф(орамид)ат» относится к

в которой Y независимо означает -О- или -NR6-. Углерод, присоединенный к V, должен иметь связь С-Н. Углерод, присоединенный к Z, также должен иметь связь С-Н.

Термин «фосф(орамид)ат» относится к фосфонатам и фосфорамидатам, которые являются соединениями формулы -PO(YR1)-(YR1), включая циклическую форму, в которой Y независимо означает -О- или -NR6-.

Термин «увеличение» относится к увеличению или улучшению специфического свойства.

Термин «увеличенная пероральная биодоступность» относится к увеличению, по крайней мере, на 50% абсорбции дозы исходного лекарственного средства или пролекарства (не из данного изобретения) из желудочно-кишечного тракта. Более предпочтительно абсорбция составляет, по крайней мере, 100%. Обычно определение пероральной биодоступности относится к определениям пролекарства, лекарственного средства или метаболита лекарственного средства в крови, тканях или моче после перорального введения, сопоставляемых с определениями после системного введения.

Термин «исходное лекарственное средство» относится к любому соединению, которое доставляет то же самое биологически активное соединение. Исходная лекарственная форма представляет собой Р(O)(ОН)2-Х-М и стандартные пролекарства, такие как сложные эфиры.

Термин «метаболит лекарственного средства» относится к любому соединению, образованному in vivo или in vitro из исходного лекарственного средства, которое может заключать в себе биологически активное лекарственное средство.

Термин "фармакодинамический полупериод существования" относится ко времени после введения лекарственного средства или пролекарства, в течение которого наблюдают снижение наполовину определенного фармакологического ответа. Фармакодинамический полупериод существования увеличивается, если полупериод существования увеличивается предпочтительно, по крайней мере, на 50%.

Термин "фармакокинетический период полувыведения" относится ко времени после введения лекарственного средства или пролекарства, в течение которого наблюдают снижение наполовину концентрации лекарственного средства в плазме или тканях.

Термин "гликемический контроль" относится к снижению постпрандиальных и/или натощак уровней глюкозы в крови, уменьшению концентрации гемоглобина Ale, уменьшению гликозурии, снижению продукции глюкозы в печени или положительной динамике в выведении глюкозы из всего организма или к любым другим стандартным параметрам, используемым для оценки глюкозного гомеостаза.

Термин "терапевтический индекс" относится к соотношению дозы лекарственного средства или пролекарства, которая вызывает терапевтически благоприятный ответ, относительно дозы, которая вызывает нежелательный ответ, такой как смерть, увеличение маркеров, которые являются показателями токсичности и/или фармакологических побочных эффектов.

Термин "биологически активное лекарство или средство" относится к химическому веществу, которое осуществляет биологический эффект. Таким образом, активные лекарства или средства включают в себя соединения, которые, как Р(O)(ОН)2-Х-М, являются биологически активными.

Термин "терапевтически эффективное количество" относится к количеству, которое оказывает любой благоприятный эффект при лечении заболевания или состояния.

Подробное описание изобретения

В настоящем изобретении представляют комбинированную терапию и композицию для лечения диабета или других заболеваний или состояний, требующих усовершенствованного гликемического контроля, и/или повышенной периферической чувствительности к инсулину, и/или увеличенной секреции инсулина. Терапия включает в себя введение, по крайней мере, одного ингибитора FBP-азы и, по крайней мере, одного антидиабетического средства, или вместе, или в разное время с тем, чтобы был получен требуемый ответ. Хотя любой подходящий антидиабетический агент может быть использован в сочетании с ингибитором FBP-азы, используемый в данном изобретении антидиабетический агент(ы) обычно выбирают из одного или более следующих веществ: (а) средств, усиливающих секрецию инсулина (например, производных сульфонилмочевины, несульфонилмочевины, агонистов GLP-1-рецепторов, ингибиторов DPP-IV или других известных средств, которые усиливают секрецию инсулина), (b) инсулина или аналогов инсулина, (с) сенсибилизаторов инсулина (например, розиглитазон и пиоглитазон), (d) бигуанидов (например, метформин и фенформин), (е) ингибиторов альфа-глюкозидаз (например, акарбоза), (f) ингибиторов гликогенфосфорилазы, (g) ингибиторов глюкозо-6-фосфатазы, (h) антагонистов глюкагона, (i) агонистов амилина или (j) ингибиторов окисления жирных кислот.

В определенных аспектах изобретения комбинация, по крайней мере, одного ингибитора FBP-азы, по крайней мере, с одним из вышеупомянутых антидиабетических средств приводит к снижению печеночной продукции глюкозы, превышающему снижение, наблюдаемое при понижающих глюкозу дозах антидиабетического средства в отсутствие ингибитора FBP-азы. Кроме того, комбинированная терапия может приводить повышению чувствительности к инсулину и/или секреции инсулина, превосходящим повышение этих факторов, наблюдаемое для любого агента отдельно, а также обеспечивает благоприятное действие на углеводный, и/или липидный (например, жир), и/или белковый метаболизм.

В других аспектах изобретения при применении комбинированной терапии достигают такого же благоприятного действия, которое получают с одним из других типов терапий отдельно, однако при значительно более низких дозах описываемой терапии. Описанный феномен может быть особенно благоприятным, например, когда возможные вредные побочные эффекты связаны с таким лечением. Например, в определенных аспектах изобретения комбинации изобретения используются для аттенуирования некоторых возможных вредных эффектов, связанных с лечением ингибитором FBP-азы. Аналогично, комбинации изобретения могут ослаблять некоторые возможные вредные эффекты, связанные с другими антидиабетическими средствами, такие как гиперинсулинемия, гипогликемия, молочный ацидоз, увеличение веса, желудочно-кишечные расстройства, печеночные нарушения и побочные сердечно-сосудистые нарушения.

По сравнению со скоростями ответа при терапиях, включающих антидиабетические средства без ингибитора FBP-азы, комбинации изобретения позволяют улучшить первичную скорость ответа. Кроме того, комбинации изобретения позволяют снизить, замедлить или предотвратить появление вторичных нарушений.

Данное изобретение также относится к созданию способов и композиций для лечения животного, страдающего NIDDM или IDDM, посредством введения животному композиции, содержащей фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного ингибитора FBP-азы и фармацевтически эффективного количества, по крайней мере, одного другого антидиабетического средства. В некоторых аспектах композиции по изобретению используются для лечения, улучшения или предупреждения одного или более симптомов NIDDM или IDDM. Кроме способов и композиций для лечения животных, имеющих NIDDM или IDDM, в сферу интересов изобретения входят способы и композиции для лечения заболеваний или состояний, характеризующихся инсулинорезистентностью, включая ожирение, артериальную гипертензию, нарушенную толерантность к глюкозе, диабет беременных и синдром поликистоза яичников. Кроме того, индивидуумы с синдромом X, заболеванием почек или панкреатитом также эффективно лечатся определенными типами комбинированной терапии. Индивидуумов, которые являются «лабильными больными диабетом», также можно лечить определенными типами комбинированной терапии данного изобретения.

Особо предпочтительные комбинации характеризуются упомянутым терапевтическим преимуществом, а также высокой эффективностью и низкой токсичностью. Токсичность комбинации может быть определена, например, с помощью стандартных фармацевтических методов в клеточных культурах или на экспериментальных животных моделях, например, определением LD50 и ED50.

Комбинации изобретения можно вводить пациенту с помощью любого подходящего способа, включая, например: пероральный, ректальный, назальный, местный, вагинальный, парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, внутривенный и внутрикожный) и чрезкожный способы. Предпочтительным способом является пероральный.

Комбинированная терапия включает введение лекарственных средств хозяину, или отдельно, или одновременно. В одном аспекте два вещества вводят одновременно, или в той же самой капсуле, или из раздельных капсул. В другом аспекте два лекарственных средства вводят во время приема пищи (то есть, период времени, начиная от непосредственно перед кормлением до сразу после кормления). В следующем аспекте антидиабетическое средство вводят во время приема пищи, а ингибиор FBP-азы вводят натощак, например, перед сном. В еще одном аспекте два средства вводят в пределах одного часа, 30 минут, 10 минут, 5 минут или 1 минуты за друг другом. В другом аспекте сначала вводят одно средство, а другое средство вводят через 1-12 часов, обычно 3-6, 6-9 или 9-12 часов, после введения первого средства.

Ингибиторы FBP-азы

Комбинации изобретения включают в себя, по крайней мере, один ингибитор FBP-азы. В большинстве аспектов комбинации содержат один ингибитор FBP-азы. Используемые в изобретении ингибиторы FBP-азы являются соединениями, которые могут ингибировать активность FBP-азы человека (Примеры А-В), ингибировать продукцию глюкозы в гепатоцитах (Примеры C-D), понижать уровни глюкозы у голодных животных (Примеры E-G) или снижать уровни глюкозы в крови на диабетических животных моделях (Примеры V и W). Предпочтительными ингибиторами FBP-азы являются соединения, которые ингибируют активность фермента, что определяли в исследованиях ингибирования in vitro (Примеры А и В).

В некоторых случаях метаболическая активация соединения in vivo может требоваться для образования ингибиора FBP-азы. Соединения этого класса могут оказаться неактивным при исследовании ингибирования фермента (Пример А), могут быть или не быть активным в гепатоцитах (Примеры С и D), но они активны in vivo, что доказано снижением глюкозы до нормы на голодных крысах (Примеры Е, F, G) и/или на животных моделях диабета (Примеры К, V-Z, AA-JJ).

Хотя данное изобретение не ограничено следующими структурами, обычно ингибиторы FBP-азы имеют следующие формулы:

Особо предпочтительными являются соединения формул I и IA.

или их фармацевтически приемлемые пролекарства или соли, в которых in vivo или in vitro соединения формул I и IA превращаются в М-РО32-, которое ингибирует FBP-азу. В упомянутых предпочтительных соединениях:

Y независимо выбран из -О- и NR6 при условии, что:

если Y означает -О-, R1, присоединенный к -О-, независимо выбран из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, в котором циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -арилалкила, -С(R2)2OC (CO)NR22, -NR2-C (О)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, C(R2)2-OC(O)SR3, -алкил-S-С(O)R3, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;

если Y означает -NR6-, то R1, присоединенный к -NR6-, независимо выбран из -Н, - [С (R2) 2]q-COOR3, -С (R4) 2COOR3, -[C(R2)2]q-С(O)SR и -циклоалкилен-COOR3, где q равно 1 или 2;

если только один Y означает -О-, где -O- не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y означает -N(R18)-(CR12R13)-C(O)-R14;

если Y независимо выбран из -О- и -NR6, тогда R1 и R2 вместе означают алкил-S-S-алкил- и образуют циклическую группу, или R1 и R2 вместе образуют:

в которой

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

V и Z вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, CHR2OC(O)SR3, CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2-арил, -СН(арил)ОН, -СН(CH=CR22)ОН, -СН(C≡CR2)ОН, -R2, -NR2, -OCOR3, OCO2R, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, NHCO2R3, -CH2NH-арил, -(CH2)p-OR2 и -(CH2)p-SR2, в которых р равно целому числу 2 или 3;

или

Z и W вместе соединяются посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или W и W' независимо выбраны из группы из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила; или

W и W′ вместе соединяются через дополнительные 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

b) V2, W2 и W" независимо выбраны из группы из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z2 выбран из группы -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OCO2R3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OC(S)OR3, -CH(арил)ОН, -CH(CH=CR22)OH, -CH(C=CR2)OH, -SR2, -CH2NH-арил, -СН2-арил; или

V2 и Z2 вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов в кольце, необязательно содержащих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от Y, соединенного с фосфором;

c) Z' выбран из группы из -ОН, -OC(O)R3, -OCO2R3 и -OC(O)SR3;

D' означает -Н;

D" выбран из группы -Н, алкила, -OR2, -ОН и -OC(O)R3;

Каждый W3 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

а) V, Z, W, W' не все означают -Н и V2, Z2, W2, W" не все означают -Н;

R2 выбран из R3 и -Н;

R3 выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из группы из -Н, алкилена, -алкиленарила и арила, или R4 и R4 соединяются вместе через 2-6 атомов, необязательно включающих один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R6 выбран из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;

n означает целое число от 1 до 3;

R18 независимо выбран из Н, низшего алкила, арила и аралкила, или R12 и R18, вместе, соединяются через 1-4 атома углерода с образованием циклической группы;

каждый R12 и каждый R13 независимо выбран из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещенные, или R12 и R13, вместе, соединяются через 2-6 атомов углерода, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S, с образованием циклической группы;

каждый R14 независимо выбран из -OR17, -N(R17)2, -NHR17, -SR17 и -NR2R20;

R15 выбран из -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R15 и R16, вместе, соединяются через 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R16 выбран из -(CR12R13)n-С(О)-R14, -H, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R15 и R16, вместе, соединяются через через 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

каждый R17 независимо выбран из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или, если R14 означает -N(R17)2, два R17, вместе, соединяются через 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R20 выбран из группы -Н, низшего R3 и -С(О)-низший-R3.

Предпочтительными являются ингибиторы FBP-азы, у которых М-РО32- имеет IC50 для выделенной FBP-азы человека, меньше или равное 5 мкМ. Аналогично, предпочтительными являются ингибиторы FBP-азы, имеющие IC50<50 мкМ в отношении продукции глюкозы в выделенных гепатоцитах крыс. Особо предпочтительными являются такие соединения, которые связывают участок АМФ FBP-азы.

Предпочтительно пероральная биодоступность составляет, по крайней мере, 5%. Более предпочтительно пероральная биодоступность составляет, по крайней мере, 10%.

Пролекарства формулы IA могут иметь две изомерные формы около фосфора. Предпочтительным является, если фосфор оказывается не хиральным. Также предпочтительно, если нет хирального центра на аминогруппах, присоединенных к фосфору. Также предпочтительным является, если n равно 1 и R12 означает -Н, тогда углерод, присоединенный к R12 и R13, имеет S стереохимию.

В одном аспекте предпочтительными являются соединения формулы I или формулы IA, в которых М означает -X-R5, или их фармацевтически приемлемые пролекарства или соли, в которых R5 выбран из:

в которых:

каждый G независимо выбран из С, N, О, S и Se, и в которых только один G означает О, S или Se, и, в лучшем случае, один G означает N;

каждый G' независимо выбран из С и N, и в которых не более двух групп G' означают N;

А выбран из -Н, -NR42, -CONR42, -CO2R3, галогена, -S(O)R3, -SO2R3, алкила, алкенила, алкинила, пергалогеналкила, галогеналкила, арил, -СН2ОН, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR42, -NHAc или отсутствует;

каждый В и D независимо выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, пергалогеналкила, галогена, -NO2 или отсутствует, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила, -NO2 и галогена, все необязательно являются замещенными;

Е выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, алкоксиалкила, -С(О)OR3, -CONR42, -CN, -NR92, -NO2, -OR3, -SR3, пергалогеналкила, галогена или отсутствует, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила и галогена, все необязательно являются замещенными;

J выбран из -Н или отсутствует;

Х необязательно замещен связывающей группой, которая связывает R5 с атомом фосфора через 2-4 атома, включающих 0-1 гетероатом, выбранный из N, О и S, за исключением того, что, если Х соответствует мочевине или карбамату, тогда имеются 2 гетероатома, определенные по кратчайшему пути между R5 и атомом фосфора, и в которой атом, присоединенный к фосфору, является атомом углерода, и в которой Х выбран -из -алкил(гидрокси)-, -алкинила-, -гетероарила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтио-алкила-, алкилтио-, -алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино-и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены; при условии, что Х не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

R2 выбран из R3 и -Н;

R3 выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из -Н и алкила, или R4 и R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

каждый R9 независимо выбран из -Н, алкила, аралкила и алицикла, или R9 и R9 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR2;

и при условии, что

1) если G' означает N, тогда А, В, D или Е отсутствует;

2) по крайней мере один из А и В или А, В, D и Е не может быть выбран из -Н или отсутствовать;

3) если R5 означает шестичленное кольцо, тогда Х не является двухатомным линкером, необязательно замещеным -алкилокси- или необязательно замещеным -алкилтио-;

4) если G означает N, тогда соответствующие А или В не являются галогеном или группой, непосредственно связанной с G через гетероатом;

5) если Х не является группой -арил-, тогда R5 не замещен двумя или более арильными группами.

Более предпочтительные группы R5 включают в себя пирролил; имидазолил; оксазолил; тиазолил; изотиазолил; 1,2,4-тиадиазолил; пиразолил; изоксазолил; 1,2,3-оксадиазолил; 1,2,4-оксадиазолил; 1,2,5-оксадиазолил; 1,3,4-оксадиазолил; 1,2,4-тиадиазолил; 1,3,4-тиадиазолил; пиридинил; пиримидинил; пиразинил; пиридазинил; 1,3,5-триазинил; 1,2,4-триазинил и 1,3-селеназолил, все из которых содержат, по крайней мере, один заместитель.

Предпочтительно, R5 не означает 2-тиазолил или 2-оксазолил. Если R5 означает 2-тиазолил, 2-оксазолил или 2-селеназолил, а Х означает -алкоксиалкил-, -алкилтиоалкил-, -алкилокси- или -алкилтио-, тогда оказывается предпочтительным, что А не соответствует -CONH2 и В не означает -Н. Аналогично, если R5 означает 2-тиазолил, 2-оксазолил или 2-селеназолил, тогда Х не означает -алкоксиалкил-, -алкилтиоалкил-, -алкилокси- или -алкилтио-.

А выбран из -Н, -NR42, -CONR42, -CO2R3, галогена, C16-алкила, С26-алкенила, С26-алкинила, C1-C6-пергалогеналкила, C16-галогеналкила, арила, -СН2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, OR4, -SR4, -N3, -NHC(S)NR42, -NHAc или отсутствует.

В и D независимо выбраны из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR22, -OR3, -SR3, пергалогеналкила, галогена или отсутствует, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила, галогена, все необязательно замещены.

Е выбран из -Н, C16-алкила, C26-алкенила, C26-алкинила, арила, C46-алицикла, алкоксиалкила, -С(О)OR3, -CONR42, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, C16-пергалогеналкила, галогена или отсутствует, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила и галогена, все необязательно являются замещенными.

Каждый R4 независимо выбран из -Н и C12-алкила. Более предпочтительными являются соединения формулы I или IA, в которых М означает -X-R5, в которых R5 выбран из:

в которой

А" выбран из -Н, -NR42, -CONR42 -CO2R3, галогена, C16 алкила, C26-алкенила, C26-алкинила, C16-пергалогеналкила, C16-галогеналкила, арила, -СН2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR42 и -NHAc;

B" и D" независимо выбраны из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR22, -OR3, -SR3, пергалогеналкила и галогена, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила и галогена, все необязательно являются замещенными;

Е" выбран из -Н, C16-алкила, C26-алкенила, C26-алкинила, C46-алицикла, алкоксиалкила, -С(О)OR3, -CONR42, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, C16-пергалогеналкила и галогена, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила и галогена, все необязательно являются замещенными;

каждый R3 независимо выбран из C16-алкила, С6-арила, C36-гетероарила, C38-алицикла, C27-гетероалицикла, C710-аралкила и C49-гетероаралкила;

каждый R4 и R9 независимо выбран из -Н и C12-алкила;

Х выбран из -гетероарила-, -алкилкарбониламино-, алкиламинокарбонила- и -алкоксикарбонила-;

каждый R11 выбран из NR42, -ОН, -OR3, C16-алкила, С6-арила и C36-гетероарила.

Более предпочтительными являются такие соединения, в которых Х означает -гетероарил- или -алкоксикарбонил-.

Особо предпочтительными являются такие соединения формулы V-1-A и формулы- V-2-A,

в которых

А" выбран из -NH2, -CONH2, галогена, -СН3, -CF3, -СН2-галогена, -CN, -ОСН3, -SCH3 и -Н;

В" выбран из -Н, -C(O)R11, -C(O)SR3, алкила, арила, алицикла, галогена, -CN, -SR3, -OR3, и -NR92;

D" выбран из -Н, -C(O)R11, -C(O)SR3, -NR92, алкила, арила, алицикла, галогена и SR3;

Е" выбран из -Н, C16-алкила, низшего алицикла, галогена, -CN, -С(O)OR3 и SR3.

Также предпочтительными являются соединения формулы V-1, V-2, V-1-A и V-2-A, в которых

выбран из группы:

где С* имеет S-стереохимию;

R18 и R15 выбраны из Н и метила;

каждый R12 и R13 независимо выбраны из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила, или R12 и R13 соединяются через 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы;

n равно 1;

R14 означает -OR17;

R16 означает - (CR12R13)n-C(О) -R14; и

R17 выбран из метила, этила, пропила, фенила и бензила.

Также особо предпочтительными являются такие соединения, в которых R5 выбран из:

Также особо предпочтительными являются такие соединения, в которых R5 выбран из:

Также особо предпочтительными являются такие соединения, в которых R5 выбран из:

В одном особенно предпочтительном аспекте R5 означает

А" выбран из -NH2, -CONH2, галогена, -СН3, -CF3, -СН2-галогена, -CN, -ОСН3, -SCH3 и -Н;

В" выбран из -Н, -C(O)R11, -C(O)SR3, алкила, арила, алицикла, галогена, -CN, -SR3, -OR3 и -NR92 и

Х выбран из -гетероарила-, -алкоксикарбонила- и -алкиламинокарбонила-, все необязательно замещены.

Более предпочтительными являются такие соединения, в которых Х выбран из метиленоксикарбонила и фуран-2,5-диила, и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Более предпочтительными являются такие соединения, в которых А" означает -NH2, Х означает фуран-2,5-диил и В" означает -S(СН2)2СН3; в которых А" означает -NH2, Х означает фуран-2,5-диил и В" означает -СН2-СН(СН3)2; в которых А" означает -NH2, Х означает фуран-2,5-диил, а B" означает -COOEt; в которых А" означает -NH2, X означает фуран-2,5-диил и В" означает -SMe; или в которых А" означает -NH2, Х означает метиленоксикарбонил и В" означает -СН(СН3)2.

Особо предпочтительным ингибитором FBP-азы является соединение формулы:

Наиболее предпочтительными являются такие тиазолы, в которых А" означает -NH2, X означает фуран-2,5-диил и В" означает -S(CH2)2CH3 и в которых

означает

или

где С* имеет S-стереохимию.

Также наиболее предпочтительными являются такие тиазолы, в которых А" означает -NH2, X означает фуран-2,5-диил, В" означает -CH2-CH(СН3)2. Особо предпочтительны такие соединения, в которых:

означает

или

означает

где С* имеет S-стереохимию.

В другом предпочтительном аспекте R5 означает

Х выбран из фуран-2,5-диила и метиленоксикарбонила; А" означает -NH2, и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Более предпочтительными являются такие соединения, в которых Х означает фуран-2,5-диил, а В" означает -SCH2СН2СН3.

В другом предпочтительном аспекте R5 означает

А" означает -NH2, Е" и D" означают -Н, В" выбран из циклопропила и н-пропила, Х выбран из метиленоксикарбонила и фуран-2,5-диила, и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

В следующем предпочтительном аспекте R5 означает

А" означает -NH2, D" означают -H, В" выбран из н-пропила и циклопропила, Х выбран из фуран-2,5-диила и метиленоксикарбонила, и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Предпочтительные группы Х включают в себя -гетероарил-, -алкилкарбониламино-, -алкиламинокарбонил- и -алкоксикарбонил. Более предпочтительными являются -гетероарил- и -алкоксикарбонил-.

Соединения формулы IA являются предпочтительными. Также предпочтительными являются соединения формул XII, XIII и XIV:

Более предпочтительными являются соединения формул XII или XIV:

Предпочтительные группы А" включают -NH2, -CONH2, галоген, -СН3, -CF3, -СН2-галоген, -CN, -ОСН3, -SCH3 и -Н. Более предпочтительные группы А" включают -NH2, -Cl, -Br и -СН3.

Предпочтительные группы В" включают в себя -Н, -C(O)R11, -C(O)SR3, алкил, арил, алицикл, галоген, -CN, -SR3, NR92 и -OR3. Более предпочтительными являются -Н, -C(O)OR3, -C(O)SR3, C16-алкил, алицикл, галоген, гетероарил и -SR3.

Предпочтительные группы D" включают -Н, -C(O)R11, -C(O)SR3, алкил, арил, алицикл, галоген, NR92 и -SR3. Более предпочтительными являются -Н, -С(О)OR3, низший алкил, алицикл и галоген.

Предпочтительные группы Е" включают -Н, C16-алкил, низший алицикл, галоген, -CN, -С(О)OR3, -SR3 и -CONR4. Более предпочтительными являются -Н, Br и Cl.

Предпочтительные группы R18 включают -Н, метил и этил. Более предпочтительными являются -Н и метил. Особо прдпочтительным является -Н.

Предпочтительные соединения включают в себя такие соединения, в которых каждый R12 и R13 независимо выбран из -Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, CH2CH2SCH3, фенила и бензила, или R12 и R13 соединяются вместе через 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы. Более предпочтительным являтся то, что каждый R12 и R13 независимо выбран из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила, или R12 и R13 соединяются вместе посредством 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы. Также более предпочтительными являются такие соединения, в которых каждый R12 и R13 независимо выбран из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила, или R12 и R13 соединяются вместе через 4 атома углерода с образованием циклопентильной группы. Особо предпочтительными являются те соединения, в которых R12 и R13 оба означают -Н, оба означают метил, или R12 означает Н, а R13 выбран из метила, изопропила и бензила. Наиболее предпочтительными являются такие соединения, в которых n равно 1, a R12 означает -Н, тогда углерод присоединен к R12, а R13 имеет S-стереохимию.

Предпочтительно n означает целое число 1-2. Более предпочтительно, когда n равно 1.

Предпочтительные соединения включают в себя те соединения, в которых каждый R14 независимо выбран из -OR17 и -SR17; а R17 выбран из необязательно замещенных метила, этила, пропила, трет-бутила и бензила. Более предпочтительными являются соединения, в которых каждый R14 независимо выбран из -OR17, a R17 выбран из метила, этила, пропила и бензила. Наиболее предпочтительны такие соединения, в которых R17 выбран из этила и бензила.

Предпочтительными оказываются соединения, в которых R15 не означает Н. Более предпочтительными являются соединения, в которых R15 и R16 независимо выбраны из низшего алкила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединяются вместе через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из О, N и S. Также более предпочтительными являются соединения, в которых R15 и R16 независимо выбраны из C16-алкила, или R15 и R16, вместе, соединяются через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из О, N и S. В одном аспекте особо предпочтительными являются соединения, в которых -NR15R16 означает циклический амин. Особенно предпочтительными являются такие соединения, в которых -NR15R16 выбран из морфолинила и пирролидинила.

Предпочтительными соединениями являются соединения, в которых R16 означает - (CR12R13)n-С(О)-R14. Особенно предпочтительными являются соединения формулы:

в которой Х выбран из группы, состоящей из фуран-2,5-диила; -алкоксикарбонила- и -алкиламинокарбонила-.

Более предпочтительными являются такие соединения, в которых n равно 1. Особо предпочтительными являются такие соединениея, в которых, если R12 и R13 не являются одинаковыми, тогда H2N-CR12R13-C(О)-R14 означает сложный эфир или сложный тиоэфир природной аминокислоты; а R14 выбран из -OR17 и -SR17.

Более предпочтительными являются соединения, в которых n равно 1 и в которых R18 выбран из -Н, метила и этила;

R12 и R13 независимо выбраны из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила или соединяются вместе через цепь из 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы;

R14 означает OR17;

R17 выбран из метила, этила, пропила, трет-бутила и бензила;

R15 и R16 независимо выбраны из низшего алкила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединяются вместе через цепь из 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из О и N.

В одном аспекте предпочтительными являются соединения формулы IA, в которых М означает

в которой

G" выбран из -О- и -S-;

A2, L2, Е2 и J2 выбраны из -NR42, -NO2, -Н, OR2, SR2, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -SO2R3, гуанидинила, амидинила, арила, аралкила, алкилоксиалкила, -SCN, -NHSO2R3, -SO2NR42, -CN, -S(O)R3, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, C15-алкила, C25алкенила, C25алкинила и низшего алицикла, или L2 и Е2 или Е2 и J2 вместе образуют аннелированную циклическую группу.

X2 выбран из -CR22, -CF2, -OCR22, -SCR22, -С(О)-О-, -C(O)-S-, -C(S)-O- и CR22-NR19-, в которых атом, присоединенный к фосфору, означает атом углерода; при условии, что X2 не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3Р22;

R2 выбран из R3 и -Н;

R3 выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из -Н и алкила, или R4 и R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

каждый R9 независимо выбран из -Н, алкила, аралкила и алицикла, или R9 и R9 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR2;

R19 выбран из низшего алкила, -Н и -COR2; и

их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли. Более предпочтительными являются соединения, в которых G" означает -S-. Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых A2, L2, Е2 и J2 независимо выбраны из -Н, -NR42, -S-C=N, галогена, -OR3, гидрокси, алкил-(ОН), арила, алкилоксикарбонила, -SR3, низшего пергалогеналкила и C15-алкила, или L2 и Е2 образуют вместе аннелированную циклическую группу. Более предпочтительные А2, L2, Е2 и J2 независимо выбраны из группы -Н, -NR42, -S-C=N, галогена, низшего алкокси, гидрокси, низшего алкил (гидрокси), низшего арила и C15-алкил, или L2 и Е2 вместе образуют аннелированную циклическую группу.

Наиболее предпочтительные группы А2 включают -NH2, -Н, галоген и C15-алкил.

Наиболее предпочтительные группы L2 и Е2 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -S-C=N, низшего алкокси, C15-алкила, низшего алкил(гидрокси), низшего арила и галогена, или L2 и Е2 вместе образуют аннелированную циклическую группу, содержащую дополнительные 4 атома углерода.

Наиболее предпочтительные группы J2 включают -Н и C15-алкил.

Предпочтительные группы X2 включают -CF2-, -СН2-, -С(О)-О-, -СН2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH- и -СН2-N(С(O)СН3)-. Более предпочтительными являются -CH2-O-, -CH2-S-, и -CH2-N (С(О)СН3)-. Наиболее предпочтительной является -СН2-О-.

Один предпочтительный аспект включает в себя соединения, в которых А2 выбирают из -Н, -NH2, -СН3, -Cl и -Br;

L2 означает -Н, низший алкил, галоген, низший алкилокси, гидрокси, -алкенилен-ОН, или вместе с Е2 образует циклическую группу, выбранную из группы, состоящей из арила, циклического алкила, гетероарилов, гетероциклического алкила;

Е2 выбран из групп, состоящих из Н, низшего алкила, галогена, SCN, низшего алкилоксикарбонила, низшего алкилокси, или вместе с L2 образует циклическую группу, выбранную из группы из арила, циклического алкила, гетероарила или гетероциклического алкила;

J2 выбран из группы, состоящей из Н, галогена и низшего алкила;

G" означает -S-;

X2 означает -СН2-O-;

и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Более предпочтительными являются такие соединения, в которых

R18 выбран из -Н, метила и этила;

R12 и R13 независимо выбраны из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила или соединяются вместе посредством 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы;

R14 означает -OR17;

R17 выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, трет-бутила и бензила;

R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из низшего алкила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединяются вместе через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из О и N.

Также более предпочтительными являются соединения, в которых А2 означает NH2, L2 выбран из -Et и -Cl, Е2 выбран из -SCN, -Et и -Br, a J2 означает -Н. Особо предпочтительными являются такие соединения, в которых

выбран из группы

где С* имеет S-стереохимию.

Предпочтительные группы R18 включают -Н, метил и этил. Более предпочтительными являются -Н и метил. Особенно предпочтителен -Н.

Предпочтительные соединения включают те соединения, в которых каждый R12 и R13 независимо выбран из -Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, -СН2CH2SCH3, фенила и бензила, или R12 и R13 соединяются вместе через 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы. Более предпочтительным являтся то, что каждый R12 и R13 независимо выбран из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила, или R12 и R13 соединяются вместе через 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы. Также более предпочтительными являются такие соединения, в которых каждый R12 и R13 независимо выбран из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила, или R12 и R13 соединяются вместе через 4 атома углерода с образованием циклопентильной группы. Особо предпочтительными являются те соединения, в которых R12 и R13 оба означают -Н, оба означают метил, или R12 означает Н, а R13 выбран из метила, изопропила и бензила. Наиболее предпочтительными являются такие соединения, в которых п равно 1, а R12 означает -Н, тогда углерод присоединен к R12, a R13 имеет S-стереохимию.

Предпочтительно n означает целое число 1-2. Более предпочтительным оказывается, если n равно 1.

Предпочтительные соединения включают в себя те соединения, в которых каждый R14 независимо выбран из -OR17 и -SR17; а R17 выбран из необязательно замещенных метила, этила, пропила, трет-бутила и бензила. Более предпочтительными являются соединения, в которых каждый R14 независимо выбран из -OR17, a R17 выбран из метила, этила, пропила и бензила. Более предпочтительны такие соединения, в которых R17 выбран из этила и бензила.

Предпочтительными оказываются соединения, в которых R15 не означает Н. Более предпочтительными являются соединения, в которых R15 и R16 независимо выбраны из низшего алкила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединяются вместе через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из О, N и S. Также более предпочтительны соединения, в которых R15 и R16 независимо выбраны из C16-алкила, или R15 и R16 соединяются вместе через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из О, N и S. В одном аспекте особо предпочтительными оказываются соединения, в которых -NR15R16 является циклическим амином. Особенно предпочтительны такие соединения, в которых -NR15R16 выбран из морфолинила и пирролидинила.

Предпочтительными являются соединения, в которых R16 означает -(CR12R13)n-C(О)-R14.

Более предпочтительны соединения, в которых n равно 1 и в которых R18 выбран из -Н, метила и этила;

R12 и R13 независимо выбраны из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила или соединяются вместе через 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы;

R14 означает OR17;

R17 выбран из метила, этила, пропила, трет-бутила и бензила;

R15 и R16 независимо выбраны из низшего алкила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединяются вместе через цепь из 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из О и N. Особенно предпочтительными являются соединения формулы:

Более предпочтительными являются такие соединения, в которых n равно 1. Особо предпочтительны такие соединения, в которых, если R12 и R13 не являются одинаковыми, H2N-CR12R13-C(О)- R14означяет сложный эфир или тиоэфир природной аминокислоты; a R14 выбран из -OR17 и -SR17.

В одном аспекте предпочтительными являются соединения формулы IA или формулы I, в которых М означает

в которой

А, Е и L выбраны из -NR82, -NO2, -H, OR7, SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -SO2R3, гуанидина, амидина, -NHSO2R25, -SO2NR42, -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, C1-C5-алкила, C2-C5алкенила, C2-C5алкинила и низшего алицикла, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, включающую арил, циклический алкил и гетероцикл;

J выбран из -NR82, -NO2, -H, OR7, SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алицикла, арила и аралкила или вместе с Y образует циклическую группу, включающую арил, циклический алкил и гетероциклический алкил;

X3 выбран из -алкил(гидрокси)-, алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонила-, алкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-,-алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алицикла-, -аралкила-, -алкиларила-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино-и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены; при условии, что X3 не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3Р22;

Y3 выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3,

-S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR22 и -OR3, за исключением Н, все необязательно являются замещенными;

R2 выбран из R3 и -Н;

R3 выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из -Н и алкила, или R4 и R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R25 выбран из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алицикла;

R7 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10;

R8 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алицикла, -C(O)R10, или вместе они образуют бидентатный алкил;

каждый R9 независимо выбран из -Н, алкила, аралкила и алицикла, или R9 и R9 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R10 выбран из -Н, низшего алкила, -NH2, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR2; и

их фармацевтические приемлемые пролекарства и соли.

В другом аспекте изобретения представлены соединения формулы I и формулы IA, описанные выше, с условием, что

a) если X3 означает алкил или алкен, тогда А означает -N(R82);

b) X3 не означает алкиламин и алкиламиноалкил, замещенные фосфоновыми сложными эфирами и кислотами;

c) A, L, Е, J и Y3 вместе могут образовывать только 0-2 циклические группы.

Более предпочтительными являются такие соединения, в которых X3 не означает -алкоксиалкил-, -алкилокси-, алкилтиоалкил- и -алкилтио-. Особо предпочтительными являются такие соединения при дополнительном условии, что, если X3 означает арил или алкиларил, то названная арильная или алкиларильная группа не является связанной 1,4 посредством шестичленного ароматического кольца.

Особенно предпочтительные соединения бензимидазола включают в себя соединения, в которых A, L и Е независимо выбраны из -Н, -NR82, -NO2, гидрокси, галогена, -OR7, алкиламинокарбонила, SR7, низшего пергалогеналкила и C1-C5-алкила, или Е и J вместе образуют циклическую группу; и в которых J выбран из -Н, галогена, низшего алкила, низшего гидроксиалкила, -NR82, низшего R82N-алкила, низшего галогеналкила, низшего пергалогеналкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего арила, гетероцикла и алицикла; и в которых Y выбран из алицикла и низшего алкила; в которых X3 выбран из -гетероарила-, -алкилкарбониламино-, алкиламинокарбонила- и -алкоксикарбонила-. Более предпочтительны соединения, в которых

R18 выбран из -Н, метила и этила;

R12 и R13 независимо выбраны из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила или соединяются вместе посредством 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы;

R14 означает -OR17;

R17 выбран из метила, этила, пропила, трет-бутила и бензила;

R15 и R16 независимо выбраны из группы, состоящей из низшего алкила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединяются вместе через цепь из 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из О и N. Наиболее предпочтительны такие соединения, в которых А выбран из -Н, -NH2, -F и -СН3;

L выбран из -Н, - F, -ОСН3, Cl и -СН3;

Е выбран из -Н и -Cl;

J выбран из -Н, галогена, C1-C5-гидроксиалкила, C1-C5-галогеналкила, C1-C5-R82N-алкила, C1-C5-алицикла и C1-C5-алкила;

X3 выбран из -СН2ОСН2-, -метиленоксикарбонила- и -фуран-2,5-диила-;

Y означает низший алкил.

Также более предпочтительными являются такие бензимидазолы, в которых А означает -NH2, L означает -F, Е означает -Н, J означает этил, Y означает изобутил, а X3 означает -фуран-2,5-диил-; или

в которых А означает -NH2, L означает -F, Е означает -Н, J означает N,N-диметиламинопропил, Y означает изобутил, а X3 означает -фуран-2,5-диил-.

Особенно предпочтительными являются соединения, в которых

выбран из

где С* имеет S-стереохимию.

В одном аспекте предпочтительными являются соединения формулы III:

в которой:

А, Е и L выбраны из -NR82, -NO2, -Н, OR7, SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -SO2R3, гуанидина, амидина, -NHSO2R25, -SO2NR42, -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, C1-C5-алкила, C2-C5алкенила, C2-C5алкинила и низшего алицикла, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J образуют циклическую группу, выбранную из группы, включающей арил, циклический алкил и гетероцикл;

J выбран из -NR82, -NO2, -H, OR7, SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алицикла, арила и аралкила, или вместе с Y3 образует циклическую группу, выбранную из группы, состоящей из арила, циклического алкила и гетероциклического алкила;

X3 выбран из -алкил(гидрокси)-, алкила-, -алкинила-, -арила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-,-алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алицикла-, -аралкила-, -алкиларила-, -алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино-и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены; при условии, что X3 не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

Y3 выбран из -H, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR22 и -OR3, за исключением H, все необязательно являются замещенными;

Y независимо выбран из -О- и -NR6 при условии, что:

если Y означает -О-, R1, присоединенный к -О-, независимо выбран из -H, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, в котором циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -арилалкила-, -C(R2)2CO(O)NR22, -NR2-C(О)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)3-O-C(O)OR3, -С(R2)2-OC(O)SR3, -алкил-S-C(O)R3, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;

если Y означает -NR6-, R1, присоединенный к -NR6-, независимо выбран из -Н, -[С(R2)2]q-COOR3, -С(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR3 и -циклоалкилен-COOR3, где q равно 1 или 2;

если только один Y означает -О-, где -О- не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y означает -N(R18)-(CR12CR13)-C(O)R14; и

если Y независимо выбран из -О- и -NR6- и образует циклическую группу, или R1 и R1 вместе образуют:

в которых

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

V и Z соединяются вместе через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, CHR2OC(O)SP3, CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -СН2-арил, -СН(арил)ОН, -СН(CH=CR22) ОН, -СН(C=CR2)ОН, -R2, -NR22, -OCOR3, -OCO2R3-, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, NHCO2R3, -CH2NH-арил, -(CH2)p-OR2 и -(CH2)p-SR2, в которых р равно целому числу 2 или 3;

или

Z и W соединяются вместе через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W′ независимо выбраны из группы -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила; или

W и W' соединяются вместе через дополнительные 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

b) V2, W2 и W" независимо выбраны из группы -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z2 выбран из группы -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OCO2R3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OC(S)OR3, -CH(арил)ОН,

-CH(СН=CR22)ОН, -CH(C=CR2)OH, -SR2, -CH2NH-арил, -СН2-арил; или

V2 и Z2 вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов в кольце, необязательно содержащих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от Y, соединенного с фосфором;

c) Z' выбран из группы -ОН, -OC(O)R3, -OCO2R3 и -OC(O)SR3;

D' означает -Н;

D" выбран из группы -Н, алкила, -OR2, -ОН и -OC(O)R3;

если W3 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

а) V, Z, W, W′ все не означают -Н и V2, Z2, W2, W′′ не все означают -Н;

R2 выбран из R3 и -Н;

R3 выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из группы -Н, алкил, или R4 и R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R6 выбран из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;

R25 выбран из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила и низшего алицикла;

R7 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10;

R8 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алицикла, -C(O)R10, или вместе они образуют бидентатный алкил;

R9 выбран из алкила, аралкила и алицикла;

R10 выбран из -Н, низшего алкила, -NH2, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR2,

п означает целое число от 1 до 3;

R18 независимо выбран из Н, низшего алкила, арила и аралкила, или R12 и R18 соединяются вместе через 1-4 атома углерода с образованием циклической группы;

каждый R12 и каждый R13 независимо выбран из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R12 и R13 соединяются вместе через 2-6 атомов углерода, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S, с образованием циклической группы;

каждый R14 независимо выбран из -OR17, -N(R17)2, -NHR17, -SR17 и -NR2R20;

R15 выбран из -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединяются вместе через 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R16 выбран из -(CR12R13)n-C(O)-R14, -H, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединяются вместе через 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

каждый R17 независимо выбран из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или, если R14 означает -N(R17)2, два R17 соединяются вместе через 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R20 выбран из группы -Н, низшего R3 и -С(О)-низший-R3,

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

Предпочтительные группы А, Е и L для формулы III включают в себя -Н, -NR82, -NO2, гидрокси, алкиламинокарбонил, галоген, OR7, SR7, низший пергалогеналкил и C1-C5-алкил, или Е и J вместе образуют циклическую группу. Такая циклическая группа может быть ароматической, циклическим алкилом или гетероциклическим алкилом и, возможно, может быть замещенной. Подходящие ароматические группы включают тиазол. Особо предпочтительные группы A, L и Е означают -NR82, -Н, гидрокси, галоген, низший алкокси, низший пергалогеналкил и низший алкил.

Предпочтительные группы А для формулы III включают -NR82, -Н, галоген, низший пергалогеналкил и низший алкил.

Предпочтительные группы L и Е для формулы III включают -Н, низший алкокси, низший алкил и галоген.

Предпочтительные группы J для формулы III включают в себя -Н, галоген, низший алкил, низший гидроксиалкил, -NR82, низший-R82N-алкил, низший галогеналкил, низший пергалогеналкил, низший алкенил, низший алкинил, низший арил, гетероцикл и алицикл или вместе с Y3 образует циклическую группу. Такая циклическая группа может быть ароматической, циклическим алкилом или гетероциклом и, возможно, может быть замещенной. Особенно предпочтительные группы J включают -Н, галоген и низший алкил, низший гидроксиалкил, -NR82, низший-R82N-алкил, низший галогеналкил, низший алкенил, алицикл и арил. Особо предпочтительными являются алицикл и низший алкил.

Предпочтительные группы X3 для формулы III включают -алкил-, -алкинил-, -арил-, -алкоксиалкил-, -алкилтио-, алкиламинокарбонил-, -алкилкарбониламино-, -1,1-дигалогеналкил-, -карбонилалкил- и -алкил(ОН)-. Особо предпочтительными являются -гетероарил-, -алкиламинокарбонил-, -1,1-дигалогеналкил и алкоксиалкил. Также предпочтительными являются -гетероарил-, алкиламинокарбонил- и алкоксиалкил. Особенно предпочтительными являются метиламинокарбонил-, -метоксиметил- и -фуран-2,5-диил-.

В другом предпочтительном аспекте, если X3 означает арил или алкиларил, описанные группы не являются связанными 1,4 посредством 6-членного ароматического кольца.

Предпочтительные группы Y3 для формулы III включают -Н, алкил, аралкил, арил и алицикл, за исключением Н, все необязательно являются замещенными. Особо предпочтительными являются низший алкил и алицикл.

Предпочтительные группы R4 и R7 включают -Н и низший алкил.

В одном предпочтительном аспекте соединений формулы III, А, L и Е независимо означают -Н, низший алкил, гидрокси, галоген, низший алкокси, низший пергалогеналкил и -NR82;

X3 означает -арил-, -алкоксиалкил-, -алкил-, -алкилтио-, -1,1-дигалогеналкил-, -карбонилалкил-, -алкил(гидрокси)-, -алкиламинокарбонил- и -алкилкарбониламино-; и каждый R4 и R7 независимо означает -Н и низший алкил. Особо предпочтительными являются такие соединения, в которых А, L и Е независимо означают -Н, низший алкил, галоген и -NR82; J означает -Н, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, R82N-алкил, низший алкил, низший арил, гетероцикл и алицикл, или вместе с Y3 образуют циклическую группу; и X3 означает -гетероарил-, -алкиламинокарбонил-, -1,1-дигалогеналкил- и -алкоксиалкил-. Особо предпочтительными являются такие соединения, где А означает -Н, -NH2, -F и -СН3, L означает -Н, -F, -ОСН3, -Cl и -СН3, Е означает -Н и -СН3, J означает -Н, галоген, C1-C5-гидроксиалкил, C1-C5-галогеналкил, C1-C5- R82N-алкил, C1-C5-алицикл и C1-C5-алкил, X3 означает -СН2ОСН2- и -фуран- 2,5-диил и Y3 означает низший алкил. Наиболее предпочтительными являются следующие такие соединения и их соли и пролекарства и их соли:

1) А означает -NH2, L означает -F, Е означает -Н, J означает -Н, Y3 означает изобутил и X3 означает -фуран-2,5-диил;

2) А, L и J означают -Н, Е означает -Cl, Y означает изобутил и X3 означает -фуран-2,5-диил;

3) А означает -NH2, L означает -F, Е и J означают -Н, Y3 означает циклопропилметил и X3 означает -фуран-2,5-диил;

4) А означает -NH2, L означает -F, Е означает -Н, J означает этил, Y3 означает изобутил и X3 означает -фуран-2,5-диил;

5) А означает -СН3, L означает -Cl, Е и J означает -Н, Y3 означает изобутил и X3 означает -фуран-2,5-диил;

6) А означает -NH2, L означает -F, Е означает -Н, J означает -Cl, Y3 означает изобутил и X3 означает -фуран-2,5-диил;

7) А означает -NH2, L означает -F, Е означает -Н, J означает -Br, Y3 означает изобутил и X3 означает -СН2OCH2-;

8) А, L, Е и J означают -СН3, Y3 означает циклопропилметил и X3 означает -фуран-2,5-диил.

Также особо предпочтительными являются соединения, в которых А означает -NH2, L означает -F, Е означает -Н, J означает бромпропил, бромбутил, хлорбутил, циклопропил, гидроксипропил или N,N-диметиламинопропил и X3 означает -фуран-2,5-диил. Предпочтительными пролекарствами являются те, в которых R1 означает пивалоилоксиметил или его HCl-соль.

В другом аспекте предпочтительными являются соединения формулы I или IA, в которых М означает

в которой

Z6 выбран из алкила и галогена,

U6 и V6 независимо выбраны из водорода, гидрокси, ацилокси или, если взятые вместе, образуют низшее циклическое кольцо, содержащее, по крайней мере, один кислород;

W6 выбран из амино и низшего алкиламино;

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли. В еще одном аспекте изобретения представлены соединения формулы VI:

в которой:

Z6 выбран из алкила и галогена,

U6 и V6 независимо выбраны из водорода, гидрокси, ацилокси или, взятые вместе, образуют низшее циклическое кольцо, содержащее, по крайней мере, один кислород;

W6 выбран из амино и низшего алкиламино;

Y независимо выбран из -О- и -NR6 при условии, что:

если Y означает -O-, R, присоединенный к -О-, независимо выбран из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, в котором циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенный -арилалкилом-, -С (R2)2СО(O)NR22, -NR2-C(О)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -С(R2)2-O-С(О)OR3, -C(R2)2-OC(O)SR3, -алкил-S-C(O)R3, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;

если Y означает -NR6-, R1, присоединенный к -NR6-, независимо выбран из -Н, -[С(R2)2]q-COOR3, -С(R4)2COOR3, -[(C(R2)2]q-С(О)SR3 и -циклоалкилен-COOR3, где q равно 1 или 2;

если только один Y означает -О-, где -О- не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y означает -N(R18)-(CR12R13)-C(O)R14; и

если Y независимо выбран из -О- и -NR6-, R1 и R1 вместе означают алкил-S-S-алкил- и образуют циклическую группу, или R1 и R1 вместе образуют:

в которых

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

V и Z соединяются вместе через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или Z выбран из группы -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, CHR2OC(O)SR3, CHR2CO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2арил, -СН(арил)ОН, -СН(CH=CR22)ОН, -СН(C=CR2)ОН, -R2, -NR22, -OCOR3, -OCO2R3-, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, NHCO2R3, -CH2NH-арил, -(CH2)p-OR2 и -(CH2)p-SR2, в которых р равно целому числу 2 или 3;

или

Z и W соединяются вместе через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W' соединяются вместе через дополнительные 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

b) V2, W2 и W" независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z2 выбран из группы -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OCO2R3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OC(S)OR3, -СН(арил)ОН, -CH(СН=CR22)ОН, -CH(C=CR2)OH, -SR2, -CH2NH-арил, -СН2-арил; или

V2 и Z2 вместе соединяются через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов в кольце, необязательно содержащих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от Y, соединенного с фосфором;

с) Z' выбран из группы -ОН, -OC(O)R3, -OCO2R3 и -OC(O)SR3;

D' означает -Н;

D" выбран из группы -Н, алкила, -OR2, -ОН и -OC(O)R3;

каждый W3 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

а) V, Z, W, W′ все не означают -Н и V2, Z2, W2, W" все не означают -Н;

R2 выбран из R3 и -Н;

R3 выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкиллена, -алкиленарила и арила, или R4 и R4 соединяются вместе через 2-6 атомов, необязательно включающих один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R6 выбран из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;

n означает целое число от 1 до 3;

R18 независимо выбран из Н, низшего алкила, арила и аралкила, или R12 и R18 соединяются вместе через 1-4 атома углерода с образованием циклической группы;

каждый R12 и R13 независимо выбран из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R12 и R13 соединяются вместе через 2-6 атомов углерода, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S, с образованием циклической группы;

каждый R14 независимо выбран из -OR17, -N(R17)2, -NHR17, -SR17 и -NR2R20;

R15 выбран из -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R16 выбран из -(CR12R13)n-C(О)-R14, -H, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

каждый R17 независимо выбран из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или, если R14 означает -N(R17)2, два R17 соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R20 выбран из группы -Н, низшего R3 и -С(О)-низший-R3.

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

В другом аспекте изобретения представлены соединения формулы I и формулы IA, в которых М означает:

в которой:

А2 выбран из -NR82, -NHSO2R3, -OR25, -SR25, галогена, низшего алкила, -CON(R4)2, гуанидина, амидина, -Н и пергалогеналкила;

Е2 выбран из -Н, галогена, низшего алкилтио, низшего пергалогеналкила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего алкокси, -CN и -NR72;

X3 выбран из -алкил(гидрокси)-, алкила-, -алкинила-, -арила-,

-карбонила-, алкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-,

-алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-,-алкиламинокарбонила-,

-алкилкарбониламино-, -алицикла-, -аралкила-, -алкиларила-,

-алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино-и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены, при условии, что X3 не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

Y3 выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3,

-S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR22 и -OR3, за исключением Н, все необязательно являются замещенными;

каждый R4 независимо выбран из -Н и алкила, или два R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R25 выбран из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алицикла;

каждый R7 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10;

каждый R8 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алицикла, -C(O)R10, или вместе два R8 образуют бидентатный алкил;

R10 выбран из -Н, низшего алкила, -NH2, низшего арила и низшего пергалогеналкила; и

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR2.

В еще одном аспекте предпочтительными являются соединения формулы II:

в которой

А2 выбран из -NR82, -NHSO2R3, -OR25, -SR25, галогена, низшего алкила, -CON(R4)2, гуанидина, амидина, -Н и пергалогеналкила;

Е2 выбран из -Н, галогена, низшего алкилтио, низшего пергалогеналкила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего алкокси, -CN и -NR72;

X3 выбран из -алкил(гидрокси)-, алкила-, -алкинила-, -арила-,

-карбонила-, алкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-,

-алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-,-алкиламинокарбонила-,

-алкилкарбониламино-, -алицикла-, -аралкила-, -алкиларила-,

-алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино-и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены, при условии, что X3 не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

Y3 выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR22 и -OR3, за исключением Н, все необязательно являются замещенными;

Y независимо выбран из -О- и -NR6 при условии, что:

если Y означает -О-, R1, присоединенный к -О-, независимо выбран из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, в котором циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенный -арилалкилом-, -С (R2) 2СО(O)NR22, -NR2-C(О)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2-OC(O)SR3, -алкил-S-C(O)R3, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;

если Y означает -NR6-, R1, присоединенный к -NR6-, независимо выбран из -Н, - [C(R2)2]q-COOR3, -С (R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR3 и -циклоалкилен-COOR3, где q равно 1 или 2;

если только один Y означает -О-, где -О- не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y означает

-N(R18)-(CR12R13)-C(O)R14; и

если Y независимо выбран из -О- и -NR6-, R1 и R1, вместе, означают алкил-S-S-алкил- и образуют циклическую группу, или R1 и R1 вместе образуют:

в которых а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

V и Z соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, CHR2OC(O)SR3, CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -СН2-арил, -СН(арил)ОН, -СН(CH=CR22)ОН, -СН(C=CR2)ОН, -R2, -NR22, -OCOR3, -OCO2R3-, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, NHCO2R3, -CH2NH-арил, -(СН2)р-OR2 и -(CH2)p-SR2, в которых р равно целому числу 2 или 3; или

Z и W соединяются вместе через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W′ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W′ соединяются вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

b) V2, W2 и W′′ независимо выбраны из группы, состоящей из

-Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z2 выбран из группы -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3, -CHR2OC(S)R3,

-CHR2OCO2R3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OC(S)OR3, -СН(арил)ОН,

-CH(СН=CR22)ОН, -CH(C=CR2)OH, -SR2, -CH2NH-арил, -СН2-арил; или

V2 и Z2 вместе соединяются посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов в кольце, необязательно содержащих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонил-окси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от Y, соединенного с фосфором;

с) Z' выбран из группы -ОН, -OC(O)R3, -OCO2R3 и -ОС(О)SR3;

D' означает -Н;

D" выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, -OR2, -ОН и -OC(O)R3;

каждый W3 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

а) V, Z, W, W′ все не означают -Н и V2, Z2, W2, W" все не означают -Н;

R2 выбран из R3 и -Н;

R3 выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, или R4 и R4 соединяются вместе с образованием циклической алькильной группы;

R6 выбран из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;

R25 выбран из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алицикла;

R7 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -(CO)R10;

R8 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алицикла, -(CO)R10, или два R8 вместе образуют бидентатный алкил;

R9 выбран из алкила, аралкила и алицикла;

R10 выбран из -Н, низшего алкила, -NH2, низшего арила и низшего пергалогеналкила; и

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR2;

n означает целое число от 1 до 3;

R18 независимо выбран из Н, низшего алкила, арила и аралкила, или R12 и R18 соединяются вместе через 1-4 атома углерода с образованием циклической группы;

каждый R12 и каждый R13 независимо выбран из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R12 и R13 соединяются вместе посредством 2-6 атомов углерода, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S, с образованием циклической группы;

каждый R14 независимо выбран из -OR17, -N(R17)2, -NHR17, -SR17 и -NR2R20;

R15 выбран из -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R16 выбран из -(CR12R13)n-C(О)-R14, -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из О, N и S;

каждый R17 независимо выбран из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или, если R14 означает -N(R17)2, два R17 соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает один гетероатом, выбранный из О, N и S;

R20 выбран из группы, состоящей из -Н, низшего R3 и -С(O)-низшего R3;

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

Предпочтительные группы А2 для формулы II включают в себя

-NR82, низший алкил, низший пергалогеналкил, низший алкокси и галоген. Особо предпочтительными являются -NR82 и галоген. Особенно предпочтительным является -NR82. Наиболее предпочтительным является -NH2.

Предпочтительные группы Е2 для формулы II включают -Н, галоген, низший пергалогеналкил, -CN, низший алкил, низший алкокси и низший алкилтио. Особо предпочтительные группы Е2 включают -Н, -SMe, -Et и -Cl. Особоенно предпочтительными являются -Н и -SCH3.

Предпочтительные группы X3 для формулы II включают -алкил-, -алкинил-, -алкоксиалкил-, -алкилтио-, -арил-, -1,1-дигалогеналкил-, -карбонилалкил-, -гетероалкил-, алкилкарбониламино- и -алкиламинокарбонил. Особо предпочтительными является -алкил-, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена и -ОН. Особо предпочтительными являются -алкиламинокарбонил-, -алкоксиалкил- и -гетероарил. Предпочтительные группы -алкоксиалкила- включают -метоксиметил. Предпочтительные группы -гетероарила- включают -фуран-2,5-диил-, необязательно замещенный.

Предпочтительные группы Y3 для формулы II включают аралкил, алицикл, алкил и арил, все необязательно являются замещенными. Особо предпочтительными является низший алкил. Особо предпочтительные группы Y3 включают (2-нафтил)метил, циклогексилэтил, фенилэтил, нонил, циклогексилпропил, этил, циклопропилметил, циклобутилметилфенил, (2-метил)пропил, неопентил, циклопропил, циклопентил, (1-имидозолил)пропил, 2-этоксибензил, 1-гидрокси-2,2-диметилпропил, 1-хлор-2,2-диметилпропил, 2,2-диметилбутил, 2-(спиро-3',3'-диметилциклогекс-4-енил)пропил и 1-метилнеопентил. Особенно предпочтительными являются неопентил и изобутил.

Предпочтительные группы R4 и R7 включают -Н и низший алкил. Особо предпочтительными являются -Н и метил.

В другом предпочтительном аспекте А2 означает -NR82 или галоген, Е2 означает -Н, галоген, -CN, низший алкил, низший пергалогеналкил, низший алкокси или низший алкилтио, X3 означает -алкил-, -алкоксиалкил-, -алкинил-, -1,1-дигалогеналкил-, -карбонилалкил-, -алкил(ОН)-, -алкилкарбониламино-, -алкиламинокарбонил-, -алкилтио-, -арил- или -гетероарил-, и R4 и R7 означают -Н или низший алкил. Особо предпочтительными являются такие соединения, в которых Y3 означает аралкил, арил, алицикл или алкил.

В еще одном аспекте А2 означает -NR82, Е2 означает -Н, Cl, или метилтио и X3 означает необязательно замещенный -фуран-2,5-диил или алкоксиалкил. Особо предпочтительными являются такие соединения, в которых А2 означает -NH2, X3 означает -фуран-2,5-диил- или -метоксиметил-, a Y3 означает низший алкил. Наиболее предпочтительны такие соединения в которых Е2 означает -Н, X3 означает -фуран-2,5-диил-, а Y3 означает неопентил; соединения, в которых Е2 означает -SCH3, X3 означает -фуран-2,5-диил, а Y3 означает изобутил; и соединения, в которых Е2 означает -Н, X3 означает -фуран-2,5-диил-, а Y3 означает 1-(3-хлор-2,2-диметил)пропил. Особенно предпочтительными являтся такие соединения, в которых R1 означает -CH2O-C(О)-С(СН3)3.

В следующем аспекте изобретения предпочтительными являются соединения формулы I или формулы IA, в которых М означает

в которой В5 выбран из -NH-, -N= и -СН=;

D5 выбран из

Q5 выбран из -С= и -N-;

при условии, что:

если В5 означает -NH-, то Q5 означает -С= и D5 означает

если В5 означает -СН=, то Q5 означает -N- и D5 означает

если В5 означает -N=, D5 означает

и Q5 означает -С=;

А, Е и L выбраны из -NR82, -NO2, -H, OR7, SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -SO2R3, гуанидина, амидина, -NHSO2R25, -SO2NR42, -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С15-алкила, С25алкенила, С25алкинила и низшего алицикла, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, включающей арил, циклический алкил и гетероцикл;

J выбран из -NR82, -NO2, -H, OR7, SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алицикла, арила и аралкила, или вместе с Y3 образует циклическую группу, выбранную из группы, состоящей из арила, циклического алкила и гетероциклического алкила;

X3 выбран из -алкил(гидрокси)-, алкила-, -алкинила-, -арила-,

-карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-,

-алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-,-алкиламинокарбонила-,

-алкилкарбониламино-, -алицикла-, -аралкила-, - ал киларила-,

-алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино-

и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены; при условии, что X3 не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3Р22;

Y3 выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR22 и -OR3, за исключением Н, все необязательно являются замещенными;

R4 независимо выбран из -Н и алкила, или R4 и R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R25 выбран из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алицикла;

R7 независимо выбран и -Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -(CO)R10;

R8 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алицикла, -(CO)R10, или два R8 вместе образуют бидентатный алкил;

R10 выбран из -Н, низшего алкила, -NH2, низшего арила и

низшего пергалогеналкила;

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR2;

или их фармацевтически приемлемые пролекарства или соли. Предпочтительными являются соединения формулы IV:

в которой:

В5 выбран из -NH-, -N= и -СН=;

D5 выбран из

Q5 выбран из -С= и -N-;

при условии, что:

если В5 означает -NH-, то Q5 означает -С= и D5 означает

если В5 означает -СН=, то Q5 означает -N- и D5 означает

если В5 означает -N=, D5 означает и Q5 означает -С=;

А, Е и L выбраны из -NR82, -NO2, -Н, OR7, SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -SO2R3, гуанидино, амидино, -NHSO2R25, -SO2NR42, -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, C1-C5-алкила, C2-C5-алкенила, C2-C5-алкинила и низшего алицикла, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, включающей арил, циклический алкил и гетероцикл;

J выбран из -NR82, -NO2, -Н, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, галогена,

-COR11, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алицикла, арила и аралкила, или вместе с Y3 образует циклическую группу, выбранную из группы, состоящей из арила, циклического алкила и гетероциклического алкила;

X3 выбран из -алкил(гидрокси)-, алкила-, -алкинила-, -арила-,

-карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, -алкоксиалкила-,

-алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-,-алкиламинокарбонила-,

-алкилкарбониламино-, -алицикла-,. -аралкрма-, -алкиларила-,

-алкоксикарбонила-, -карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино-и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены; при условии, что X3 не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22,

Y3 выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR22 и -OR3, за исключением Н, все необязательно являются замещенными;

Y независимо выбран из -О- и -NR6 при условии, что:

если Y означает -О-, R1, присоединенный к -О-, независимо выбран из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, в котором циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -арилалкила-, -С (R2)2CO(o)nr22, -NR2-C(O)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -С(R2)2-OC(O) SR3, -алкил-S-C (O) R3,

-алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;

если Y означает -NR6-, R1, присоединенный к -NR6-, независимо выбран из -Н, -[С(R2)2]q-COOR3, -С(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR и -циклоалкилен-COOR3, где q равно 1 или 2;

если только один Y означает -О-, где -О- не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y означает

-N(R18)-(CR12R13)-C(O)R14; и

если Y независимо выбран из -О- и -NR6-, тогда R1 и R1 вместе означают алкил-S-S-алкил- и образуют циклическую группу, или R1 и R1 вместе образуют:

в которой

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

V и Z соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, CHR2OC(O)SR3, CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2арил, -СН(арил)ОН, -CH(СН=CR22)ОН, -СН(C=CR2)ОН, -R2, -NR22, -OCOR3, -OCO2R3-, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, NHCO2R3, -CH2NH-арил, ˜(CH2)p-OR2 и -(CH2)p-SR2, в которых р равно целому числу 2 или 3;

или

Z и W соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W′ соединяются вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

b) V2, W2 и W" независимо выбраны из группы, состоящей из

-Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z2 выбран из группы -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3,

-CHR2OCO2R3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OC(S)OR3, -CH (арил) ОН,

-CH(CH=CR22)OH, -CH(C=CR2)OH, -SR2, -CH2NH-apnn, -СН2-арил; или

V2 и Z2 вместе соединяются посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов кольца, необязательно содержащих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от Y, соединенного с фосфором;

c) Z' выбран из группы -ОН, -OC(O)R3, -OCO2R3 и -OC(O)SR3;

D' означает -Н;

D" выбран из группы -Н, алкила, -OR2, -ОН и -OC(O)R3;

каждый W3 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

а) V, Z, W, W′ все не означают -Н и V2, Z2, W2, W" все не означают -Н;

R2 выбран из R3 и -Н;

R3 выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из -Н и алкила, или R4 и R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R6 выбран из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;

R25 выбран из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алицикла;

R7 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего арила и -C(O)R10;

R8 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алицикла, -C(O)R10, или они вместе образуют бидентатный алкил;

R9 выбран из алкила, аралкила и алицикла;

R10 выбран из -Н, низшего алкила, -NH2, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR2;

n означает целое число от 1 до 3;

R18 независимо выбран из Н, низшего алкила, арила и аралкила, или R12 и R18 соединяются вместе посредством 1-4 атомов углерода с образованием циклической группы;

каждый R12 и R13 независимо выбран из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R12 и R13 соединяются вместе посредством 2-6 атомов углерода, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S, с образованием циклической группы;

каждый R14 независимо выбран из -OR17, -N(R17)2, -NHR17, -SR17 и -NR2R20;

R15 выбран из -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R16 выбран из - (CR12R13)n-C(О)-R14, -H, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

каждый R17 независимо выбран из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или, если R14 означает -N(R17)2, два R17 соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R20 выбран из группы -Н, низшего R3 и -С(О)-низший-R3.

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

Предпочтительные группы А, Е и L для формулы IV включают в себя -Н, -NR82, -NO2, гидрокси, галоген, OR7, алкиламинокарбонил, SR7, низший пергалогеналкил и C1-C5-алкил, или Е и J вместе образуют циклическую группу. Такая циклическая группа может быть ароматическим и циклическим алкилом и, возможно, может быть замещенной. Подходящие ароматические группы включают тиазол. Особо предпочтительные группы А, L и Е означают -NR82, -Н, гидрокси, галоген, низший алкокси, низший пергалогеналкил и низший алкил.

Предпочтительные группы А для формулы IV включают -NR82, низший алкил, -Н, галоген и низший пергалогеналкил.

Предпочтительные группы L и Е для формулы IV включают -Н, низший алкокси, низший алкил и галоген.

Предпочтительные группы J для формулы IV включают в себя -Н, галоген, низший алкил, низший гидроксиалкил, -NR82, низший-R82N-алкил, низший галогеналкил, низший пергалогеналкил, низший алкенил, низший алкинил, низший арил, гетероцикл и алицикл, или вместе с Y3 образует циклическую группу. Такая циклическая группа может быть ароматическим и циклическим алкилом и возможно может быть замещенной. Особенно предпочтительные группы J включают -Н, галоген и низший алкил, низший гидроксиалкил, -NR82, низший-R82N-алкил, низший галогеналкил, низший алкенил, алицикл и арил.

Предпочтительные группы X3 для формулы IV включают -алкил-,

-алкинил-, -алкоксиалкил-, -алкилтио-, -арил-, алкиламинокарбонил-, -алкилкарбониламино-, -1,1-дигалогеналкил-, -карбонилалкил- и -алкил(ОН)-. Особо предпочтительными являются -1,1-дигалогеналкил-, -алкиламинокарбонил-, -алкоксиалкил- и -гетероарил-. Особо предпочтительны соединения, которые представляют собой -гетероарил-, -алкиламинокарбонил- и алкоксиалкил-. Наиболее предпочтительными являются метиламинокарбонил-, -метоксиметил- и -фуран-2,5-диил-.

В одном предпочтительном аспекте X3 не означает - (C2-C3-алкил)аминокарбонил-.

Предпочтительные группы Y3 для формулы IV включают -Н, алкил, арил, аралкил, и алицикл, за исключением Н, все необязательно являются замещенными. Особо предпочтительные группы Y3 включают низший алкил и алицикл.

Предпочтительные группы R4 и R7 включают в себя -Н и низший алкил.

В одном предпочтительном аспекте формулы IV В5 означает NH, D5 означает и Q5 означает -С=. В другом предпочтительном аспекте В5 означает -N=, D5 означает и Q5 означает -С=.

В еще одном предпочтительном аспекте формулы IV, A, L и Е независимо означают -NR82, низший алкил, низший пергалогеналкил, низший алкокси, галоген, -ОН или -Н, X3 означает -арил-,

-алкоксиалкил-, -алкил-, -алкилтио-, -1,1-дигалогеналкил-,

-карбонилалкил-, -алкил(гидрокси)-, -алкиламинокарбонил- и

-алкилкарбониламино-; и каждый R4 и R7 независимо означает -Н или низший алкил. Особо предпочтительными являются такие соединения, в которых А, L и Е независимо означают -Н, низший алкил, галоген и -NR82; J означает -Н, галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, R82N-алкил, низший алкил, низший арил, гетероцикл и алицикл, или вместе с Y3 образуют циклическую группу; и X3 означает -гетероарил-, -алкиламинокарбонил-, -1,1-дигалогеналкил- и -алкоксиалкил-. Особо предпочтительными являются такие соединения, где А означает -Н, -NH2, -F или -СН3, L означает -Н, -F, -ОСН3, или -СН3, Е означает -Н или -СН3, J означает -Н, галоген, C1-C5-гидроксиалкил, C1-C5-галогеналкил, C1-C5-R82N-алкил, C1-C5-алицикл или C1-C5-алкил, X3 означает -СН2OCH2- или -фуран-2,5-диил, и Y3 означает низший алкил. Предпочтительными являются такие соединения, в которых В5 означает NH, D5 означает и Q5 означает -С=, или В5 означает D5 означает, и Q5 означает -С=.

Наиболее предпочтительными являются соединения, в которых:

1) А означает -NH2, L означает -F, Е означает -Н, J означает -Н, Y3 означает изобутил и X3 означает -фуран-2,5-диил;

2) А означает -NH2, L означает -F, Е означает -Н, J означают -Cl, Y3 означает изобутил и X3 означает -фуран-2,5-диил;

3) А означает -Н, L означает -Н, Е означает -Cl, J означает -Н, В5 означает -NH, D5 означает Q5 означает -С=, и Y3 означает изобутил; и

4) А означает -СН3, L означает -Н, Е означает -Н, J означает -Н, В5 означает -N=, D5 означает Q5 означает -С= и Y3 означает изобутил.

Особо предпочтительными являются такие соединения, в которых R1 означает СН2ОС(О)-С(СН3)3.

В другом особо предпочтительном аспекте представлены такие соединения, в которых А, L и Е означают -Н, низший алкил, галоген или -NR82, J означает -Н, галоген, низший алкил, низший арил, гетероцикл или алицикл, или вместе с Y3 образует циклическую группу, и X3 означает -гетероарил-, алкиламинокарбонил- или -алкоксиалкил-.

В следующем аспекте предпочтительными являются соединения формулы V-1 или V-2:

в которых:

каждый G независимо выбран из С, N, О, S и Se, и в которых только один G означает О, S или Se и, в лучшем случае, один G означает N;

каждый G' независимо выбран из С и N, и в которых не более двух групп G' означают N;

А выбран из -Н, -NR42, -CONR42, -CO2R3, галогена, -S(O)R3, -SO2R3, алкила, алкенила, алкинила, пергалогеналкила, галогеналкила, арила, -СН2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR42, -NHAc или отсутствует.

каждый В и D независимо выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR22, -OR3, -SR3, пергалогеналкила, галогена, -NO2 или отсутствует, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила, -NO2 и галогена, все необязательно замещены.

Е выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, алкоксиалкила, -C(O)OR3, -CONR42, -CN, -NR92, -NO2, -OR3, -SR3, пергалогеналкила, галогена или отсутствует, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила и галогена, все необязательно являются замещенными.

J выбран из -Н или отсутствует;

X означает необязательно замещенную связывающую группу, которая связывает R5 с атомом фосфора посредством 2-4 атомов, включающих 0-1 гетероатом, выбранный из N, О и S, за исключением того, что если Х означает мочевину или карбамат, то имеется 2 гетероатома, расположенные по кратчайшему пути между R5 и атомом фосфора, и где атом, присоединенный к фосфору, является атомом углерода, и где Х выбран из -алкил(гидрокси)-, -алкинила-, гетероарила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-,

-алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-,

-алкиламинокарбонила-. -алкилкарбониламино-, -алкоксикарбонила-,

-карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и -алкиламино-карбониламино, все необязательно являются замещенными; с условием, что Х не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

R2 выбран из R3 и -Н;

R3 выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из -Н и алкила, или R4 и R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R6 выбран из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;

каждый R9 независимо выбран из -Н, алкила, аралкила и алицикла, или R9 и R9 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR2;

n означает целое число от 1 до 3;

R18 независимо выбран из Н, низшего алкила, арила и аралкила, или R12 и R18 соединяются вместе посредством 1-4 атомов углерода с образованием циклической группы;

каждый R12 и каждый R13 независимо выбран из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R12 и R13 соединяются вместе посредством 2-6 атомов углерода, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S, с образованием циклической группы;

каждый R14 независимо выбран из -OR17, -N(R17)2, -NHR17, -SR17 и -NR2R20;

R15 выбран из -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R16 выбран из -(CR12R13)n-C(О)-R14, -H, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

каждый R17 независимо выбран из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или, если R14 означает -N(R17)2, два R17 соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R20 выбран из группы -Н, низшего R3 и -С(О)-низший-R3,

и при условии, что:

1) если G' означает N, тогда соответственно А, В, D или Е отсутствует;

2) по крайней мере, один из А и В или А, В, D и Е не может быть выбран из -Н или отсутствовать;

3) если R5 означает шестичленное кольцо, тогда Х не является 2 атомным линкером, необязательно замещенным -алкилокси- или необязательно замещенным -алкилтио-;

4) если G означает N, тогда соответственно А или В не означают галоген или группу, непосредственно связанную с G через гетероатом;

5) если Х не означает группу -арила-, тогда R5 не замещен двумя или более группами арила;

Y независимо выбран из -О- и -NR6 при условии, что:

если Y означает -О-, R1, присоединенный к -О-, независимо выбран из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, в котором циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -арилалкила-, -С(R2)2CO(О)NR22, -NR2-C (О) -R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -С (R2)2-OC(O)SR3, -алкил-S-C(O)R3, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;

если Y означает -NR6-, R1, присоединенный к -NR6-, независимо выбран из -Н, -[С(R2)2]q-COOR3, -С(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-С(О)SR3 и -циклоалкилен-COOR3, где q равно 1 или 2;

если только один Y означает -О-, где -О- не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y означает -N(R18)-(CR12R13)-C(O)R14 и

если Y независимо выбран из -О- и -NR6-, тогда R1 и R1 вместе означают алкил-S-S-алкил- и образуют циклическую группу, или R1 и R1 вместе образуют:

в которой

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

V и Z соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, CHR2OC(O)SR3, CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -СН2-арил, -СН(арил)ОН, -СН(CH=CR22)ОН, -СН(C=CR2)ОН, -R2, -NR22, -OCOR3, -OCO2R3-, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, NHCO2R3, -СН2NH-арил, -(CH2)p-OR2 и -(CH2)p-SR2, в которых р равно целому числу 2 или 3;

или

Z и W соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W' соединяются вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный

арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

b) V2, W2 и W" независимо выбраны из группы, состоящей из

-Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z2 выбран из группы -CHR2H, -CHR2OC(О)R3, -CHR2OC(S)R3,

-CHR2OCO2R3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OC(S)OR3, -CH(арил)ОН,

-CH(CH=CR22)OH, -CH(C=CR2)OH, -SR2, -СН2NH-арил, -СН2-арил; или

V2 и Z2 соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов кольца, необязательно содержащих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от Y, соединенного с фосфором;

c) Z' выбран из группы -ОН, -OC(O)R3, -OCO2R3 и -OC(O)SR3;

D' означает -Н;

D" выбран из группы -Н, алкила, -OR2, -ОН и -OC(O)R3;

каждый W3 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

а) V, Z, W, W′ все не означают -Н и V2, Z2, W2, W" все не означают -Н.

В одном предпочтительном аспекте формулы V-1 и формулы V-2 представлены соединения, в которых

А" выбран из -NH2, -CONH2, галогена, -СН3, -CF3, -СН2-галогена, -CN, -ОСН3, SCH3 и -Н;

В" выбран из -Н, -C(O)R11, -C(O)SR3, алкила, арила, алицикла, галогена, -CN, -SR3, -OR3 и -NR92;

D" выбран из -Н, -C(O)R11, -C(O)SR3, -NR92, алкила, арила, алицикла, галогена и -SR3;

Е" выбран из -Н, C16-алкила, низшего алицикла, галогена,

-CN, -С(О)OR3 и -SR3;

X выбран из -алкил(гидрокси)-, -алкила-, -алкинила-,

-арила-, -карбонилалкила-, -1,1-дигалогеналкила-, алкоксиалкила-, -алкилокси-, -алкилтиоалкила-, -алкилтио-, алкиламинокарбонила-, -алкилкарбониламино-, -алицикла-, аралкила-, -алкиларила-, -алкоксикарбонила-, карбонилоксиалкила-, -алкоксикарбониламино- и алкиламинокарбониламино-, все необязательно являются замещенными;

если обе группы Y означают -О-, тогда R1 независимо выбран из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного бензила, -С (R2)2OC(О)R3, -С(R2)2OC(О)OR3 и -Н; или

если один Y означает -О-, тогда R1, присоединенный к -О-, означает необязательно замещенный арил; а другой Y означает -NR6-, тогда R1, присоединенный к -NR6-, выбран из -C(R4)2COOR3 и -C(R2)2COOR3; или

если Y означает -О- или -NR6-, тогда R1 и R1 вместе образуют:

в которых

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

V и Z соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, CHR2OC(O)SR3, CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -СН2-арил, -СН(арил)ОН, -СН(CH=CR22)OH, -CH(C=CR2)OH, -R2, -NR22, -OCOR3, -OCO2R3-, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, NHCO2R3, -CH2NH-арил, -(CH2)p-OR2 и -(CH2)p-SR2, в которых р равно целому числу 2 или 3;

или

Z и W соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W′ соединяются вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома,- и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

b) V2, W2 и W" независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z2 выбран из группы -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3, -CHR2OC(S)R3,

-CHR2OCO2R3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OC(S)OR3, -CH(арил)ОН,

-CH(CH=CR22)OH, -CH(C=CR2)OH, -SR2, -CH2NH-арил, -СН2-арил; или

V2 и Z2 вместе соединяются посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов кольца, необязательно содержащих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенными к атому углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором;

c) Z' выбран из группы, состоящей из -ОН, -OC(O)R3, -OCO2R3 и -OC(O)SR3; -

D' означает -Н;

D" выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, -OR2, -ОН и -OC(O)R3;

каждый W3 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

а) V, Z, W, W' все не означают -Н и V2, Z2, W2, W" все не означают -Н;

b) обе группы Y не означают -NR6-;

R2 выбран из R3 и -Н;

R3 выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

R6 выбран из -Н и низшего алкила.

В одном предпочтительном аспекте представлены соединения формулы I, в которой М означает -X-R5 и R5 означает

Х выбран из метиленоксикарбонила и фуран-2,5-диила; по крайней мере одна группа Y означает -О-; и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Более предпочтительными являются такие соединения, в которых, если Y означает -О-, тогда R1, присоединенный к -О-, независимо выбран из -Н, необязательно замещенного фенила, -СН2OC(О)-tBu, -CH2OC(O)Et и -CH2OC(О)-iPr;

если Y означает -NR6-, тогда R1, присоединенный к -NR6-, независимо выбран из -С (R2)2COOR3, -C(R4)2COOR3 или

если Y означает -О- или -NR6- и, по крайней мере, один Y означает -О-, тогда R1 и R1 вместе означают

в которой V выбран из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и Z, W и W′ означают Н; и

R6 выбран из -Н и низшего алкила.

Следующие представляемые соединения и их соли являются наиболее предпочтительными:

1) А" означает -NH2, X означает фуран-2,5-диил и В" означает -СН2-СН(СН3)2;

2) А" означает -NH2, Х означает фуран-2,5-диил и В" означает -COOEt;

3) А" означает -NH2, Х -означает фуран-2,5-диил и В" означает -SCH3;

4) А" означает -NH2, Х означает фуран-2,5-диил и В" означает -SCH2СН2СН3;

5) А" означает -NH2, Х означает метиленоксикарбонил и В" означает -СН(СН3)2;

6) А" означает -NH2, Х означает фуран-2,5-диил и В" означает 4-морфолинил.

В другом предпочтительном аспекте представлены соединения формулы I, в которой М означает -X-R5 и R5 означает

Х означает фуран-2,5-диил и метиленоксикарбонил, а A" означает -NH2; по крайней мере одна группа Y означает -О-; и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

Особо предпочтительными являются такие соединения, в которых, если Y означает -О-, тогда R1 независимо выбран из -Н, необязательно замещенного фенила, -СН2ОС(О)-tBu, -CH2OC(O)Et и -CH2OC(O)-iPr;

или если Y означает -NR6-, тогда R1 независимо выбран из

-C(R2)2C(O)OR3, -C(R4)2COOR3;

или если Y независимо выбран из -О- или -NR6-, тогда R1 и R1 вместе означают

в которой

V выбран из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и Z, W и W′ означают Н. Также особо предпочтительными являются такие соединения, в которых В" означает -SCH2СН2СН3.

В еще одном особо предпочтительном аспекте представляют соединения формулы I, в которой М означает -X-R5 и R5 означает

А" означает -NH2, Е" и D" означают -Н, В" означает н-пропил и циклопропил, Х означает фуран-2,5-диил и метиленоксикарбонил; по крайней мере, одна группа Y означает -О-;

и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Особенно предпочтительными являются такие соединения, в которых R1 выбран из -Н, необязательно замещенного фенила, -СН2ОС(О)-tBu, -CH2OC(O)Et и -CH2OC(O)-iPr;

или если Y означает -NR6-, тогда каждый R1 независимо выбран из -C(R2)2C(O)ORЗ, -C(R4)2COOR3;

или если любой Y независимо выбран из -О- или -NR6- и, по крайней мере, один Y означает -О-, тогда R1 и R1 вместе означают

в которой

V выбран из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и Z, W и W′ означают Н.

В следующем особо предпочтительном аспекте представляют соединения формулы I, в которой М означает -X-R5 и R5 означает

А" означает -NH2, D" означает -Н, В" означает н-пропил и циклопропил, Х означает фуран-2,5-диил и метиленоксикарбонил; по крайней мере, одна группа Y означает -О-; и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Особенно предпочтительными являются такие соединения, в которых когда Y означает -О-, тогда R1 выбран из -Н, необязательно замещенного фенила, -СН2OC(О)-tBu, -CH2OC(O)Et и -CH2OC(O)-iPr;

или если один Y означает -О- и его соответствующий R означает фенил, тогда как другой Y означает -NH- и его соответствующий R1 означает -СН(Me)С(O)OEt, или

если, по крайней мере, одна группа Y означает -О-, тогда R и R1 вместе означают

в которой

V выбран из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и Z, W и W′ означают Н.

Предпочтительными являются соединения формулы X:

в которой:

G" выбран из -О- и -S-;

A2, L2, Е2 и J2 выбраны из группы, состоящей из -NR42, -NO2, -Н, OR2, SR2, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -SO2R3, гуанидинила, амидинила, арила, аралкила, алкоксиалкила, -SCN, -NHSO2R9, -SO2NR42, -CN, -S(O)R3, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С15-алкила, С25-алкенила, С25-алкинила и низшего алицикла, или L2 и Е2 или Е2 и J2 вместе образуют аннелированную циклическую группу;

X3 выбран из -CR22, -CF2, -CR22-O-, -CR22-S-, -С (О)-О-, -С(O)-S-, -C(S)-O- и -CR22NR19-, и в которых атом, присоединенный к фосфору, является атомом углерода; при условии, что X2 не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

R19 выбран из низшего алкила, -Н и -COR2; и Y независимо выбран из -О- и -NR6 при условии, что:

если Y означает -О-, R1, присоединенный к -О-, независимо выбран из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, в котором циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -арилалкила-, -С (R2)2CO(О)NR22, -NR2-C(О)-R3, C(R2)2OC(O)R3, -С(R2)2-O-C(O)OR3, -С(R2)2-ОС(О)SR3, -алкил-S-C(O)R3, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;

если Y означает -NR6-, то R1, присоединенный к -NR6-, независимо выбран из -Н, - [С(R2)2] q-COOR3, -С(R4)2COOR3, [С(R2)2]qC(О)SR3 и -циклоалкилен-COOR3, где q равно 1 или 2;

если только один Y означает -О-, -О-, который не является частью циклической группы, содержащей другой Y, другой Y означает -N (R18) - (CR12R13) -С(O)R14; и

если Y независимо выбран из -О- и -NR6-, тогда R1 и R1 вместе означают алкил-S-S-алкил- и образуют циклическую группу, или R1 и R1 вместе образуют:

в которых

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

V и Z соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы, состоящей из -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, CHR2OC(O)SR3, CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -СН2-арил, -СН(арил)ОН, -СН(CH=CR22)ОН, -СН (C=CR2) ОН, -R2, -NR22, -OCOR3, -OCO2R3-, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, NHCO2R3, -CH2NH-арил, -(CH2)p-OR2 и -(CH2)p-SR2, в которых р равно целому числу 2 или 3; или

Z и W соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W' соединяются вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

b) V2, W2 и W" независимо выбраны из группы, состоящей из

-Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z2 выбран из группы, состоящей из -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3,-CHR2OC(S)R3, -CHR2OCO2R3, -CHR2OC(O)SRЗ, -CHR2OC(S)OR3, -СН(арил)ОН, -CH(CH=CR22)OH, -СН(C=CR2)ОН, -SR2, -CH2NH-арил, -CH2-арил; или

V2 и Z2 вместе соединяются посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов в кольце, необязательно содержащих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенными к атому углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором;

c) Z' выбран из группы -ОН, -OC(O)R3, -OCO2R3 и -OC(O)SR3;

D' означает -Н;

D" выбран из группы -Н, алкила, -OR2, -ОН и -OC(O)R3;

каждый W3 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила, 1-алкинила;

при условии, что:

а) V, Z, W, W′ все не означают -Н и V2, Z2, W2, W'' все не означают -Н;

R2 выбран из R3 и -Н;

R3 выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н и алкила, или R4 и R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R6 выбран из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;

R9 независимо выбран из -Н, алкила, аралкила и алицикла, или R9 и R9 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR2;

n означает целое число от 1 до 3;

R18 независимо выбран из Н, низшего алкила, арила и аралкила, или R12 и R18 соединяются вместе посредством 1-4 атомов углерода с образованием циклической группы;

каждый R12 и каждый R13 независимо выбран из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R12 и R13 соединяются вместе посредством 2-6 атомов углерода, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S, с образованием циклической группы;

каждый R14 независимо выбран из -OR17, -N(R17)2, -NHR17, -SR17 и -NR2R20;

R15 выбран из -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R16 выбран из - (CR12R13)n-C(О)-R14, -H, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

каждый R17 независимо выбран из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или, если R14 означает -N(R17)2, два R17 соединяются вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, причем циклическая группа необязательно включает в себя один гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R20 выбран из группы из -Н, низшего R3 и -С(О)-низший-R3.

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

В одном аспекте предпочтительными являются соединения формулы X, в которой А2 выбран из -Н, -NH2, -СН3, -Cl и Br;

L2 означает -Н, низший алкил, галоген, низший алкилокси, гидрокси, -алкенилен-ОН, или вместе с Е2 образует циклическую группу, включающую арил, циклический алкил, гетероарилы, гетероциклический алкил;

Е2 выбран из группы, состоящей из Н, низшего алкила, галогена, низшего алкилоксикарбонила, низшего алкилокси, или вместе с L2 образует циклическую группу, включающую арил, циклический алкил, гетероарил или гетероциклический алкил;

J2 выбран из группы, состоящей из Н, галогена и низшего алкила;

G" означает -S-;

X2 означает -СН2-О-; и

по крайней мере один Y означает -О-; и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Также особо предпочтительными являются такие соединения, в которых А2 означает NH2, G" означает -S-, L2 означает Et, E2 означает SCN и J2 означает Н. Более предпочтительными являются такие соединения, в которых один Y означает -О- и его соответствующий R1 означает необязательно замещенный фенил, тогда как другой Y означает -NH-, а его соответствующий R1 означает -С(R2)2-COOR. Если R1 означает -CHR3COOR3, тогда соответствующий -NR6-*CHR3COOR3 предпочтительно имеет L-стереохимию.

Также более предпочтительными являются такие соединения, в которых один Y означает -О- и его соответствующий R1 означает фенил, тогда как другой Y означает -NH-, а его соответствующий R1 означает -СН(Me)CO2Et.

В соединениях формулы I, II, III, IV, V-1, V-2, VI, VII-1, VII-2 или X, предпочтительно, обе группы Y означают -О-; или одна группа Y означает -О- и одна Y означает -NR6-. Если только одна группа Y означает -NR6-, предпочтительно Y является наиболее близкой к W, и W означает -О-. Наиболее предпочтительными являются пролекарства, в которых обе группы Y означают -О-;

В другом особо предпочтительном аспекте, обе группы Y означают -О-, и R1 и R1 вместе означают

и V означает фенил, замещенный 1-3 галогенами. Особенно предпочтительными являются такие как 3-бром-4-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил и 3,5-дихлорфенил.

В еще одном особо предпочтительно аспекте один Y означает -О- и его соответствующий R1 означает фенил или фенил, замещенный 1-2 заместителями, выбранными из -МНС(O)СН3, -F, -Cl,-Br, -С(О)ОСН2СН3 и -СН3; тогда как другой Y означает -NR6- и его соответствующий R1 означает -C(R2)COOR3; каждый R2 независимо выбран из -Н, -СН3 и -СН2СН3. Более предпочтительный R6 означает-Н, а R1, присоединенный к -NH-, означает -СН(Me)CO2Et.

В другом аспекте изобретения представлены следующие соединения формулы VII:

в которой R55 выбран из группы:

в которых:

G2 выбран из группы из С, О и S:

G3 и G4 независимо выбраны из группы, состоящей из С, N, О и S;

в которых а) не более чем один из G2, G3 и G4 означает О или S; b) если G2 означает О или S, то не более чем один из G3 и G4 означает N; с) по крайней мере, один из G2, G3 и G4 означает С; d) G2, G3 и G4 все не означают С;

G5, G6 и G7 независимо выбраны из группы из С и N, причем не более двух из G5, G6 и G7 означают N:

J3, J4, J5, J6 и J7 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -NR42, -CONR42, -CO2R3, галогена, -S(O)2NR22, -S(O)R3, -SO2R3, алкила, алкенила, алкинила, алкиленарила, пергалогеналкила, галогеналкила, арила, гетероарила, алкилен-ОН, -C(O)R11, -OR11, -алкилен-NR42, -алкилен-CN, -CN, -C(S)NR42, -OR2, -SR2, -n3, -NO2, -NHC(S)NR42 и -NR21COR2;

X4 выбран из группы, состоящей из:

i) связующей группы, содержащей 2-4 атома, определенных по наименьшему числу атомов, соединяющих углерод ароматического кольца и атом фосфора, которая выбрана из группы, состоящей из -фуранила-, -тиенила-, -пиридила-, -оксазолила-, -имидазолила-, -фенила-, -пиримидинила-, -пиразинила- и -алкинила-, все из которых необязательно могут быть замещенными; и

ii) связующей группы, содержащей 3-4 атома, определенных по наименьшему числу атомов, соединяющих углерод ароматического кольца и атом фосфора, которая выбрана из группы, состоящей из

-алкилкарбониламино-, -алкиламинокарбонила-, -алкоксикарбонила-,

-алкокси-, -алкилтио-, -алкилкарбонилокси-, -алкил-S(О)-,

-алкил- S(O)2- и -алкоксиалкила-, все из которых необязательно могут быть замещенными;

Y независимо выбран из группы, состоящей из -О- и -NR6;

если Y означает -О-, R1, присоединенный к -О-, независимо выбран из группы из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, в котором циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -арилалкилена-, -С (R2)2CO (O)NR22, -NR2-C (О) -R3, C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -С (R2)2OC(О)SR3, -алкил-S-С (О) R3, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;

если Y означает -NR6-, R1, присоединенный к -NR6-, независимо выбран из -Н, -[С(R2)2]q-COOR3, -С(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-С(O)SR3 и -циклоалкилен-COOR3, где q равно 1 или 2;

если только один Y означает -О-, где -О- не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y означает -N(R18)-(CR12R13)-C(O)R14; и

если Y независимо выбран из -О- и -NR6-, тогда R1 и R1 вместе означают алкил-S-S-алкил- и образуют циклическую группу, или R1 и R1 вместе образуют:

в которых

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

V и Z соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы, состоящей из -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3,

-CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, CHR2OC(O)SR3, CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2,

-CHR2N3, -СН2-арил, -СН(арил)ОН, -СН (CH=CR22) ОН, -СН (C=CR2) ОН, -R2,

-NR22, -OCOR3, -OCO2R3-, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, NHC2R3, -CH2NH-арил, -(CH2)p-OR2 и -(CH2)p-SR2, в которых р равно целому числу 2 или 3; или

Z и W соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W' соединяются вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

b) V2, W2 и W" независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z2 выбран из группы, состоящей из -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3,

-CHR2OC(S)RЗ, -CHR2OCO2R3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OC(S)OR3,

-СН (арил) ОН, -CH(CH=CR22)OH, -СН(C=CR2)ОН, -SR2, -CH2NH-арил, -CH2арил; или

V2 и Z2 вместе соединяются посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов в кольце, необязательно включающих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от У, соединенного с фосфором;

с) Z' выбран из группы -ОН, -OC(O)R3, -OCO2R3 и -OC(O)SR3;

D' означает -Н;

D" выбран из группы -Н, алкила, -OR2, -ОН и -OC(O)R3;

каждый W3 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

а) V, Z, W, W' все не означают -Н и V2, Z2, W2, W" все не означают -Н;

R2 выбран из группы из R3 и -Н;

R3 выбран из группы из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, -алкиленарила и арила, или R4 и R4 соединяются вместе посредством 2-6 атомов, необязательно включающих один гетероатом, выбранный из группы из О, N и S;

R6 выбран из группы из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;

R7 означает низший R3;

каждый R9 независимо выбран из группы из -Н, алкила, аралкила и алицикла, или R9 и R9 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R11 выбран из группы из алкила, арила, -NR22 и -OR2; и

каждый R12 и R13 независимо выбран из группы из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R12 и R13 соединяются вместе посредством 2-6 атомов углерода, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S, с образованием циклической группы;

каждый R14 независимо выбран из группы из -OR17, -N(R17)2, -NHR17, -SR17 и -NR2R20;

R15 выбран из группы из -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или соединяется вместе с R16 посредством 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R16 выбран из группы из - (CR12R13)n-C(О)-R14, -H, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединяются вместе посредством 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

каждый R17 независимо выбран из группы из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R17 и R17 соединяются вместе на N посредством 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R18 независимо выбран из Н, низшего алкила, арила и аралкила, или R12 и R18 соединяются вместе посредством 1-4 атомов углерода с образованием циклической группы;

R19 выбран из группы из -Н и низшего ацила;

R20 выбран из группы из -Н, низшего R3 и -С(О)-(низший-R3).

R21 выбран из группы из -Н и низшего R3;

n означает целое число от 1 до 3;

при условии, что:

1) если G5, G6 или G7 означает N, тогда соответствующий J4, J5 или J6 отсутствует;

2) если G2, G3 или G4 означает О или S, тогда J3, J4 или J5 отсутствует;

3) если G3 или G4 означает N, тогда соответствующий J4 или J5 не означает галоген или группу, непосредственно связанную с G3 или G4 посредством гетероатома;

4) если две группы Y означают -NR6, a R1 и R1 не соединяются с образованием циклического фосфорамидата, тогда, по крайней мере, один R1 означает - (CR12R13)n-C(О)-R14;

5) R1 может быть выбран из низшего алкила, только если другой YR1 означает -NR18-C(R12R13)n-C(О)R14;

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

Подходящие группы X4 включают

i) связующую группу, содержащую 2-4 атома, определенных по наименьшему числу атомов, соединяющих углерод ароматического кольца и атом фосфора, которая выбрана из группы, состоящей из

-фуранила-, -тиенила-, -пиридила-, -оксазолила-, -имидазолила-,

-пиримидинила-, -пиразинила- и -алкинила-, все из которых необязательно могут быть замещенными; и

ii) связующую группу, содержащую 3-4 атома, определенных по наименьшему числу атомов, соединяющих углерод ароматического кольца и атом фосфора, которая выбрана из группы, состоящей из

-алкилкарбониламино-, -алкиламинокарбонила-, -алкоксикарбонила-,

-алкокси-, -алкилтио-, -алкилкарбонилокси-, -алкил-S(О)-,

-алкил-S(О)2- и -алкоксиалкила-, все из которых необязательно могут быть замещенными/

В другом аспекте изобретения представляют следующие соединения формулы VII:

в которой R55 выбран из группы из:

в которых:

G2 выбран из группы С, О и S;

G3 и G4 независимо выбраны из группы, состоящей из С, N, О и S;

в которых а) не более чем один из G2, G3 и G4 означает О или S; b) если G2 означает О или S, то не более чем один из G3 и G4 означает N; с) по крайней мере, один из G2, G3 и G4 означает С; d) G2, G3 и G4 все не означают С;

G5, G6 и G7 независимо выбраны из группы из С и N, причем не более двух из G5, G6 и G7 означают N:

J3, J4, J5, J6 и J7 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -NR42, -CONR42, -CO2R3, галогена, -S(O)2NR22, -S(O)R3, -SO2R3, алкила, алкенила, алкинила, алкиленарила, пергалогеналкила, галогеналкила, арила, гетероарила, алкилен-ОН,

-C(O)R11, -OR11, -алкилен-NR42, -алкилен-CN, -CN, -C(S)NR42, -OR2,

-SR2, -N3, -NO2, -NHC(S)NR42 и -NR21COR2;

X4 выбран из группы, состоящей из:

i) связующей группы, содержащей 2-4 атома, установленных по наименьшему числу атомов, соединяющих углерод ароматического кольца и атом фосфора, которая выбрана из группы, состоящей из

-фуранила-, -тиенила-, -пиридила-, -оксазолила-, -имидазолила-,

-фенила-, -пиримидинила-, -пиразинила- и -алкинила-, все из которых необязательно могут быть замещенными; и

ii) связующей группы, содержащей 3-4 атома, установленных по наименьшему числу атомов, соединяющих углерод ароматического кольца и атом фосфора, которая выбрана из группы, состоящей из

-алкилкарбониламино-, -алкиламинокарбонила-, -алкоксикарбонила-,

-алкокси- и -алкоксиалкила-, все из которых необязательно могут быть замещенными;

Y независимо выбран из группы, состоящей из -О- и -NR6;

если Y означает -О-, то R1, присоединенный к -О-, независимо выбран из группы из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, в котором циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -арилалкилена-, -С(R2)2CO(O)NR22, -NR2-C(О)-R3, C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -С(R2)2-ОС(О)SR3, -алкил-S-C(O)R3, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;

если один Y означает -NR6- и R1, присоединенный к нему, означает - (CR12R13)n-C(О)-R14, тогда другой YR1 выбран из группы из -NR15R16, -OR7 и NR18(CR12R13)n-C(O)-R14;

если только один Y означает -О-, где -О- не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y означает -N(R18)-(CR12R13)-С(О)R14; и

если Y независимо выбран из -О- и -NR6-, тогда R1 и R1 вместе означают алкил-S-S-алкил- и образуют циклическую группу, или R1 и R1 вместе образуют:

в которых

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

Z выбран из группы, состоящей из -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3,

-CHR2OC(S)R3, -CHR2ОС(S)OR3, CHR2OC(О)SR3, CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2,

-CHR2N3, -СН2-арил, -СН(арил)ОН, -СН(CH=CR22)ОН, -СН(C=CR2)ОН, -R2,

-NR22, -OCOR3, -OCO2R3-, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, NHCO2R3, -CH2NH-арил, -(CH2)p-OR2 и -(CH2)p-SR2, в которых р равно целому числу 2 или 3; или

V и Z соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z и W соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W' соединяются вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

b) V2, W2 и W′′ независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z2 выбран из группы, состоящей из -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3,

-CHR2OC(S)R3, -CHR2OCO2R3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OC(S)OR3,

-CH(арил)ОН, -CR(CH=CR22)OR, -CH(C=CR2)ОН, -SR2, -CH2NH-арил, -CH2-арил; или

V2 и Z2 соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов в кольце, необязательно включающих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от Y, соединенного с фосфором;

c) Z' выбран из группы, состоящей из -ОН, -OC(O)R3, -OCO2R3 и -OC(O)SR3;

D' означает -Н;

D" выбран из группы из -Н, алкила, -OR2, -ОН и -OC(O)R3;

каждый W3 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

а) V, Z, W, W′ все не означают -Н и V2, Z2, W2, W" все не означают -Н;

R2 выбран из группы из R3 и -Н;

R3 выбран из группы из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, -алкиленарила и арила, или R4 и R4 соединяются вместе посредством 2-6 атомов, необязательно включающих один гетероатом, выбранный из группы из О, N и S;

R6 выбран из группы из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, арила, аралкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила; или соединяется вместе с R12 посредством 1-4 атомов углерода с образованием циклической группы;

R7 означает низший R3;

каждый R9 независимо выбран из группы из -Н, алкила, аралкила и алицикла, или R9 и R9 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R11 выбран из группы из алкила, арила, -NR22 и -OR2; и

каждый R12 и R13 независимо выбран из группы из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R12 и R13 соединяются вместе посредством 2-6 атомов углерода, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S, с образованием циклической группы; каждый R14 независимо выбран из группы из -OR17, -N(R17)2, -NHR17, -SR17 и -NR2OR20;

R15 выбран из группы- из -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или соединяется вместе с R16 посредством 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R16 выбран из группы из - (CR12R13)n-C(О)-R14, -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, или соединяется вместе с R15 посредством 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

каждый R17 независимо выбран из группы из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R17 и R17 соединяются вместе на N посредством 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы О, N и S;

R18 независимо выбран из Н, низшего алкила, арила и аралкила, или R12 и R18 соединяются вместе посредством 1-4 атомов углерода с образованием циклической группы;

R19 выбран из группы из -Н и низшего ацила;

R20 выбран из группы из -Н, низшего R3 и -С(О)-(низший-R3).

R21 выбран из группы из -Н и низшего R3;

n означает целое число от 1 до 3;

при условии, что:

1) если G5, G6 или G7 означает N, тогда соответствующий J4, J5 или J6 отсутствует;

2) если X4 означает замещенный фуранил, тогда, по крайней мере, один из J3, J4, J5 и J6 не могут означать -Н или отсутствовать;

3) если X4 означает замещенный фуранил, тогда, по крайней мере, один из J3, J4, J5 и J6 в формуле VI 1-5 или J3, J4, J5, J6, J7 в формуле VII-6 не могут означать -Н или отсутствовать;

4) если G2, G3 или G4 означает О или S, тогда соответствующий J3, J4 или J5 отсутствует;

5) если G3 или G4 означает N, тогда соответствующий J4 или J5 не означает галоген или группу, непосредственно связанную с G3 или G4 через гетероатом;

6) если две группы Y означают -NR6-, a R1 и R1 не соединяются с образованием циклического фосфорамидата, тогда, по крайней мере, один R1 означает - (CR12R13)n-C(О)-R14;

7) если X4 означает -алкилкарбониламино- или -алкиламинокарбонил-, тогда G5, G6 или G7 все не означают С;

8) если X4 означает -алкоксиалкил-, a G5, G6 или G7 все означают С, тогда ни J4 ни J6 не могут быть замещены ацилированным амином;

9) если R55 означает замещенный фенил, тогда J4, J5 и J6 не означают пуринил, пуринилалкилен, деазапуринил или деазапуринилалкилен;

10) R1 может быть низшим алкилом только, если другой YR1 означает -NR18-C(R12R13)n-C(О)-R14;

11) если R55 означает замещенный фенил и X4 означает 1,2-этинил, тогда J4 или J6 не означает гетероциклическую группу;

12) если X4 означает 1,2-этинил, тогда G5 или G7 не могут быть N;

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

В одном аспекте данного изобретения рассматриваются соединения формулы VII-1.

В другом аспекте данного изобретения рассматриваются соединения формулы VII-2.

В еще одном аспекте данного изобретения рассматриваются соединения формулы VII-1-A.

В следующем аспекте данного изобретения рассматриваются соединения формулы VII-2-A.

В одном аспекте данного изобретения рассматриваются соединения формул VII-1 или VII-2 с дальнейшими оговорками, что если X4 означает -алкоксиалкил- и R55 означает замещенный тиенил, замещенный фуранил или замещенный фенил, тогда J4, J5 или J6 не означает галоген или алкенил.

В другом аспекте данного изобретения рассматриваются соединения формул VII-1 или VII-2 с дальнейшими оговорками, что если X4 означает -алкоксиалкил-, тогда R55 не означает замещенный тиенил, замещенный фуранил или замещенный фенил.

В еще одном аспекте данного изобретения рассматриваются соединения формул VII-1 или VII-2 с дальнейшими оговорками, что если X4 означает -алкоксиалкил- и G5, G6 и G7 все означают С, тогда ни J3 ни J7 не означает группу, присоединенную через атом азота.

В следующем аспекте рассматриваются соединения формул VII-1 или VII-2 с дальнейшими оговорками, что если X4 означает -алкоксиалкил- или -алкоксикарбонил-, тогда R55 не означает замещенный фенил.

В еще одном аспекте изобретения представлены соединения формул VII-1 или VII-2, в которых, если Y означает -О-, тогда R1, присоединенный к -О-, независимо выбран из группы из -Н, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, где циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенный арилалкиленом-, -C(R2)2OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -С(R2)2OC(О)SR3, -алкил-S-C(О)R3 и -алкил-S-S-алкилгидрокси;

если Y означает -NR6-, тогда R1, присоединенный к -NR6-, независимо выбран из группы из -Н и -(CR12R13)n-С(О)R14;

или если любой Y независимо выбран из -О- и -NR6-, тогда R1 и R1 вместе означают

в которых

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

V и Z соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы, состоящей из -CHR2OH, -CHR2OC (О)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)R3, CHR2OC(О)SR3, CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -СН2-арил, -СН(арил)ОН, -CH (CH=CR22)ОН, -CH(C=CR2)ОН, -R2, -NR22, -OCOR3, -OCO2R3-, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, NHCO2R3, -CH2NH-арил, -(CH2)p-OR2 и -(CH2)p-SR2, в которых р равно целому числу 2 или 3; или

Z и W соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W' соединяются вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

b) V2, W2 и W" независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z2 выбран из группы, состоящей из -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OCO2R3, -CHR2OC(О)SR3, -CHR2OC(S)OR3, -СН(арил)ОН, -CH(CH=CR22)OH, -CH(C=CR2)ОН, -SR2, -CH2NH-арил, -CH2-арил; или

V2 и Z2 соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов кольца, необязательно включающих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от Y, соединенного с фосфором;

c) Z' выбран из группы, состоящей из -ОН, -OC(O)R3, -OCO2R3 и -OC(O)SR3;

D' означает -Н;

D" выбран из группы из -Н, алкила, -OR2, -ОН и -OC(O)R3;

каждый W3 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

a) V, Z, W, W' все не означают -Н и V2, Z2, W2, W" все не означают -Н; и

b) обе группы Y не означают -NR6-;

R2 выбран из группы из R3 и -Н;

R3 выбран из группы из алкила, арила, алицикла и аралкила;

R6 выбран из группы, состоящей из -Н и низшего алкила.

В следующем аспекте изобретения представлены такие соединения, в которых, если обе группы Y означают -О-, тогда R1 независимо выбран из группы из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного бензила, -С(R2)2ОС(О)R3, -С(R2)2-OC(O)OR3 и -Н; или

если Y означает -NR6-, тогда R1, присоединенный к названной группе -NR6-, выбран из группы из -С(R4)2-C(О)OR3 и -С(R2)2С(О)OR3;

или другая группа Y означает -О-, и тогда R1, присоединенный к названному -О-, выбран из группы из необязательно замещенного арила, -C(R2)2OC(O)R3 и -С(R2)2OC(О)OR3. В такую группу входят соединения, в которых обе группы Y означают -О-, а R1 означает Н.

В другом аспекте изобретения представлены соединения, в которых, по крайней мере, один Y означает -O-, и R1 и R1 вместе означают

в которых

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

V и Z соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы, состоящей из -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2ОС(S)OR3, CHR2OC(О)SR3, CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -СН2-арил, -СН(арил)ОН, -СН (CH=CR22)ОН, -СН(C=CR2) ОН, -R2, -NR22, -OCOR3, -OCO2R3-, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, NHCO2R3, -CH2NH-арил, -(CH2)p-OR2 и -(CH2)p-SR2, в которых р равно целому числу 2 или 3; или

Z и W соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W' соединяются вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

b) V2, W2 и W" независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z2 выбран из группы, состоящей из -CHR2OH, -CHR2OC (О) R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OCO2R3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OC(S)OR3, -СН(арил)ОН, -CH(CR=CR22)OH, -СН (C=CR2) ОН, -SR2, -CH2NH-арил, -СН2-

арил; или

V2 и Z2 соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов кольца, необязательно включающих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от Y, соединенного с фосфором;

c) Z' выбран из группы, состоящей из -ОН, -OC(O)R3, -OCO2R3 и -OC(O)SR3;

D' означает -Н;

D" выбран из группы из -Н, алкила, -OR2, -ОН и -OC(O)R3;

каждый W3 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

a) V, Z, W, W' все не означают -Н и V2, Z2, W2, W" все не означают -Н;

b) две группы Y не означают -NR6-;

R2 выбран из группы из R3 и -Н;

R3 выбран из группы из алкила, арила, алицикла и аралкила;

R6 выбран из группы, состоящей из -Н и низшего алкила.

В следующем аспекте изобретения представлены такие соединения, в которых один Y означает -О-, и R1 означает необязательно замещенный арил; а другой Y означает -NR6-, где R1, присоединенный к названному -NR6-, выбран из группы из

-С(R4)2C(O)OR3 и -C(R2)2C(О)OR3.

В другом аспекте представлены такие соединения, в которых R1, присоединенный к названному -О-, выбран из группы из фенила и фенила, замещенного 1-2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из -NHC(O)СН3, -F, -Cl, -Br, -С(O)ОСН2СН3 и -СН3; и в которых R1, присоединенный к -NR6-, означает -С(R2)2C(O)OR3; каждый R2 независимо выбран из группы из -СН, -СН2СН3 и -Н. К такой группе относятся соединения, в которых заместители названного замещенного фенила выбраны из группы, состоящей из 4-NHC(O)СН3, -Cl, -Br, 2-C(О)ОСН2СН3 и СН3.

В еще одном аспекте изобретения представлены соединения формулы VII, в которых J3, J4, J5, J6 и J7 независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, -NR42, -CONR2, -CO2R3, галогена, -SO2NR42, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего пергалогеналкила, низшего галогеналкила, низшего арила, низшего алкилен-ОН, -OR11, -CR2NR2, -CN, -C(S)NR42, -OR2, -SR2, -N3, -NO2, -NHC(S)NR42, -NR2COOR2, -CR2CN;

X4 выбран из группы, состоящей из:

i) 2,5-фуранила, 2,5-тиенила, 1,3-фенила, 2,6-пиридила, 2,5-оксазолила, 5,2-оксазолила, 2,4-оксазолила, 4,2-оксазолила, 2,4-имидазолила, 2,6-пиримидинила, 2,6-пиразинила;

ii) 1,2-этинила; и

iii) связующей группы, содержащей 3 атома, установленных по наименьшему числу атомов, соединяющий углерод ароматического кольца и атом фосфора, которая выбрана из группы, состоящей из алкилкарбониламино-, -алкиламинокарбонила-, -алкоксикарбонила- и -алкоксиалкила-;

если две группы Y означают -О-, тогда R1 независимо выбран из группы из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного бензила, -С(R2)2OC(О)OR3, -С(R2)2OC(О)OR3 и -Н; или

если один Y означает -О-, тогда R1, присоединенный к -О-, означает необязательно замещенный арил; а другой Y означает -NR6-, тогда R1, присоединенный к -NR6-, выбран из группы из -C(R4)2C(O)R3 и -C(R2)2C(O)ORЗ: или

если Y означает -О- или -NR6-, тогда R1 и R1 вместе означают

в которых

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

V и Z соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета-и гамма-оложениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы, состоящей из -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, CHR2OR(O)SR3, CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -СН2-арил, -СН(арил)ОН, -СН(CH=CR22)ОН, -СН(C=CR2)ОН, -R2, -NR22, -OCOR3, -OCO2R3-, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, NHCO2R3, -CH2NH-арил, -(CH2)p-OR2 и -(CH2)p-SR2, в которых р равно целому числу 2 или 3; или

Z и W соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W' соединяются вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

b) V2, W2 и W" независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z2 выбран из группы, состоящей из -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3,

-CHR2OC(S)R3, -CHR2OCO2R3, -CHR2OC(О)SR3, -CHR2OC(S)OR3,

-СН(арил)ОН, -CH(CH=CR22)OH, -CH(C=CR2)ОН, -SR2, -CH2NH-арил, -CH2-арил; или

V2 и Z2 соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов в кольце, необязательно включающих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от Y, соединенного с фосфором;

с) Z' выбран из группы, состоящей из -ОН, -OC(O)R3, -OCO2R3 и -OC(O)SR3;

D' означает -Н;

D" выбран из группы из -Н, алкила, -OR2, -ОН и -OC(O)R3;

каждый W3 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

a) V, Z, W, W' все не означают -Н и V2, Z2, W2, W" все не означают -Н;

b) две группы Y не означают -NR6-;

R2 выбран из группы из R3 и -Н;

R3 выбран из группы из алкила, арила, алицикла и аралкила;

R6 выбран из группы, состоящей из -Н и низшего алкила.

В следующем аспекте R55 замещен фенилом; X4 означает фуран-2,5-диил; J3, J4, J5, J6 и J7 независимо выбраны из группы, состоящей из -OR3, -SO2NHR7, -CN, -Н, галогена, -NR42, -(СН2)арил, -(CH2)NH-арил и -NO2; по крайней мере одна группа Y означает -О-;

и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.

В другом аспекте изобретения представлены такие соединения, в которых, если Y означает -О-, тогда R1, присоединенный к -О-, независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного фенила, -СН2ОС(О)-tBu, -CH2OC(O)OEt и -СН2ОС(О)OiPr;

если Y означает -NR6-, тогда R1, присоединенный к -NR6-, независимо выбран из группы, состоящей из -С(R2)2C(О)OR3, -C(R4)2-C(O)OR3, или

если Y означает -О- или -NR6-, и, по крайней мере, один Y означает -О-, тогда R1 и R1 вместе означают

в которой

V выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного арила и необязательно замещенного гетероарила; и Z, W и W′ означают Н; и

R6 выбран из группы из -Н и низшего алкила.

В одном аспекте изобретения представлены соединения, в которых обе группы Y означают -О- и R1 означает -Н. В другом аспекте представляют соединения, в которых обе группы Y означают -О-, а R1 означает -СН2OC(О)OEt. В еще одном аспекте представлены соединения, в которых две группы Y означают -О-, а R1 и R1 вместе означают

и V означает фенил, замещенный 1-3 галогенами. К такой группе относятся соединения, в которых V выбран из группы, состоящей из 3,5-дихлорфенила, 3-бром-4-фторфенила, 3-хлорфенила, 2-бромфенила и 3-бромфенила.

В одном аспекте изобретения представлены такие соединения, в которых n равно 1, а углерод, присоединенный к R12 и R13, имеет S-стереохимию.

В следующем аспекте изобретения представлены соединения, в которых R15 не означает Н.

В еще одном аспекте изобретения представлены соединения формул VII-1 или VII-2, в которых -NR15R16 означает циклический амин. К такой группе относятся соединения, в которых -NR15R16 выбран из группы, состоящей из морфолинила и пирролидинила.

В следующем аспекте изобретения, группы R16 включают -(CR12R13)n-C(O)R14.

В другом аспекте представляют соединения формулы

К такой группе относятся соединения, в которых n равно 1. В одном аспекте изобретения рассматриваются соединения, в которых если R12 и R13 не являются одинаковыми, тогда R14-C(О)-CR12R1-NH2 означает сложный эфир или тиоэфир природной аминокислоты; а R14 выбран из группы из -OR17 и -SR17.

В следующем аспекте изобретения представлены соединения, в которых один Y означает -О- и его соответствующий R1 означает необязательно замещенный фенил, тогда как другой Y означает -NH-, а его соответствующий R1 означает -С (R2)2-COOR. Если R1 означает -CHR3COOR3, тогда соответствующий -NR6-*CHR3COOR3 обычно имеет L-стереохимию.

Относительно вышеприведенного, заявители предполагают любую комбинацию групп Маркуша (Markush), которые изложены выше, и подгрупп Маркуша в отношении любых вариантов, которые представлены в следующих Таблицах A-Q.

Таблица В

Таблица подгрупп Маркуша для варианта R1
Подгруппы МаркушаR4
1-Н, низший алкил и низший арил
2-Н, С14 алкил
3Н
4замещенный фенил
54 -гидроксифенил
6R4 и R4 соединяются вместе через 2-5 атомов, необязательно включающих один гетероатом, выбранный из группы из O, N и S
7R4 и R4 соединяются вместе посредством 2-5 атомов, необязательно включающих один O

Таблица С

Таблица подгрупп Маркуша для варианта R12
Подгруппы МаркушаR12
1-Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, -СН2СН3-SCH3, фенил и бензил
2-Н, метил, изопропил, изобутил и бензил
3-Н, метил, изопропил и бензил
4-метил
5
6R12 и R13 соединяются вместе через 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы
7R12 и R13 соединяются вместе через 4 атома углерода с образованием циклопентильной группы
8не такой как R13, и R14-C(O)-CR12R13-NH2 означает сложный эфир или сложный тиоэфир природной аминокислоты, и R14 выбран из группы из OR17 и SR17

Таблица D

Таблица подгрупп Маркуша для варианта R13
Подгруппы МаркушаR13
1-Н, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, -СН2СН2-SCH3, фенил и бензил
2-Н, метил, изопропил, изобутил и бензил
3-Н, метил, изопропил и бензил
4метил, изопропил и бензил
5-метил
6
7R12 и R13 соединяются вместе через 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы
8R12 и R13 соединяются вместе посредством 4 атомов углерода с образованием циклопентильной группы
9не такой как R12, и R12-C(O)-CR12R13-NH2 означает сложный эфир или сложный тиоэфир природной аминокислоты, и R14 выбран из группы из OR17 и SR17

Таблица Е

Таблица подгруппы Маркуша для варианта R15
Подгруппы МаркушаR15
1низший алкил и низший аралкил
2C16-алкил
3метил, этил и пропил
4R15 и R16 вместе соединяются через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы из O, N и S
5R15 и R16 вместе соединяются посредством 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы из O и N

Таблица F

Таблица подгруппы Маркуша для варианта R16
Подгруппы МаркушаR16
1низший алкил и низший аралкил
2C16-алкил
3C13-алкил
4R15 и R16 соединяются вместе посредством 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы из O, N и S
5R15 и R16 соединяются вместе посредством 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы из O и N
6низший алкил

Таблица G

Таблица подгруппы Маркуша для вариантов X4
Подгруппы МаркушаX4
12,5-фуранил, 2,5-тиенил, 2,6-пиридил, 2,5-оксазолил, 5,2-оксазолил, 2,4-оксазолил, 4,2-оксазолил, 2,4-имидазолил, 2,6-пиримидинил, 2,6-пиразинил, и 1,3-фенил
22,5-фуранил, 2,6-пиридил, 2,5-оксазолил, 2,4-имидазолил и 1,3-фенил
32,5-фуранил, метиленоксикарбонил, метиленоксиметилен и метилен-аминокарбонил
42,5-фуранил
51,2-этинил
6-алкиленкарбониламино-, алкиленаминокарбонил-, -алкиленоксикарбонил- и алкиленоксиалкилен
7-метиленкарбониламино-, метиленаминокарбонил-, -метиленоксикарбонил и -метиленоксиметилен
8алкиленоксиалкилен
9алкиленоксикарбонил
10алкиленоксиалкилен и алкиленоксикарбонил

Таблица Н

Таблица подгруппы Маркуша для вариантов V
Подгруппы МаркушаV
1-Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, 1-алкенил и 1-алкинил
2арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, 1-алкинил и 1-алкенил
3арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил
4арил и замещенный арил
5гетероарил и замещенный гетероарил
6необязательно замещенный моноциклический гетероарил, содержащий, по крайней мере, атом азота
7фенил и замещенный фенил
83,5-дихлорфенил, 3-бром-4-фторфенил, 3-хлорфенил, 2-бромфенил, 3,5-дифторфенил и 3-бромфенил, и эта группа находится в положении транс к двойной связи фосфор-кислород
93,5-дихлорфенил, 3-бром-4-фторфенил, 3-хлорфенил, 2-бромфенил, 3,5-дифторфенил, фенил и 3-бромфенил
103,5-дихлорфенил, 3-бром-4-фторфенил, 3-хлорфенил, 3,5-дифторфенил и 3-бромфенил
114-пиридил
12
13V и W соединяются вместе через дополнительные 3 атома углерода с образованием необязательно замещенной циклической группы, содержащей 6 атомов углерода и замещенной одним заместителем, выбранным из группы из гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилоксикарбонилокси, присоединенными к одному из указанных атомов углерода, присоединенными к атому углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором
14V и W соединяются вместе через дополнительные 3 атома углерода с образованием циклической замещенной группы, содержащей 6 атомов углерода и монозамещенной заместителем, выбранным из группы из гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилоксикарбонилокси, присоединенными к одному из указанных атомов углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором
15V и W вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы из -СН2СН(ОН)-СН2-, -CH2CHO(OCOR3)-CH2- и -CH2CH-(OCO2R3)-CH2-
16V и Z соединяются вместе через дополнительные 3-5 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, с образованием циклической группы, которая конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y
17V и Z соединяются вместе через дополнительные 3-5 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, с образованием циклической группы, которая конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, и арильная группа необязательно замещена, моноциклической группой арила и связь между Z и группой арила выбрана из группы из -O, -CH2CH2, -OCH2 и -СН2O
18такой же арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, как W, и V, находится в цис к W
19необязательно замещенный арил и необязательно замещенный гетероарил

Таблица I

Таблица подгруппы Маркуша для вариантов V2
Подгруппы МаркушаV2
1-Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, 1-алкенил и 1-алкинил
2Н, алкил, алицикл, аралкил, арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил
3арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил
4арил и замещенный арил
5гетероарил, замещенный гетероарил
6необязательно замещенный моноциклический гетероарил, содержащий, по крайней мере, один атом азота
7фенил и замещенный фенил
83,5-дихлорфенил, 3-бром-4-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-бромфенил, 2-бромфенил и 3,5-дифторфенил
94-пиридил
10V2 и W2 соединяются вместе через дополнительные 3 атома углерода с образованием необязательно замещенной циклической группы, содержащей 6 атомов углерода, и замещенной одним заместителем, выбранным из группы из гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилоксикарбонилокси, присоединенными к одному из указанных дополнительных атомов углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором
11V2 и W2 соединяются вместе через дополнительные 3 атома углерода с образованием циклической замещенной группы, содержащей 6 атомов углерода, и монозамещенной заместителем, выбранным из группы состоящей из гидроксила, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилоксикарбонилокси, присоединенными к одному из указанных дополнительных атомов углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором
12V2 и W2 вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, состоящей из СН2-СН(ОН)-CH2-, -CH2-CH(OCOR3)-CH2- и -CH2CH-(OCO2R3)-CH2-
13V2 и W2 соединяются вместе через дополнительные 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов кольца, необязательно содержащих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкокси, карбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенными к атому углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором
14

Таблица J

Таблица подгрупп Маркуша для вариантов W
Подгруппы МаркушаН
1-Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, 1-алкенил и 1-алкинил
2-Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил
3-Н, -R3, арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил
4арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил
5такой же, как W'
6-H
7V и W соединяются вместе через дополнительные 3 атома углерода с образованием необязательно замещенной циклической группы, содержащей 6 атомов углерода, и замещенной одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтио-карбонилокси и арилоксикарбонилокси, присоединенными к одному из названных дополнительных атомов углерода, присоединенными к атому углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором
8V и W соединяются вместе через дополнительные 3 атома углерода с образованием циклической замещенной группы, содержащей 6 атомов углерода, и монозамещенной заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилоксикарбонилокси, присоединенными к одному из указанных атомов углерода, присоединенными к атому углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором
9V и W вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, состоящей из -CH2-CH(ОН) -СН2-, -СН2СН-(OCOR3)CH2- и -СН2СН-(OCO2R3)-СН2-
10V и W вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, состоящей из -CH2-CH(OE)-CH2-, -СН2СН-(OCOR3)СН2- и -СН2СН-(OCO2R3)-CH2-
11W и W' соединяются вместе через дополнительные 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V означает арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил
12такой же арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил как V, и W нахадится в цис к V

Таблица К

Таблица подгрупп Маркуша для вариантов W
Подгруппы МаркушаW
1-Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил,замещенный гетероарил, 1-алкенил и 1-алкинил
2-Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил,замещенный гетероарил,
3-Н, -R3, арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил
4такой же, как W
5
6W и W' соединяются вместе через дополнительные 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V означает арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил

Таблица L

Таблица подгрупп Маркуша для варианта W2
Подгруппы МаркушаW2
1-Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, 1-алкенил и 1-алкинил
2-Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил,
3-Н, -R3, арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил
4арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил
5такой же, как W"
6
7V2 и W2 соединяются вместе посредством
дополнительных 3 атомов углерода с образованием необязательно замещенной циклической группы, содержащей 6 атомов углерода, и замещенной одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтио-карбонилокси и арилоксикарбонилокси, присоединенными к одному из указанных дополнительных атомов углерода, присоединенными к атому углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором
8V2 и W2 соединяются вместе посредством дополнительных 3 атомов углерода с образованием циклической замещенной группы, содержащей 6 атомов углерода, и монозамещенной заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилоксикарбонилокси, присоединенными к одному из указанных дополнительных атомов углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором
9V2 и W2 вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, состоящей из -CH2-CH(ОН)-CH2-, -CH2CH-(OCOR3)CH2- и -CH2CH-(OCO2R3)CH2-
10V2 и W2 вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, состоящей из -СН2-СН(ОН)-СН2-, -СН2СН-(OCOR3)СН2- и -СН2СН-(OCO2R3)СН2-

Таблица М

Таблица подгрупп Маркуша для варианта Y
Подгруппы МаркушаY
1две группы Y означают -O-
2две группы Y означают -NR6-
3Y означает -O-, смежный с группами W, W, W" и W2
4Y означает -O-, смежный с группой V или группой V2
5один Y означает -NR6-, и один Y означает -O-
6один Y означает -NR6-, а другой YR1 означает -NR15R16, -OR7 ИЛИ -NR18-(CR12R13)n-C(O)-R14
7один Y означает -NR6-, а другой YR1 означает -NR15R16, и R15 не означает Н
8один Y означает -NR6-, а другой YR1 означает -NR15R16, и R16 означает - (CR12R13)2-С(O)-R14
9две группы Y являются одинаковыми -NR6- с тем, чтобы фосфонатный фрагмент пролекарства имел плоскость симметрии через двойную связь фосфор-кислород
10один Y означает -NR6-, а другой YR1 означает -NR15R16, где -NR15R16 означает циклический амин
11один Y означает -NR6-, а другой YR1 означает -NR15R16, где -NR15R16 выбран из группы, состоящей из морфолинила и пирролидинила
12один Y означает -NR6-, а другой YR1 означает -NR15R16, где -NR15R16 означает - (CR12R13)n-С(O)R14
Таблица N

Таблица подгрупп Маркуша для варианта Z
Подгруппы МаркушаZ
1-OR2, -SR2, R2, -NR22, -ОС(O)R3, -OCO2R3 -SC(O)R3 -SCO2R3, -NHC(O)R2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR2 и -(CH2)p-SR2
2-OR2, -R2, -OC(O)R3, -OCO2R3, -NHC(O)R2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR2 и -(CH2)p-SR2
3-OR2, -H, -OC(O)R3, -OCO2R3 и -NHC(O)R2,
4-CHR2OH, -CHR2O-C(O)R3 и -CHR2O-CO2R3
5-CHR2OH, -CHR2OC(O)RЗ, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SRЗ, CHR2OCO2RЗ, -OR2, -SR2, -CHR2, -CHR2N3, -СН2-арил, -СН(арил)ОН, СН(CH=CR22)ОН CH(C=CR2)OH, -R2, -NR22, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NH-арил, -(CH2)pOR2 и -(CH2)pSR2
6-OR2, -SR2, -CHR2N3, -R2, -OC(O)R2, -OCO2R3,
-SC(O)R3, -SCO2R3, -NHC(O)R2, -NHCO2R3, -CH2NH-арил, -(СН2)рOR2 и -(CH2)pSR2
7-OR2, -R2, -OC(O)R3, -OCO2R3, -СН3, -NHC(O)R2, -NHCO2R3, -(CH2)pOR2 и-(CH2)pSR2
8-H, OR2 и -NHC(O)R2,
9-H
10V и Z соединяются вместе посредством 3-5 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, с образованием циклической группы, которая конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y
11Z и W соединяются вместе посредством 3-5 атомов, с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V означает арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил

Таблица O

Таблица подгрупп Маркуша для варианта Z'
Подгруппы МаркушаZ'
1-OR2, -SR2, -R2, -NR22, -OC(O)R3, -OCO2R3, -SC(O)R3-SCO2R3, -NHC(O)R2, -NHCO2R3, -(СН2)p-OR19 и - (CH2)p-SR19
2-OR2, -R2, -OC(O)R3, -OCO2R3, -NHC(O)R2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR19 и -(CH2)p-SR19
3-OR2, -H, -ОС(O)R3, -OCO2R3, и -NHC(O)R2,
4-CHR2OY, -CHR2O-C(O)R3 и -CHR2O-CO2R3
5-ОН, -OC(O)R3, -OCO2R3 и -OC(O)SR3
6-ОН, -OC(O)R3 и -OCO2R3
7-OR2, -SR2, -CHR2N3, -R2, -OC(O)R2, -OCO2R3, -SC(O)R3, -SCO2R3, -NHC(O)R2, -NHCO2R3, -CH2NH арил, -(CH2)p-OR19 и -(CH2)pSR19
8-OR2, -R2, -OC(O)R2, -OCO2R3, -СН3, -NHC(O)R2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR19 и -(CH2)pSR19
9-H, OR2 и -NHC(O)R2
10-H

Таблица Р

Таблица подгрупп Маркуша для варианта Z2
Подгруппы МаркушаZ2
1-OR2, -SR2, -R2, -NR22, -OC(O)R3, -OCO2R3 -SC(O)R3, -SCO2R3, -NHC(O)R2, -NHCO2R3, -CH2NH-арил, -(CH2)p-OR19 и -(СН2)р-SR19
2-OR2, -R2, -OC(O)R3, -OCO2R3, -NHC(O)R2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR19 и -(CH2)p-SR19
3OR2, -H, -OC(O)R3, -OCO2R3, и -NHC(O)R2,
4-CHR2OH, -CHR2O-C(O)R3, и -CHR2O-CO2R3
5-CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OCO2R3, -CHR2OC(O)SR3, CHR2OC(S)OR3, -CH(арил)ОН, CH(CH=CR22)OH, CH(C=CR2)OH, -SR2, CH2NH-арил, -CH2-арил
6-CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OCO2RЗ, -CHR2OC(O)SRЗ, CHR2OC(S)OR3, -СН2-арил
7-OR2, -SR2, -CHR2N3, -R2, -OC(O)R3, -OCO2R3, -SC(O)R3, -SCO2R3, -NHC(O)R2, -NHCO2R3, - CH2NH-арил, -(CH2)p-OR19 и -(CH2)p-SR19
8-OR2, -R2, -OC(O)R2, -OCO2R3 -СН3, -NHC(O)R2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR19 и -(CH2)p-SR19
9-H, OR2 и -NHC(O)R2,
10-H
11V2 и Z2 соединяются вместе посредством 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 кольцевых атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, карбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенными к атому углерода, что составляет три атома от Y, смежного с фосфором

Таблица Q

Таблица подгрупп Маркуша согласно изменчивости
Маркуш-группа АМаркуш-группа ВМаркуш-группа СМаркуш-группа DМаркуш-группа Е
n1 и 2121 и углерод, просоедин. к R12 и R13,имеет S-стереохимию
Р23
R2-Н, низший алкил, низший арил, низший алицикл и низший аралкилэтил, метил и Н-Ни арил
R3Низший алкил, низший арил, низший алицикл и низший аралкилНизший алкил, низший арилэтил и метил
Маркуш-группа АМаркуш-группа ВМаркуш-группа СМаркуш-группа DМаркуш-группа Е
RbbЗамещенный фенил, замещенный пирролил, замещенный оксазолил, замещенный тиазолил, замещенный изотиазолил, замещенный пиразолил, замещенный изоксазолил, замещенный пиридинил, замещенный тиенил, замещенный фуранил, замещенный пиримидинил и замещенный пиридазинилЗамещенный пирролил, замещенный оксазолил, замещенный тиазолил, замещенный изотиазолил замещенный пиразолил, замещенный изоксазолил замещенный пиридинид, замещенный тиенил, замещенный фуранил, замещенный пиримидинил замещенный пирадазинилЗамещенный пирролил, замещенный оксазолил, замещенный тиазолил, замещенный изотиазолил замещенный пиразолил, замещенный изоксазолил замещенный пиридинил, замещенный пиримидинил и замещенный пиридазинилЗамещенный тиенил, замещенный фуранил, и замещенный фенилЗамещенный фенил
R6-Н, низший алкил, ацилоксиалкил алкокси-карбонил-оксиалкил и низший ацил-Н, низший алкил и ацилоксиалкил-Н и C16-алкил-Н, метил и этил-Н и метил
Маркуш-группа АМаркуш-группа ВМаркуш-группа СМаркуш-группа DМаркуш-группа Е
R7Низший алкил, низший арил, и низший алициклнизший алкил и низший арилнизший арилЗамещенный фенилФенил, фенил, замещенный 4-NHC(O)-СН3, -Cl, -Br, 2-С(O)O-

СН2СН3, или -СН3
R11Алкил и арилнизший алкилС14-алкилМетил
R14OR17, SR17 и NR2R20OR17 и SROR17
R17Низший алкил, низший арил, низший аралкил, алицикл или R17 и R17 соединяются вместе через 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из N, O и Sметил, этил, изопропил, пропил, трет-бутил, и бензилметил. этил, изопропил, пропил и бензилэтил и изопропил
R18-Н, низший алкил, арил и аралкил; R12 и R18 соединяются вместе через 1-4 атома-Н и низший алкил-Н, метил и этил
углерода с образованием циклической группы
R19-Н и ацетил
R20-Н, C1-C4-алкил, С46 арил, С27- алицикл и С57- аралкил-Н и C1-C4-алкил
D"-Н, алкил, ОН и -OC(O)R3
G2С и OСO
Маркуш-группа АМаркуш-группа ВМаркуш-группа СМаркуш-группа DМаркуш-группа Е
G3С и SСS
G4С и NСN
J3-Н, -NR42, -С(O)NR42, -CO2R3, галоген, -S(O)2NR42, низший алкил, низший алицикл, низший алкенил, низший алкинил, низший пергалоген-алкил, низший галогеналкил низший арил, низший алкиларил, низший алкилен-ОН, -OR11, -CR22NR42, -CN,

-C(S)NRS, -OR2, -SR2, -N3, -NO2, -NHC(S)NR42, -NR21C(O)R2, И -CR22CN
-Н, -NO2, низший алкил, низший алкиларил, низший акокси, низший пергалоген-алкил, галоген, -CH2NHR4, -С(O)NR42, -S(O)2NHR4, -ОН, -NH2, и -NHC(O)R2-ОСН3, -CN, -Н, галоген, -NH2 и -NO2-ОСН3-Н, -OR3, -NO2, галоген, -(СН2)2- арил,

-(СН2)2- NH-арил, -S(O)2- NHR7, -CN, -NR42
Маркуш-группа АМаркуш-группа ВМаркуш-группа СМаркуш-Группа DМаркуиг-группа Е
J4-Н, -NR42, -C(O)NR42, -CO2R3, галоген, -S(O)2NR42, низший алкил, низший алицикл, низший алкенил, низший алкинил, низший пергалоген-алкил, низший галоген-алкил, низший арил, низший арилалкил, низший алкилен-ОН, -OR11,

-CR22NR42, -CN, -C(S)NR42, -OR2, -SR2, -N3, -NO2, -NHC(S)NR42, -NR21C(O)R2, и -CR22CN
-Н, -NO2,

низший

алкил низший алкиларил, низший алкокси, низший пергалоген-алкил, галоген, -CH2NHR4,

-С(O)NR42 -S(O)2NHR4, -ОН, -NH2, и -NHC(O)R2,
-ОСН3, -CN, -Н, галоген, -NH2 и -NO2не галоген или алкенил-Н, -OR3, -NO2, галоген,

-(СН2)2-арил,

-(СН2)2-

NH-арил,

-S(O)2-

NHR7, -CN, -NR42
Маркуш-группа АМаркуш-группа ВМаркуш-группа СМаркуш-группа DМаркуш-группа Е
J5-Н, -NR42, -C(O)NR42, -CO2R3, галоген, -S(O)2NR42, низший алкил низший алкенил, низший алкинил, низший пергалоген-алкил, низший галоген-алкил, низший арил, низший алкиларил, низший алкилен-ОН, -OR11, -CR22NR42, -CN, -C(S)NR42, -OR2, -SR2, -N3, -NO2, -NHC(S)NR42, -NR21C(O)R2, и -CR22CN-Н, -NO2, низший алкил, низший алкиларил, низший алкокси, низший пергалоген-алкил, галоген, -CH2NHR4,

-C(O)NR42, -S(O)2NHR4, -ОН, -NH2, и -NHC(O)R2
-ОСН3, -CN, -Н, галоген, -NH2 и -NO2не галоген или алкенил-Н, -OR3, -NO2, галоген,

-(СН2)2-арил,

-(СН2)2-

NH арил,

-S(O)2-

NHR7, -CN, -NR42,
Маркуш-группа АМаркуш-группа ВМаркуш-группа СМаркуш-группа DМаркуш-группа Е
J6-Н, NR42, -С(O)NR42, -CO2R3, галоген,

-S(O)2NR42,

низший алкил, низший аленил, низший алкенил, низший алкинил, низший пергалоген-алкил, низший галоген-алкил, низший арил, низший алкиларил, низший алкилен-ОН, -OR11, -CR22NR42, -CN, -C(S)NR42 -OR2, -SR2, -Na, -NO2, -NHC(S)NR42, -NR21C(O)R2, и -CR22CN
-Н, -NO2, низший алкил, низший алкиларил, низший алкокси, низший пергалоген-алкил, галоген, -CH2NHR4, -C(O)NR42, -S(O)2NHR4, -ОН, -NH2 и -NHC(O)R2-ОСН3, -CN, -Н, галоген, -NO2 и -CH2NHR4не галоген или алкенил-Н, -OR3, -NO2, галоген,

-(CH2)2-арил,

-(CH2)2-NH-арил, -S(O)2-NHR7, -CN, -NR42
Маркуш-группа АМаркуш-группа ВМаркуш-группа СМаркуш-группа DМаркуш-группа Е
J7-Н, -NR42, -C(O)NR42, -CO2R3, галоген, -S(O)2NR42, низший алкил, низший алкенил, низший алкенил, низший алкинил, низший пергалоген-алкил, низший галоген-алкил, низший арил, низший алкиларил, низший алкилен-ОН, -OR11, -CR22NR42, -CN, -C(S)NR42, -OR2, -SR2, -N3, -NO2, -NHC(S)NR42, -NR21C(O)R2, и -CR22CN-Н, -NO2, низший алкил, низший арил, низший алкиларил, низший алкокси, низший пергалоген-алкил, галоген, -CH2NHR4,

-C(O)NR42, -S(O)NHR4, -ОН, -NH2, и -NHC(O)R2
-ОСН3, -CN, -Н, галоген и низший алкил
Маркуш-группа АМаркуш-группа ВМаркуш-группа СМаркуш-группа DМаркуш-группа Е
W3-Н, алкил
W"-Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, 1-алкенил и 1-алкинил-Н, -R3, арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил-Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарилтакой же, как W2
G5СN
G6СN
G7СN

Вообще предпочтительные заместители V, Z, W, W', V, Z, W, W', V2, Z2, W2, W", Z', D', D" и W3 формул I, II, III, IV, V-1, V-2, VI, VII-1, VII-2 или Х выбраны с тем, чтобы они проявляли одно или более из следующих свойств:

(1) усиление реакции окисления, так как, возможно, эта реакция является скорость-определяющей стадией и, поэтому, должна конкурировать с процессами элиминирования лекарственного средства;

(2) повышение стабильности в водном растворе и в присутствии других ферментов, не являющихся р450;

(3) увеличение клеточной проницаемости, например заместители являются незаряженными или высокомолекулярными, так как оба свойства могут ограничить пероральную биодоступность, а также клеточную проницаемость;

(4) усиление реакции β-элиминирования после первоначального окисления посредством образования продуктов с открытым кольцом, что имеет одно или более из следующих свойств:

a) потеря способности к рециркупированию;

b) подверженность ограниченной ковалентной гидратации;

c) усиление β-элиминирования посредством способствования отщеплению протонов;

d) способность препятствовать реакциям присоединения, при которых образуются стабильные аддукты, например взаимодействие тиолов с первоначально гидроксилированным продуктом или нуклеофильное присоединение к карбонилу, образованному после открытия кольца; и

e) ограничение метаболизма интермедиатов реакции (например, кетонов с открытым кольцом);

(5) приводить к образованию нетоксичных и немутагенных побочных продуктов с одной или более из следующих характеристик. Оба свойства могут быть минимизированы применением заместителей, которые ограничивают присоединение Михаэля (Michael), реакции, например,

a) электронодонорных групп Z, которые уменьшают поляризацию двойной связи;

b) групп W, которые стерически блокируют нуклеофильное присоединение к β-углероду;

c) групп Z, которые элиминируют двойную связь после реакции элиминирования или посредством ретаутомеризации (енол- > кето) или гидролиза (например, енамин);

d) групп V, которые содержат группы, присоединяющие α, β-ненасыщенные кетоны с образованием кольца;

e) группы Z, которые образуют стабильное кольцо посредством присоединения Михаэля (Michael) к двойной связи;

и

f) групп, которые усиливают обезвреживание побочных продуктов благодаря одному или более из следующих свойств:

(i) ограничение в печени; и

(ii) проведение чувствительных к обезвреживанию реакций (например, восстановление кетонов); и

(6) способность образовывать фармакологически активный продукт.

В другом аспекте изобретения, если Y независимо выбран из

-О- и -NR6- при условии, что:

если Y означает -О-, R1, присоединенный к -О-, независимо выбран из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, в котором циклический фрагмент, содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -арилалкила, -С (R2)2ОС (О) NR22, -NR2-C(O)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C (R2)2-OC(O)SR3, -алкил-S-С(O)R3, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;

если Y означает -NR6-, R1, присоединенный к -NR6-, независимо выбран из -Н, - [С(R2)2]q-COOR3, -С (R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR3, и -циклоалкилен-COOR3, где q равно 1 или 2; и

если только один Y означает -О-, где -О- не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y означает -N(R18)-(CR12R13)-C(O)R14; и

===если Y независимо выбран из -О- и -NR6-, тогда R1 и R1 вместе образуют:

в которых

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

Z выбран из группы, состоящей из -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3,

-CHR2OC(S)RЗ, CHR2OC(S)OR3 -CHR2OC(О)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2,

-CHR2N3, -СН2-арил, -СН(арил)ОН, -СН (CH=CR22) ОН, -СН(C=CR2) ОН, -R2,

-NR22, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO22R3, -NHCOR2, -NHCO2R3,

-CH2NH арил, -(CH2)p-OR2 и -(CH2)p-SR2, где р означает целое число 2 или 3; или

V и Z соединяются вместе посредством 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z и W соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W′ соединяются вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

b) V2, W2 и W" независимо выбраны из группы, состоящей из

-Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z2 выбран из группы, состоящей из -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3,

-CHR2OC(S)R3, -CHR2OCO2R3, -CHR2OC(О)SR3, -CHR2OC(S)OR3,

-СН(арил)ОН, -CH(CH=CR22)OH, -СН(C=CR2)ОН, -SR2, -CH2NH-арил, -СН2-арил; или

V2 и Z2 соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов в кольце, необязательно включающих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонил-окси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от Y, соединенного с фосфором;

c) Z' выбран из группы, состоящей из -ОН, -OC(O)R3, -OCO2R3 и -OC(O)SR3;

D' означает -Н;

D" выбран из группы из -Н, алкила, -OR2, -ОН и -OC(O)R3;

каждый W3 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

a) V, Z, W, W' все не означают -Н и V2, Z2, W2, W" все не означают -Н;

b) две группы Y не означают -NR6-;

R2 выбран из группы из R3 и -Н;

R3 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алицикла и аралкила;

R6 выбран из группы, состоящей из -Н и низшего алкила.

Более предпочтительными являются такие соединения, в которых обе группы Y означают -О-, тогда R1 независимо выбран из необязательно замещенного арила, необязательно замещенного бензила, -С (R2)2OC (О) R3, -С(R2) 2ОС (О) OR3 и -Н; и

если Y означает -NR6-, тогда R1, присоединенный к названной группе -NR6-, выбран из -С (R4)2-COOR3 и -С (R2)2COOR3; а другой Y означает -О-, тогда R1, присоединенный к названной группе -О-, выбран из необязательно замещенного арила, -С (R2)2OC(О)R3 и -C(R2)2OC(O)ORЗ.

В еще одном аспекте, если один Y означает -О- и его соответствующий R1 означает фенил, тогда другой Y означает -NR6-и его соответствующий R1 означает -CH2CO2Et.

В другом предпочтительном аспекте, если один Y означает -O-и его соответствующий R1 означает-фенил, тогда другой Y означает

-NH- и его соответствующий R1 означает -С (Me)2CO2Et.

В еще одном предпочтительном аспекте, если один Y означает -О- и его соответствующий R1 означает 4-NHC(О)СН3-фенил, тогда другой Y означает -NH- и его соответствующий R1 означает -CH2COOEt.

В следующем предпочтительном аспекте, если один Y означает

-О- и его соответствующий R1 означает 2-CO2Et-фенил, тогда другой Y означает -NH- и его соответствующий R1 означает -CH2CO2Et.

В другом предпочтительном аспекте, если один Y означает -O- и его соответствующий R1 означает 2-СН3-фенил, тогда другой Y означает -NH- и его соответствующий R1 означает -CH2CO2Et.

В еще одном аспекте предпочтительными являются соединения, в которых две группы Y означают -О-, а R1 означает арил или -С(R2)2-арил.

Также предпочтительными являются соединения, в которых обе группы Y означают -О- и, по крайней мере, один R1 выбран из C(R2)2OC(O)RЗ и -C(R2)2OC(O)ORЗ.

В следующем аспекте предпочтительными являются соединения, в которых обе группы Y означают -О- и, по крайней мере, один R1 означает -алкил-S-S-алкилгидрокси, -алкил-S-С(О)R3 и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси, или R1 и R1 вместе означают -алкил-S-S-алкил-, чтобы образовать циклическую группу.

В одном аспекте особо предпочтительными являются соединения, в которых обе группы Y означают -О- и R1 означает Н.

В другом аспекте особо предпочтительными являются соединения,, в которых обе группы Y означают -О- и R1 означает -CH2OC(O)OEt.

Более предпочтительными являются соединения, в которых, по крайней мере, один Y означают -О- и R1 и R1 вместе образуют:

в которых

а) V выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкинила и 1-алкенила; или

Z выбран из группы, состоящей из -CHR2OH, -CHR2OC (О)R3,

-CHR2OC(S)RЗ, CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(О)SR3, -CHR2OCOR3, -OR2, -SR2,

-CHR2N3, -CH2-арил, -СН(арил)ОН, -СН (CH=CR22) ОН, -СН (C=CR2) ОН, -R2,

-NR22, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3,

-СН2NHарил, -(CH2)p-OR2 и -(CH2)p-SR2, где р означает целое число 2 или 3; или

V и Z соединяются вместе посредством 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, названная циклическая группа конденсируется с группой арила в бета- и гамма-положениях Y, присоединенного к V;

или

Z и W соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный -гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

или

W и W' соединяются вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

b) V2, W2 и W" независимо выбраны из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

Z2 выбран из группы, состоящей из -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3,

-CHR2OC(S)RЗ, -CHR2OCO2RЗ, -CHR2OC(О)SR3, -CHR2OC(S)OR3,

-СН(арил)ОН, -CH(CH=CR22)OH, -CH(C=CR2)ОН, -SR2, -СН2NH-арил, -СН2-арил; или

V2 и Z2 соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов в кольце, необязательно включающих 1 гетероатом, и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенным к атому углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от У, соединенного с фосфором;

c) Z' выбран из группы, состоящей из -ОН, -OC(O)R3, -OCO2R3 и -OC(O)SR3;

D' означает -Н;

D" выбран из группы из -Н, алкила, -OR2, -ОН и -OC(O)R3;

каждый W3 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, алкила, аралкила, алицикла, арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила;

при условии, что:

a) V, Z, W, W' все не означают -Н и V2, Z2, W2, W" все не означают -Н;

b) две группы Y не означают -NR6-;

R2 выбран из группы из R3 и -Н;

R3 выбран из группы, состоящей из алкила, арила, алицикла и аралкила;

R6 выбран из группы, состоящей из -Н и низшего алкила.

В другом аспекте более предпочтительными являются такие соединения, в которых один Y означает -О-, и R1 означает необязательно замещенный арил; а другой Y означает -NR6-, где R1 на названном -NR6- выбран из -C(R4)2COOR3 и -С(R2)2OC(О)R3. Особо предпочтительными являются такие соединения, в которых R1, присоединенный к -О-, означает фенил, а R1 на -NH- означает -CH(Me)CO2Et, a -NH*CH(Me)CO2Et имеет L-конфигурации.

Особенно предпочтительными являются соединения, в которых R1, присоединенный к -О-, выбран из фенила и фенила, замещенного 1-2 заместителями, выбранными из -NHAc, -F, -Cl, -Br, -COOEt и СН3; а R1, присоединенный к -NR6-, означает -С(R2)2COOR3, в котором R2 и R3 независимо означают -Н, -СН3 и -Et. Что касается таких соединений, если R1, присоединенный к -О-, означает фенил, замещенный -NHAc или -COOEt, тогда предпочтительно, что любой -NHAc находится в положении 4 и любой -COOEt находится в положении 2. Более предпочтительными являются такие соединения, в которых заместителями на замещенном фениле являются 4-NHC(O)CH3, -Cl, -Br, 2-С(O)ОСН3СН или -СН3.

В одном аспекте изобретения предпочтительными являются пролекарства формулы 6-i:

в которой V выбран из арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила. Более предпочтительными группами V формулы 6-i являются арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил. Предпочтительно Y означает -О-. Особо предпочтительные группы арила и замещенного арила включают в себя фенил и замещенный фенил. Особо предпочтительные гетероарильные группы включают моноциклические замещенные и незамещенные гетероарильные группы. Особенно предпочтительными являются 4-пиридил и 3-бромпиридил.

Более предпочтительными группами V формулы 6-i являются арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил. Предпочтительно Y означает -О-. Особо предпочтительные группы арила и замещенного арила включают в себя фенил и фенил, замещенный 1-3 галогенами. Особо предпочтительными являются 3,5-дихлорфенил, 3-бром-4-фторфенил, 3-хлорфенил и 3-бромфенил.

Также особенно предпочтительно, если V выбран из моноциклического гетероарила и моноциклического замещенного гетероарила, содержащего, по крайней мере один атом азота. Наиболее предпочтительным оказывается, если такой гетероарил и замещенный гетероарил означает 4-пиридил и 3-бромпиридил соответственно.

Также предпочтительно, если V и Z соединяются вместе посредством 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, которая конденсируется с группой арила в бета- и гамма-положениях Y, присоединенного к фосфору. В таких соединениях названная арильная группа предпочтительно означает необязательно замещенную моноциклическую арильную группу и связь между Z- и гамма-положением арильной группы выбрана из О, CH2, CH2CH2, ОСН2 или СН2O.

В другом аспекте оказывается предпочтительным, если V и W соединяются вместе посредством дополнительных 3 атомов углерода с образованием необязательно замещенной циклической группы, содержащей 6 атомов углерода, и монозамещенной одним заместителем, выбранным из гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, алкилтиокарбонилокси и арилоксикарбонилокси, присоединенным к одному из указанных атомов углерода, расположенному на расстоянии трех атомов от Y, присоединенному к фосфору. В таких соединениях более предпочтительным является, если V и W образуют циклическую группу, выбранную из -СН2-СН(ОН)-CH3-, -СН2CH(OCOR3)-CH2- и -CH2CH(OCO2)R3)-CH2-.

Другая предпочтительная группа V означает 1-алкен. Известно, что окисление ферментами р450 происходит по бензильному и аллильному углеродам.

В одном аспекте предпочтительная группа V означает -Н, если Z выбран из -CHR2OH, -CHR2OCOR3 и -CHR2OCO2R.

В другом аспекте, если V означает арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил, предпочтительные группы Z включают в себя -OR2, -SR2, -СНР2N3, -R2, -NR22, -OCOR2, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NH-арил, -(CH2)pOR2 и -(CH2)p-SR2. Более предпочтительные группы Z включают -OR2, -R2, -OCOR2, -OCO2R3, -СН3, -NHCOR2, -NHCO2R, -(CH2)pOR2 и -(CH2)p-SR2. Наиболее предпочтительные группы Z включают -OR2, -H, -OCOR2, -OCO2R3 и -NHCOR2.

Предпочтительные группы W и W' включают в себя Н, R3, арил, замещенный арил, гетероарил и замещенный гетероарил. Предпочтительно, W и W′ являются одинаковыми группами. Более предпочтительно, если W и W′ означают Н.

В одном аспекте соединения формул I и IA предпочтительно имеет группу Z, которая означает Н, алкил, алицикл, гидрокси, алкокси,

или NHCOR. Предпочтительными являются такие группы, в которых Z снижает склонность побочного продукта, виниларилкетона, подвергаться реакции присоединения Михаэля. Предпочтительными группами являются группы, которые поставляют электроны винильной группе, которая, как известно, является стратегической для снижения склонности α, β-ненасыщенных карбонильных соединений подвергаться реакции присоединения Михаэля. Например, группа метила в подобном положении на остатке акриламида не приводит к мутагенной активности, тогда как незамещенный винильный аналог является высокомутагенным. Другие группы служат для подобной функции, например Z=OR, NHAc и так далее. Другие группы также могут предотвращать присоединение Михаэля, особенно группы, которые приводят к удалению двойной связи в целом такой как Z=OH, -OC(O)R, -OCO2R и NH2, которые будут быстро подвергаться ретаутомеризации после реакции элиминирования. Некоторые группы W и W' также являются целесообразными в этой роли, так как группа(ы) препятствует реакции присоединения к β-углероду или дестабилизации продукта. Другой предпочтительной группой Z является группа, которая содержит нуклеофильную группу, способную присоединяться к α, β-ненасыщенной двойной связи после реакции элиминирования, то есть (CH2)pSH или (СН2)рОН, в которых р равно 2 или 3. Еще одной предпочтительной группой является группа, присоединенная к V, который способен присоединяться к α, β-ненасыщенной двойной связи после реакции элиминирования:

В другом аспекте предпочтительными являются пролекарства формулы 7-i:

в которой Z выбран из -CHR2OH, -CHR2OCOR3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OCO2R3,

-CHR2OC(O)SR3, и -CHR2OC(S)OR3. Предпочтительно Y означает -О-. Более предпочтительные группы включают -CHR2ОН, -CHR2OC(О)R3 и -CHR2OCO2R3.

В еще одном аспекте предпочтительными являются пролекарства формулы 8-i:

в которой Z' выбран из -ОН, -OC(O)R3, -OCO2R3 и -OC(O)SR3;

D4 и D3 независимо выбраны из -Н, алкила, OR2, -ОН и -OC(O)R3; при условии, что, по крайней мере, один из D4 и D3 означают -Н. Предпочтительно Y означают -О-.

В одном предпочтительном аспекте W' и Z означают -Н, W и V оба означают одинаковый арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил так, что фосфонатный фрагмент пролекарства:

имеет плоскость симметрии. Предпочтительно Y означает -О-.

В другом предпочтительном аспекте, W и W' означают Н, V выбран из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, и Z выбран из -Н, OR2 и -NHCOR2. Более предпочтительными являются такие соединения, в которых Z означает -Н.

Окисление р450 может быть чувствительным к стереохимии, которая может быть или фосфор- или углерод-несущей ароматической группой. Пролекарства данного изобретения имеют две изомерные формы относительно фосфора. Предпочтительной является стереохимия, которая делает возможным окисление и реакцию элиминирования. Предпочтительной является цис-стереохимия по фосфору.

В предпочтительных соединениях формулы 8-i используют группу Z', которая способна подвергаться окислительной реакции, что дает нестабильный интермедиат, который посредством реакций элиминирования разрушается до соответствующих R5-X-PO32-, R5-X-P(O)(NHR6)2 или R5-X-P(O) (O-)(NHR6). Особенно предпочтительные группы Z' означают ОН. Предпочтительными группами D4 и D3 являются водород, алкил и -OR2, -OC(O)R3, но, по крайней мере, один из D4 и D3 должен быть Н.

Следующие пролекарства формул I, II, III, IV, V-1, V-2, VI, VII-1, VII-2 и Х являются предпочтительными:

Сложные ацилоксиалкил-эфиры;

Сложные алкоксикарбонилоксиалкил-эфиры;

Сложные арил-эфиры;

Сложные бензиловые и замещенные бензиловые эфиры;

Сложные эфиры, содержащие дифульфиды;

Сложные замещенные (1,3-диоксолен-2-он)метиловые эфиры;

Сложные замещенные 3-фталидил-эфиры;

Сложные циклические-[5-гидроксициклогексан-1,3-диил] диэфиры и гидрокси-защищенные формы;

Сложные циклические-[2-гидроксиметилпропан-1,3-диил] диэфиры и гидрокси-защищенные формы;

Циклический-(1-арилпропан-1,3-диил);

Сложные бис-омегазамещенные лактоновые эфиры и все смешанные эфиры, полученные из возможных комбинаций вышеупомянутых эфиров.

Более предпочтительными являются следующие:

Сложные бис-пивалоилметиловые эфиры;

Сложные бис-изобутирилоксиметиловые эфиры;

Сложные циклические-[2-гидроксиметилпропан-1,3-диил] диэфиры;

Сложные циклические-[2-ацетоксиметилпропан-1,3-диил] диэфиры;

Сложные циклические-[2-метилоксикарбонилоксиметилпропан-

1,3-диил] диэфиры;

Сложные циклические-[1-фенилпропан-1,3-диил] диэфиры;

Сложные циклические-[1-(2-пиридил)пропан-1,3-диил] диэфиры;

Сложные циклические-[1-(3-пиридил)пропан-1,3-диил] диэфиры;

Сложные циклические-[1-(4-пиридил)пропан-1,3-диил] диэфиры;

Сложные циклические-[5-гидроксициклогексан--1,3-диил]

диэфиры и гидрокси-защищенные форма;

Сложные бис-бензоилтиометиловые эфиры;

Сложные бис-бензоилтиоэтиловые эфиры;

Сложные бис-п-фторбензоилоксиметиловые эфиры;

Сложные бис-6-хлорникотиноилоксиметиловые эфиры;

Сложные бис-5-бромникотиноилоксиметиловые эфиры;

Сложные бис-тиофенкарбонилоксиметиловые эфиры;

Сложные бис-2-фуроилоксиметиловые эфиры;

Сложные бис-3-фуроилоксиметиловые эфиры;

Сложные дифениловые эфиры;

Сложные бис-(4-метоксифенил) эфиры;

Сложные бис-(2-метоксифенил) эфиры;

Сложные бис-(2-этоксифенил) эфиры;

Сложные моно-(2-этоксифенил) эфиры;

Сложные бис-(4-ацетамидофенил) эфиры;

Сложные бис-(4-ацетоксифенил) эфиры;

Сложные бис-(4-гидроксифенил) эфиры;

Сложные бис-(2-ацетоксифенил) эфиры;

Сложные бис-(3-ацетоксифенил) эфиры;

Сложные бис-(4-морфолинофенил) эфиры;

Сложные бис-[4-(1-тиазолофенил) эфиры;

Сложные бис-(3-N,N-диметиламинофенил) эфиры;

Сложные бис-(1,2,3,4-тетрагидронафталин-2-ил) эфиры;

Сложные бис-(3-хлор-4-метокси)бензил эфиры;

Сложные бис-(3-бром-4-метокси)бензил эфиры;

Сложные бис-(3-циано-4-метокси)бензил эфиры;

Сложные бис-(3-хлор-4-ацетокси)бензил эфиры;

Сложные бис-(3-бром-4-ацетокси)бензил эфиры;

Сложные бис-(3-циано-4-ацетокси)бензил эфиры;

Сложные бис-(4-хлор)бензил эфиры;

Сложные бис-(4-ацетокси)бензил эфиры;

Сложные бис- (3,5-диметокси-4-ацетокси) бензил эфиры;

Сложные бис-(3-метил-4-ацетокси)бензил эфиры;

Сложные бис-(бензил) эфиры;

Сложные бис-(3-метокси-4-ацетокси)бензил эфиры;

Сложные бис-(6'-гидрокси-3',4'-дитиа)гексил эфиры;

Сложные бис-(6'-ацетокси-3',4'-дитиа)гексил эфиры;

Сложные (3,4-дитиагексан-1,6-диил) эфиры;

Сложные бис-(5-метил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метиловые

эфиры;

Сложные бис-(5-этил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метиловые

эфиры;

Сложные бис-(5-трет-бутил-1,3-диоксолен-2-он-4-ил)метиловые

эфиры;

Сложные бис-3-(5,6,7-триметокси)фталидил эфиры;

Сложные бис-(циклогексилоксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(изопропилоксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(этилоксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(метилоксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(изопропилтиокарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(фенилоксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(бензилоксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(фенилтиокарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(п-метоксифеноксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(м-метоксифеноксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(о-метоксифеноксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(о-метилфеноксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(п-хлорфеноксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(1,4-бифеноксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-[(2-фталимидоэтил)оксикарбонилоксиметил] эфиры;

Сложные бис-(N-фенил-N-метилкарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(2,2,2-трихлорэтил) эфиры;

Сложные бис-(2-бромэтил) эфиры;

Сложные бис-(2-иодэтил) эфиры;

Сложные бис-(2-азидоэтил) эфиры;

Сложные бис-(2-ацетоксиэтил) эфиры;

Сложные бис-(2-аминоэтил) эфиры;

Сложные бис-(2-N,N-диметиламиноэтил) эфиры;

Сложные бис-(2-аминоэтил) эфиры;

Сложные бис-(метоксикарбонилметил) эфиры;

Сложные бис-(2-аминоэтил) эфиры;

Сложные бис-[N,N-ди(2-гидроксиэтил)]карбамоилметиловые эфиры;

Сложные бис-(2-аминоэтил) эфиры;

Сложные бис-(2-метил-5-тиазолометил) эфиры;

Сложные бис-(бис-2-гидроксиэтилкарбамоилметил) эфиры;

O-фенил-[N-(1-этоксикарбонил)этил]фосфорамидаты (-Р(О)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO2Et);

O-фенил-[N-(1-метоксикарбонил)этил]фосфорамидаты (-Р(О)(OPh)(N(H)-CH(Me)CO2Me);

О-(3-хлорфенил)-[N-(1-этоксикарбонил)этил]фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-3-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et);

О-(2-хлорфенил)-[N-(1-этоксикарбонил)этил]фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-2-Cl)(NH-CH(Me)CO2Et);

О-(4-хлорфенил)-[N-(1-этоксикарбонил)этил]фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-4-Cl) (NH-CH(Me)CO2Et);

О-(4-ацетамидофенил)-[N-(1-этоксикарбонил)этил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-4-NHAc)(NH-CH(Me)CO2Et);

О-(2-этоксикарбонилфенил)-[N-(1-этоксикарбонил)этил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-2-CO2Et) (NH-CH(Me)CO2Et);

O-фенил-[N-(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Et);

0-фенил-[N-(1-метоксикарбонил-1-метил)этил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh)(NH-C(Me)2CO2Me);

О-(3-хлорфенил)-[N-(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-3-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et);

О-(2-хлорфенил)-[N-(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-2-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et);

О-(4-хлорфенил)-[N-(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-4-Cl)(NH-C(Me)2CO2Et);

О-(4-ацетамидофенил)-[N-(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]-фосфорамидаты (-Р(О) (OPh-4-NHAc) (NH-C (Me)2CO2Et);

О-(2-этоксикарбонилфенил)-[N-(1-этоксикарбонил-1-метил) этил]-фосфорамидаты (-Р(О) (OPh-2-CO2Et) (NH-C (Me)2CO2Et);

O-фенил-[N-(этоксикарбонил)метил]фосфорамидаты (-Р(О)(OPh)(NH-CH2CO2Et);

O-фенил-[N-(метоксикарбонил)метил]фосфорамидаты (-Р(О)(OPh)(NH-CH2CO2Me);

О-(3-хлорфенил)-[N-(этоксикарбонил)метил]фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-3-Cl)(NH-CH2CO2Et);

О-(2-хлорфенил)-[N-(этоксикарбонил)метил]фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-2-Cl)(NH-CH2CO2Et);

О-(4-хлорфенил)-[N-(этоксикарбонил)метил]фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-4-Cl)(NH-CH2CO2Et);

О-(4-ацетамидофенил)-[N-(этоксикарбонил)метил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-4-NHAc)(NH-CH2CO2Et);

О-(2-этоксикарбонилфенил)-[N-(этоксикарбонил)метил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-2-CO2Et) (NH-CH2CO2Et).

Наиболее предпочтительными являются следующие:

Сложные бис-пивалоилметиловые эфиры;

Сложные бис-изобутироилоксиметиловые эфиры;

Сложные циклические-(2-гидроксиметилпропан-1,3-диил) эфиры;

Сложные циклические-(2-ацетоксиметилпропан-1,3-диил) эфиры;

Сложные циклические-(2-метилоксикарбонилоксиметилпропан-1,3-диил) эфиры;

Сложные циклические-(2-циклогексилкарбонилоксиметилпропан-1,3-диил) эфиры;

Сложные циклические-[фенилпропан-1,3-диил) диэфиры;

Сложные циклические-[1-(2-пиридил)пропан-1,3-диил) диэфиры;

Сложные циклические-[1-(3-пиридил)пропан-1,3-диил) диэфиры;

Сложные циклические-[1-(4-пиридил)пропан-1,3-диил] диэфиры;

Сложные циклические-[5-гидроксициклогексан-1,3-диил] диэфиры и гидрокси-защищенные форма;

Сложные бис-бензоилтиометиловые эфиры;

Сложные бис-бензоилтиоэтиловые эфиры;

Сложные бис-бензоилоксиметиловые эфиры;

Сложные бис-п-фторбензоилоксиметиловые эфиры;

Сложные бис-6-хлорникотиноилоксиметиловые эфиры;

Сложные бис-5-бромникотиноилоксиметиловые эфиры;

Сложные бис-тиофенкарбонилоксиметиловые эфиры;

Сложные бис-2-фуроилоксиметиловые эфиры;

Сложные бис-3-фуроилоксиметиловые эфиры;

Сложные дифениловые эфиры;

Сложные бис-(2-метилфенил) эфиры;

Сложные бис-(2-метоксифенил) эфиры;

Сложные бис-(2-этоксифенил) эфиры;

Сложные бис-(4-метоксифенил) эфиры;

Сложные бис-(3-бром-4-метоксибензил) эфиры;

Сложные бис-(4-ацетоксибензил) эфиры;

Сложные бис-(3,5-диметокси-4-ацетоксибензил) эфиры;

Сложные бис-(3-метил-4-ацетоксибензил) эфиры;

Сложные бис-(3-метокси-4-ацетоксибензил) эфиры;

Сложные бис-(3-хлор-4-ацетоксибензил) эфиры;

Сложные бис-(циклогексилоксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(изопропилоксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(этилоксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(метилоксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(изопропилтиокарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-.(фенилоксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(бензилоксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(фенилтиокарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(п-метоксифеноксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(м-метоксифеноксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(о-метоксифеноксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(о-метилфеноксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(п-хлорфеноксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-(1,4-бифеноксикарбонилоксиметил) эфиры;

Сложные бис-[(2-фталимидоэтил)оксикарбонилоксиметил] эфиры;

Сложные бис-(6-гидрокси-3,4-дитиа)гексил эфиры;

Сложные циклические-(3,4-дитиагексан-1,6-диил) эфиры;

Сложные бис-(2-бромэтил) эфиры;

Сложные бис-(2-аминоэтил) эфиры;

Сложные бис-(2-N,N-диаминоэтил) эфиры;

O-фенил-[N-(1-этоксикарбонил)этил]фосфорамидаты

(-Р(О)(OPh)-(NH-*CH(Me)CO2Et);

O-фенил-[N-(1-метоксикарбонил)этил]фосфорамидаты

(-Р(О)(OPh)-(NH-*CH(Me)CO2Me);

О-(3-хлорфенил)-[N-(1-этоксикарбонил)этил]фосфорамидаты

(-Р(О)(OPh-3-Cl)-(NH-*CH(Me)CO2Et);

О-(2-хлорфенил)-[N-(1-этоксикарбонил)этил]фосфорамидаты

(-Р(О)(OPh-2-Cl)-(NH-*CH(Me)CO2Et);

О-(4-хлорфенил)-[N-(1-этоксикарбонил)этил]фосфорамидаты

(-Р(O)(OPh-4-Cl)-(NH-*CH(Me)CO2Et);

О-(4-ацетамидофенил)-[N-(1-этоксикарбонил)этил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-4-NHAc)-(NH-*CH(Me)CO2Et);

О-(2-этоксикарбонилфенил)-[N-(1-этоксикарбонил)этил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-2-CO2Et)-(NH-*CH(Me)CO2Et);

O-фенил-[N-(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh)-(NH-C(Me)2CO2Et);

O-фенил-[N-(1-метоксикарбонил-1-метил)этил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh)-(NH-C(Me)2CO2Me);

О-(3-хлорфенил)-[N-(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]-фосфорамидаты(-Р(О)(OPh-3-Cl)-(NH-C(Me)2CO2Et);

О-(2-хлорфенил)-[N-(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]-фосфорамидаты(-Р(О)(OPh-2-Cl)-(NH-C(Me)2CO2Et);

О-(4-хлорфенил)-[N-(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]-фосфорамидаты(-Р(О)(OPh-4-Cl)-(NH-C(Me)2CO2Et);

О-(4-ацетамидофенил)-[N-(1-этоксикарбонил-1-метил)этил]-фосфорамидаты(-Р(О)(OPh-4-NHAc)-(NH-C(Me)2CO2Et);

О-(2-этоксикарбонилфенил)-[N-(1-этоксикарбонил-1-метил) этил]-фосфорамидаты(-Р(О)(OPh-2-CO2Et)-(NH-C(Me)2CO2Et).

В вышеприведенных пролекарствах звездочка (*) на углероде относится к L-конфигурации.

O-фенил-[N-(этоксикарбонил-1-метил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh)-(NH-CH2CO2Et);

O-фенил-[N-(метоксикарбонил-1-метил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh)-(NH-CH2CO2Me);

О-(3-хлорфенил)-[N-(этоксикарбонил-1-метил]-фосфорамидаты (-Р(О)(OPh-3-Cl)-(NH-CH2CO2Et);

О-(2-хлорфенил)-[N-(этоксикарбонил-1-метил]-фосфорамидаты (-Р(О) (OPh-2-Cl)-(NH-CH2CO2Et);

О-(4-хлорфенил)-[N-(этоксикарбонил-1-метил]-фосфорамидаты (-Р(О) (OPh-4-Cl)-(NH-CH2CO2Et);

О-(4-ацетамидофенил)-[N-(этоксикарбонил-1-метил]-фосфорамидаты (-Р(О) (OPh-4-NHAc) - (NH-CH2CO2Et);

О-(2-этоксикарбонилфенил)-[N-(этоксикарбонил-1-метил]-фосфорамидаты (-Р(О) (OPh-2-CO2Et) - (NH-CH2CO2Et).

Соединения, представленные в Таблице 1, относятся к предпочтительным соединениям формулы I-A, в которой М означает R5-X-, как определено в следующих формулах: формуле i, формуле ii и формуле iii, в которых Q1 и Q2 соответствуют NR15R16 и N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14 формулы I-A.

В вышеприведенных формулах i, ii и iii R5 может быть замещен А или В. Предпочтительные соединения формул i, ii и iii внесены в Таблицу 1 посредством обозначенных номеров, предназначенных для R5, А, В, Q1 и Q2 в вышеприведенных формулах i, ii и iii, в соотвествии со следующим порядком: Q1, Q2, R5,B, A. Для каждого фрагмента структуры определены по номеру, представленному в следующих таблицах для R5, А, В, Q1 и Q2.

Вариант R5 разделен на две группы, каждая представлена в четырех различных структурах.

Соединения указаны в таблице 1 формул i, ii и iii, в которых фрагменты R5 определены следующими номерами:

Фрагменты варианта А представлены следующими номерами:

1234
А=NH2НMeCl

Фрагменты варианта В представлены следующими номерами:

12345678
В=-SCH3-iBu-cPr-S-nPr-SEt-iPr-nPr-СН2cPr

Варианты Q1 и Q2 разделены на три группы, каждая представлена восемью различными заместителями.

Фрагменты Q1 и Q2 представлены следующими номерами:

Группа 1:

Q1 и Q2

1. -NH-CH2-C(O)R14

2. -NH-CH(CH3)-C(O)R14

3. -NH-С(СН3)2-С(O)R14

4. -NH-C (СН3)2СН2-С(О) R14

5. -NH-СН(СН(СН3)2))-C(O)R14

6. -NH-CH (CH2(CH (СН3)2))) -С(О)R14

7. -NH-CH(CH2CH2SCH3)-C(O)R14

8. -NH-CH (CH2SCH2Ph)- C(O)R14

Группа 2:

Q1 и Q2

1. -NH-CH2CH2-C(O)R14

2. -NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R14

3. -NH-CH(CH2COR14)-C(O)R14

4. -NH-CH(CH2CONH2)-C(O)R14

5. -NH-CH(COR14)CH2-C(O)R14

6. -NH-CH(CH2OR17)-C(O)R14

7. -NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R14

8. -NH-CH (CH2OH)-C(O)R14

Группа 3:

Q1 и Q2

1. -NH-СН(СН26Н5OH)-С(O)R14

2. -NH-С(циклопропил)-С(O)R14

3. -NH-C(циклопентил)-C(O)R14

4. -NH-С(циклогексил)-С(O)R14

5. -NH-CH(CH2Ph)-C(O)R14

6. -N(СН3)-СН2-С(O)R14

8. -NR18R19

в которых R14 выбран из групп, состоящих из ОМе, OEt, OBn, O-tBu, O-nPr, -N(Me)2, морфолина, SMe, SEt; R17 означает метил, этил, бензил и пропил; R18 означает Н, Me, Et, Bn, Pr и Ph и R19 означает Me, Et, Bn, Pr и Ph; R18 и R19 означают морфолинил и пирролидинил.

Таким образом, если R5 выбран из группы 1 R5 и Q1 и Q2 выбраны из группы 1 Q1 и группы 1 Q2, соединение 3.3.1.2.1, представленное в таблице 1, соответствует структуре, ниже, для формулы i:

и если R14 означает этокси, структура будет

Альтернативно, если Q1 и Q2 выбраны из группы 3 Q1 и группы 3 Q2, a R5 выбран из группы 2 R5, тогда соединение 3.3.1.2.1, представленное в таблице 1, соответствует структуре, ниже, для формулы i:

Номера, обозначенные в таблице 1, также относятся к предпочтительным соединениям бензотиазола и бензоксазола формулы X. Эти предпочтительные соединения представлены формулами iv и v:

Предпочтительные соединения формулы iv и формулы v представлены в таблице 1 посредством предназначенных номеров, определенных для А, В, D, Q1 и Q2 в вышеупомянутых формулах iv и v в соответствии со следующим порядком:Q1.Q2.A.B.D. Для каждого фрагмента структуры, определенные по номерам, представлены в следующих таблицах для А, В, D, Q1 и Q2.

Варианты Q1 и Q2 разделены на три группы, каждая представлена восемью различными заместителями. Фрагменты Q1 и Q2 определены следующими номерами:

Группа 1:

Q1 и Q2

1. -NH-CH2-C(O)R14

2. -NH-CH(CH3)-C(O)R14

3. -NH-С(СН3)2-С(O)R14

4. -NH-С(СН3)2СН2-C(O)R14

5. -NH-CH(CH(CH3)2))-C(O)R14

6. -NH-CH (CH2(CH(СН3)2) ) ) -С (О) R14

7. -NH-СН(СН2СН2SCH3)-С(O)R14

8. -NH-CH(CH2SCH2Ph)-C(O)R14

Группа 2:

Q1 и Q2

1. -NH-CH2CH2-C(О) R14

2.-NH-CH(CH2CH2COR14)-C(O)R14

3. -NH-CH(CH2COR14)-C(O)R14

4. -NH-CH(CH2CONH2)-C(O)R14

5. -NH-CH (COR14)CH2-C(O)R14

6. -NH-CH(CH2OR17)-C(O)R14

7. -NH-CH (CH2CH2COR14)-C(O)R14

8. -NH-CH (CH2OH)-C(O)R14

Группа 3:

Q1 и Q2

1. -NH-CH(CH2-C6H5OH)-C(O)R14

2. -NH-C(циклопропил)-C(O)R14

3. -NH-С(циклопентил)-С(O)R14

4. -NH-C(циклогексил)-C(O)R14

5. -NH-CH(CH2Ph)-C(O)R14

6. -N(CH3)-CH2-C(O)R14

7.

8. -NR18R19

Вариант В разделен на три группы, каждая представлена восемью различными заместителями. Фрагменты В определены следующими номерами.

Группа 1:
12345678
В=нMeEtnPrBriPrClcPr

Группа 2:
12345678
В=CNFОМеOEtSMeSEt2-фуранилС(0)-OEt

Группа 3 для варианта В может быть объединена только с группой 3 для варианта D. Вариант D разделен на три группы, каждая представлена четырьмя различными заместителями.

Группа 1:
1234
D=НMeEtSCN

Группа 2:
1234
D=SMeSEtСН2OMeОМе

Группа 3:
1234
D=отсутствуетотсутствуетотсутствуетотсутствует

Соединения, представленные в таблице 1, формул iv и v, в которых фрагменты А определены следующими номерами:

1234
А=NH2НMeCl

где R14 выбран из групп, состоящих из ОМе, OEt, OBn, O-tBu, O-nPr, OPh, -N(Me)2, морфолина, SMe, SEt; R17 означает метил, этил, бензил и пропил; R18 означает Н, Me, Et, Bn, Pr и Ph и R19 означает Me, Et, Bn, Pr и Ph; R18 и R19 означают морфолинил и пирролидинил.

Таким образом, соединение 2.2.1.7.4. из группы 1 для В, D, Q1 и Q2 соответствует структуре, приведенной ниже, для формулы iv:

и если R14 означает этокси, структура должна быть

Аналогично, в группе 3 для варианта В соединение 2.2.1.7.4 соответствует структуре, приведенной ниже, для формулы iv:

и если R14 означает этокси, структура должна быть

Примеры соединений формулы VII, не ограничиваясь, включают в себя фармацевтически приемлемые соли и пролекарства соединений, указанных в Таблицах viia и viib следующим образом:

Средства, усиливающие секрецию инсулина

В одном аспекте предпочтительным считается применение, по крайней мере, одного ингибитора FBP-азы и, по крайней мере, одного средства, усиливающего секрецию инсулина. Средства, усиливающие секрецию инсулина, направлены на одно из трех основных нарушений, связанных с диабетом, а именно дисфункцию бета-клеток поджелудочной железы. Средства, усиливающие секрецию инсулина, являются соединениями, которые стимулируют выделение инсулина бета-клетками поджелудочной железы и, вследствие этого, улучшают гликемический контроль, о чем свидетельствует улучшенная толерантность к глюкозе, и/или снижение уровней глюкозы в крови натощак, и/или снижение уровней гемоглобина Ale. Описанные эффекты могут привести к положительной динамике в выведении глюкозы из всего организма, снижению продукции глюкозы в печени, увеличению инсулин-опосредованного глюконеогенеза, снижению липолизиса и/или другим проявлениям улучшенного инсулинового секреторного ответа. В некоторых случаях используемые в данном изобретении средства, усиливающие секрецию инсулина, также могут снижать уровни циркулирующих триглицеридов и/или свободных жирных кислот, могут увеличивать холестериновые уровни HDL (ЛПВП), могут снижать уровни общего холестерина, могут понижать уровни инсулина и С-пептида натощак, могут снижать аппетит и/или замедлять опорожнение желудка.

Примерами средств, усиливающих секрецию инсулина, являются такие соединения, которые связывают АТФ-зависимые калиевые каналы на бета-клетках поджелудочной железы, вызывая вследствие этого закрытие каналов и секрецию инсулина. Упомянутые соединения включают в себя, например, агенты на основе сульфонилмочевины и агенты на основе не-сульфонилмочевины.

Агенты на основе сульфонилмочевины

Агенты на основе сульфонилмочевины широко используются в клинической практике с середины 1960-х годов. Хотя агенты на основе сульфонилмочевины представляют основную терапию больных с NIDDM, четыре фактора ограничивают их полный успех.

Первое, большая часть больных диабетом не реагируют адекватно на терапию агентами на основе сульфонилмочевины (то есть терапия приводит к первичным нарушениям приблизительно у 20-25% пациентов), или у некоторых больных диабетом, которых лечат агентами на основе сульфонилмочевины, появляется резистентность к терапевтическому действию (то есть лечение приводит к вторичным нарушениям приблизительно у 5-10% пациентов каждый год). Полагают, что вторичное нарушение является результатом сверхстимуляции поджелудочной железы агентами на основе сульфонилмочевины, сопровождаемой токсическими эффектами высоких уровней глюкозы в крови и высокими уровнями липидов на бета клетке.

Второе, терапия агентами на основе сульфонилмочевины связана с высоким риском тяжелых гипогликемических состояний. Хорошо известно, что тяжелые гипогликемические состояния представляют значительный риск для пораженных индивидуумов.

Третье, хроническая гиперинсулинемия связана с возрастанием сердечно-сосудистых заболеваний. Однако взаимосвязь конкретно еще не доказана.

Последнее, применение агентов на основе сульфонилмочевины ассоциировано с увеличением веса. Увеличение веса нежелательно, так как оно может приводить к ухудшению периферической чувствительности и, вследствие этого, ускорению прогрессирования заболевания.

Механизм действия агентов на основе сульфонилмочевины включает связывание специфического домена аденоэинтрифосфат-(АТФ)-зависимого калиевого канала бета-клетки, так называемый «рецептор сульфонилмочевины» или SUR1. В результате такого связывания сульфонилмочевина ингибирует отток ионов калия.

Второй ключевой домен калиевого канала, кодированный отдельной белковой субъединицей, является фрагментом, формирующим ионные поры, Kir6.x. Для примера смотри Groop LC Diabetes Care 6:737-754 (1992); Luna B et al. Diabetes 26:895-915 (1999); Babenk АР, Aguilar-Bryan L, Bryan J Annu. Rev. Physiol 60;667-87 (1998); и Aguilar-Bryan L. et al. Science 268:423-6 (1995).

Связывание SUR1 приводит к деполяризации клеточной мембраны и притоку ионов кальция. Кальций образует комплекс с калмодулином, который, в таком случае, действует как вторичный мессенджер, который стимулирует экзоцитоз инсулин-содержащих гранул, высвобождая, таким образом, инсулин в циркуляцию. Два ключевых метаболических эффекта инсулина заключаются в усилении транспорта глюкозы в тканях, таких как мышцы, и суппрессии продукции глюкозы печенью, общим результатом которого является улучшение гликемического контроля.

Примеры агентов на основе сульфонилмочевины включают в себя соединения, такие как глибурид, глимеперид и глипизид. Агенты на основе сульфонилмочевины известны и описаны, например, в патентах США №№ 2968158; 3097242; 3454635; 3501495;3654357; 3668215; 3669966; и 3708486.

Особенно предпочтительными производными сульфонилмочевины являются соединения формулы XV:

в которой:

А выбран из водорода, галогена, алкила, алканоила, арила, аралкила, гетероарила и циклоалкила и В выбран из алкила, циклоалкила и гетероциклического алкила.

Особенно предпочтительными являются следующие агенты на основе сульфонилмочевины: глибурид, глизоксепид, ацетогексамид, хлорпропамид, глиборнурид, толбутамид, толазамид, глипизид, гликлазид, глихидон, глигексамид, фенбутамид, толцикламид и глимепирид.

Производные не-сульфонилмочевины

Быстро действующие производные не-сульфонилмочевины натеглинид и репаглинид из бензойной и фенилпроприоновой серий соответственно стимулируют секрецию инсулина из поджелудочной железы посредством механизма, подобного механизму действия сульфонилмочевин. Panten U. et al. Biochem. Pharmacol. 38:1217-1229 (1989); Grell W. et al. J. Med. Chem. 41:5219-5246 (1998);

Priscilla A. et al. Diabetes 49 (suppl.) 449 P (2000). Однако действие репаглинида опосредовано связыванием со связывающим участком на рецепторе сульфонилмочевины, который отличается от участка связывания глибурида. Fuhlendorff et al. Diabetes 47:345-351 (1998). Другой класс производных не-сульфонилмочевин, который опосредует секрецию инсулина посредством закрытия калиевых каналов, являются имидазолины (например, мидаглизол, BTS-67582, изаглидол, дериглидол, идазоксан, эфароксан и флупароксан). Rustenbeck I. et al. Ann. NY Acad. Sci. 881:229-240 (1999); Mourtada M. et al. Br J. Pharmacol. 127:1279-1287 (1999); Le Brigand L. et al. Br J. Pharmacol 128:1021-1026 (1999). Известно, что указанные соединения связывают поры-формирующий фрагмент каналов (Kir6.x), а не участок связывания сульфонилмочевоны (SUR1).

Примеры производных не-сульфонилмочевин включают соединения, такие как производные бензойной кислоты (например, митиглинид и репаглинид), производные фенилпропионовой кислоты (например, натеглинид) и производные имидазолина (например, BTS-67582 (Knoll Pharmaceuticals, Co.), мидаглизол, изаглидол, дегиглидол, идазоксан, эфароксан и флупароксан). Большинство из упомянутых производных не-сульфонилмочевин описаны в следующих патентах и публикациях:WO 91/03247; WO 93/0337; WO 96/34870; WO 97/31019; WO 98/27078; WO 98/56378; WO 98/07681; WO 00/71117; WO 01/26639; патент США 5631224 и патент США 5741926. Особо предпочтительные агенты на основе не-сульфонилмочевины включают в себя митиглинид, BTS-67582, репаглинид и натеглинид.

Агонисты рецептора GLP-1

Другой класс средств, усиливающих серецию инсулина, представлен агонистами рецептора GLP-1, которые включают GLP-1 и фрагменты GLP-1, включая их аналоги и функциональные производные, а также пептидомиметики. Указанные соединения действуют, посредством связывания с рецетором на поверхности бета-клетки поджелудочной железы и, вследствие этого, повышения глюкоза-стимулированной секреции инсулина через цАМФ-зависимый механизм. Упомянутый класс средств, усиливающих секрецию инсулина, описан, например, в патентах США №№ 5118666; 5120712; 5545618; 5512549; 5574008; 5614492; 5631224; 5705483; 5766620; 5908830; 5958909; 5977071; 5981488 и публикациях РТС №№ WO 87/06941 и WO 99/25728. Примеры описанных типов средств, усиливающих секрецию инсулина, включают NN-2211 (Scios Inc./Novo Nordisk A/S), эксендин и агонисты экседина.

Ингибиторы DPP-IV

Третий класс средств, усиливающих секрецию инсулина, составляют средства, которые пролонгируют период полувыведения из плазмы GLP-1. Эти лекарственные средства включают в себя ингибиторы дипептидилпептидазы (DPP)-IV (например, NVP-DPP728, р32/98 (Probiodrug) и валинпирролидид), которые предотвращают DPP-IV-опосредованную инактивацию GLP-1 и, следовательно, пролонгируют их биологические эффекты. Упомянутые соединения описаны, например, в следующих патентах и публикациях:патент Германии № DE 29909208; DE 2 9909210 и DE 2 9909211; в патенте США №№ 6011155; 6107317; 6110949 и 6124305 и в публикациях РТС №№ WO 97/40832; WO 98/19998; WO 99/61431; WO 99/67279 и WO 00/34241.

Другие средства, усиливающие секрецию инсулина, включают агонисты рецептора глюкагон-подобного пептида (GLP-1), такие как GLP-1, его фрагменты и аналоги, и функциональные производные GLP-1 и его фрагментов. GLP-1 является инкретин, который образуется посредством посттрансляционного расщепления проглюкагона в L-клетках нижнего отдела желудочно-кишечного тракта в ответ на прием пищи. Основным участком действия описанных средств, усиливающих секрецию инсулина, являются бета-клетки поджелудочной железы, где, после связывания с рецептором GLP-1, они увеличивают глюкоза-стимулированную секрецию инсулина посредством цАМФ-опосредованного механизма. Nauck M.A. et al. Diabetes Care 21:1925-31 (1998). Продолжительность действия GLP-1 является короткой, что обусловлено его быстрым метаболизмом посредством DPP-IV.

Описано, что аналоги GLP-1 характеризуются высокой резистентностью к метаболизму и соответственно увеличенным периодом полувыведения in vivo. Для примера смотри Sturis J. et al. Diabetes 40 (suppl.) 943-P (2000). Также известны аналоги GLP-1, имеющие высокое сродство связывания в отношении рецептора GLP-1. Смотри, например, Xiao Q et al. Diabetes 46 (Suppl.1) 941-Р (2000). Примеры агонистов GLP-1 включают NN-2211 (Scios Inc./Novo Nordisk A/S) и эксендин.

Третий класс средств, усиливающих секрецию инсулина, включает в себя те соединения, которые увеличивают фармакодинамический полупериод существования GLP-1. Показано, что, например, ингибиторы DPP-IV (например, NVP-DPP728) повышают плазменные уровни GLP-1 и, следовательно, пролонгируют его стимулирующее действие на секрецию инсулина. Смотри, например, Hoist J.J., Deacon C.F. Diabetes 47:1663-70 (1998) и Hughes Т.Е. et al. Biochemistry 38:11597-603 (1999). Примеры предпочтительных ингибиторов DPP-IV включают валинпирролидид, NVP-DPP728 и Р32.98 (Probiodrug).

Предпочтительными средствами, усиливающими секрецию инсулина, являются соединения, описанные в следующих публикациях и патентах:

1. Сульфонилмочевины: Патенты США №№ 2968158; 3097242; 3454635; 3501495; 3654357; 3668215; 3669966 и 3708486.

2. Не-сульфонилмочевины: Патенты США №№ 5631224 и 5741926; Публикации РСТ №№ WO 91/03247; WO 93/00337; WO 96/34870; WO 97/31019; WO 98/07681; WO 98/27078; WO 98/56378; WO 00/71117 и WO 01/26639.

3. Агонисты рецептора GLP-1:Патенты США №№ 5118666; 5120712; 5512549; 5545618; 5574008; 5614492; 5631224; 5705483; 5766620; 5908830; 5958909; 5977071 и 5981488 и публикации РСТ №№ WO 87/06941 и WO 99/25728.

4. Ингибиторы DPP-IV: Патентные публикации Германии №№ DE 2990208; DE 2990210 и DE 2990211; патенты США №№ 6011155; 6107317; 6110949 и 6124305; и публикации РСТ №№ WO 97/40832; WO 98/19998; WO 99/61431; WO 99/67278; WO 99/67279 и WO00/34241.

Так как в таких описаниях представляют большое количество средств, усиливающих секрецию инсулина, не ограничиваясь, в данном изобретении можно использовать любое соединение, усиливающее секрецию инсулина.

Используемые в данном изобретении средства, усиливающие секрецию инсулина, которые, как известно, обычно проявляют активность в исследованиях, применяются для характеристики соединений, которые действуют как средства, усиливающие секрецию инсулина. Не ограничиваясь, исследования включают в себя идентификацию следующих характерных активностей: (а) секрецию инсулина из островков поджелудочной железы или линий бета-клеток (Пример Н), (b) секрецию инсулина у крыс (Пример L), (с) снижение глюкозы у крыс натощак (Пример I), (d) внутривенная или пероральная толерантность к глюкозе у крыс натощак (Примеры J и К), (е) ингибирование АТФ-зависимых калиевых каналов в бета-клетках поджелудочной железы (Пример М), (f) связывание рецептора сульфонилмочевины (Пример N), (д) связывание рецептора GLP-1 и (h) ингибирование DPP-IV (Пример О). Другие исследования включают те, которые описаны Bergsten P. et al. J. Biol. Chem. 269:1041-45 (1994); Flodin M. et al. J. Biol. Chem. 270:7882-89 (1995); Dickinson L. et al. Eur. J. Pharmacol. 339:69-76 (1997); Ladriere L et al. Eur. J. Pharmacol. 335:227-234 (1997); Edwards G., Weston A.H. Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 33:597-637 (1993); Aguilar-Bryan L. et al. Science 268:423-6 (1995); Thorens В et al. Diabetes 42:1678-82 (1993); Deacon CF, Hughes ТЕ, Hoist JJ Diabetes 47:764-9 (1998). Особенно предпочтительными средствами, усиливающими секрецию инсулина, являются глибурид, глипизид и глимепирид, митиглинид, BTS-67582, репаглинид и натеглинид.

Как полагают на основании их механизма действия, средства, усиливающие секрецию инсулина, гланым образом, будут эффективными на ранних стадиях NIDDM, во время которых вся или частичная инсулиновая секреторная способность поджелудочной железы сохранена. Эффективность сульфонилмочевин, например, значительно снижается на прогрессирующей стадии NIDDM, что связано с серьено нарушенной функцией бета-клеток и, следовательно, сниженной секрецией инсулина. Groop L.C. Diabetes Care. 15:737-54 (1992). Зависимость лекарственных средств от функционирования бета-клеток отражена в высотой частоте их первичных и вторичных осложнений (приблизительно 20-25% и 5-10% за год соответственно). Gerich J.E. N. Engi. J. Med. 321:1231-45 (1989).

В основном, лечение средствами, усиливающими секрецию инсулина, снижает имеющуюся недостаточность восстановления эугликемии или нормализации уровней гемоглобина Ale (HbAlc) у пациентов. Показано, что второе поколение агентов на основе сульфонилмочевин снижает значение гемоглобина Ale в среднем на 0,8-1,7% и понижает уровни глюкозы в крови натощак на 50-70 мг/дл. Смотри, например. Dills D.J. et al. Horm. Metab. Res. 28:426-9 (1996); Mooradian A.D. et al. Diabetes Care 19:883-4 (1996); Siminson DC et al. Diabetes Care 20:597-606 (1997). Однако, у пациентов с прогрессирующим NIDDM среднее снижение > 140 мг/дл и >3% обычно оказывается необходимым, чтобы восстановить указанные параметры до нормальных уровней.

В отличие от средств, усиливающих секрецию инсулина, ингибиторы FBP-азы эффективны как на ранних стадиях, так и на стадиях прогрессирования диабета. В исследованиях на животных ингибиторы FBP-азы значительно снижали уровни глюкозы в крови у гиперинсулинемических мышей db/db (модель раннего диабета (Пример V), а также на модели прогрессирующего диабета: крыса с стрептозотоцин-индуцированным диабетом с инсулинопенией). Последнюю модель также широко использовали как модель диабета I типа, предполагая, что возможное применение ингибиторов FBP-азы в таком случае является целесообразным. У крыс ZDF ингибиторы FBP-азы были эффективными как на ранних стадиях диабета (период 8-9 недель. Пример W), а также на стадии прогрессирования диабета (период 16 недель).

На основании фармакологического профиля описанных выше средств, усиливающих секрецию инсулина, и ингибиторов FBP-азы терапия, в которой средства, усиливающие секрецию инсулина, комбинировали с ингибиторами FBP-азы, оказалась эффективной у обширной популяции пациентов. На ранних стадиях у больных диабетом ингибиторы FBP-азы и средства, усиливающие секрецию инсулина, оба оказались полностью эффективными. Несмотря на хорошо охарактеризованное действие инсулина на печеночную продукцию глюкозы, комбинированное лечение средствами, усиливающими секрецию инсулина, и ингибиторами FBP-азы не только обеспечивало улучшенный гликемический контроль на ранних стадиях диабета (Пример X), но также снижало частоту вторичных нарушений, обычно наблюдаемых при монотерапии средствами, усиливающими секрецию инсулина (Пример Y). При прогрессирующем диабете средства, усиливающие секрецию инсулина, имеют высокую частоту первичных нарушений и являются только частично эффективными, тогда как ингибиторы FBP-азы сохраняют надежную эффективность. При прогрессирующем диабете польза комбинации заключается в значительном снижении числа нечувствительных к терапии и предельно увеличенную степень гликемического контроля. Тогда как первоначальный ответ на комбинированную терапию у больных с прогрессирующим диабетом в значительной степени может быть обусловлен лечением ингибитором FBP-азы, снижение глюкозы крови значительно улучшает функцию поджелудочной железы и позволяет средству, усиливающему секрецию инсулина, становиться более эффективным со временем и, таким образом, длительно обеспечивать улучшенный ответ на средство, усиливающее секрецию инсулина, и повышать гликемический контроль.

Другим важным преимуществом комбинации: средство, усиливающее секрецию инсулина-ингибитор FBP-азы, является неожиданно благоприятное действие на метаболизм углеводов, и/или липидов, и/или белков.

Еще одно преимущество комбинированной терапии заключается в том, что ингибиторы FBP-азы могут ослаблять побочные эффекты, связанные с лечением средствами, усиливающими секрецию инсулина, и наоборот. Ключевым результатом терапии средствами, усиливающими секрецию инсулина, является гиперинсулинемия, которая приводит к нежелательным побочным эффектам, стимулируя увеличение веса, обострение инсулинорезистентности и предрасположение пациентов к гипогликемическим состояниям. Гиперинсулинемия также может быть связана с повышенным риском макрососудистого заболевания. Средства, усиливающие секрецию инсулина, также могут избыточно стимулировать поджелудочную железу и, следовательно, способствовать дегенерации бета клеток и, таким образом, вторичным нарушениям. Подобным образом, ингибиторы FBP-азы могут проявлять нежелательные побочные эффекты у человека. Ингибиторы FBP-азы, например, могут вызывать временное повышение уровней лактата в крови. Как описано в Примере X, комбинированная терапия ингибитором FBP-азы и средством, усиливающим секрецию инсулина, (глибурид) приводила к неожиданной аттенуации повышения лактата в крови, вызванного монотерапией ингибитором FBP-азы.

Инсулин/аналоги инсулина

В другом аспекте считают предпочтительным применение ингибитора FBP-азы и инсулина или аналога инсулина. Инсулин является полипептидным гормоном (молекулярная масса ˜6000), который секретируется в циркуляцию бета-клетками поджелудочной железы в ответ на метаболические энергетические вещества, такие как аминокислоты, сахара, содержащие три углерода, такие как глицеральдегид, и главным образом на глюкозу. Ключевая физиологическая роль инсулина заключается в регуляции гемеостаза глюкозы. Инсулин, как только секретируется, связывается со специфическими рецепторами, имеющимися на клеточных поверхностях, и через сложный каскад передачи сигналов регулирует различные процессы, включая утилизацию глюкозы тканями, такими как мышца и жир, и ингибирование продукции глюкозы печенью («продукция глюкозы печенью» или HGO). Полагают, что инсулин ингибирует HGO главным образом посредством снижения избыточного выделения через метаболический путь продукции глюкозы de novo, или глюконеогенеза. Влияние на глюконеогенез опосредовано многочисленными механизмами, включающими: (а) снижение снабжения важными предшественниками, такими как глицерин, лактат и аминокислоты, (b) увеличение в печени уровней фруктозо-6-бисфосфата, ингибитора фруктозо-1,6-бисфосфатазы, и (с) снижение экспрессии 3 важных ферментов глюнеогенеза, фосфоенолпируваткарбоксикиназы, фруктозо-1,6-бисфосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы. Diabetes Mellitus, eds. LeRoith D, Taylor SI, Olefsky GM, Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia (1996).

Обычно инсулин является основой терапии IDDM. Кроме того, доказано, что инсулин является одним из наилучших средств лечения NIDDM. Его применение оценивали в нескольких обширных проспективных рандомизированных исследованиях. Например, было показано, что лечение инсулином эффективно в виде монотерапии на ранних стадиях диабета (исследование UKPDS), а также при прогрессирующем диабете (исследование VACSDM). UK Prospective Diabetes Study group. Diabetes 44:1249 (1995); Colwell JA, Ann. Intern. Med. 124:131 (1996). В исследовании UKPDS было показано, что раннее вмешательство посредством инсулина ассоциировано со снижением микрососудистых осложнений и серьезной тенденцией относительно снижения макрососудистых осложнений. Однако регулярная и интенсивная терапия инсулином не была в состоянии поддерживать гликемический контроль в течение шестилетнего периода исследования вследствие прогрессирующего возрастания инсулинорезистентности. В исследовании VACSDM, при котором регистрировали пациентов, у которых терапия производными сульфонилмочевины не имела успеха, у одной трети пациентов не был достигнут гликемический контроль и для оставшихся вообще требовались массивные и многочисленные дозы инсулина для контроля глюкозы в крови. Лечение инсулином вызывает значительное возрастание веса, что связано с увеличенной инсулинорезистентностью, артериальной гипертензией и дислипидемией, все из которых являются факторами риска в отношении сердечно-сосудистого заболевания.

Традиционно инсулин получали очисткой из поджелудочной железы быка и свиньи. Позднее успехи в рекомбинантной технологии позволили получать инсулин человека in vitro. В настоящее время в Соединенных Штатах является обычной практикой предписывать рекомбинантный инсулин человека всем пациентам, что представляет собой стимулирующую инсулиновую терапию. Предписывают большое разнообразие очищенного инсулина и аналогов инсулина. Имеются композиции, которые подразделяются на препараты короткого, средней продолжительности и длительного действия, а также целый ряд смесей названных композиций. Используемые в данном изобретении препараты инсулина включают в себя: хумулин N, хумулин N NPH, хумулин N NPH шприц-ручка, новолин N - ампула инсулина человека, новолин N в картриджах для шприца-ручки, новолин N - предварительно заполненный шприц, представляющий систему доставки инсулина, хумулин R регуляр, хумулин R, хумулин R регуляр в картриджах, новолин R - инсулин человека в ампулах, новолин R в картриджах для шприц-ручек, новолин R - предварительно заполненный шприц, представляющий систему доставки инсулина, велосулин BR - инсулин человека в ампулах, НовоПен, хумулин 50/50, хумулин 70/30, хумулин 70/30 в картриджах, хумулин 70/30 Пен, новолин 70/30 - инсулин человека в ампулах, новолин 70/30 в картриджах для шприц-ручки, новолин 70/30 - предварительно заполненный шприц, представляющий систему доставки инсулина, хумулин L, хумулин U, новолин L - инсулин человека в ампулах, илетин II, NPH (Pork: nopK), очищенный изофран-инсулин Порк NPH, илетин II регуляр (Порк), очищенный инсулин Ленте Порк. Другие препараты инсулина, используемые в данном изобретении, описаны в патентах США 5149716, WO 92/00321 и WO 99/65941. Изобретение не ограничено описанными специальными композициями, можно использовать любой инсулин или аналог инсулина, применяемый посредством инъекции, ингаляции, чрескожно, перорально, с помощью имплантированного насоса или любых других подходящих способов. Используемые в данном изобретении аналоги инсулина, не ограничиваясь, включают в себя следующее:инсулин лиспро, инсулин аспарт, инсулин гларгин. Некоторые из более новых аналогов/композиций включают инсулины для ингаляций (например, AERx, спирос, аеродоза) и пероральные инсулины (например, оралин, макрулин, М2). Перечисленные аналоги описаны в следующих публикациях/патентах:

Heller SR, Amiel SA, Mansell P Diabetes Care 22:1607-1611 (1999); Raskin P, Guthrie RA, Leiter L, Riis A, Jovanovic L. Diabetes Care 23:583-588 (2000);

Heinemann L, Linkeschova R, Rave К et al. Diabetes Care 23:644-649 (2000);

EP-00622376; США 5681811 и США 5438040.

Предпочтительные инсулиы связывали растворимый, рекомбинантный инсулиновый рецептор с константой диссоциации между 0,03 нМ и 300 нМ в исследовании, описанном Kristensen С, Wiberg FC, Schaffer L, Andersen AS, J. Biol. Chem. 273:1778-1786 (1998). Более предпочтительной является константа диссоциации между 0,3 нМ и 30 нМ.

Ингибиторы FBP-азы изобретения также оказались эффективными у пациентов, которым была имплантирована «искусственная поджелудочная железа» (то есть, например, поджелудочная железа с рекомбинантными бета-клетками поджелудочной железы человека или другими клетками, способными продуцировать инсулин в ответ на повышенные уровни глюкозы). Способы, используемые для идентификации и характеристики инсулина или аналогов инсулина с инсулин-подобной активностью, хорошо известны и включают, например, связывание рецептора инсулина, активацию тирозинкиназы рецептора инсулина, фосфорилирование субстратов инсулинового рецептора и взаимодействие этих субстратов с молекулами, снижающими передачу сигнала.

Несмотря на известное ингибиторное действие инсулина на глюконеогенез, комбинация ингибитора FBP-азы и инсулина, или аналога инсулина неожиданно приводила к значительно более высокому гликемическому контролю, чем применение любого вещества самостоятельно. Это продемонстрировано на основном типе больных с NIDDM, страдающих ожирением, на мышах db/db, а также на серии худых больных с NIDDM, крысе Goto-Kakizaki (Примеры Z, АА, ВВ, СС). Кроме того, гликемический контроль достигали комбинацией лекарственных средств, используя сниженные дозы инсулина. Таким образом, данное изобретение дает возможность более безопасного, более эффективного лечения диабета.

Другое преимущество комбинированной терапии заключается в том, что ингибиторы FBP-азы могут аттенуировать побочные эффекты, связанные с терапией инсулином или аналогами инсулина и наооборот. Важным результатом терапии инсулином или аналогом инсулина является гиперинсулинемия, которая приводит к нежелательному побочному эффекту, вызывающему увеличение веса. Известно, что увеличение веса обостряет инсулинорезистентность, ведущую к ухудшению гиперинсулинемии, и является причиной артериальной гипертензии и дислипидемии. Гиперинсулинемия также может быть связана с повышенным риском в отношении макрососудистого заболевания. Как проиллюстрировано в примерах АА и ВВ, комбинированная терапия значительно снижает увеличение веса, наблюдаемое при инсулиновой монотерапии. Также в примерах АА и ВВ проиллюстрировано неожиданное наблюдение того, что одновременное применение ингибитора FBP-азы привело к значительному снижению дозы инсулина, тогда как сохранялся такой же гликемический контроль, как в группе монотерапии инсулином. Такое умеренное действие инсулина оказывается подходящим, чтобы снизить риск описанных выше побочных эффектов, связанных с терапией инсулином.

Другим важным преимуществом комбинированного лечения ингибитор FBP-аза/инсулин оказался неожиданно благоприятное действие на метаболизм углеводов, и/или липидов, и/или белков.

Бигуаниды

Бигуаниды представляют собой серию соединений, которые включают метформин, фенформин и буформин. Уполянутые соединения имеют общую формулу:(R1R1)NC(NH)NHC (NH) NH2. Где R1 и R2 включают в себя Н, алкил, арил, аралкил или тому подобное, включая их соли и стандартные пролекарства. Метформин выпущен на рынок в США для лечения NIDDM с 1995. Механизм действия данного класса соединений не ясен, но, как полагают, их основной способ действия заключается в ингибировании продукции глюкозы в печени. Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR et al. N. Engi. J. Med. 338:867-872 (1998). Все соединения класса бигуанидов, которые характеризуются описанной быстро проявляемой активностью, использовались в данном изобретении. Предпочтительные бигуаниды ингибировали глюконеогенез из лактата в гепатоцитах крыс в присутствии инсулина с IC50 от 10 нМ до 100 мкМ в исследовании, описанном Wollen N, Bailey CJ, Biochem. Pharmacol. 37:4353-4358 (1998). Более предпочтительные соединения имеют ICao между 1 мкМ и 30 мкМ. Предпочтительные бигуаниды также препятствуют глюкагон-стимулированной продукции глюкозы из лактата в гепатоцитах крыс. Yu В, Pugazhenthi S, Khandlewal RL, Biochera. Pharmacol. 48:949-954 (1994). Предпочтительные соединения характеризуются IC50 от 0,1 до 5000 мкМ. Наиболее предпочтительные имеют IC50 от 0,1 до 500 мКМ.

В другом аспекте считают предпочтительным применение ингибитора FBP-азы и бигуанида. Метформин является бигуанидом, который применяется для лечения NIDDM с 1957 года. В течение многих лет полагали, что снижающее глюкозу действие метформина является результатом улушенной периферической чувствительности к инсулину и сниженного постпрандиального поглощения углеводов. В настоящее время считают, что метформин действует, главным образом, посредством уменьшения эндогенного образования глюкозы. Inzucchi SE, Maggs DG, Spollett GR et al. N. Engl. J. Med. 338:867-872 (1998). Имеются важные доказательства того, что влияние метформина на эндогенную продукцию глюкозы является результатом ингибирования глюконеогенеза. Исследования на изолированной перфузированной печени и гепатоцитах животных показали, что метформин посредством механизма, который является синергичным с инсулином, снижает глюконеогенез из ряда субстратов, включая лактат, пируват, аланин, глутамин и глицерин. Wiernsperger NF and Bailey CJ Drugs 58 (suppl. 1):31-39 (1999). Последнее исследование больных диабетом 2 типа также указывают, что метформин ингибирует эндогенное образование глюкозы посредством снижения глюконеогенеза. Hundal RS, Krassak М, Laurent D et al. Diabetes 49 (suppl. 1) 154 OR (2000). Механизм, посредством которого осуществляется описанное ингибиторное действие, не ясен, и высказано предположение, что он вовлекает сниженное печеночное поглощение предшественников глюконеогенеза и/или стимуляцию пируваткиназы и, следовательно, препятствует гликолизу.

Метформин оказался одним из средств лечения, рассмотренном в проспективном исследовании диабета в Великобритании (UKPDS), в котором исследовали, снижает ли интенсивный гликемический контроль больных диабетом 2 типа частоту клинических осложнений. Данные этого обширного многоцентрового исследования были доложены в 1998 году и показали, что хотя метформин первоначально обеспечивал адекватный гликемический контроль, происходила постепенная потеря эффективности в ходе 6-летнего периода лечения; только у 41% пациентов адекватно контролировалось к концу исследования. Результаты интенсивного лечения инсулином и производными сульфонилмочевины оказались одинаково разочаровывающими. Это изучение ярко высветило необходимость новых антидиабетических средств лечения. U.K. Prospective Diabetes Study Group Diabetes 44:1249-1258 (1995).

В настоящее время в Соединенных Штатах метформин (соль хлористоводородной кислоты) назначается в виде пероральных таблеток ("Glucophage", Bristol-Myers Squibb). Метформин является предпочтительным бигуанидом. Другие используемые в данном изобретении бигуаниды включают в себя фенформин и буформин. Другие используемые в данном изобретении композиции метформина, не ограничиваясь, включают в себя композиции, описанные в патентах/публикациях, перечисленных ниже:

Патент США № 3174901 описывает фосфат, сульфат, бромгидрат, салицилат, малеат, бензоат, сукцинат, этансульфонат, фумарат и гликолат метформина;

Патент США № 4835184 описывает метформиновую соль п-хлорфеноксиуксусной кислоты;

Патент США № 6031004 описывает метформиновую соль фумаровой кислоты;

Патент США № 4028402 описывает метформиновую соль дихлоруксусной кислоты;

Патент Франции № 2320735 и 2037002 описывает метформиновую соль памовой кислоты;

Патент Франции № 2264539 и патент Японии №66008075 описывают метформиновую соль оротовой кислоты;

Патент Франции № 2275199 описывает (4-хлорфенокси)-изобутират метформина;

Патент США № 4080472 описывает клофибрат метформина;

Патент США № 3957853 описывает ацетилсалицилат метформина;

Патент Франции № 2220256 описывает теофиллин-7-ацетат метформина;

Патенты Германии №№ 2357864 и 1967138 описывают метформиновую соль никотиновой кислоты;

Патент США № 3903141 описывает адамантоат метформина;

Патент Японии № 69008566 описывает метформиновую соль цинк-хлорфиллиновой кислоты;

Патент Японии № 64008237 описывает метформиновые соли оксикислот, включая соли гидроксиалифатических дикарбоновых кислот, таких как мезовинная кислота, винная кислота, мезощавелевые кислоты, и окисленные малеаты;

Патент Японии № 63014942 описывает метформиновую соль дубильной кислоты;

Патенты Японии №№ 87005905 и 61022071 описывают метформиновую соль 3-метил-пиразол-5-карбоновой кислоты (или другой 5-членной гетероциклической карбоновой кислоты);

Патент Румынии № 82052 описывает метформиновые соли сульфамидоарилоксиалкилкарбоновой кислоты;

Патент Советского Союза № 992512 описывает метформиновую соль триметоксибензойной кислоты;

WO 99/29314 A1;

WO 99/47128 A1;

WO 98/10786 A2;

ЕР-00976395;

WO 99/55320;

WO 96/08243.

Хотя метформин, как предполагали, оказывает снижающее глюкозу действие у больных диабетом 2 типа, комбинированное лечение ингибитором FBP-азой и метформином неожиданно приводило к значительно более эффективному гликемическому контролю, чем введение любого агента отдельно (Пример DD).

Другое важное преимущество комбинированного лечения ингибитор FBP-азы-метформин заключается в неожиданно эффективном действии на метаболизм углеводов, и/или липидов, и/или белков.

Еще одним преимуществом комбинированной терапии оказалось то, что ингибиторы FBP-азы могут аттенуировать побочные эффекты, связанные с терапией метформином, и наоборот. Одним из основных метаболических осложнений, которые могут иметь место при лечении метформином, является молочный ацидоз. Частота упомянутого побочного эффекта составляет приблизительно 0,03 случая/1000 пациентов в год. В хорошо освещенном исследовании, исследовании UGDP, обнаружено, что структурно близкий бигуанид, фенформин, ассоциирован с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений. Ингибиторы FBP-азы также могут вызывать нежелательные побочные эффекты у человека.

Ингибиторы альфа-глюкозидазы

В другом аспекте предпочтительным считается применение ингибитора FBP-азы и ингибитора альфа-глюкозидазы. Альфа-глюкозидазы являются семейством ферментов, ответственных за расщепление углеводов в желудочно-кишечном тракте. Elbein AD FASEB J. 5:3055 (1991). Установлено, что ингибирование альфа-глюкозидазы снижает высокий постпрандиальный всплеск глюкозы, характерный для NIDDM, и таким образом улучшает толерантность к глюкозе. Reaven GM, Lardinois CK, Greenfield MS et al Diabetes Care 13:32-36 (1990). При нормальных обстоятельствах сложный углевод расщепляется в проксимальном отделе тонкого кишечника, а небольшие сложные углеводы достигают дистального отдела кишечника. Лечение ингибиторами альфа-глюкозидазы предотвращает расщепление сложных углеводов в проксимальном отделе кишечника и, таким образом, замедляет абсорбцию углеводов до тех пор, пока сложные углеводы не расщепятся глюкозидазами в дистальном отделе кишечника (подвздошная кишка). Указанное замедление в расщеплении углеводов приводит к притуплению постпрандиальных пиков глюкозы в крови и инсулина после приема пищи и выравниванию суточных профилей глюкозы и инсулина. Hillebrand, I, Boehme К, Frank G et al. Res. Exp. Med. 175:81 (1979).

Наиболее предпочтительным из ингибиторов альфа-глюкозидазы является акарбоза (Bayer), псевдотетасахарид микробного происхождения, который одобрен для клинического применения во всем мире. Наиболее предпочтительными ингибиторами альфа-глюкозидаз являются акарбоза, миглитол и воглибоза. Другие предпочтительные ингибиторы альфа-глюкозидаз включают в себя: миглитол, воглибозу, эмиглитат, MDL-25637, камиглибозу и MDL-73945.

Предпочтительные ингибиторы альфа-глюкозидаз ингибируют сахарозо-альфа-глюкозидазу и мальтозо-альфа-глюкозидазу с IC50 от 1 нМ до 10 мкМ (Пример Р). Наиболее предпочтительные имеют IC50 между 1 нМ и 1 мкМ.

Дополнительные предпочтительные ингибиторы альфа-глюкозидаз, используемые в данном изобретении, описаны в следующих патентах:

WO 98/57635;

WO 99/29327;

WO 98/09981;

WO 97/09040;

ЕР 0713873 А2;

ЕР-00056194;

DE-02758025;

EP-410953-A;

EP-427694-A;

EP-406211-A;

EP-409812-A;

US 5017563;

US 5025098;

US 4013510;

US 5028614;

US 5097023;

US 5157116;

US 5504078;

US 5840705;

US 5844102;

JP 08040998 A2;

JP 08289783 A2;

JP 09048735 A2;

JP 11236337 A2;

JP 11286449 A2;

JP 11029472 A2;

JP 10045588 A2;

JP 09104624 A2.

Так как приведенные описания представляют большое количество ингибиторов альфа-глюкозидаз, в данном изобретении, не ограничиваясь, можно использовать любой ингибитор альфа-глюкозидаз. Способы, использованные для идентификации и характеристики ингибиторов альфа-глюкозидаз, хорошо известны и описаны.

Комбинированное лечение ингибитором FBP-азы и ингибитором альфа-глюкозидазы неожиданно привело к значительно улучшенному постпрандиальному гликемическому контролю по сравнению с применением любого вещества отдельно на группе худых больных с NIDDM, на крысах Goto-Kakizaki (Пример ЕЕ). Результаты указывают, что поглощение углеводов из кишки и глюконеогенез являются двумя важными составляющими уровней глюкозы крови в постпрандиальном состоянии.

Другое преимущество комбинированной терапии заключается в неожиданном благоприятном влиянии на метаболизм углеводов, и/или липидов, и/или белков.

Следующим преимуществом комбинированной терапии является то, что ингибиторы FBP-азы могут аттенуировать побочные эффекты, связанные с лечением альфа-глюкозидазами, и наоборот. Известно, что ингибиторы альфа-глюкозидаз вызывают побочные эффекты в желудочно-кишечном тракте у человека и являются причиной повышения сывороточных трансаминаз. Аналогично, ингибиторы FBP-азы могут вызывать побочные эффекты у человека.

Ингибиторы продукции глюкозы в печени

В другом аспекте предпочтительным является применение ингибитора FBP-азы и ингибитора продукции глюкозы в печени (например, ингибитор гликогенфосфорилазы, ингибитор глюкозо-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона, агонисты амилина или ингибитор окисления жирных кислот). Образование глюкозы в печени происходит посредством двух метаболических путей: глюконеогенеза (синтез глюкозы de novo) и гликогенолиза (расщепление запасов гликогена). Хотя сверхпродукция глюкозы посредством глюконеогенеза является основной причиной гипергликемии, связанной с NIDDM, тем не менее гликогенолиз является существенным компонентом HGO и, поэтому, важной мишенью лечения гипергликемии. Стадия, ограничивающая скорость расщепления гликогена, катализируется альфа-гликогенфосфорилазой, хорошо изученным ферментом, который регулируется многочисленными ковалентными, субстратными и аллостерическими эффекторами. Newgard CB, Hwang PK, Fletterick RJ Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 24, 69-99 (1989). Гликогенфосфорилаза катализирует расщепление гликогена до глюкозо-1-фосфата. Две дополнительные энзиматические стадии требуются для высвобождения глюкозы в циркуляцию: глюкозо-6-фосфат-изомераза и глюкозо-6-фосфатаза.

Описаны два типа ингибиторов гликогенфосфорилазы:аналоги глюкозы, которые связываются вблизи активного центра фермента, и кофеин и другие гетероароматические аналоги, которые связывают регуляторный сайт, 1-сайт. Описано, что индол-2-карбоксамиды действуют как ингибиторы гликогенфосфорилазы печени человека и снижают глюкозу крови после перорального введения диабетическим ob/ob мышам. Hoover DJ, Lefkowitz-Snow S, Burgess-Henry JL et al. J. Med. Chem. 41:2934-2938 (1998). Также описано, что пиперидиновые и пирролидиновые ингибиторы снижают как базовую, так и глюкагон-стимулированную продукцию глюкозы гепатоцитами крысы (WO 97/09040).

IC50 для предпочтительных ингибиторов гликогенфосфорилазы составляла от 1 нМ до 10 мкМ при исследовании рекомбинантной гликогенфосфорилазы человека (Пример Q). Наиболее предпочтительные имели IC50 между 1 нМ и 1 мкМ.

Используемые в данном изобретении предпочтительные ингибиторы гликогенфосфорилазы включают СР-91149, СР-316819 и СР-368296. Указанные и другие ингибиторы описаны в следующих публикациях и патентах:

Hoover DJ, Lefkowitz-Snow S, Burgess-Henry JL et al. J.Med. Chem. 41:2934-2938 (1998);

Martin JL, Neluraja K, Ross К et al. Biochemistry 30:10101-10116 (1991);

Waston KA, Mitchell EP, Johnson LN et al. Biochemistry 3:5745-5758 (1994);

Bichaed CJF, Mitchell EP, Wormald MR et al. Tetrahedron Lett. 36:2145-2148 (1995);

Krulle TM, Watson KA, Gregorious M et al. Tetrahedron Lett. 36 8291-8294 (1995);

Kasvinsky PJ, Madsen NB, Sygusch J J. Biol. Chem. 253:3343-3351 (1978);

Ercan-Fang and Nuttall FQ J. Phamacol. Exp. Ther 280:1312-1318 (1997);

Kasvinsky PJ, Fletterick RJ, Madsen NB, Can. J. Biochem. 59:387-395 (1981);

Waagpetersen HS, Westergaard N, Schousboe A Neurochem. Int. 36:435-440 (2000);

Oikonomakos NG, Tsitsanou KE, Zographos SE et al. Protein Sci. 8:1930-1945 (1999);

WO 95/24391;

WO 97/09040;

WO 98/50359;

WO 96/03984;

WO 96/03985;

WO-98/40353;

WO-97/09040;

WO-96/39384;

WO-96/39385;

WO-98/50359;

US 5998463;

US-05998563;

EP 00978279;

EP 00832066;

EP 00832065;

EP-1088824;

EP-00978279.

Так как в таких описаниях представляют большое количество ингибиторов гликогенфосфорилаз, в данном изобретении, не ограничиваясь, можно использовать любой ингибитор гликогенфосфорилазы. Способы, примененные для идентификации и характеристики ингибиторов гликогенфосфорилазы, хорошо известны и описаны.

Хотя ингибиторы гликогенфосфорилазы оказывают снижающее глюкозу действие посредством ингибирования продукции глюкозы в печени, комбинированное лечение ингибитором FBP-азы и ингибитором гликогенфосфорилазы неожиданно приводило к значительно более высокому гликемическому контролю, чем при введении любого агента отдельно (Пример FF).

Другим важным преимуществом сочетанной терапии ингибитор FBP-азы-ингибитор гликогенфосфорилазы является неожиданно благоприятное влияние на метаболизм углеводов, и/или липидов, и/или белков.

Еще одно преимущество сочетанной терапии заключается в том, что ингибитор FBP-азы может аттенуировать побочные эффекты, связанные с лечением ингибитором гликогенфосфорилазы, и наоборот.

Глюкозо-6-фосфатаза катализирует дефосфорилирование глюкозо-6-фосфата до глюкозы. Так как глюкозо-6-фосфат является общим конечным продуктом как глюконеогенеза в печени, так и гликогенолиза, ингибирование названного фермента непосредственно снижает продукцию глюкозы в печени. Глюкозо-6-фосфатаза ассоциирована с мультиферментным комплексом в эндоплазматическом ретикулуме клеток. Ферментный комплекс состоит из специфических translocase в мембране эндоплазматического ретикулума, фосфатаза локализована на луминальной стороне мембраны и фосфатном translocase. Burchell A and Waddell ID Biochim. Biophys. Acta 1092:129-137 (1990). Активность описанного мультиферментного комплекса возрастала при всех исследованных состояниях, которые у животных приводили к повышению глюкозы в крови (например, обработке стрептозотоцином). Кроме того, клинические исследования также показали, что повышенная продукция глюкозы, наблюдаемая при NIDDM, связана с увеличенной активностью глюкозо-6-фосфатазы. Clore JN, Stillman J, Sugerman H Diabetes 49 (6):969-74 (2000).

IC50 предпочтительных ингибиторов глюкозо-6-фосфатазы составляет от 0,1 нМ до 10 мкМ (Пример R). Более предпочтительные имеют IC50 между 0,1 нМ и 300 нМ.

Используемые в данном изобретении предпочтительные ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы включают соединения, которые ингибируют дефосфорилирование глюкозо-6-фосфата через взаимодействие с самой глюкозо-6-фосфатазой или другими существенными компонентами глюкозо-6-фосфатазного мультиферментного комплекса (то есть translocase или фосфатазой). Способы, использованные для идентификации и характеристики ингибиторов глюкозо-6-фосфатазы, хорошо известны и описаны. Hoecht сообщил, что производные хлорогеновой и бензойной кислот ингибируют глюкозо-6-фосфатазу, Novo Nordisk описал активные производные тетрагидротеинол пиридина, a Pfizer описал селективные производные хлорогеновой кислоты. Примеры упомянутых соединений включают S-0034 и S-4048. Репрезентативные ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы описаны в следующих публикациях и патентах:

Arion WJ, Canfield WK, Ramos FC et al. Arch. Biochem. Biophys. 15:279-285 (1998);

Herling AW, Burger HJ, Schwab D et al. Am. J. Physiol. 274:G1087-1093 (1998);

Parker JC, Van Volkenburg MA, Levy CB et al. Diabetes 47:1630-1636 (1998);

EP 93114260.0;

EP9 3114261.6;

US 5567725

EP 816329;

ЕР 0682024 А1

WO 98/40385.

Так как подобные описания представляют большое количество ингибиторов глюкозо-6-фосфатазы, в данном изобретении, не ограничиваясь, применяют любой ингибитор глюкозо-6-фосфатазы.

Хотя ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы оказывают снижающее глюкозу действие посредством ингибирования продукции глюкозы в печени, комбинированное лечение ингибитором FBP-азы и ингибитором глюкозо-6-фосфатазы неожиданно приводило к значительно более высокому гликемическому контролю, чем применение любого агента отдельно (Пример YGG).

Другим важным преимуществом комбинированного лечения: ингибитор FBP-азы/ингибитор глюкозо-6-фосфатазы является то, что оно оказывало неожиданное эффективное действие на метаболизм углеводов, и/или липидов, и/или белков.

Еще одно преимущество комбинированной терапии заключается в том, что ингибитор FBP-азы может аттенуировать побочные эффекты, ассоциированные с терапией ингибитором глюкозо-6-фосфатазы, и наооборот.

Глюкагон является полипептидным гормоном, образованным в результате посттрансляционного процессинга про-глюкагона в альфа-клетках поджелудочной железы. Основная физиологическая роль глюкагона, в соотвествии с инсулином, заключается в обеспечении острого и долговременного поддержания уровней глюкозы в крови. Низкое содержание глюкозы в плазме запускает секрецию глюкагона, который затем стимулирует продукцию глюкозы в печени посредством увеличения как скорости гликогенолиза, так и глюконеогенеза. Описанные эффекты опосредованы связыванием глюкагона со специфическим рецептором, который позитивно связан с аденилциклазой через Gs-белок. Имеется важное доказательство, которое указывает, что чрезмерные уровни глюкагона способствуют развитию гипергликемии, характерной для NIDDM, как натощак, так и после приема пищи. Также показано, что удаление циркулирующего глюкагона с помощью селективных антител приводит к нормализации содержания глюкозы в крови. Такие наблюдения обеспечили разумное основание для применения антагонистов глюкагона для лечения NIDDM. Scheen AJ Drugs 54:355-368 (1997); Brand CL, Jorgensen PN, Knigge U et al. Am. J. Physiol. 269:E469-477 (1995). Johnson DG, Goebel CU, Hruby VJ et al. Science 215:1115-1116 (1982). Baron AD, Schaeffer L, Shragg P, Kolterman OG, Diabetes 36:274-283 (1987).

Кроме антител к рецептору глюкагона, существует два класса антагонистов:антагонисты, производные пептидов, и непептидные соединения. Примеры антагонистов глюкагона пепидного происхождения описаны, например, в следующих патентах США №№: 4879273; 5143902; 5480867; 5665705; 5408037 и 5510459.

Примеры непептидных антагонистов описаны, например, в следующих публикациях и патентах:

Collins JL, Dambek PJ, Goldstein SW, Faraci WS, Bioorg.Med.Chem.Lett. 2:915-918(1992);

Guillon J. Dallemange P, Pfeiffer В et al. Eur.J.Med.Chem. 33:293-308(1998) ;

De Laszlo SE, Hacker C, Li В et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:641-646(1999);

Cook JH, Doherty ЕМ, Ladouceur G et al. ACS National Meeting. Boston, MA, USA, Poster No.MEDI 285 (August 1998);

WO 97/16442;

WO 97/35598;

WO 98/04528;

WO 98/21957;

WO 98/22108;

WO 98/22109;

WO 98/24780;

WO 99/01423;

US 5508304;

US 5677334.

Так как в подобных описаниях представлено большое количество антагонистов глюкагона, в данном изобретении, не ограничиваясь, можно применять любые антагонисты глюкагона. Примеры известных антагонистов глюкагона включают в себя ALT-3000 (Alteon, Inc.), BAY-27-9955 (Bayer, AG), CP-99711, скирин и NNC-92-1687. Способы, использованные для идентификации и характеристики антагонистов глюкагона, также хорошо известны (например, смотри Пример S) и описаны.

Антагонисты глюкагона ингибируют связывание с клетками почки детеныша хомяка, трансфицированными рецептором глюкагона человека (Пример S). Предпочтительные антагонисты имеют IC50 между 0,1 нМ и 100 мкМ. Более предпочтительные соединения ингибируют связывание с IC50 между 0,1 нМ и 1 мкМ.

Хотя антагонисты глюкагона действуют, главным образом, посредством ингибирования продукции глюкозы в печени, комбинированное лечение ингибитором FBP-азьг и антагонистом глюкагона неожиданно приводит к значительно более высокому гликемическому контролю, чем применение любого средства отдельно.

Следующее важное преимущество комбинированного лечения ингибитор FBP-азы/антагонист глюкагона заключается в неожиданно эффективном влиянии на метаболизм углеводов, и/или липидов, и/или белков.

Еще одним преимуществом комбинированной терапии является то, что ингибиторы FBP-азы могут аттенуировать побочные эффекты, связанные с терапией антагонистами глюкагона, и наоборот.

Как описано выше, глюкагон является важным регулятором продукции глюкозы в печени. Базальные уровни глюкагона оказываются выше при NIDDM, чем у контрольных субъектов, несмотря на сопутствующую гипергликемию и гиперинсулинемию, два фактора, которые, как известно, подавляют секрецию инсулина. Reaven GM, Chen YD, Golay A, Swislocki AL, Jaspan JB, J. Clin. Endocrinol.Metab 64:106-110 (1987). Прямую зависимость между концентрациями глюкагона в плазме и уровнями глюкозы в крови выявили при NIDDM. Кроме того, показано, что глюкагон может быть ответственным за поддержание вплоть до 60% повышенных уровней продукции глюкозы в печени, наблюдаемых у больных NIDDM. Baron AD, Schaeffer L, Shragg P, Kolterman OG, Diabetes 36:274-283 (1987). Секреция глюкагона из альфа клеток поджелудочной железы ингибируется инсулином из бета-клеток.

Амилин/агонисты амилина

Амилин представляет собой пептидный гормон из 37 аминокислот, который ко-упакован и одновременно с инсулином секретируется бета-клетками поджелудочной железы в ответ на пищевой ститмул. Действие амилина включает ограничение всасывания пищевых продуктов, контролирование двигательной функции желудка и подавление постпрандиальной секреции глюкагона, который может снижать постпрандиальную продукцию глюкозы в печени. Оказалось, что секреция амилина замедляется и уменьшается на последней стадии NIDDM. Применение агонистов амилина, включая сам амилин, для лечения диабета описано в патенте США №5175145. Показано, что прамлинтид, синтетический аналог амилина человека, улучшает метаболический контроль у больных с NIDDM, получающих инсулин. RG Thompson, L Pearson, SL Schoenfeld, OG Kolterman, Diabetes Care 21:987-993 (1998). Значительное снижение двух сывороточных показателей гликемического контроля, фруктозамина и гемоглобина Ale, наблюдали при проведении многоцентрового клинического испытания. Способы, использованные для идентификации и характеристики агонистов амилина, хорошо известны и описаны, например, в WO 92/11863 и в патенте США № 5264372.

Агонисты амилина ингибируют связывание 1251-меченого амилина в препаратах мембран, выделенных из области скопления ядер из базального переднего мозга крысы (Пример Т). Предпочтительные агонисты ингибируют при значениях Ki между 0,001 нМ и 1 мкМ. Более предпочтительные соединения ингибируют связывание при значениях Ki между 0,001 нМ и 10 нМ. Альтернативные исследования, в которых агонисты проявляли активность, включают исследование камбаловидной мышцы крысы, описанное Leighton B and Cooper GJS, Nature 335:632-635 (1988). В упомянутом исследовании, стимулирование синтеза гликогена инсулином определяли в отсутствие и в присутствии амилина или агонистов амилина. Величины EC50 предпочтительных агонистов составляют от 0,1 нМ до 1 мкМ. Наиболее предпочтительные агонисты имеют EC50 от 0,1 нМ до 100 нМ.

Амилин является партнерным гормоном для инсулина, секретируемым одновременно в ответ на пищевой стимул. Показано, что амилин является мощным ингибитором секреции глюкагона. Gedulin BR, Rink TJ, Young AA, Metabolism 46:67-70 (1997). Полагают, что амилин и агонисты амилина снижают продукцию глюкозы в печени и, таким образом, оказываются полезными для лечения гипергликемии, которая характерна для диабета. При клинической оценке было показано, что прамлинтид, агонист амилина, улучшает гликемический контроль у больных NIDDM. RG Thompson, L Pearson, SL Schoenfeld, OG Kolterman, Diabetes Care 21:987-993 (1998). Фармацевтические композиции пептидов агониста амилина, включающие прамлинтид, заявлены в WO 99/34822. В данном изобретении, не ограничиваясь прамлинтидом, можно применять любой агонист амилина.

Хотя полагали, что агонисты амилина ингибируют продукцию глюкозы в печени, комбинированное лечение ингибитором FBP-азы и агонистом амилина неожиданно приводило к значительно более высокому гликемическому контролю, чем применение любого средства одного (Пример НН).

Другое важное преимущество комбинированной терапии: ингибитор FBP-азы/агонист амилина, заключается в неожиданном положительном влиянии на метаболизм углеводов, и/или липидов, и/или белков.

Еще одним преимуществом комбинированной терапии является то, что ингибиторы FBP-азы могут аттенуировать побочные эффекты, ассоциированные с лечением агонистом амилина, и наоборот.

Ингибиторы окисления жирных кислот

При нормальных состояниях пониженные уровни свободных жирных кислот (FFA) после приема пищи передают сигнал в печень, чтобы снизить продукцию глюкозы в печени. У больных с NIDDM уровни FFA возрастают, и, как известно, их окисление активирует глюконеогенез и, следовательно, увеличивают продукцию глюкозы в печени. Reberin К, Steil GM, Getty L, Bergman RN, Diabetes 44:1038-1045 (1995); Foley JE Diabetes Care 15:773-784 (1992). Таким образом, одним подходом уменьшения уровней глюкозы в крови у больных NIDDM является снижение избыточного окисления жирных кислот, ферментный процесс, с помощью которого жирные кислоты метаболизируются в митохондриальном матриксе со снижением выхода эквивалентов и ацетилСоА. Стадией, лимитирующей скорость окисления жирных кислот с длинной цепью, является транспорт FFA в митохондрии посредством карнитинпальмитоилтрансферазы I (CPT I). Показано, что ингибирование CPT I уменьшает продукцию глюкозы в печени и уровни глюкозы в крови у больных NIDDM. Ratheiser К, Schneeweiss В, Waldhausl W et al. Metabolism 40:1185-90 (1991).

Ингибиторы CPT I, используемые в данном изобретении, включают 2-тетрадецил-глицидиновую кислоту (метилпальмоксират), этомоксир, кломоксир, ST1326 и SDZ-CPI-975. Перечисленные и другие ингибиторы описаны в следующих публикациях:

Tutwiler GF, Kirsch Т, Bridi G, Washington F, Diabetes 27:856 (1978);

Tutwiler GF, Dellevigne P. J.Biol.Chem. 254:2935(1979);

Koundakjian PP, Turnbull DM, Bone AJ Biochem. Pharmacol. 33:465 (1984);

Deems RO, Anderson RC, Foley JE, Am. J. Physiol. 274:R524-528 (1998).

В данном изобретении не ограничиваются описанными выше ингибиторами, и в изобретении можно использовать любой ингибитор СРТ I или другие соединения, которые ингибируют окисление жирных кислот. Способы, использованные для идентификации и характеристики ингибиторов окисления жирных кислот, хорошо известны и описаны.

Предпочтительные ингибиторы окисления жирных кислот показали IC50 от 10 нМ до 300 мкМ при исследовании окисления пальмитата в гепатоцитах крысы (Пример U). Более предпочтительные имеют IC50 между 10 нМ и 30 мкМ.

Хотя известно, что ингибиторы окисления жирных кислот ингибируют продукцию глюкозы в печени, комбинированное лечение ингибитором FBP-азы и ингибитором окисления жирных кислот неожидано привело к значительно более высокому гликемическому контролю, чем применение любого средства отдельно (Пример JJ).

Другим важным преимуществом комбинированного лечения: ингибитор FBP-азы/ингибитор окисления жирных кислот является неожиданное благоприятное влияние на метаболизм углеводов, и/или липидов, и/или белков.

Следующее преимущество комбинированной терапии заключается в том, что ингибиторы FBP-азы могут аттенуировать побочные эффекты, связанные с лечением ингибитором окисления жирных кислот, и наоборот. Известно, что лечение ингибитором окисления жирных кислот связано, например, с гипертрофией сердца. Bressler R, Gay R, Copenland G et al. Life Sci 44:1897-1906 (1989).

Ингибиторы FBP-азы снижают глюкозу в крови как натощак (Примеры E-G), так и в случае свободного питания (Пример W), и при постпрандиальном состоянии (Пример X). Это обеспечивает широкую благоприятную возможность для терапии в сочетании со средствами, усиливающими секрецию инсулина, инсулином, бигуанидами, ингибиторами альфа-глюкозидаз, ингибиторами гликогенфосфорилазы, ингибиторами глюкозо-6-фосфатазы, антагонистами глюкагона, агонистами амилина или ингибиторами оксиления жирных кислот. Комбинацию, например, можно вводить во время принятия пищи и обеспечить повышенный гликемический контроль любым одним средством. Другой возможной схемой приема может быть введение средства, усиливающего секрецию инсулина, инсулина, бигуанида, ингибитора гликогенфосфорилазы, ингибитора глюкозо-6-фосфатазы, антагониста глюкагона, агониста амилина или ингибитора окисления жирных кислот в дневное время, и введение ингибитора FBP-азы отдельно вечером. Возможно применение многих других схем дозирования. Тогда как комбинацию ингибиторов FBP-азы и средства, усиливающего секрецию инсулина, инсулина, бигуанида, ингибитора альфа-глюкозидазы, ингибитора гликогенфосфорилазы, ингибитора глюкозо-6-фосфатазы, антагониста глюкагона, агониста амилина или ингибитора окисления жирных кислот рассматривают, главным образом, для лечения NIDDM и она ассоциирована с почечными, нейронными, сетчаточными, микро- и макрососудистыми и метаболическими осложнениями, также является возможным лечение других заболеваний, которые реагируют на улучшенный гликемический контроль и/или повышенную чувствительность к инсулину. Пациенты с нарушенной толерантностью к глюкозе (IGT) имеют минимальную гипергликемию, но могут становиться гипергликемическими после приема больших глюкозных нагрузок. IGT является прогностическим показателем будущего диабета и в последние годы пациенты с таким состоянием становились объектом исследований по предупреждению диабета. Комбинированное лечение описанных больных, особенно во время принятия пищи, восстанавливает нормальный глюкозный ответ и снижает риск развития диабета. Другой отдельной группой субъектов с высоким риском развития NIDDM являются женщины, которые страдают синдромом поликистоза яичников (POCS). Комбинированное лечение оказывается благоприятным также для этих пациентов, так как они обычно являются инсулинорезистентными и могут страдать IGT. Комбинированная терапия также применяется для лечения почечной дисфункции и артериальной гипертензии, особенно при ожирении, инсулинорезистентных пациентов с IGT. Другие применения комбинированной терапии включают диабет беременных, плохо контролируемый IDDM, ожирение и дислипидемию.

Композиции

В соответствии с данным изобретением представлены новые антидиабетические комбинации, которые заключают в себе ингибитор FBP-азы в комбинации с другим средством, которое может быть введено перорально или посредством инъекции.

Ингибитор FBP-азы изобретения следует применять с производными сульфонилмочевины и не-сульфонилмочевины, усиливающими секрецию инсулина, в весовом соотношении в диапазоне приблизительно от 1000:1 до 50:1, предпочтительно приблизительно от 250:1 до 75:1.

Ингибитор FBP-азы изобретения следует применять с метформином при весовом соотношении в диапазоне приблизительно от 10:1 до 0,01:1, предпочтительно от 3:1 до 0,1:1.

Ингибитор FBP-азы изобретения следует применять с ингибитором альфа-глюкозидазы при весовом соотношении в диапазоне приблизительно от 300:1 до 2:1, предпочтительно от 200:1 до 25:1.

Ингибитор FBP-азы изобретения следует применять с ингибитором гликогенфосфорилазы при весовом соотношении в диапазоне приблизительно от 100:1 до 0,01:1, предпочтительно от 10:1 до 0,1:1.

Ингибитор FBP-азы изобретения следует применять с ингибитором глюкозо-6-фосфатазы при весовом соотношении в диапазоне приблизительно от 1000:1 до 0,01:1, предпочтительно от 100:1 до 0,1:1.

Ингибитор FBP-азы изобретения следует применять с антагонистом глюкагона при весовом соотношении в диапазоне приблизительно от 1000:1 до 0,01:1, предпочтительно от 100:1 до 0,1:1.

Ингибитор FBP-азы изобретения следует применять с агонистом амилина при весовом соотношении в диапазоне приблизительно от 1000:1 до 0,01:1, предпочтительно от 100:1 до 0,1:1.

Ингибитор FBP-азы изобретения следует применять с ингибитором окисления жирных кислот при весовом соотношении в диапазоне приблизительно от 1000:1 до 0,1:1, предпочтительно от 100:1 до 0,1:1.

Кроме того, согласно данному изобретению, предусмотрен способ лечения диабета и родственных заболеваний, при которых пациенту вводят терапевтически эффективное количество ингибитора FBP-азы, возможно в комбинации с другим антидиабетическим средством, в случае необходимости такого лечения.

В настоящее время производные сульфонилмочевины, такие как глибурид, глимеприд, глипирид, глипизид, хлорпропамид и гликазид, и ингибиторы альфа-глюкозидазы акарбозу или миглитол, и бигуаниды, такие как метформин, следует применять в композициях в количестве и дозировке, которые указаны в настольном руководстве для врачей.

В данном изобретении GLP-1 или аналоги GLP-1 можно вводить с пероральными буккальными композициями, посредством назального введения или парентерально, как описано в US 5346701, US 5614492 и US 5631224.

В настоящее время инсулин можно использовать в композициях в количестве и дозировке, которые указаны в настольном руководстве для врачей.

В настоящее время ингибиторы гликогенфосфорилазы, ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы, антагонисты глюкагона, агонисты амилина или ингибиторы окисления жирных кислот вводят в суточной дозе 0,5 мг до 2500 мг, предпочтительно от 10 мг до 1000 мг.

Ингибиторы могут быть введены в виде суточной дозы или соответствующей части суточной дозы (например, дважды в день или три раза в день).

Ингибиторы FBP-азы изобретения можно вводить отдельно или в комбинации с другим антидиабетическим средством в общепринятой системной дозированной форме, такой как таблетка, капсула, эликсир или инъецируемая композиция. Вышеупомянутые дозированные формы также должны включать необходимый физиологически подходящий носитель, наполнитель, смазку, буфер, антибактериальное вещество, вещество, увеличивающее объем (такое как маннит), антиоксиданты (аскорбиновую кислоту или бисульфит натрия) и тому подобное. Предпочтительны пероральные дозированные формы, хотя парентеральные формы также оказываются вполне удовлетворительными.

Вводимая доза должна быть тщательно подобрана в соответствии с возрастом, весом и состоянием пациента, а также способом введения, дозированной формой и схемой приема лекарства и требуемого результата. Вообще, дозированные формы ингибитора FBP-азы можно вводить в суточной дозе 5-2500 мг. Предпочтительно следует использовать дозировку приблизительно от 100 мг до 1000 мг. Ингибиторы следует вводить в виде суточной дозы или соответствующей части суточной дозы (например, дважды в день или три раза в день). Введение ингибитора FBP-азы можно производить в период времени, близкий к моменту, когда вводят другое антидиабетическое средство, или в разное время.

Комбинация ингибитора FBP-азы изобретения и другого антидиабетического средства может быть приготовлена раздельно или, когда возможно, в одной композиции, используя общепринятые способы приготовления композиций.

Различные композиции изобретения возможно могут включать в себя один или более заполнителей или наполнителей в количестве в пределах диапазона приблизительно от 0 до 90% по массе и предпочтительно от 1 до 80% от массы, таких как лактоза, сахар, кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, маннит, сорбит, неорганические соли, такие как карбонат кальция и/или производные целлюлозы, такие как древесная целлюлоза и микрокристаллическая целлюлоза.

Кроме или вместо наполнителей может присутствовать одно или более связующих веществ в количестве в диапазоне приблизительно от 0 до 35% и предпочтительно от 0,5 до 30% массы композиции. Примеры связующих веществ, которые подходят для применения в изобретении, включают поливинилпирролидон (с молекулярной массой, колеблющейся приблизительно от 5000 до 80000 и предпочтительно приблизительно 40000), лактозу, крахмалы, такие как кукурузный крахмал, модифицированный кукурузный крахмал, аравийскую камедь и тому подобное, а также восковые связующие вещества в мелко порошкообразной форме (менее 500 микрон), такие как карнаубский воск, парафин, спермацет, полиэтилены или микрокристаллический воск.

Когда композиция должна быть в форме таблетки, она включает одно или более таблеточных дезинтегрирующих веществ в количестве в пределах приблизительно от 0,5 до 10% и предпочтительно приблизительно от 2 до 8% от массы композиции, такие как натрий кроскармелоза, повидон, кросповидон, натрия гликолят крахмал, кукурузный крахмал или микрокристаллическую целлюлозу, а также одну или более таблеточных смазок в количестве в пределах диапазона приблизительно от 0,2 до 8% и предпочтительно от 0,5 до 2% от массы композиции, таких как стеарат магния, стеариновая кислота, пальмитиновая кислота, стеарат кальция, тальк, карнаубский воск и тому подобное. Другие общепринятые ингредиенты, которые, возможно, могут присутствовать, включают консерванты, стабилизирующие вещества, анти-склеивающий материал или кремнеземные текущие кондиционеры или вещества, способствующие скольжению, такие как двуокись кремния марки Syloid, а также красители FD&C.

Таблетки изобретения также могут включать в себя покрывающий слой, который может составлять приблизительно от 0 до 15% массы таблеточной композиции. Покрывающий слой, который наносят сверх сердцевины таблетки, может содержать любые общепринятые покрывающие препараты и должен включать одно или более веществ, образующих пленку, или связующих веществ, таких как гидрофильный полимер, подобный гидроксипропилметилцеллюлозе, и гидрофобный полимер, подобный этилцеллюлозе, ацетату целлюлозы, сополимеры поливиниловый спирт-малеиновый ангидрид, р-пиненполимеры, сложные глицериновые эфиры древесной смолы и тому подобное, и один или более пластификаторов, таких как триэтилцитрат, диэтилфталат, пропиленгликоль, глицерин, бутилфталат, касторовое масло и тому подобное. Как центральная масса таблеток, так и покрывающие вещества могут содержать алюминиевые краски, чтобы обеспечить цвет.

Вещества, образующие пленку, наносят из системы растворителей, содержащей один или более растворителей, включающих воду, спирты, такие как метиловый спирт, этиловый спирт или изопропиловый спирт, кетоны, такие как ацетон или этилметилкетон, хлорированные углеводороды, такие как хлористый метилен, дихлорэтан и 1,1-трихлорэтан.

Когда используют краситель, краску следует наносить вместе со смесью вещества, образующего пленку, пластификатора и растворителя.

Предпочтительная таблеточная композиция изобретения включает приблизительно от 90 до 97,5% массы ингибитора FBP-азы, приблизительно от 2 до 8% массы провидена и от 0,5 до 2% массы стеарата магния.

Фармацевтическая композиция изобретения может быть приготовлена следующим образом. Смесь лекарственного средства и часть (менее 50%) имеющегося наполнителя (такого как лактоза) с или без красителя смешивают вместе и пропускают через сито #12 до #40 меш. Добавляют и смешивают наполнитель-связующее вещество, если присутствуют (такое как микрокристаллическая целлюлоза), дезинтегррующее вещество (такое как провидон). Добавляют смазку (такую как стеарат магния) при перемешивании до получения однородной смеси. Затем полученную смесь можно прессовать в таблетки вплоть до 2 грамм по весу. Если требуется, таблетки изобретения могут быть приготовлены по способам влажной грануляции, как описано в патенте США № 5030447, который включен в описание посредством ссылки.

ПРИМЕРЫ - СХЕМЫ СИНТЕЗА

Соединения формулы VI получали согласно способам, описанным в литературе, с модификациями и добавлениями, которые хорошо понятны специалистам в данной области. В основном, упомянутые соединения синтезированы по способу Srivastava, J. Med. Chem. (1976). Другие методологии описаны Wood et al. J. Med. Chem. 28:1198-1203 (1985); Sagi et al., J. Med. Chem. 35:4549-4556 (1992); Paul, Jr. J. Med. Chem. 28:1704-1716 (1985); Cohen et al., J. AM. Chem. Soc. 95:4619-4624 (1973).

Соединения формул II-IV получали по способам, описанным в публикации РСТ номера WO 98/39344, WO 98/39343 и WO 98/39342.

Раздел 1

Синтез соединений формулы I

Синтез соединений, рассматриваемых данным изобретением, обычно включает некоторые или все из следующих основных стадий:

(1) получение фосфонатного пролекарства; (2) удаление защиты со сложного фосфонатного эфира; (3) мидификация гетероцикла; (4) связывание гетероцикла с фосфонатным компонентом; (5) создание гетероцикла; (6) закрытие кольца для конструирования гетероцикла с имеющимся фосфонатным фрагментом и (7) получение используемых интермедиатов. Приведенные стадии проиллюстрированы в следующей схеме для соединений формулы 2, в которой R5 означает 5-членное гетероароматическое кольцо. Соединения формулы 2, в которой R5 означает 6-членное гетероароматическое кольцо или другие гетероароматические кольца, получали аналогичным образом.

(la) Получение фосфонатного пролекарства

Пролекарства можно вводить на разных стадиях синтеза. Наиболее часто указанные пролекарства получают из фосфоновых кислот формулы 2, так как они лабильны. Целесообразно упомянутые пролекарства вводить на более ранней стадии при условии, что они могут выдержать реакционные условия последующих стадий.

Соединения формулы 2 можно алкилировать электрофилами (такими как алкилгалогениды, алкилсульфонаты и так далее) в условиях реакции нуклеофильного замещения, чтобы получить сложные фосфонатные эфиры. Например, соединения формулы I, в которой R1 означает группу ацилоксиалкила, можно синтезировать посредством прямого алкилирования соединений формулы 2 с соответствующим ацилоксиалкилгалогенидом (например, Cl, Br, I; Elhaddadi, et al. Phosphorus Sulfur, 1990, 54(1-4):143; Hoffmann, Synthesis, 1988, 62) в присутствии основания (например, N,N'-дициклогексил-4-морфолинкарбоксамидина, основания Гунига (Hunigs) и так далее) в подходящих растворителях, таких как 1,1-диметилформамид ("DMF") (Starrett, et al, J. Med. Che. 1994, 1857). Карбоксилатное соединение этих ацилоксиалкилгалогенидов, не ограничиваясь, включают ацетат, пропионат, изобутират, пивалат, бензоат и другие карбоксилаты. Соответственно, дальнейшая модификация прорисовывается после образования упомянутых сложных ацилоксиалкилфосфонатных эфиров, такая как восстановление нитрогруппы. Например, соединения формулы 3, в которой А означает группу NO2, могут быть превращены в соединения формулы 3, в которой А означает H2N-группу, при соответствующих условиях восстановления (Dickson, et al, J. Med. Chem. 1996, 39:661; lyer, et al. Tetrahedron Lett., 1989, 30:7141; Srivastva, et al, Bioorg. Chem., 1984, 12:118). Описанные способы можно распространить на синтез других типов пролекарств, таких как соединения формулы I, в которой R1 означает 3-фталидил, 2-оксо-4,5-дидегидро-1,3-диоксоланметил, или группу 2-оксотетрагидрофуран-5-ила (Biller et al., US 5157027; Serafinowska et al., J. Med. Chem. 1995, 38:1372; Starrett et al., J. Med. Chem. 1994, 37:1857; Martin et al., J. Pharm. Sci. 1987, 76:180; Alexander et al., Collect. Chech. Chem. Commun. 1994, 59:1853; ЕРО 0632048А1). N,N-диметилформамид-диалкилацетали также можно использовать для алкилирования фосфоновых кислот (Alexander P., et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 1994, 59, 1853).

Альтернативно, описанные фосфонатные пролекарства также можно синтезировать посредством реакций соответствующих дихлорфосфонатов со спиртом (Alexander P., et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 1994, 59, 1853). Например, реакции дихлорфосфоната с замещенными фонолами и аралкиловыми спиртами в присутствии основания (например, пиридина, триэтиламина и так далее) дают соединения формулы V, в которой R1 означает группу арила (Khamnei et al., J. Med. Chem. 1996, 39:4109; Serafinowska et ai., J. Med. Chem., 1995, 38:1372; De Lombaert et al., J. Med. Chem., 1994, 37:498) или группу арилалкила (Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 38:2345). Дисульфид-содержащие пролекарства (Puech et al.. Antiviral Res., 1993, 22:155), также можно получать из дихлорфосфоната и 2-гидроксиэтилдисульфида при стандартных условиях.

Такие реактивные дихлорфосфонаты могут быть образованы из соответствующих фосфоновых кислот с хлорирующим агентом (например, тионилхлорид: Starrett et al., J. Med. Chem. 1994, 1857, оксалилхлорид: Stowell et al.. Tetrahedron Lett., 1990, 31:3261, и пентахлорид фосфора: Quast et al., Synthesis, 1974, 490). Альтернативно, дихлорфосфонат также может быть получен из сложных дисилилфосфонатных эфиров (Bhongle et al., Synth. Commun., 1987, 17:1071) или сложных диалкилфосфонатных эфиров (Still et al.. Tetrahedron Lett., 1983, 24:4405; Patois et al., Bull. Soc. Chom. Fr., 1993, 130:485).

Кроме того, эти пролекарства можно получать, используя реакции Митсунобу (Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1; Campbell, J. Org. Chem., 1992, 52:6331) и другие реакции связывания (например, используя карбодиимиды: Alexander et al.. Collect. Czech.Chem. Commun., 1994, 59:1853; Casara et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2:145; Ohashi et al. Tetrahedron Lett., 1988, 29:1189, и соли бензотиазолилокситрис-(диметиламино)фосфония: Campagne et al. Tetrahedron Lett., 1993, 34:6743). Соединения формулы I, в которой R1 означает циклический карбонат, лактон или группу фталидила, также можно синтезировать посредством прямого алкилирования свободной фосфоновой кислоты с соответствующими галогенидами в присутствии подходящего основания (например, NaH или диизопропилэтиламина, Biller et al., US 5 157027; Serafinowska et al., J. Med. Chem. 1995, 38:1372; Starrett et al., J. Med. Chem., 1994, 37:1857; Martin et al., J. Pharm Sci. 1987, 76:180; Alexander et al., Collect. Czech.Chem. Commun., 1994, 59:1853; ЕРО 0632048А1.

R1 также можно вводить на ранней стадии синтеза при условии, что он совместим с последующими реакционными стадиями. Например, соединения формулы I, в которой R1 означает группу арила, могут быть получены посредством металлирования 2-фуранил-гетероцикла (например, используя LDA) с последующим захватом аниона диарилхлорфосфатом.

Полагают, что соединения формулы V могут быть сложными смешанными фосфонатными эфирами (например, сложные фениловый и бензиловый эфиры, или сложные фениловый и ацилоксиалкиловый эфиры), включающие химически соединяемые сложные смешанные эфиры, такие как фениловые и бензиловые комбинированные пролекарства, описанные Meier, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett.у 1997, 7:99.

(lb) Получение бисамидата-фосфоната

Общий синтез бис-фосфорамидатных пролекарств:

Вообще, бис-фосфорамидаты формулы I, в которой как -NR15R16, так и -N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14 происходят из тех же самых аминокислотных остатков, могут быть получены из активированных фосфонатов, например дихлорфосфоната, посредством связывания со сложным эфиром аминокислоты, например сложный глицинэтиловый эфир, с или без основания, например, N-метилимидазолом. Реактивные дихлоридаты могут быть получены как описано выше в общем разделе пролекарств.

Альтернативно, указанные бис-фосфороамидаты можно получать посредством реакции соответствующей фосфоновой кислоты со сложным эфиром аминокислот, например, с глицинэтиловым эфиром в присутствии PPh3 и 2,2'-дипиридилдисульфида в пиридине, как описано в WO 95/07920 или Mukaiyama, Т. et al., J. Am. Chem. Зое. 1972, 94, 8528.

Синтез смешанных бис-фосфороамидатов формулы IA, в которой -NR15R16 и -N(R18)-(CR12R13)n-C(O)-R14 означают разные сложные эфиры аминокислот или комбинацию эфира аминокислоты и замещенного амина, можно проводить посредством прямого превращения через дихлоридат, как описано выше (последовательное присоединение), с последующим отделением требуемого продукта методом колоночной хроматографии или ВЭЖХ. Альтернативно, указанные смешанные бис-фосфороамидаты можно получать, исходя из соотвествующего сложного фосфонатного моноэфира, такого как фениловый эфир или бензиловый эфир, чтобы получить смешанный фосфоноэфир-амид через хлоридат с последующим гидролизом сложного эфира в условиях, при которых амидная связь стабильна. Полученный моно-амид может быть превращен с смешанный бис-амид конденсацией со вторым сложным амино-эфиром или замещенным амином через хлоридат, как описано выше. Синтез такого сложного моноэфира может быть проведен при применении описанного способа (ЕР 481214).

Замещенные сложные циклические пропилфосфонатные эфиры можно ситезировать посредством реакций соответствующего дихлорфосфоната с замещенным 1,3-пропандиолом. Некоторые из способов, используемых для получения замещенного 1,3-пропандиола, обсуждаются ниже.

Синтез 1,3-пропандиола

Различные способы синтеза можно использовать, чтобы получить многочисленные типы 1,3-пропандиолов: (i) 1-замещенный, (ii) 2-замещенный, (iii) 1,2- или 1,3-аннелированные 1,3-пропандиолы. Заместители на фрагменте пролекарства соединений формулы I (то есть заместители на фрагменте 1,3-пропандиола) могут быть введены или модифицированы или во время синтеза упомянутых диолов, или после связывания полученных диолов до соединений формулы 2.

(i) 1-Замещенные 1,3-пропандиолы

1,3-Пропандиолы, используемые в синтезе соединений данного изобретения, можно получать, используя различные способы синтеза. Присоединения арила в реакции Гриньяра (Grignard) к 1-гидрокси-пропан-3-алю дает 1-арил-замещенные 1,3-пропандиолы (путь а). Данный способ подходит для превращения различных арилгалогенидов до 1-арилзамещенных-1,3-пропандиолов (Coppi et al., J. Org. Chem., 1988, 53. 911). Превращения арилгалогенидов до 1-замещенных 1,3-пропандиолов также можно осуществлять, используя реакции Гекка (Heck) (например, связывания с 1,3-диокс-4-еном), за которыми следуют восстановление и последующие реакции гидролиза (Sakamoto et al., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6845). Различные ароматические альдегиды также можно превращать в 1-замещенные-1,3-пропандиолы, используя алкенил в реакции присоединения Гриньяра с последующими реакциями гидроборирования (путь b). Присоединения металлированного трет-бутилацетата к ароматическим альдегидам с последующим восстановлением сложного эфира (путь е) также используется для синтеза 1,3-пропандиолов (Turner., J. Org. Chem., 1990, 55, 4744). В другом способе эпоксидирование циннамилспиртов, используя известные способы (например, эпоксидирование Шарплеса (Sharpless) и других реакций ассиметричного эпоксидирования) с последующей реакцией восстановления (например, используя Red-Al) дают различные 1,3-пропандиолы (путь с). Альтернативно, энантиометрически чистые 1,3-пропандиолы можно получать, используя хиральные боргидридные реакции восстановления гидроксиэтиларильных производных кетона (Ramachandran et al., Tetrahedron Lett, 1997, 38:761). Пропан-3-олы с 1-гетероарильным заместителем (например, пиридилом, хинолинилом или изохинолинилом) можно оксигенировать, чтобы получить 1-замещенные 1,3-пропандиолы, используя реакции образования N-оксида с последующей реакцией перегруппировки в уксусном ангидриде (путь d) (Yamamoto et al., Tetrahedron, 1981, 37, 1871).

(ii) 2-замещенные 1,3-пропандиолы

Различные 2-замещенные 1,3-пропандиолы, используемые для синтеза соединений формулы I, можно получать из 2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиолов, используя известные химические подходы (Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, New York, 1989). Например, восстановление триалкоксикарбонилметана при известных условиях дает триол в результате полного восстановления (путь а) или бис(гидроксиметил)уксусную кислоту посредством избирательного гидролиза одной из групп сложного эфира с последующим восстановлением оставшихся двух других групп эфира. Также известно, что нитротриолы образуют триолы посредством восстановительного элиминирования (путь b) (Latour et al., Synthesis, 1987, 8, 742). Кроме того, 2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол можно превращать до моноацилированного производного (например, ацетил, метоксикарбонил), используя ацилхлорид или алкилхлорформиат (например, ацетилхлорил или метилхлорформиат) (путь d), применяя известные химические подходы (Greene et al., Protective Groups In Organic Synthesis; Wiley, New York, 1990). Манипуляции с другой функциональной группой также можно использовать для получения 1,3-пропандиолов, такие как окисление одной из гидроксиметильных групп в 2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиоле до альдегида с последующими реакциями присоединения Гриньяра с арилом (путь с). Альдегиды также могут быть превращены в алкиламины посредством реакций восстановительного аминирования (путь е).

(iii) Аннелирование 1,3-пропандиолов

Соединения формулы I, в которой V и Z или V и W соединяются посредством четырех углеродов с образованием кольца, могут быть получены из 1,3-циклогександиола. Например, цис, цис-1,3,5-циклогексантриол можно модифицировать, как описано для 2-замещенных 1,3-пропандиолов. Считают, что упомянутые модификации можно проводить или перед или после образования сложного циклического фосфонатного эфира 1,3-пропандиола. Различные 1,3-циклогександиолы также можно получать, используя реакции Дильса-Альдера (Diels-Alder) (например, используя пирон в качестве диена: Posner et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32:5295). Производные 1,3-циклогександиола также получают посредством других реакций циклоприсоединения. Например, циклоприсоединение оксида нитрила к олефину с последующим превращением полученного циклоаддукта в производное 2-кетоэтанола, который может быть превращен в 1,3-циклогександиол с применением известных химических подходов (Curran et al., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 6023). Альтернативно, предшественники 1,3-циклогександиола можно получать из хинной кислоты (Rao, et al.. Tetrahedron Lett., 1991, 32, 547).

2) Удаление защиты со сложного фосфонатного эфира

Соединения формулы I, в которой R1 означает Н, можно получать из сложных фосфонатных эфиров, используя известные условия расщепления сложных фосфатных и фосфонатных эфиров. Силилгалогениды обычно используют для расщепления различных сложных фосфонатных эфиров, а последующий мягкий гидролиз полученных силилфосфонатных эфиров дает требуемые фосфоновые кислоты. При необходимости можно использовать кислотные поглотители (например, 1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазан, 2,6-лутидин и так далее) для синтеза кислотных лабильных соединений. Такие силилгалоганиды включают хлортриметилсилан (Rabinowitz, J. Org. Chem. 1963, 28:2975) и бромтриметилсилан (McKenna et al., Tetrahedron Lett., 1977, 155) и иодтриметилсилан (Blackburn, et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1978, 870). Альтернативно, сложные фосфонатные эфиры могут расщепляться при сильно кислых условиях (например, HBr или HCl: Moffatt, et al., патент США 3524846, 1970). Расщепление этих сложных эфиров также можно проводить дихлорфосфонатами, полученными обработкой эфиров галогенирующими агентами (например, пентахлоридом фосфора, тионилхлоридом, ВВ3: Pelchowicz et al, J. Chem. Soc., 1961, 238) с последующим водным гидролизом, чтобы получить фосфоновые кислоты. Сложные арил- и бензилфосфонатные эфиры можно расщеплять в условиях гидрогенолиза (Lejczak, et al., Synthesis, 1982, 412; Elliott, et al., J. Med. Chem., 1985, 28:1208; Baddiley, et al., Nature, 1953, 171:76) или условиях восстановления металла (Shafer, et al., J. Am. Chem. Soc., 1977, 99:5118). Также для расщепления сложных фосфонатных использовали электрохимические условия (Shono, et al., J. Org. Chem., 1979, 44:4508) и условия пиролиза (Gupta, et al., Synth. Commun., 1980, 10:229).

(3) Модификация имеющегося гетероцикла

Синтез гетероциклов, заключенных в описанные соединения, хорошо изучен и описан в многочисленных обзорах (смотри раздел 4). Хотя удобно иметь требуемые заместители, присутствующие в этих гетероциклах, до синтеза соединений формулы 4, в некоторых случаях требуемые заместители несовместимы с последующими реакциями, и, поэтому, позднее возникает необходимость модификации существующего в схеме синтеза гетероцикла, используя общепринятые химические подходы (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989; Trost, Comprehensive organic synthesis; Pergamon press. New York, 1991). Например, соединения формулы I, в которой А, А" или В означают группу галогена или циано, можно получать из соответствующей группы амина посредством превращения в группу диазония и реакции с различными солями меди (I) (например, CuI, CuBr, CuCl, CuCN). Галогены также можно вводить посредством прямого галогенирования различных гетероциклов. Например, 5-незащищенные-2-аминотиазолы могут быть превращены в 2-амино-5-галогентиазолы, используя различные реагенты (например, NIS, NBS, NCS). Гетероарилгалогениды также являются используемыми интермедиатами, и часто их быстро превращают в другие заместители (такие как А, А", В, В", С", D, D", Е, Е") с помощью реакций связывания, катализируемых переходным металлом, таким как реакции Сузуки (Suzuki), Гекка (Heck) и Стилла (Stille) (Farina et al., Organic Reactions, Vol. 50; Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App. Chem., 1991, 63, 419; Heck, Palladium Reagent in Organic Synthesis; Academic Press San Diego, 1985). Соединения формулы I, в которой А означает группу карбамоила, можно получать из их соответствующих сложных алкилкарбоксилатных эфиров через аминолиз с различными аминами, и общепринятые модификации функциональных групп сложных алкилкарбоксилатных эфиров осуществляют для синтеза соединений формулы I, в которой А означает группу -СН2OH или группу -CH2-галогена. Реакции замещения галогенгетероциклов (например, 2-бромтиазола, 5-бромтиазола) с различными нуклеофилами (например, HSMe, НОМе и так далее) представляют еще один способ для введения заместителей, таких как А, А", В и В". Например, замещение 2-хлортиазола метантиолом дает соответствующий 2-метилтиотиазол.

Полагают, что, если необходимо, алкилирование атомов азота в гетероциклах (например, имидазолах, 1,2,4-тиазолах и 1,2,3,4-тетразолах) может быть быстро проведено при использовании, например, стандартных реакций алкилирования (с алкилгалогенидом, аралкилгалогенидом, алкилсульфонатом или аралкилсульфонатом) или реакций Митсунобу (Mitsunobu) (со спиртом).

(4) Связывание гетероцикла с фосфонатным компонентом

В то же время создаваемые соединения, описанные в данном изобретении, удобно получать посредством конвергентного способа синтеза, влекущего за собой связывание гетероцикла с фосфонатным диэфирным компонентом.

Катализируемые переходным металлом реакции связывания, такие как реакции Стилла или Сузуки, оказываются особенно удобными для синтеза соединений формулы I. Реакции связывания между гетероарилгалогенидом или трифлатом (например, 2-бромпиридином) и М-РО3R', где М означает группу 2-(5-трибутилстаннил)фуранила или 2-(5-боронил)фуранила, при условиях реакции, катализируемой палладием (Farina et al., Organic Reactions, Vol. 50:Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki, Pure App. Chem., 1991, 63, 419), дают соединения формулы I, в которой Х означает группу фуран-2,5-диила. Полагают, что природа связывания партнеров этих реакций также может быть обратимой (например, связывание триалкилстаннил- или боронил-гетероциклов с галоген-Х-Р(О)(O-алкил)2). Также описано, что другие реакции связывания между органическими соединениями, содержащими четырехвалентное олово, и алкенилгалогенидами или алкенилтрифлатом можно использовать, чтобы получить соединения формулы I, в которой Х означает группу алкенила. Реакцию Хекка можно использовать для получения соединений формулы I, в которой Х означает группу алкинила (Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego, 1985). Упомянутые реакции особенно удобны для синтеза различных гетероароматических групп, таких как R5 для соединений формулы I, при условии доступности многочисленных галогенированных гетероциклов, и упомянутые реакции особенно подходят для параллельного синтеза (например, комбинированный синтез на твердой фазе (Bunin, В.A., The Combinatorial Index.; Academic press:San Diego, 1998) или в фазе раствора (Flynn, D.L. et al., Curr. Op. Drug. Disc. Dev., 1998, 1, 1367)) для образования больших комбинаторных библиотек. Например, этил-5-иод-2-фуранилфосфонат может быть связан со смолой Ванга (Wang) в подходящих условиях реакции связывания. Смолу, связанную с 5-иод-2-[5-(О-этил-O-смола Ванга)фосфоно]фураном, затем можно подвергать реакциям Сузуки и Стилла, катализируемым переходным металлом (как описано выше), с боран-органическими соединениями и олово-органическими соединениями параллельным способом, чтобы получить библиотеку соединений формулы 3, в которой Х означает фуран-2,5-диил.

Реакции замещения используют для связывания гетероцикла с компонентом сложного фосфонатного диэфира. Например, цианурхлорид может быть замещен диалкилмеркаптоалкилфосфонатами или диалкиламиноалкилфосфонатами, чтобы получить соединения формулы 2, в которой R5 означает 1,3,5-триазин, Х означает группу алкилтио или алкиламино. Реакции алкилирования также используются для связывания гетероцикла с компонентом сложного фосфонатного диэфира. Например, гетероароматический тиол (например, 1,3,4-тиадиазол-2-тиол) может быть алкилирован с производным диалкил-метилфосфоната (например, ICH2P(О)(OEt)2, TsOCH2P(O)(OEt)2, TfOCH2P(O)(OEt)2), чтобы получить соединения формулы I, в которой Х означает группу алкилтио. В другом аспекте, реакции алкилирования гетероароматической карбоновой кислоты (например, тиазол-4-карбоновая кислота) с производным диалкилметилфосфонатом (например, ICH2P(О)(OEt)2, TsOCH2p(О)(OEt)2, TfOCH2p(O)(OEt)2), чтобы получить соединения формулы I, в которой Х означает группу алкоксикарбонила, тогда как реакции алкилирования гетероароматической трикарбоновой кислоты (например, тиазол-4-тиокарбоновой кислоты) с производным диалкилметилфосфонатом (например, ICH2P(О)(OEt)2, TsOCH2p(О)(OEt)2, TfOCH2p(О)(OEt)2), приводят к соединениям формулы I, в которой Х означает группу алкилтиокарбонила. Замещения галогеналкильных гетероциклов (например, 4-галогеналкилтиазола) нуклеофилами, содержащими фосфонатную группу (диэтилгидроксиметилфосфонат), используют для получения соединений формулы I, в которой Х означает группу алкоксиалкила или алкилтиоалкила. Например, соединения формулы I, в которой Х означает группу -CH2OCH2-, можно получать из 2-хлорметилпиридина или 4-хлорметилтиазола, используя диалкилгидроксиметилфосфонаты и подходящее основание (например, гидрид натрия). Оказывается возможным реверсировать природу нуклеофилов и электрофилов для реакций замещения, то есть сложные галогеналкил- и/или сульфонилалкилфосфонатные эфиры могут быть замещены гетероциклами, содержащими нуклеофил (например, 2-гидроксиалкилпиридин, 2-меркаптоалкилпиридин или 4-гидроксиалкилоксазол).

Известные реакции образования амидной связи (например, ацилгалогенидный способ, способ смешанных ангидридов, карбодиимидный способ) также можно использовать, чтобы соединить гетероароматическую карбоновую кислоту с компонентом сложного фосфонатного диэфира, что приводит к соединениям формулы 4, где Х означает группу алкиламинокарбонила или алкоксикарбонила. Например, связывание триазол-4-карбоновой кислоты с диалкил-аминоалкилфосфонатом или диалкил-гидроксиалкилфосфонатом дает соединения формулы 4, в которой R5 означает тиазол, а Х означает группу алкиламинокарбонила или алкоксикарбонила. Альтернативно, природу связывающих партнеров можно изменить, чтобы получить соединения формулы 4, в которой Х означает группу алкилкарбониламино. Например, 2-аминотиазолы можно присоединить к (RO)2P(О)-алкил-СО2Н (например, диэтилфосфоноуксусная кислота) при этих реакционных условиях, чтобы получить соединения формулы 4, в которой R5 означает тиазол, а Х означает группу алкилкарбониламино. Описанные реакции также используют для параллельного синтеза библиотек соединений посредством комбинаторной химии на твердой фазе или в фазе раствора. Например, НОСН2Р(O)(OEt)(O-смола), H2NCH2P(О)(OEt)(O-смола) и HOOCCH2P(О)(OEt)(O-смола) (получены с применением известных способов) можно присоединить к различным гетероциклам, используя описанные выше реакции, чтобы получить библиотеку соединений формулы 3, в которой Х означает -C(O)OCH2-, или -C(O)NHCH2-, или -NHC(O)CH2-.

Реакции перегруппировки также можно применять для получения соединений, рассматриваемых в данном изобретении. Например, перегруппировка Куртиуса (Curtius) тиазол-4-карбоновой кислоты в присутствии диалкил-гидроксиалкилфосфоната или диалкил-аминоалкилфосфоната приводит к соединениям формулы 4, в которой Х означает группу алкиламинокарбониламино или алкоксикарбониламино. Описанные реакции также можно выбрать для комбинаторного синтеза различных библиотек соединений формулы 3. Например, с помощью реакций перегруппировки Куртиуса (Curtius) между гетероциклической карбоновой кислотой и НОСН2Р(О)(OEt)(O-смола) или H2NCH2P(O)(OEt)(O-смола) можно получить библиотеку соединений формулы I, в которой Х означает a-NHC(О)ОСН2- или а-NHC(O)NHCH2-.

Для соединений формулы V, в которой Х означает группу алкила, фосфонатная группа может быть введена при использовании других общих способов образования фосфоната, таких как реакция Михаэлиса-Арбузова (Bhattacharya et al., Chem. Rev., 1981, 81, 415), реакция Михаэлиса-Беккера (Blackburn et al., J. Organomet. Chem., 1988, 348:55) и реакций присоединения фосфора к электрофилам (таким как альдегиды, кетоны, ацилгалогениды, имины и другие производные карбонила).

Фосфонатный компонент также может быть введен посредством реакций литиирования. Например, литиирование 2-этинилпиридина при использовании подходящего основания с последующим захватом образованного таким образом аниона диалкил-хлорфосфонатом приводит к соединениям формулы 3, в которой R5 означает пиридил, Х означает группу 1-(2-фосфоно)этинила.

(5) Конструирование гетероцикла

Хотя существующие гетероциклы используются для синтеза соединений формулы V, при необходимости также можно создать гетероциклы, ведущие к соединениям данного изобретения, и в некоторых случаях они могут оказаться предпочтительными для получения определенных соединений. Конструирование гетероциклов с использованием целого ряда условий реакций хорошо описано в литературе (Joule et al., Heterocyclic Chemistry; Chapman hall, London, 1995; Boger, Weinber, Hetero Diels-Alder Methodology In Organic Synthesis; Academic press, San Diego, 1987; Padwa, 1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry; Wieley, New York, 1984; Katritzky et al., Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Pergamon press, Oxford; Newkome et al., Contemporary Heterocyclic Chemistry:Syntheses, Reaction and Applications; Wiley, New York, 1982; Syntheses of Heterocyclic Compounds; Consultants Bureau, New York). Некоторые из способов, которые были использованы для получения соединений данного изобретения, приведены в виде примеров в последующем обсуждении.

(i) Конструирование кольцевой системы тиазола

Тиазолы, используемые для данного изобретения, можно быстро получать, применяя целый ряд хорошо описанных реакций образования кольца (Metzger, Thiazole and its derivatives, part 1 and part 2; Wiley & Sons, New York, 1979). Реакции циклизации тиоамидов (например, тиоацетамида, тиомочевины) и соединений альфа-галогенкарбонила (таких как альфа-галогенкетоны, альфа-галогенальдегиды), в частности, подходят для конструирования кольцевой системы тиазола. Например, реакции циклизации между тиомочевиной и 5-диэтилфосфоно-2-[(-2-бром-1-оксо)алкил]фуранами используют для синтеза соединений формулы 2, в которой R5 означает тиазол, А означает аминогруппу и Х означает группу фуран-2,5-диила; реакция циклизации между тиомочевиной и сложным бромпируваталкил-эфиром дает 2-амин-4-алкоксикарбонилтиазол, который использует для получения соединений формулы 2, в которой R5 означает тиазол и Х означает группу алкиламинокарбонила, алкоксикарбонила, алкиламинокарбониламино или алкоксикарбониламино. Тиоамиды можно получать, используя реакции, описанные в литературе (Trost, Comprehensive organic synthesis. Vol. 6; Pergamon press, New York, 1991, pages 419-434) и соединения альфа-галогенкарбонила быстро получают с помощью общепринятых реакций (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New York, 1989). Например, амиды можно превращать в тиоамиды, используя реагент Лавессона (Lawesson) или P2S5, а кетоны можно галогенировать, применяя различные галогенизирующие реагенты (например, NBS, CuBr2).

(ii) Конструирование кольцевой системы оксазола

Оксазолы, используемые для данного изобретения, можно получать, применяя различные способы, описанные в литературе (Turchi, Oxazoles; Wiley & Sons, New York, 1986). Реакции между изоцианидами (например, тозилметилизоцианидом) и соединениями карбонила (например, альдегидами или ацилхлоридами) можно использовать для создания кольцевых систем оксазола (van Leusen et al. Tetrahedron Lett., 1972, 2369). Альтернативно, реакции циклизации амидов (например, мочевины, карбоксамидов) и соединений альфа-галогенкарбонила обычно используют для создания кольцевой системы оксазола. Например, реакции мочевины и 5-диэтилфосфоно-2-[(-2-бром-1-оксо)алкил]фуранов используют для синтеза соединений формулы 2, в которой R5 означает оксазол, А означает аминогруппу и Х означает группу фуран-2,5-диила. Реакции между аминами и имидатами также применяют, чтобы получить кольцевую систему оксазола (Meyers et al., J. Org. Chem., 1986, 51(26), 5111).

(iii) Конструирование кольцевой системы пиридина

Пиридины, применяемые для синтеза соединений формулы I, можно получать, используя различные известные способы синтеза (Klingsberg, Pyridine and Its Derivatives; Interscience Publishers, New York, 1960-1984). Соединения 1,5-дикарбонила или их эквиваленты могут вступать в реакцию с аммиаком или соединениями, которые могут образовывать аммиак, чтобы получить 1,4-дигидропиридины, которые легко дегидрируются до пиридинов. Когда соединения ненасыщенного 1,5-дикарбонила или их эквиваленты (например, ионы пирулия) используют для реакции с аммиаком, то непосредственно могут быть получены пиридины.

Соединения 1,5-дикарбонила или их эквиваленты можно получать, используя общепринятые химические способы. Например, 1,5-кетоны получают посредством целого ряда способов, таких как присоединение по Михаэлю енолата к енону (или предшественнику основания Манниха (Mannich) (Gill et al., J. Am. Chem. Soc., 1952, 74, 4923)), озонолиз предшественника циклопентена или реакция силиленолэфиров с 3-метоксиаллиловыми спиртами (Duhamel et al. Tetrahedron, 1986, 42, 4777). Если один из углеродов карбонила находится в состоянии окисления в кислой среде, тогда такой тип реакции приводит к образованию 2-пиридонов, которые могут быстро превращаться к 2-галогенпиридины (Isler et al., Helv. Chim. Acta, 1955, 38, 1033) или 2-аминопиридины (Vorbruggen et al., Chem. Ber., 1984, 117, 1523). Альтернативно, пиридины можно получать из альдегида, соединения 1,3-дикарбонила и аммиака посредством классического синтеза Хантцша (Hantzsch) (Bossart et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1981, 20, 762). Реакции соединений 1,3-дикарбонила (или их эквивалентов) с 3-аминоенонами или 3-аминонитрилами также использовали, чтобы получить пиридины (например, синтез Гуареши (Guareschi), Mariella, Org. Synth., Coll. Vol. IV, 1963, 210). Соединения 1,3-дикарбонила можно получать посредством реакций окисления с соответствующими 1,3-диолами или с продуктами альдольной реакции (Mukaiyama, Org. Reactions, 1982, 28, 203). Реакции циклоприсоединения также использовали для синтеза пиридинов, например, реакции циклоприсоединения между оксазолами и алкенами (Naito et al., Chem. Pharm. Bull., 1965, 13, 869) и реакции Дильса-Альдера между 1,2,4-триазинами и енаминами (Boger et al., J. Org. Chem., 1981, 46, 2179).

(iv) Конструирование кольцевой системы пиримидина

Кольцевые системы пиримидина, используемые для синтеза соединений формулы V-2, можно легко получить (Brown, The pyrimidines; Wiley, New York, 1994). Один способ синтеза пиримидина включает в себя связывание 1,3-дикарбонильного компонента (или его эквивалента) с N-C-N-фрагментом. Выбор N-C-N-компонента - мочевины (Sherman et al., Org. Synth., Coil. Vol. IV, 1963, 247), амидина (Kenner et al., J. Chem. Soc., 1943, 125) или гуанидина (Burgess, J. Org. Chem., 1956, 21, 97; VanAllan, Org. Synth., Coil. Vol. IV, 1963, 245) - определяет замещение в С-2 в продуктах пиримидина. Описанный способ оказывается особенно целесообразным для синтеза соединений формулы V-2 с различными группами А. По другому способу, пиримидины можно получать посредством реакций циклоприсоединения, таких как реакций аза-Дильса-Альдера, между 1,3,5-триазином и енамином или инамином (Boger et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 4331 и ссылки, цитируемые в описании).

(v) Конструирование кольцевой системы имидазола

Имидазолы, используемые для синтеза соединений формулы V-1, получают легко, используя целый ряд различных методологий синтеза. Обычно используют различные реакции циклизации, чтобы синтезировать имидазолы, такие как реакции между амидинами и альфа-галогенкетонами (Mallick et al., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106(23), 7252) или альфа-гидроксикетонами (Shi et al., Synthetic Comm., 1993, 23(18), 2623), реакции между мочевиной и альфа-галогенкетонами и реакции между альдегидами и соединениями 1,2-дикарбонила в присутствии аминов.

(vi) Конструирование кольцевой системы изоксазола

Изоксазолы, используемые для синтеза соединений формулы V-1, синтезируют быстро, используя различные подходы (такие как реакции циклоприсоединения между нитрилоксидами и алкинами или активными соединениями метилена, оксимирование соединений 1,3-дикарбонила или соединений альфа-, бета-ацетиленового карбонила или соединений альфа-, бета-дигалогенкарбонила и так далее) можно использовать, чтобы синтезировать кольцевую систему изоксазола (Grunanger et al., Isoxazoles; Wiley & Sons, New York, 1991). Например, реакции между алкинами и 5-диэтилфосфоно-2-хлороксимидофураном в присутствии основания (например, триэтиламина, основания Хунига (Hunig), пиридина) используют для синтеза соединений формулы 2, которой R5 означает изоксазол и Х означает группу фуран-2,5-диила.

(vii) Конструирование кольцевой системы пиразола

Пиразолы, используемые для синтеза соединений формулы V-1, получают легко, используя целый ряд способов (Wiley, Pyrazoles, Pyrazolines, Pyrazolidines, Indazoles, and Condensed Rings; Interscience Publishers, New York, 1967), такие как реакции между гидразинами и соединениями 1,3-дикарбонила или эквивалентами 1,3-дикарбонила (например, одна из групп карбонила замаскирована как енамин, или кеталь, или ацеталь), и присоединения гидразинов к акрилонитрилам с последующими реакциями циклизации (Dorn et al., Org. Synth., 1973, Coil. Vol. V, 39). Реакцию 2-(2-алкил-3-N,N-диметиламино)акрилоил-5-диэтилфосфонофуранов с гидразинами используют для синтеза соединений формулы I, в которой R5 означает пиразол, Х означает группу фуран-2,5-диила, а В" означает группу алкила.

(viii) Конструирование кольцевой системы 1,2,4-триазола

1,2,4-Триазолы, используемые для синтеза соединений формулы V-1, получают легко с помощью различных методологий (Montgomery, 1,2,4-Triazoles; Wiley, New York, 1981). Например, реакции между гидразидами и имидатами или тиоимидатами (Sui et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1998, 8, 1929; Catarzi et al., J. Med. Chem., 1995, 38(2), 2196), реакции между 1,3,5-триазином и гидразинами (Grundmann et al., J. Org. Chem., 1956, 21, 1037) и реакции между аминогуанидином и сложными эфирами карбоновых кислот (Ried et al., Chem. Ber., 1968, 101, 2117) используют, чтобы синтезировать 1,2,4-триазолы.

(6) Замыкание кольца для конструирования гетероцикла с фосфонатом

Соединения формулы 4 также можно получать, используя реакцию замыкания кольца для создания гетероцикла из исходных веществ, которые содержат фосфонатный компонент. Например, реакции циклизации между тиомочевиной и 5-диэтилфосфоно-2-[(-2-бром-1-оксо)алкил]фуранами используют для синтеза соединений формулы 2, в которой R5 означает тиазол, А означает аминогруппу, а Х означает группу фуран-2,5-диила. Оксазолы данного изобретения также можно получать, используя реакцию замыкания кольца. В данном случае реакции мочевины и 5-диэтилфосфоно-2-[(-2-бром-1-оксо)алкил]фуранов используют для синтеза соединений формулы I, в которой R5 означает оксазол, А означает аминогруппу, а Х означает группу фуран-2,5-диила. Реакции между 5-диэтилфосфоно-2-фуральдегидом, алкиламином, 1,2-дикетоном и ацетатом аммония используют, чтобы синтезировать соединения формулы 2, в которой R5 означает имидазол, а Х означает группу фуран-2,5-диила. Описанные типы реакций замыкания кольца также можно использовать для синтеза пиридинов или пиримидинов, применяемых в данном изобретении. Например, реакция 5-диэтилфосфоно-2-[3-диметиламино-2-алкил)акрилоил]фуранов и цианоацетамидом в присутствии основания дает 5-алкил-3-циано-6-[2-(5-диэтилфосфоно)фуранил]-2-пиридоны (Jain et al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 3307). Последующее превращение полученных 2-пиридонов в соответствующие 2-галогенпиридины (смотри ссылки, цитируемые в разделе 3, относительно модификаций гетероциклов) приводят к соединениям формулы I, в которой R5 означает пиридин, А означает группу галогена, Х означает группу фуран-2,5-диила, а В означает группу алкила. Реакции 5-диэтилфосфоно-2-[3-диметиламино-2-алкил)акрилоил]фуранов и амидинов в присутствии основания дают 5-алкил-6-[2-(5-диэтилфосфоно)фуранил]пиримидины, которые приводят к соединениям формулы 2, в которой R5 означает пиримидин, Х означает группу-2,5-диила, а В означает группу алкила.

(7) Получение различных предшественников, используемых для реакций циклизации

Интермедиаты, необходимые для синтеза соединений данного изобретения, обычно получают, используя или способ, имеющийся в литературе или модификации существующего способа. В описании представлены синтезы некоторых интермедиатов, используемых для синтеза соединений данного изобретения.

В частности, различные сложные диалкил-эфиры арилфосфоната используют для синтеза соединений формулы I. Например, соединения формулы 3, в которой Х означает группу фуран-2,5-диила, можно получать из целого ряда предшественников фуранила. Полагают, что синтез других предшественников может следовать некоторым или всем из приведенных реакционных стадий и могут потребоваться некоторые модификации описанных реакции для различных предшественников. Соединения 5-диалкилфосфоно-2-фуранкарбонила (например, 5-диэтилфосфоно-2-фуральдегид, 5-диэтилфосфоно-2-ацетилфуран) хорошо подходят для синтеза соединений формулы I, в которой Х означает группу фуран-2,5-диила. Эти интермедиаты получают из фурана или производных фурана, используя общепринятые химические способы, такие как реакции литиирования, защиты карбонильных групп и удаление защиты карбонильных групп. Например, литиирование фурана, используя известные способы (Gschwend Org. React. 1979, 26:1), с последующим присоединением фосфорилирующих агентов (например, ClPO3R2) дает 2-диалкилфосфоно-фураны (например, 2-диэтилфосфонофуран). Приведенный способ также можно применять с 2-замещенным фураном (например, 2-фуроновая кислота), чтобы получить 5-диалкилфосфоно-2-замещенный фуран (например, 5-диэтилфосфоно-2-фуроновая кислота). Полагают, что другие сложные арилфосфонатные эфиры также можно получать, используя такой подход или модификацию этого подхода. Альтернативно, другие способы, такие как катализируемые переходным металлом реакции арилгалогенидов или трифторметансульфокислот (Balthazar et al., J. Org. Chem., 1980, 45:5425; Petrakis et al., J. Am. Chem. Soc., 1987, 109:2831; Lu et al., Synthesis, 1987, 726), используют для получения арилфосфонатов. Сложные арилфосфонатные эфиры также можно получать из арилфосфатов в условиях анионной перегруппировки (Melvin, Tetrahedron Lett., 1981, 22:3375; Casteel et al., Synthesis, 1991, 691). Соли N-алкоксиарила с производными щелочного металла диалкилфосфоната представляют другой общий синтез сложных гетероарил-2-фосфонатных эфиров (Redmore J. Org. Chem., 1970, 35:4114).

Вторую стадию литиирования можно применять для введения второй группы на сложный диалкил-эфир арилфосфоната, такой как альдегидная группа, группа триалкилстаннила или галогена, хотя другие известные способы для образования описанных функциональных групп (например, альдегидов) можно рассматривать также (например, реакцию Вильсмайера-Хаака или реакцию Раймера-Тимана для синтеза альдегидов). На второй стадии литиирования литиированное ароматическое кольцо обрабатывают реагентами, которые или непосредственно образуют требуемую функциональную группу (например, для альдегида, используя DMF, HCO2R и так далее), или с реагентами, которые приводят к образованию группы, которая впоследствии трансформируется в требуемую функциональную группу, используя известные химические подходы (например, спирты, сложные эфиры, нитрилы, алкены можно превращать в альдегиды). Например, литиирование 2-диалкилфосфонофурана (например, 2-диэтилфосфонофурана) при нормальных условиях (например, LDA в THF) с последующим захватом образованного таким образом аниона электрофилом (например, хлоридом трибутилолова или иодом) приводит к образованию 5-функционализованного-2-диалкилфосфонофурана (например, 5-трибутилстаннил-2-диэтилфосфонофуран или 5-иод-2-диэтилфосфонофуран). Также полагают, что последовательность описанных реакций может быть изменена, то есть сначала может быть введен альдегидный фрагмент с последующей реакцией фосфорилирования. Порядок реакций будет зависить от реакционных условий и защитных групп. До фосфорилирования, как полагают, это может быть целесообразным, чтобы защитить некоторые из упомянутых функциональных групп, используя целый ряд хорошо известных способов (например, защита альдегидов в виде ацеталей, аминалей; защита кетонов в виде кеталей). Затем после фосфорилирования защитные группы демаскируют. (Protective groups in Organic Synthesis, Greene, T.W., 1991, Wiley, New York). Например, защита 2-фуральдегида в виде 1,3-пропандиолацеталя с последующей стадией литиирования (используя, например, LDA) и захватом аниона диалкилхлорфосфатом (например, диэтилхлорфосфатом) и последующим удалением защиты активированного ацеталя при обычных условиях снятия защиты приводит к образованию 5-диалкилфосфоно-2-фуральдегида (например, 5-диэтилфосфоно-2-фуральдегида). Другим примером является получение 5-кето-2-диалкилфосфонофуранов, которое включает в себя следующие стадии: ацилирование фурана в условиях реакции Фриделя-Крафтса, которое дает 2-кетофуран, последующая защита кетона в виде кеталей (например, циклический кеталь 1,3-пропандиола), за которой следует стадия литиирования, которая описана выше и дает 5-диалкилфосфоно-2-фуранкетон с кетоном, защищенным в виде циклического кеталя 1,3-пропандиола, и, наконец, снятие защиты в виде кетали при, например, кислотных условиях, дает 2-кето-5-диалкилфосфонофураны (например, 2-ацетил-5-диэтилфосфонофуран). Альтернативно, 2-кетофураны можно синтезировать посредством катализируемой палладием реакции между 2-триалкилстаннилфуранами (например, 2-трибутилстаннилфураном) и ацилхлоридом (например, ацетилхлоридом, изобутилхлоридом). Целесообразно иметь фосфонатный фрагмент, присутствующий в 2-триалкилстаннилфуранах (например, 2-трибутилстаннил˜5-диэтилфосфонофуране). 2-Кето-5-диалкилфосфонофураны также можно получать из 5-диалкилфосфоно-2-фуроновой кислоты (например, 5-диэтилфосфоно-2-фуроновой кислоты) посредством превращения кислоты в соответствующий ацилхлорид и последующего присоединения реагента Гриньяра.

Некоторые из описанных выше интермедиатов также можно использовать для синтеза других полезных интермедиатов. Например, 2-кето-5-диалкилфосфонофуран может быть далее превращен в производное 1,3-дикарбонила, которое используют для получения пиразолов, пиридинов или пиримидинов. Реакция 2-кето-5-диалкилфосфонофурана (например, 2-ацетил-5-диэтилфосфоно-фурана) с диалкилацеталем диалкилформамида (например, диметилацеталя диметилформамида) дает 1,3-дикарбонильный эквивалент в виде 2-(3-диалкиламино-2-алкил˜акроил-5-диалкилфосфонофурана (например, 2-(3-диметиламиноакрилоил)-5-диэтилфосфонофуран).

Полагают, что описанные выше способы синтеза производных фурана или непосредственно или с некоторыми модификациями можно применять для синтеза различных других полезных интермедиатов, таких как сложные арилфосфонатные эфиры (например, сложные тиенилфосфонатные эфиры, фенилфосфонатные эфиры или пиридилфосфонатные эфиры).

Полагают, что, при необходимости, соответствующие описанные выше способы синтеза можно применять для параллельного синтеза. на твердой фазе или в растворе, чтобы обеспечить быстрое SAR-(зависимость структура-активность) исследование ингибиторов FBP-азы, рассматриваемых в данном изобретении при условии, что усовершенствование способов для таких реакций оказывается успешным.

Раздел 2.

Синтез соединений формулы Х

Синтез соединений, рассматриваемых данным изобретением, обычно включает некоторые или все из следующих общих стадий: (1) получение фосфонатного пролекарства; (2) удаление защиты со сложного фосфонатного эфира; (3) конструирование гетероцикла; (4) введение фосфонатного компонента; (5) синтез производного анилина. Стадию (1) и стадию (2) обсуждали в разделе 1, а обсуждение стадии (3), стадии (4) и стадии (5) представлено ниже. В основном, упомянутые способы также походят для соединений формулы X.

(3) Конструирование гетероцикла

(i) Кольцевая система бензотиазола

Соединения формулы 3, в которых G"=S, то есть бензотиазолы, можно получать, используя различные способы синтеза, описанные в литературе. Два из упомянутых способов представлены в виде примеров, которые обсуждаются ниже. Один способ представляет собой модификацию поставляемых коммерчески производных бензотиазола, чтобы получить соответствующие функциональные группы на кольце бензотиазола. Другой способ заключается в аннелировании различных анилинов (например, соединений формулы 4) для создания тиазольного фрагмента кольца бенэотиазола. Например, соединения формулы 3, в которой G"=S, A=NH2, L2, E2, J2=H, X2=CH2O, a R'=Et, может быть получено из поставляемого коммерчески 4-метокси-2-аминотиазола с помощью двух стадий последовательных реакций: превращения 4-метокси-2-аминобензотиазола в 4-гидрокси-2-амино-бензотиазол реагентами, такими как BBr3 (Node, M., et al., J.Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980) или AlCl3 в присутствии тиола (например, EtSH) (McOmie, J. W., et al. Org. Synth., Collect. Vol. 412, 1973) и последующего алкилирования группы фенола диэтилфосфонометил-трифторметилсульфонатом (Phillion, D.P.; et al. Tetrahedron Lett. 27, 1477-1484, 1986) в присутствии подходящего основания (например, NaH) в полярных апотонных растворителях (например, DMF), чтобы обеспечить требуемое соединение.

Для превращения различных анилинов в бензотиазолы можно использовать несколько способов (Sprague, J.M.; Land, A.H. Heterocycle Compd. 5, 506-13, 1957). Например, 2-аминобензотиазолы (формула 3, в которой A=NHz) можно получать посредством аннелирования соединений формулы 4, в которой W2=H, используя различные обычные способы. Один способ включает обработку подходящено замещенного анилина смесью KSCN и CuSO4 в метаноле, чтобы получить замещенный 2-аминобензотиазол (Ismail, I.A.; Sharp, D.E; Chedekel, M.R., J. Org. Chem. 45, 2243-2246, 1980). Альтернативно, 2-аминобензтиазол также можно получать обработкой Br2 в присутствии KSCN в уксусной кислоте (Patil, D. G.; Chedekel, M.R., J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984). Приведенная реакция также может быть осуществлена в две последовательные стадии. Например, обработка замещенных фенилтиомочевин с помощью Br2 в CHCl3 дает замещенные 2-аминобензотиазолы (Patil, D. G.; Chedekel, M.R., J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984). 2-Аминобензотиазолы также можно получать конденсацией ортоиоданилинов с тиомочевиной в присутствии катализатора Ni(NiCl2(PPh3)2) (Takagi, К. Chem. Lett. 265-266, 1986).

Бензотиазолы можно подвергать электрофильному ароматическому замещению, чтобы получить 6-замещенные бензотиазолы (Sprague, J. M.; Land, A.H. Heterocycle. Compd. 5, 606-13, 1957). Например, бромирование соединения формулы 3, в которой G"=S, A=NH2, L2, E2, J2=Н, X2=CH2O R'=Et, бромом в полярных растворителях, таких как АсОН, дает соединение формулы 3, в которой Е2=Br.

Кроме того, соединения формулы 3, в которой А означает галоген, Н, алкокси, алкилтио или алкил, можно получать из соответствующего аминосоединения (Larock, Comprehensive organic transformations, VCH, New Yore, 1989; Trost, Comprehensive organic synthesis; Pergamon press. New York, 1991).

(ii) Бензоксазолы

Соединения формулы 3, в которой G"=O, то есть бензоксазолы, можно получать аннелированием орто-аминофенолов подходящим реагентом (например, цианогенгалогенидом (A=NH2; Alt, К.О.; et al., J. Hetrocyclic Chem. 12, 775, 1975) или уксусной кислотой (А=СН3; Saa, J. M.; J. Org. Chem. 57, 589-594, 1992) или триалкилортоформиатом (А=Н; Org. Prep. Proced. Int., 22, 613, 1990)).

(4) Введение фосфонатного компонента

Соединения формулы 4 (в которой Х2=СН2О и R'=алкил) можно получать разными способами (например, используя реакции алкилирования или нуклеофильного замещения). Обычно соединения формулы 5, в которой М'=ОН, обрабатывают подходящим основанием (например, NaH) в полярном апотонном растворителе (например, DMF, DMSO) и полученный анион феноксида может быть алкилирован подходящим электрофилом, предпочтительно имеющимся фосфонатным соединением (например, диэтилиодметилфосфонатом, диэтилтрифторметилсульфонометилфосфонатом, диэтил п-метилтолуолсульфонометилфосфонатом). Также может быть применен и способ алкилирования, чтобы превратить соединения-предшественники в соединения формулы 5, в которой присутствует фрагмент фенола, и может быть алкилирован компонентом, содержащим фосфонат. Альтернативно, соединения формулы 4 также могут быть получены при нуклеофильном замещении исходных соединений до соединений формулы 5 (в которой группа галогена, предпочтительно фтор или хлор, находится в орто положении к нитро группе). Например, соединение формулы 4 (в которой X2=CH2O и R'=Et) можно получать из производного 2-хлор-1-нитробензола обработкой NaOCH2P(О)(OEt)2 в DMF. Аналогично, могут быть получены соединения формулы 4, в которой Х2=-алкил-S- или -алкил-N-.

(5) Синтез производного анилина

Описаны многочисленные способы для синтеза производных анилина, описанные способы можно применять для синтеза подходящих интермедиатов, которые могут приводить к соединениям формулы X. Например, различные алкенильные или арильные группы можно вводить в кольцо бензола посредством реакций, катализируемых переходным металлом (Kasibhatia, S.R., et al. WO 98/39343 и в цитируемых ссылках); анилины можно получать из их соответствующих нитро-производных в результате реакций восстановления (например, реакций гидрирования в присутствии 10% Pd/C, или реакций восстановления, используя SnCl2 в HCl (Patil, D.G.; Chedekel, M.R. J. Org. Chem. 49, 997-1000, 1984)).

Раздел 3

Синтез соединений формулы VII

Синтез соединений, рассматриваемых данным изобретением, обычно включает некоторые или все из следующих основных стадий, которые представлены на схеме ниже:(а) связывание фосфонатного фрагмента (1а или 1b) с арильным или гетероарильным фрагментом кольца (2а или 2b, соответственно); (b) если необходимо, модификация связанной молекулы; (с) удаление защиты сложного фосфонатного диэфира (3), чтобы получить фосфоновую кислоту (4), и (d) получение фосфонатного пролекарства.

(а) Связывание фосфонатного фрагмента (1) с фрагментом арила (2).

При необходимости, целесообразно описываемые в данном изобретении соединения получать посредством конвергентного способа синтеза, включающего связывание фосфонатного компонента с арильным или гетероарильным фрагментом кольца.

Катализируемые переходным металлом реакции связывания, такие как реакции Стилла и Сузуки, особенно удобны для синтеза соединений формулы VII (Farina et al.. Organic Reactions, Vol. 50; Wiley, New York, 1997; Suzuki in Metal Cataluzed Cross-Coupling Reactions; Wiley VCH, 1998, pp.49-97). Реакции связывания между соединением 1 (в котором В предпочтительно означает Bu3Sn) и соединением 2 (в котором А означает, например, иод, бром или трифторметилсульфонат) в условиях катализируемой палладием реакции дают соединения формулы 3, в которой X4 означает, например, 2,5-фуранил). Тот же самый тип связывания между соединением 1 (где В предпочтительно означает группу иода) и соединением 2 (где А=В(ОН)2 или Bu3Sn) также можно использовать, чтобы получить соединения формулы 3, в которой X4 означает, например, 2,5-фуранил.

Реагенты 2, которые представляют собой арильные и гетероарильные соединения, или поставляются коммерчески, или быстро снтезируются при использовании известных способов. Связывающие агенты 1 также получают, используя хорошо известные химические подходы. Например, если X4 означает 2,5-фуранил, связывающий агент 1 получают, исходя из фурана, посредством способа, включающего применение органических соединений лития. Литиирование фурана с применением известных способов (например, n-BuLi/TMEDA, Gschwend Org. React. 1979, 26:1) с последующим присоединением фосфорилирующих агентов (например, ClPO3R2) дает 2-диалкилфосфонофураны (например, 2-диэтилфосфонофуран). Синтез полученных блоков 2,5-дизамещенного фурана может быть завершен литиированием 2-диалкилфосфонофурана (например, 2-диэтилфосфонофурана) подходящим основанием (например, LDA) с последующим захватом образованного аниона электрофилом (например, хлоридом трибутилолова, триизопропилборатом или иодом), чтобы получить 2-диалкилфосфонофуран с активированной 5-группой (например, 5-трибутилстаннил-2-диэтилфосфонофуран, 2-диэтилфосфонофуран-5-бороновая кислота или 5-иод-2-диэтилфосфонофуран соответственно).

Полагают, что описанные выше способы синтеза производных фурана или непосредственно, или с некоторыми модификациями могут быть применены для синтеза различных других используемых интермедиатов, таких как сложные арилфосфонатные эфиры (например, сложные тиенилфосфонатные эфиры, фенилфосфонатные эфиры или пиридилфосфонатные эфиры).

Известные реакции образования амидной связи можно использовать для связывания полученного блока сложных фосфонатных диэфиров 1 с арильнымили гетероарильным кольцевым интермедиатом 2, приводящие к соединениям формулы VII, в которой X4 означает группу алкиламинокарбонила или алкилкарбониламино. Например, связывание арилкарбоновой кислоты предпочтительно диэтиламинометилфосфонатом может приводить к соединению формулы VII, в которой кольцевой фрагмент, введенный из интермедиата 2, означает арил, а фрагмент X4 означает -CH2NHC(O)-. Аналогично, замещение диэтил-акиламиноалкилфосфонатов по описанному способу может привести к образованию соединений с фрагментом X4, представляемым -R'С(R")N(R)С(О)-. Альтернативно, например, связывание ариламина, предпочтительно диэтилфосфоноуксусной кислотой, может привести в результате к соединению формулы VII, в которой кольцевой фрагмент, введенный из интермедиата 2, означает арил и фрагмент X4 означает -CH2C(O)NH-. Соединения с фрагментом X4, -R'С(R")С(O)NR-, может быть получено при продолжении описанного способа.

Известные реакции образования сложной эфирной связи можно использовать для получения соединения формулы VII, в которой X4 означает алкилкарбокси или алкоксикарбонил (например, -CH2C(O)O-или -СН2OC(O)-. Например, если фрагмент соединения 2 означает гидрокси-замещенный арил (например, производное фенола), то он может быть ацилирован диэтилфосфоноацетилхлоридом в присутствии препятствующего амина, такого как триэтиламин, чтобы получить соединения, в которых X4 означает -СН2С(O)O-. Дополнительно, арил-ацилгалогениды (например, арил-ацилхлориды) могут связываться с диалкил(гидроксиалкил)фосфонатами (например, диэтил(гидрокси)метилфосфонатом) с образованием соединений, в которых X4 означает -алкоксикарбонил- (например, -СН2OC(O)-).

Известные реакции образования простой эфирной связи можно использовать для получения соединений формулы VII, где X4 означает группу алкилен-O или алкилен-O-алкилена. Например, натриевую соль фенола можно алкилировать диэтил(иодметил)-фосфонатом или предпочтительно диэтилфосфонометилтрифлатом, чтобы получать соединения формулы VII, в которой X4 означает алкилен-O. Подобным образом, алкилирование натриевой соли арилметилового спирта диэтил(иодметил)фосфонатом или предпочтительно диэтилфосфонометилтрифлатом может привести к образованию соединений формулы VII, в которой X4 означает алкилен-O-алкилен-. Альтернативно, обработка диэтил-гидроксиметилфосфоната гидридом натрия и реакция полученной натриевой соли с соединением галогеналкиларила может привести к образованию соединений формулы VII, в которой X4 означает алкилен-O-алкилен-.

Для соединений формулы VII, в которой X4 означает группу алкила, фосфонатную группу можно вводить, используя другие общие способы образования фосфоната, такие как реакция Михаэлиса-Арбузова (Bhattacharya et al., Chem. Rev., 1981, 81:415), реакция Михаэлиса-Беккера (Blackburn et al., J. Organomet. Chem., 1988, 348:55) и реакций присоединения фосфора к электрофилам (таким как альдегиды, кетоны, ацилгалогениды, имины и другие производные карбонила).

Если возможно, а иногда целесообразно, соединения формулы 3 также можно получать из арил-соединения (2b) посредством введения фосфонатного фрагмента, такого как группа диалкилфосфоно (например, группа диэтилфосфоно). Например, соединения формулы VII, в которой X4 означает 1,2-этинил, можно получать через литиирование конечного арилалкина с последующей реакцией аниона с фосфорилирующим агентом (например, ClPO3R2) для образования арилалкинилфосфоната. Требуемые арилалкины быстро получают, используя общепринятые химические подходы. Например, арилалкины можно плучать в результате реакций арилгалогенидов (например, иодидов, бромидов) или трифлатов и триметилсилилацетилена, используя реакции Соногашира (Sonogashira) (Sonogashira in Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press, New York, 1991, vol. 3, pp 521-549), с последующим удалением защиты группы триметилсилила, что дает конечные арилалкины.

(b) Модификация связанной молекулы.

Связанную молекулу 3 можно модифицировать с помощью целого ряда способов. Арилгалогениды (J3-J7, каждый, возможно, например, Br, I или O-трифлат) являются подходящими интермедиатами и часто их быстро преобразуют в другие заместители, такие как группы арилов, олефинов, алкилов, алкинилов, ариламинов и арилокси, посредством катализируемых переходным металлом реакций связывания, таких как реакции Стилла, Сузуки, Хекка, Соногашира, и других реакций (Farina et al. Organic Reactions, Vol. 50;

Wiley, New York, 1997; Mitchell, Synthesis, 1992, 808; Suzuki in Metal Catalyzed Cross-Couling Reactions, Wiley VCH, 1998, pp 49-97; Heck Palladium Reagents in Organic Synthesis; Academic Press:San Diego, 1985; Sonogashira in Comprehensive Organic Synthesis, Pergamon Press:New York, 1991, vol.3, pp 521-549, Buchwald J.Am.Chem.Soc. 1999, 121, 4369-4378; Hartwig, J.Am.Chem.Soc. 1999, 121, 3224-3225; Buchwald Acc.Chem.Res. 1998, 31, 805).

Соединения формулы VII, в которой J3-J7, каждый, возможно, означает группу карбоксамидо, и может быть получен из их соответствующих сложных алкилкарбоксилатных эфиров посредством аминолиза, используя различные амины, или в результате реакции карбоновых кислот с аминами в стандартных условиях реакции образования амидной связи (например, образование амидной связи, опосредованное DIC/HOBt).

Соединения формулы VII, в которой J3-J7, каждый, возможно, является группой сложного карбоксилатного эфира, можно получать из соответствующих карбоновых кислот посредством стандартных реакций эстерификации (например, DIEA/DMF/алкилиодид или EDCI, DMAP и спирт) или из соответствующих арилгалогенидов/трифлатов в результате катализируемых переходными металлами реакций карбонилирования.

Соединения формулы VII, в которой J3-J7, каждый, возможно, означает группу алкиламиноалкила или ариламиноалкила, можно получать из их соответствующих альдегидов посредством стандартных реакций гидроаминирования (например, арил- или алкиламин, TMOF, АсОН, DMSO, NaBH4).

(c) Удаление защиты сложного фосфонатного или фосфорамидатного эфира.

Соединения формулы 4 можно получать из сложных фосфонатных эфиров, используя известные условия расщепления сложного фосфатного и фосфонатного эфира, что описано в Разделе 1.

(d) Получение фосфонатного или фосфорамидатного пролекарства

Замещения пролекарства можно вводить на различных стадиях синтеза. Наиболее часто пролекарство производят из фосфоновой кислоты формулы 4 из-за нестабильности некоторых из пролекарств. Оказывается полезным, что пролекарство можно вводить на более ранней стадии при условии, что оно может выдержать реакционные условия последующих стадий.

Бис-фосфорамидаты, соединения формулы VII, в которой оба Y' означает азот, a R1' являются идентичными группами, произведенными из аминокислот, можно получать из соединений формулы 4 через связывание подходящего активированного фосфоната (например, дихлорфосфоната) со сложным эфиром аминокислоты (например сложным аланилэтиловым эфиром) в присутствии или без основания (например, N-метилимидазола, 4-N,N-диметиламинопиридина). Альтернативно, бис-фосфорамидаты можно получать в результате реакций между соединениями формулы 4 со сложным эфиром аминокислоты (например, глицинэтиловым эфиром) в присутствии трифенилфосфина и 2,2'-дипиридилдисульфида в пиридине, как описано в WO 95/07920 или Mukaiyama, Т. et al., J. Am. Chem. Soc., 1972, 94, 8528.

Смешанные бис-фосфорамидаты, соединения формулы VII, в которой оба Y' означают азот, а R1'-ы означают различные группы с одним R1, полученным из аминокислот, и другим R1, полученным или из аминокислот или других групп (например, алкила, арила, арилалкиламинов), можно образовывать по способам, описанным выше, но с последующим присоединением различных аминов (например, сложного глицинэтилового эфира и аланинэтилового эфира) к соответственно активированным фосфонатам (например, дихлорфосфонату). Предполагают, что смешанные бис-фосфонаты должны быть отделены от других продуктов (например, соединений формулы VII, в которой оба Y' означают азот, а R1' являются идентичными группами), используя подходящие способы очистки, такие как колоночная хроматография, MPLC или способы кристаллизации. Альтернативно, смешанные бис-фосфорамидаты можно получать следующим образом: связывание соответствующего сложного фосфонатного моноэфира (например, сложных фениловых эфиров или бензиловых эфиров) с амином (например, аланинэтилового эфира или морфолина) осуществляют посредством способа хлорирования, описанного выше, с последующим удалением фосфонатного эфира (например, фениловых эфиров или бензиловых эфиров) при условиях, при которых фосфорамидатная связь стабильна (например, подходящих условиях гидрирования), и полученный моно-фосфорамидат может быть связан со вторым амином (например, глицин этиловым эфиром), чтобы получить смешанный бис-фосфорамидат по способу хлорирования, описанному выше. Сложные моноэфиры фосфоновой кислоты можно получать, используя общепринятые способы (например, гидролиз сложных фосфонатных диэфиров или по способам, описанным в ЕР 481214).

Сложные монофосфорамидатные моноэфиры, соединения формулы VII, в которой один Y означает О, а другой Y означает N, также можно получать, используя способы последовательного присоединения, описанные выше. Например, дихлоридат, образованный из соединений формулы 4, можно обрабатывать 0,7-1 эквивалентом спирта (например, фенолом, бензиловым спиртом, 2,2,2-трифторэтанолом) предпочтительно в присутствии подходящего основания (например, основания Хунига (Hunig), триэтиламина). После завершения вышеприведенной реакции в реакционную смесь добавляют 2-10 эквивалентов амина (например, аланинэтилового эфира), чтобы получить соединения формулы VII, в которой один Y означает О, а другой Y означает N. Альтернативно, селективный гидролиз (например, используя гидроокись лития) сложного фосфонатного диэфира (например, дифенилфосфоната) также может приводить к образованию сложного фосфонатного моноэфира (например, фосфонатного монофенилового эфира) и фосфонатный моноэфир может связываться с амином (например, аланинэтиповым эфиром) посредством описанного выше способа хлорирования для получения смешаных бис-фосфорамидатов.

Соединения формулы 4 могут быть алкилированы электрофилами (такими как алкилгалогениды, алкилсульфонаты и так далее) в условиях реакции нуклеофильного замещения, с получением сложных фосфонатных эфиров. Например, соединения формулы VII, в которой R1 означают группы ацилоксиалкила, можно синтезировать посредством прямого алкилирования соединений формулы 4 соответствующими ацилоксиалкилгалогенидами (например, Cl, Br, I; Elhaddadi, et al., Phosphorus Sulfur, 1990, 54(1-4):143; Hoffmann, Synthesis, 1988, 62) в присутствии подходящего основания (например, N,N'-дициклогексил-4-морфолинкарбоксамидин, основания Хунига и так далее) (Starrett, et al., J. Med. Chem., 1994, 1857). Карбоксилатный компонент этих ацилоксиалкилгалогенидов может означать ацетат, пропионат, 2-метилпропионат, пивалат, бензоат и другие карбоксилаты, не ограничиваясь перечисленным. Если уместно, дальнейшие модификации определяются после образования сложных ацилоксиалкилфосфонатных эфиров, такие как восстановление нитрогруппы. Например, соединения формы 5, в которой J3-J7, каждый, возможно, означает нитрогрупу, могут быть превращены в соединения формулы 5, в которой J3-J7, каждый, возможно, означает аминогруппу, при подходящих условиях восстановления (Dickson, et al., J. Med. Chem., 1996, 39:661; lyer et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30:7141; Srivastva, et al., Bioorg., 1984, 12: 118). Соединения формулы VII, в которой R1 означает циклический карбонат, лактон или группу фталидила, также можно синтезировать прямым алкилированием соединений формулы 4 соответствующими электрофилами (например, галогенидами) в присутствии подходящего основания (например, NaH или диизопропилэтиламина, Biller et al., патент США US 5157027; Serafinowska et al., J. Med. Chem. 1995, 38:1372; Starrett et al., J. Med. Chem. 1994, 37:1857; Martin et al., J. Pharm. Sci. 1987, 76:180; Alexander et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59:1853; ЕРО 0632048А1). Также можно использовать другие способы, чтобы алкилировать соединения формулы 4 (например, используя М,И-диметилформамид-диалкилацетали как алкилирующие реагенты: Alexander P., et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59:1853).

Альтернативно, рассматриваемые фосфонатные пролекарства также можно синтезировать посредством реакций соответствующих дихлорфосфонатов со спиртом (Alexander P., et al. Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59:1853). Например, реакции дихлорфосфоната с замещенными фонолами, арилалкильными спиртами в присутствии подходящего основания (например, пиридина, триэтиламина и так далее) дают соединения формулы VII, в которой R1 означает группу арила (Khamnei et al., J. Med. Chem., 1996, 39:4109; Serafinowska et al., J. Med. Chem., 1995, 38:1372; De Lombaert et al., J. Med. Chem., 1994, 37:498) или группу арилалкила (Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1992, 38:2345) и Y означает кислород. Дисульфид-содержащие пролекарства (Puech et al., Antiviral Res., 1993, 22:155) также можно получать из дихлорфосфоната и 2-гидроксиэтилдисульфида при стандартных условиях. Если возможно, описанные способы можно распространить на синтез других типов пролекарств, таких как соединения формулы VII, где R1 означает группу 3-фталидила, 2-оксо-4,5-дидегидро-1,3-диоксоланметила или 2-оксотетрагидрофуран-5-ила.

Дихлорфосфонатное или монохлорфосфонатное производное соединений формулы 4 может быть образовано из соответствующих фосфоновых кислот при использовании хлорирующего агента (например, тионилхлорида: Starrett et al., J. Med. Chem., 1994, 1857, оксалилхлорида: Stowell et al., Tetrahedron Lett., 1990, 31:3261, и пентахлорида фосфора: Quast et al. Synthesis, 1974, 490). Альтернативно, дихлорфосфонат может быть образован также из его соответствующих сложных дисилилфосфонатных эфиров (Bhongle et al., Synth. Conunun., 1987, 17:1071) или диалкилфосфонатных эфиров (Still et al.. Tetrahedron Lett., 1983, 24:4405; Patois et al., Bull. Soc. Chim. Fr., 1993, 130:485).

Кроме того, если возможно, некоторые из этих пролекарств можно получать посредством реакций Митсунобу (Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1; Campbell, J. Org. Chem., 1992, 52:6331) и других реакций связывания (например, при использовании карбодиимидов:(Alexander P., et al., Collect. Czech. Chem. Commun, 1994, 59:1853; Casara et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2:145; Ohashi et al.. Tetrahedron Lett., 1988, 29:1189, и соли бензотиазолилокситрис(диметиламино)фосфония: Campagne et al. Tetrahedron Lett., 1993, 34:6743). В некоторых случаях целесообразно R1 вводить на ранней стадии синтеза при условии, что он совместим с последующими реакционными стадиями. Например, соединения формулы VII, где R1 означает группу арила, можно получать металлированием 2-фуранил-замещенного гетероцикла (например, используя LDA) с последующим захватом аниона диарилхлорфосфатом.

Полагают, что соединения формулы VII могут представлять собой сложные смешанные фосфонатные эфиры (например, фениловые и бензиловые эфиры или фениловые и ацилоксиалкиловые эфиры), включающие в себя химически сочетанные смешанные сложные эфиры, такие как фениловые и бензиловые сочетанные пролекарства, описанные Meier, et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1997, 7:99.

Сложные замещенные циклические пропилфосфонатные или фосфорамидатные эфиры можно синтезировать посредством реакций соответствующего дихлорфосфоната с замещенным 1,3-пропандиолом, 1,3-гидроксипропиламином или 1,3-пропандиамином. Некоторые из способов, используемых для получения замещенного 1,3-пропандиола, например, обсуждаются ниже.

Синтез 1,3-пропандиола, 1,3-гидроксипропиламина и 1,3-пропандиамина

Различные способы синтеза можно использовать для получения многочисленных типов 1,3-пропандиолов: (i) 1-замещенные, (ii) 2-замещенные, (iii) 1,2- или 1,3-аннелированные 1,3-пропандиолы, (iv) 1,3-гидроксипропиламин и 1,3-пропандиамин. Общий подход, применяемый для получения упомянутых фрагментов, обсуждался выше.

Синтез хиральных замещенных 1,3-гидроксиаминов и 1,3-диаминов

Энантиомерно чистые 3-арил-3-гидроксипропан-1-амины синтезированы в результате энантиоселективной каталитической реакции CBS 3-хлорпропиофенона с последующим замещением группы галогена, чтобы получить вторичные или первичные амины, что требуется (Corey, et al., Tetrahedron Lett., 1989, 30, 5207). Хиральный 3-арил-3-аминопропан-1-ол-тип фрагмента пролекарства может быть получен посредством 1,3-диполярного присоединения хирально чистого олефина и замещенного нитрона арилальдегида с последующим восстановлением полученного изоксазолидина (Koizumi, et al., J. Org. Chem., 1982, 47, 4005). Хиральную индукцию при 1,3-полярных присоединениях с образованием замещенных изоксазолидинов также достигают с помощью хиральных фосфинпалладиевых комплексов, полученных при энантиоселективном образовании 8-аминоспирта (Hori, et al., J. Org. Chem., 1999, 64, 5017). Альтернативно, оптически чистые 1-арил-замещенные аминоспирты получают посредством селективного раскрытия кольца соответствующих хиральных эпоксиспиртов с требуемыми аминами (Canas et al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 6931).

Некоторые способы для диастереоселективного синтеза 1,3-замещенных аминоспиртов известны. Например, обработка (E)-N-циннамилтрихлорацетамида гипохлористой кислотой приводит к транс-дигидрооксазину, который быстро гидролизуется до эритро-β-хлор-α-гидрокси-δ-фенилпропанамина с высокой диастереоселективностью (Commercon et al., Tetrahedron Lett., 1990, 31, 3871). Диастереоселективное образование 1,3-аминоспиртов также достигают в результате гидроаминирования оптически чистых 3-гидроксикетонов (Haddad et al.. Tetrahedron Lett., 1997, 338, 5981). В альтернативном подходе 3-аминокетоны преобразовывают в 1,3-дизамещенные аминоспирты с высокой стереоизбирательностыо посредством селективного восстановления гидридом (Barluenga et al., J. Org. Chem., 1992, 57, 1219).

Все вышеупомянутые способы также можно применять для получения соответствующих V-Z, V-W или V2-Z2 аннелированных хиральных аминоспиртов. Кроме того, такие оптически чистые аминоспирты также являются источником для получения оптически чистых диаминов с помощью способов, описанных в разделе ранее.

Раздел 4

Механизм расщепления пролекарства сложных циклических 1,3-пропанил-эфиров

Пролекарства сложных циклических 1,3-пропанил-эфиров легко расщепляются в присутствии микросом печени крыс и человека посредством свежевыделенных гепатоцитов крысы и ингибиторами цитохрома Р450. Полагают, что изофермент цитохрома CYP3A4 является ответственным за окисление, вызванного ингибированием кетоконозолом образования лекарственного средства. Оказалось, что ингибиторы семейства 1 цитохрома Р450 и/или семейства 2 не ингибируют расщепление пролекарства. Кроме того, хотя оказалось, что упомянутые специфические пролекарства расщепляются CYP3A4, другие пролекарства в группе могут быть субстратами для других Р450.

Хотя действие сложных циклических 1,3-пропанил-эфиров изобретения в основном не ограничиваются вышеприведенными механизмами, каждый сложный эфир содержит группу или атом, чувствительный к микросомальному окислению (например, спирт, протон бензильного метина), который, в свою очередь, образует интермедиат, который расщепляется до исходного соединения в водном растворе через **-элиминирование фосфонатной или фосфорамидатной дикислоты.

Пролекарства класса (1) легко подвергаются окислению Р450, так как они имеют Z'=гидроксил или гидроксильный эквивалент с примыкающим (сдвоеным) кислотным протоном. D' означает водород, что допускает предельное элиминирование, чтобы образовать фенол.

Обычно класс (2) содержит V, который выбран из группы, состоящей из арила, замещенного арила, гетероарила, замещенного гетероарила, 1-алкенила и 1-алкинила. Этот класс пролекарств легко подвергается окислению Р450 по протону бензильного метина (протон на углероде, к которому присоединен V). В случае 1-алкенила и 1-алкинила аллильный протон ведет себя аналогично. Водород должен быть сдвоенным с V, чтобы подвергнуться описанному механизму окисления. Так как Z, W и W' не находятся в участке окисления в данном классе пролекарств, возможно большое разнообразие заместителей. В одном аспекте Z может быть группой, являющейся донором, которая может снижать мутагенность или токсичность арилвинилкетона, который является побочным продуктом окисления рассматриваемого класса пролекарств. Таким образом, в данном аспекте Z означает -OR2, -SR2 или -NR22.

В рассматриваемом классе пролекарств V и W могут находится в положении цис относительно друг друга или транс относительно друг друга.

Механизм класса (2) обычно характеризуют как окислительный механизм для сложных циклических 1,3-пропанил-эфиров, в которых V и Z соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсируется с группой арила в бета- и гамма-положении Y, примыкающему к V.

Класс (3) включает соединения, в которых Z2 выбран из группы, состоящей из -CHR2OH, -CHR2ОС (O)R3, -CHR2ОС(S) R3, - CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -SR2, -CHR2N3, -CH2-арил, -СН(арил)ОН, -СН (CH=CR22)ОН, -CH(С*CR2)ОН и -СН2NHарил.

Пролекарства класса (3) легко подвергаются окислению Р450, так как Z2 содержит гидроксил или эквивалент гидроксила (например, -CHR2OC(О)R3, -CHR2N3) с примыкающим (сдвоенным) кислотным протоном. Группы Z2 также легко могут подвергаться окислению Р450, так как они содержат протон бензильного метина или эквивалент (например, СН2-арил, -СН (CH=CR22)ОН). Когда Z2 означает -SR2, полагают, что он окислен до сульфоксида или сульфона, который будет увеличивать стадию бета-элиминирования. Когда Z2 означает -СН2NH-арил, углерод, соседний с азотом, окисляется с образованием гемиаминаля, который гидролизуется до альдегида (-С(О)Н), что показано выше для класса (3). Так как V2, W2 и W" не находятся в участке окисления в рассматриваемом классе пролекарств, возможно большое разнообразие заместителей V2, W2 и W".

Охарактеризованный выше механизм действия класса (3) обычно характеризуют как окислительный механизм для сложных циклических 1,3-пропанил-эфиров, в которых V2 и Z2 соединяются вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенными к углероду, что составляет три атома от двух групп Y, присоединенных к фосфору. Пролекарства рассматриваемого класса подвергаются окислению Р450 и окисляются посредством механизма аналогичного механизму описанному выше для класса (3). Большое разнообразие групп W и W оказываются подходящими.

Расщепление может осуществляться посредством следующего механизма. Дальнейшее доказательство описанного механизма получено при анализе расщепления побочных подуктов. Охарактеризованные Пролекарства класса (1), в которых Y означает -О-, образуют фенол, в то время как рассмотренные Пролекарства класса (2), в которых Y означает -О-, образуют фенилвинилкетон.

Циклические фосфорамидаты, в которых Y означает азот, скорее, чем кислород-содержащий фрагмент, могут служить в качестве Пролекарства, так как промежуточные фосфорамидаты могут образовывать промежуточные фосфонаты или фосфорамидаты с помощью одинакового механизма. Затем фосфорамидат (-Р(О)(NH2)О-) превращается в фосфонат (-РО23-)

ПРИМЕРЫ

Если не указано особо, все химические вещества и реагенты, упоминаемые в описании, включая данные Примеры, в основном поставлены фирмой Aldrich Chemical Company; Milwaukee, WI.

Раздел 1

Пример 1

Получение 5-диэтилфосфоно-2-фуральдегида (1).

Стадия А. Раствор 2-фуральдегиддиэтилацеталя (1 ммоль) в THF (тетрагидрофуран) обрабатывали nBULi (1 ммоль) при -78°С. Через 1 час добавляли диэтилхлорфосфат (1,2 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 40 минут. Экстракция и выпаривание дали коричневое масло.

Стадия В. Полученное коричневое масло обрабатывали 80% уксусной кислотой при 90°С в течение 4 часов. Экстракция и хроматография дали соединение 1 в виде прозрачного желтого масла. Альтернативно, описанный альдегид может быть получен из фурана, как описано ниже.

Стадия С. Раствор фурана (1 ммоль) в диэтиловом эфире обрабатывали TMEDA (N,N,N'N'-тетраметилэтилендиамин) (1 ммоль) и nBuLi (2 ммоль) при -78°C в течение 0,5 час. Диэтилхлорфосфат (1,2 ммоль) добавляли в реакционную смесь и перемешивали еще в течение часа. Экстракция и перегонка дали диэтил-2-фуранфосфонат в виде прозрачного масла.

Стадия D. Раствор диэтил-2-фуранфосфоната (1 ммоль) в THF обрабатывали LDA (1,12 ммоль, N,N-диизопропиламид лития) при -78°С в течение 20 минут. Добавляли метилформиат (1,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Экстракция и хроматография дали соединение 1 в виде прозрачного желтого масла. Предпочтительно данный альдегид можно получать из 2-фуральдегида, как описано ниже.

Стадия Е. Раствор 2-фуральдегида (1 ммоль) и N,N'-диметилэтилендиамина (1 ммоль) в толуоле кипятили с обратным холодильником, в то время как образующуюся воду собирали с помощью ловушки Дина-Старка. Через 2 часа растворитель удаляли и остаток перегоняли, чтобы получить фуран-2-(N,N' -диметилимидазолидин) в виде прозрачного бесцветного масла. Точка кипения 59-61°С (3 мм Hg).

Стадия F. Раствор фуран-2-(N,N'-диметилимидазолидина) (1 ммоль) и TMEDA (1 ммоль) в THF обрабатывали nBuLi (1,3 ммоль) при от -40 до -48°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1,5 часов, а затем охлаждали до -55°С и обрабатывали раствором диэтилхлорфосфата (1,1 ммоль) в THF. После перемешивания при 25°С в течение 12 часов реакционную смесь упаривали и подвергали экстракции, чтобы получить 5-диэтил-фосфонофуран-2-(N,N'-диметилимидазолидин) в виде коричневого масла.

Стадия G. Раствор 5-диэтилфосфоно-фуран-2-(N,N'-диметилимидазолидина) (1 ммоль) в воде обрабатывали концентрированной серной кислотой до рН=1. Экстракция и хроматография дали соединение 1 в виде прозрачного желтого масла.

Пример 2

Получение 5-диэтилфосфоно-2-[(1-оксо)алкил]фуранов и 6-диэтилфосфоно-2-[(1-оксо)алкил]пиридинов

Стадия А. Раствор фурана (1,3 ммоль) в толуоле обрабатывали 4-метилпентановой кислотой (1 ммоль), трифторуксусным ангидридом (1,2 ммоль) и боронтрифторидэтератом (0,1 ммоль) при 56°С в течение 3,5 часов. Охлажденную реакционную смесь гасили водным бикарбонатом натрия (1,9 ммоль), фильтровали через слой целита. Экстракция, упаривание и перегонка дали 2-[(4-метил-1-оксо)фенил]фуран в виде коричневого масла (точка кипения 65-77°С, 0,1 мм Hg).

Стадия В. Раствор 2-[(4-метил-1-оксо)фенил]фурана (1 ммоль) в бензоле обрабатывали этиленгликолем (2,1 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислотой (0,05 ммоль) при кипячении с обратным холодильником в течение 60 часов, в то время как образующуюся воду удаляли с помощью ловушки Дина-Старка. Добавляли триэтилортоформиат (0,6 ммоль) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение дополнительного часа. Экстракция и упаривание дали 2-(2-фуранил)-2-[(3-метил)бутил]-1,3-диоксолан в виде оранжевой жидкости.

Стадия С. Раствор 2-(2-фуранил)-2-[(3-метил)бутил]-1,3-диоксолана (1 ммоль) в THF обрабатывали TMEDA (1 ммоль) и nBuLi (1,1 ммоль) при -45°С и полученную реакционную смесь перемешивал при -5-0°С в течение 1 часа. Полученную реакционную смесь охлаждали до -45°С и через канюлю переносили в раствор диэтилхлорфосфата в THF при -45°С. Реакционную смесь постепенно нагревали до температуры окружающей среды в течение 1,25 часа. Экстракция и упаривание дали 2-[2-(5-диэтилфосфоно)фуранил]-2-[(3-метил)бутил]-1,3-диоксолан в виде темного масла.

Стадия D. Раствор 2-[2-(5-диэтилфосфоно)фуранил]-2-[(3-метил)бутил]-1,3-диоксолана (1 ммоль) в метаноле обрабатывали 1н хлористоводородной кислотой (0,2 ммоль) при 60°С в течение 18 часов. Экстракция и перегонка дали 5-диэтилфосфоно-2-[(4-метил-1-оксо)пентил]фуран (2,1) в виде светлого оранжевого масла (точка кипения 152-156°С, 0,1 мм Hg).

Следующие соединения получены согласно описанному способу:

(2.2) 5-диэтилфосфоно-2-ацетилфуран: точка кипения 125-136°С, 0,1 мм Hg.

(2.3) 5-диэтилфосфоно-2-[(1-оксо)бутил]фуран: точка кипения 130-145°С, 0,08 мм Hg.

Альтернативно, приведенные соединения можно получать, используя следующие способы:

Стадия Е. Раствор 2-[(4-метил-1-оксо)пентил]фурана (1 ммоль), полученный как на стадии А), в бензоле обрабатывали N,N-диметилгидразином (2,1 ммоль) и трифторуксусной кислотой (0,05 ммоль) при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. Экстракция и упаривание дали 2-[(4-метил-1-оксо)пентил]фуран N.N-диметилгидразон в виде коричневой жидкости.

Стадия F. 2-[(4-метил-1-оксо)пентил]фуран N,N-диметил-гидразон подвергали способам стадии С, чтобы получить 2-[(4-метил-1-оксо)пентил]-5-диэтилфосфонофуран N,N-диметилгидразон в виде коричневой жидкости, которую обрабатывали хлоридом меди (II) (1,1 эквивалент) в смеси этанол-вода при 25°С в течение 6 часов. Экстракция и перегонка дали соединение 2.1 в виде светлого оранжевого масла.

Некоторые из 5-диэтилфосфоно-2-[(1-оксо)алкил]фуранов получали, используя следующие способы:

Стадия G. Раствор соединения 1 (1 ммоль) и 1,3-пропандитиола (1,1 ммоль) в хлороформе обрабатывали боронтрифторидэтератом (0,1 ммоль) при 25°С в течение 24 часов. Упаривание и хроматография дали 2-(2-(5-диэтидфосфоно)фуранил)-1,3-дитиан в виде светлого желтого масла.

Раствор 2-(2-(5-диэтидфосфоно)фуранил)-1,3-дитиана (1 ммоль) в THF охлаждали до -78°С и обрабатывали nBuLi (1,2 ммоль). Через 1 час при -78°С реакционную смесь обрабатывали циклпропанметилбромидом и полученную реакционную смесь перемешивали при -78°С еще в течение одного часа. Экстракция и хроматография дали 2-(2-(5-диэтилфосфоно)фуранил)-2-циклопропан-метил-1,3-дитиан в виде масла.

Растор 2-(2-(5-диэтилфосфоно)фуранил)-2-циклопропанметил-1,3-дитиана (1 ммоль) в смеси ацетонитрил-вода обрабатывали [бис(трифторацетокси)иод]бензолом (2 ммоль) при 25°С в течение 24 часов. Экстракция и хроматография дали 5-диэтилфосфоно-2-(2-циклопропилацетил)фуран в виде светлого оранжевого масла.

Следующие соединения получали согласно описанному способу:

(2.4) 5-Диэтилфосфоно-2-(2-этоксикарбонилацетил)фуран;

(2.5) 5-Диэтилфосфоно-2-(2-метилтиоацетил)фуран;

(2.6) 6-Диэтилфосфоно-2-ацетилпиридин.

Пример 3.

Получение 4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазолов, 4-[2-(6-фосфоно)пиридил]тиазолов и 4-[2-(5-фосфоно)фуранил]селеназолов

Стадия А. Раствор соединения 2.1 (1 ммоль) в этаноле обрабатывали бромидом меди (II) (2,2 ммоль) при кипячении с обратным холодильником в течение 3 часов. Охлажденную реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха. Полученое темное масло очищали методом хроматографии, чтобы получить 5-диэтилфосфоно-2-[(2-бром-4-метил˜1-оксо)пентил]фуран в виде оранжевого масла.

Стадия В. Раствор 5-диэтилфосфоно-2-[(2-бром-4-метил-1-оксо)пентил]фурана (1 ммоль) и тиомочевины (2 ммоль) в этаноле нагревали с обратным холодильником в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь упаривали досуха и полученную желтую пену суспендировали в насыщенном бикарбонате натрия и воде (рН =8). Полученное желтое твердое вещество собирали фильтрацией, чтобы получить 2-амино-5-изобутил-4-[2-(5-диэтилфосфоно)фуранил]тиазол.

Стадия С. Раствор 2-амино-5-изобутил-4-[2-(5-диэтилфосфоно)фуранил]тиазола (1 ммоль) в хлористом метилене обрабатывали бромтриметилсиланом (10 ммоль) при 25°С в течение 8 часов. Реакционную смесь упаривали досуха, а остаток суспендировали в воде. Образовавшееся твердое вещество собирали фильтрацией, чтобы получить 2-амино-5-изобутил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]триазол (3.1) в виде не совсем белого твердого вещества. Точка плавления >250°С. Аналитическиий расчет для C11H15N2O4PS+1,25 HBr: С:32,75; Н:4,06; N:6,94. Обнаружено: С:32,39; Н:4,33; N:7,18.

В соответствии с описанными выше способами или, в некоторых случаях, с небольшими модификациями описанных способов, используя общепринятые химические подходы, получены следующие соединения:

(3.2) 2-Метил-5-изобутил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Аналитическиий расчет для C12H16NO4PS+HBr+0,1 CH2Cl2: С:37,20; Н:4,44; N:3,58. Обнаружено: С:37,24; Н:4,56; N:3,30.

(3.3) 4-[2-(5-Фосфоно)фуранил]тиазол. Аналитический расчет для С7Н6NO4PS +0,65 HBr: С:29,63; Н:2,36; N:4,94. Обнаружено: С:29,92; Н:2,66; N:4,57.

(3.4) 2-Метил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Точка плавления 235-236°С. Аналитический расчет для C8H8NO4PS+0,25 Н2О: С:38,48; Н:3,43; N:5,61. Обнаружено: С:38,68; Н:3,33;

N:5,36.

(3.5) 2-Фенил-5-изобутил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Аналитический расчет для C17H18NO4PS+HBr: С:45,96; Н:4,31; N: 3,15. Обнаружено: С:45,56; Н:4,26; N:2,76.

(3.6) 2-Изобутил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Точка плавления 194-197°С. Аналитический расчет для C10H12NO4PS: С: 43,96; Н:4,43; N:5,13. Обнаружено: С:43,70; Н:4,35; N:4,75.

(3.7) 5-Изобутил-4-{2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Точка плавления 164-166°С. Аналитический расчет для C11H14NO4PS: С: 45,99; Н:4,91; N:4,88. Обнаружено: С:45,63; Н:5,01; N:4,73.

(3.8) 2-Аминотиокарбонил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол.

Точка плавления 189-191°С. Аналитический расчет для C8H7N2O4PS2: С:33,10; Н:2,43; N:9,65. Обнаружено: С:33,14; Н:2,50; N:

9,32.

(3.9) 2-(1-Пиперидил)-5-изобутил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]-тиазол. Аналитический расчет для C16H23N2O4PS+1,3 HBr: С:40,41; Н:5,15; N:5,89. Обнаружено: С:40,46; Н:5,36; N:5,53.

(3.10) 2-(2-Тиенил)-5-изобутил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]-тиазол. Аналитический расчет для C15H16NO4PS2+0,75 H2O:С:47,05; Н:4,61; N:3,66. Обнаружено: С:47,39; Н:4,36; N:3,28.

(3.11) 2-(3-Пиридил)-5-изобутил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]-тиазол. Аналитический расчет для C16H17N2O4PS+3,75 HBr: С: 28,78; Н:3,13; N:4,20. Обнаружено: С:28,73; Н:2,73; N:4,53.

(3.12) 2-Ацетамино-5-изобутил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]-тиазол. Точка плавления 179-181°С. Аналитический расчет для C13H17N2O5PS+0,25 Н2O: С:44,76; Н:5,06; N:8,03. Обнаружено: С: 44,73; Н:5,07; N:7,89.

(3.13) 2-Амино-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Аналитический расчет для С7Н7N2O4PS:С:34,15; Н:2,87; N:11,38. Обнаружено: С:33,88; Н:2,83; N:11,17.

(3.14) 2-Метиламино-5-изобутил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]- тиазол. Точка плавления 202-205°С. Аналитический расчет для C12H17N2O4PS+0,5 Н2O: С:44,30; Н:5,58; N:8,60; Обнаружено: С:44,67; Н:5,27; N:8,43.

(3.15) 2-(N-амино-N-метил)амино-5-изобутил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Точка плавления 179-181°С. Аналитический расчет для C12H18N3O4PS+1,25 HBr: С:33,33; Н:4,49; N 9,72. Обнаружено: С:33,46; Н:4,81; N:9,72.

(3.16) 2-Амино-5-метил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол.

Точка плавления 200-220°С. Аналитический расчет для C8H9N2O4PS+0,65 HBr: С:30,72; Н:3,11; N:8,96. Обнаружено: С:30,86; Н:3,33; N:8,85.

(3.17) 2,5-Диметил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Точка плавления 195°С (разложение). Аналитический расчет для C9H10NO4PS+0,7 HBr: С:34,22; Н:3,41; N:4,43. Обнаружено: С:34,06; Н:3,54; N:4,12.

(3.18) 2-Аминотиокарбонил-5-изобутил-4-[2-(5-фосфоно)-фуранил]тиазол. Аналитический расчет для C12H15N2O4PS2+0,1 HBr+0,3 EtOAc: С:41,62; Н:4,63; N:7,35. Обнаружено: С:41,72; Н:4,30; N:7,17.

(3.19) 2-Этоксикарбонил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол.

Точка плавления 163-165°С. Аналитический расчет для С10Н10NO6PS+0,5 Н2O: С:38,47; Н:3,55; N:4,49. Обнаружено: С:38,35; Н:3,30; N:4,42.

(3.20) 2-Амино-5-изопропил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Аналитический расчет для C10H13N2O4PS+1 HBr: С:32,53; Н:3,82; N:7,59. Обнаружено: С:32,90; Н:3,78; N:7,65.

(3.21) 2-Амино-5-этил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Точка плавления >250°С. Аналитический расчет для C9H11N2O4PS: С:39,42; Н:4,04; N:10,22. Обнаружено: С:39,02; Н:4,15; N:9,92.

(3.22) 2-Цианометил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Точка плавления 204-206°С. Аналитический расчет для C9H7N2O4PS: С:40,01; Н:2,61; N:10,37. Обнаружено: С:39,69; Н:2,64; N:10,03.

(3.23) 2-Аминотиокарбониламино-5-изобутил-4-[2-(5-фосфоно)-фуранил]тиазол. Точка плавления 177-182°С. Аналитический расчет для C12H16N3O4PS+0,2 гексан +0,3 HBr: С:39,35; Н:4,78; N:10,43. Обнаружено: С:39,61; Н:4,48; N:10,24.

(3.24) 2-Амино-5-пропил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол.

Точка плавления 235-237°С. Аналитический расчет для C10H13N2O4PS+0,3 Н2O: С:40,90; Н:4,67; N:9,54. Обнаружено: С:40,91; Н: 4,44; N:9,37.

(3.25) 2-Амино-5-этоксикарбонил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]-тиазол. Точка плавления 248-250°С. Аналитический расчет для C10H11N2O6PS+0,1 HBr: С:36,81; Н:3,43; N:8,58. Обнаружено: С:36,99; Н:3,35; N:8,84.

(3.26) 2-Амино-5-метилтио-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол.

Точка плавления 181-184°С. Аналитический расчет для C8H9N2O4PS2+0,4 H2O: С:32,08; Н:3,30; N:9,35. Обнаружено: С:32,09; Н: 3,31; N:9,15.

(3.27) 2-Амино-5-циклопропил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]-тиазол. Аналитический расчет для C10H11N2O4PS:+1 H2O+0,75 HBr: С:32,91; Н:3,80; N:7,68. Обнаружено: С:33,10; Н:3,80; N: 7,34.

(3.28) 2-Амино-5-метансульфинил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]-тиазол. Точка плавления >250°С. Аналитический расчет для C8H9N2O5PS2+0,35 NaCl: С:29,23; Н:2,76; N:8,52. Обнаружено: С:29,37; Н:2,52; N:8,44.

(3.29) 2-Амино-5-бензилоксикарбонил-4-[2-(5-фосфоно)-фуранил] тиазол. Аналитический расчет для C15H13N2O6PS+0,2 Н2O: С: 46,93; Н:3,52:N:7,30. Обнаружено: С:46,64; Н:3,18; N:7,20.

(3.30) 2-Амино-5-циклобутил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Аналитический расчет для C11H13N2O4PS+0,15 HBr+0,15 Н2O: С: 41,93; Н:4,30; N:8,89; Обнаружено: С:42,18; Н:4,49; N:8,53.

(3.31) 2-Амино-5-циклопропил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]-тиазол. Аналитический расчет для G10H11N2O4PSBr+0,73 HBr+0,15 МеОН+0,5 Н2O: С:33,95; Н:3,74; N:7,80; S:8,93:Br:16,24. Обнаружено: С:33,72; Н:3,79; N:7,65; S:9,26; Br:16,03.

(3.32) Дигидробромид 2-амино-5-[(N,N-диметил)аминометил]-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазола. Аналитический расчет для С10Н16N3O4Br2PS+0,8 CH2Cl2: С:24,34; Н:3,33; N:7,88. Обнаружено: С:24,23; Н:3,35; N:7,64.

(3.33) 2-Амино-5-метоксикарбонил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]-тиазол. Точка плавления 227°С (разложение). Аналитический расчет для C9H9N2O6PS+0,1 Н2O+0,2 HBr: С:33,35; Н:2,94; N:8,69. Обнаружено: С:33,46; Н:3,02; N:8,49.

(3.34) 2-Амино-5-этилтиокарбонил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]-тиазол. Точка плавления 245°С (разложение). Аналитический расчет для С10Н11N2O5PS2: С:35,93; Н:3,32; N:8,38. Обнаружено: С: 35,98; Н:3,13; N:8,17.

(3.35) 2-Амино-5-пропилоксикарбонил-4-[2-(5-фосфоно)- фуранил]тиазол. Точка плавления 245°С (разложение). Аналитический расчет для С11Н13N2O6PS: С:39,76; Н:3,94; N:8,43. Обнаружено: С:39,77; Н:3,72; N:8,19.

(3.36) 2-Амино-5-бензил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Аналитический расчет для C14H13N2O4PS+Н2O: С:47,46; Н:4,27; N: 7,91. Обнаружено: С:47,24; Н:4,08; N:7,85.

(3.37) Дигидробромид 2-амино-5-[(N,N-диэтил)аминометил]-4-[2-(5-фосфоно) фуранил] тиазола. Аналитический расчет C12H20N3O4Br2PS+0,1 HBr+1,4 МеОН: С:29,47; Н:4,74; N:7,69. Обнаружено: С: 29,41; Н:4,60; N:7,32.

(3.38) 2-Амино-5-{(N,N-диметил)карбамоил]-4-[2-(5-фосфоно)-фуранил] тиазол. Аналитический расчет для С10Н12N3О5PS+1,3 HBr+1,0 H2O +0,3 ацетон: С:28,59; Н:3,76; N:9,18. Обнаружено: С:28,40; Н:3,88; N:9,01.

(3.39) 2-Амино-5-карбоксил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Аналитический расчет для С8H7N2О6PS+0,2 HBr +0,1 H2O: С:31,18; Н:2,42; N:9,09. Обнаружено: С:31,11; Н:2,42; N:8,83.

(3.40) 2-Амино-5-изопропилоксикарбонил-4-[2-(5-фосфоно)-фуранил]тиазол. Точка плавления 240°С (разложение). Аналитический расчет для C11H13N2O6PS: С:39,76; Н:3,94; N:8,43. Обнаружено: С:39,42; Н:3,67; N:8,09.

(3.41) 2-Метил-5-этил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Аналитический расчет для G10H12O4PNS+0,75 HBr+0,35 H2O: С: 36,02; Н:4,13; N:4,06. Обнаружено: С:36,34; Н:,86; N:3,69.

(3.42) 2-Метил-5-циклопропил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]-тиазол. Аналитический расчет для C11H12NO4PS+0,3 HBr+0,5 CHCl3: С:37,41; Н:3,49; N:3,79. Обнаружено: С:37,61; Н:3,29; N:3,41.

(3.43) 2-Метил-5-этоксикарбонил-4-{2-(5-фосфоно)фуранил]-тиазол. Аналитический расчет для C11H12NO6PS: С:41,64; Н:3,81; N:4,40. Обнаружено: С:41,61; Н:3,78; N:4,39.

(3.44) 2-[(N-ацетил)амино]-5-метоксиметил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Аналитический расчет для C11H13N2O6PS+0,15 HBr: С:38,36; Н:3,85; N:8,13. Обнаружено: С:38,74; Н: 3,44; N:8,13.

(3.45) Дигидробромид 2-амино-5-(4-морфолинил)метил-4-[2-(5-фосфоно) фуранил] тиазола. Аналитический расчет для C12H18Br2N3O5PS+0,25 HBr: С:27,33; Н:3,49; N:7,97. Обнаружено: С:27,55; Н:3,75; N:7,62.

(3.46) 2-Амино-5-циклопропилметоксикарбонил-4-[2- (5-фосфоно)фуранил]тиазол. Точка плавления 238°С (разложение). Аналитический расчет для C12H13N2O6PS: С:41,86; Н:3,81; N:8,14. Обнаружено: С:41,69; Н:3,70; N:8,01.

(3.47) Соль 2-амино-5-метилтио-4-[2-(5-фосфоно)-фуранил] тиазол N,N-дициклогексиламмония. Точка плавления >250°С. Аналитический расчет для C8H9N2O4PS+1,15 C12H23N: С:52,28; Н:

7,13; N:8,81. Обнаружено: С:52,12; Н:7,17; N:8,81.

(3.48) 2-[(N-Дансил)амино]-5-изобутил-4-[2-(5-фосфоно)-фуранил] тиазол. Аналитический расчет для С23Н26N3О6PS2+0,5 HBr: С:47,96; Н:4,64; N:7,29. Обнаружено: С:48,23; Н:4,67; N:7,22.

(3.49) 2-Амино-5-(2,2,2-трифторэтил)-4-[2-(5-фосфоно)-фуранил] тиазол. Аналитический расчет для C9H8N2F3O4PS: С:32,94; Н:2,46; N:8,54. Обнаружено: С:32,57; Н:2,64; N:8,14.

(3.50) 2-Метил-5-метилтио-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Аналитический расчет для C9H10NO4PS2: С:37,11; Н:3,46; N:4,81. Обнаружено: С:36,72; Н:3,23; N:4,60.

(3.51) Соль 2-амино-5-метилтио-4-[2-(5-фосфоно)-фуранил]тиазоламмония. Аналитический расчет для С8Н12N3O4PS2: С:31,07; Н:3,91; N:13,59. Обнаружено: С:31,28; Н:3,75; N:13,60.

(3.52) 2-Циано-5-этил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Аналитический расчет для C10H9N2O4PS: С:42,26; Н:3,19; N:9,86. Обнаружено: С:41,96; Н:2,95; N:9,76.

(3.53) 2-Амино-5-гидроксиметил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]-тиазол. Аналитический расчет для C8H9N2O5PS: С:34,79; Н:3,28; N:10,14. Обнаружено: С:34,57; Н:3,00; N:10,04.

(3.54) 2-Циано-5-изобутил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Аналитический расчет для C12H13N2O4SP+0,09 HBr: С; 46,15; Н:4,20; N:8,97. Обнаружено: С:44,81; Н:3,91; N:8,51.

(3.55) Гидробромид 2-амино-5-изопропилтио-4-[2-(5-фосфоно)-фуранил] тиазола. Аналитический расчет для C10H14BrN2O4PS2: С:29,94; Н:3,52; N:6,98. Обнаружено: С:30,10; Н:3,20; N:6,70.

(3.56) 2-Амино-5-фенилтио-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Аналитический расчет для C13H11N2O4PS2: С:44,07; Н:3,13; N:.91. Обнаружено: С:43,83; Н:3,07; N:7,74.

(3.57) 2-Амино-5-трет-бутилтио-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]-тиазол. Аналитический расчет для C11H15N2O4PS2+0,6 CH2Cl2: С:36,16; Н:4,24; N:7,27. Обнаружено: С:36,39; Н:3,86; N:7,21.

(3.58) Гидробромид 2-амино-5-пропиотио-4-[2-(5-фосфоно)-фуранил] тиазола. Аналитический расчет для C10H14BrN2O4PS2: С:29,94; Н:3,52; N:6,98. Обнаружено: С:29,58; Н:3,50; N:6,84.

(3.59) 2-Амино-5-этилтио-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Аналитический расчет для С9Н11N2O4PS2+0,25 HBr: С:33,11; Н:3,47; N:8,58. Обнаружено: С:33,30; Н:3,42; N:8,60.

(3.60) 2-[(N-трет-бутилоксикарбонил)амино]-5-метоксиметил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Аналитический расчет для С14Н19N2O7PS: С:43,08; Н:4,91; N:7,18. Обнаружено: С:42,69; Н:4,58; N:7,39.

(3.61) 2-Гидрокси-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Аналитический расчет для C7H6NO5PS: С:34,02; Н:2,45; N:5,67. Обнаружено: С:33,69; Н:2,42; N:5,39.

(3.62) 2-Гидрокси-5-этил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Аналитический расчет для C9H10NO5PS: С:39,28; Н:3,66; N:5,09. Обнаружено: С:39,04; Н:3,44; N:4,93.

(3.63) 2-Гидрокси-5-изопропил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]-тиазол. Аналитический расчет для C10H12NO5PS+0,1 HBr: С:40,39; Н:4,10; N:4,71. Обнаружено:С:40,44; Н:4,11; N:4,68.

(3.64) 2-Гидрокси-5-изобутил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]-тиазол. Аналитический расчет для C11H14NO5PS: С:43,57; Н:4,65; N:4,62. Обнаружено: С:43,45; Н:4,66; N:4,46.

(3.65) 5-Этоксикарбонил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Аналитический расчет для C10H10NO6PS: С:39,61; Н:3,32; N:4,62. Обнаружено: С:39,60; Н:3,24; N:4,47.

(3.66) 2-Амино-5-винил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол. Аналитический расчет для C9H9N2O4PS+0,2 HCl: С:37,66; Н:3,26; N:9,46. Обнаружено: С:37,96; Н:3,37; N:9,10.

(3.67) Гидробромид 2-амино-4-[2-(6-фосфоно)пиридил]тиазола.

(3.68) 2-Метилтио-5-изобутил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]-тиазол. Аналитический расчет для C12H16NO4PS2: С:43,24; Н:4,84; N:4,20. Обнаружено: С:43,55; Н:4,63; N:4,46.

(3.69) 2-Амино-5-изобутил-4-[2-(3-фосфоно)фуранил]тиазол. Аналитический расчет для C11H15N2O4PS+0,1 H2O: С:43,45; Н:5,04; N:9,21. Обнаружено: С:43,68; Н:5,38; N:8,98.

(3.70) 2-Амино-5-изобутил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]-селеназол. Аналитический расчет для C11H15N2O4Pse+0,14 HBr+0,6 EtOAc: С:38,93; Н:4,86; N:6,78. Обнаружено: С:39,18; Н:4,53; N:6,61.

(3.71) 2-Амино-5-метилтио-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]-селеназол. Аналитический расчет для C8H9N2O4PSSe+0,7 HBr+0,2 EtOAc: С:25,57; Н:2,75; N:6,78. Обнаружено: С:25,46; Н:2,49; N:6,74.

(3.72) 2-Амино-5-этил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]селеназол. Аналитический расчет для C9H11N2O4Pse+HBr: С:26,89; Н:3,01; N:6,97. Обнаружено: С:26,60; Н:3,16; N:6,81.

Пример 4

Получение различных 2-и 5-замещенных 4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазолов

Стадия А. Раствор 2-бром-5-изобутил-4-[2-(5-диэтилфосфоно)-фуранил]тиазола (1 ммоль, полученного обработкой раствора 2-амино-5-изобутил-4-[2-(5-диэтилфосфоно)фуранил]тиазола (получен, как описано для стадии В примера 3) (1 ммоль) в ацетонитриле бромидом меди (II) (1,2 ммоль) и изоамилнитритом (1,2 ммоль) при 0°С в течение 1 часа с последующей экстракцией и хроматографий для получения коричневого твердого вещества) в DMF, обрабатывали трибутил(винил)оловом (5 ммоль) и бис(трифенилфосфин)дихлоридом палладия (0,05 ммоль) при 100°С в атмосфере азота. Через 5 часов охлажденную реакционную смесь упаривали, а остаток подвергали хроматографии, чтобы получить 2-винил-5-изобутил-4-[2-(5-диэтилфосфоно)фуранил)тиазол в виде желтого твердого вещества.

Стадия В. 2-Винил-5-изобутил-4-[2-(5-диэтилфосфоно)-фуранил)тиазол подвергали процедурам стадии С примера 3, чтобы получить 2-винил-5-изобутил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазол (4.1) в виде желтого твердого вещества. Аналитический расчет для C13H16NO4PS+1 HBr+0,1 H2O: С:39,43; Н:4,38; N:3,54. Обнаружено: С:39,18; Н:4,38; N:3,56.

Описанный способ также можно использовать для получения различных 5-замещенных 4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазолов из их соответствующих галогенидов.

Стадия С. 2-Амино-5-бром-4-[2-(5-диэтилфосфоно)-фуранил]-тиазол подвергали процедурам стадии А, используя 2-трибутилстаннилфуран в качестве партнера в реакции связывания, чтобы получить 2-амино-5-(2-фуранил)-4-[2-(5-диэтилфосфоно)-фуранил]тиазол.

Стадия D. 2-Амино-5-(2-фуранил)-4-[2-(5-диэтилфосфоно)-фуранил]тиазол подвергали процедурам стадии С примера 3, чтобы получить 2-амино-5-(2-фуранил)-4-[2-(5-фосфоно)-фуранил]тиазол (4.2). Точка плавления 190-210°С. Аналитический расчет для C11H9N2O5PS+0,25 HBr: С:39,74; Н:2,80; N:8,43. Обнаружено: С:39,38; Н:2,92; N:8,46.

Следующее соединение получали в соответствии с описанным способом:

(4.3) 2-Амино-5-(2-тиенил)-4-[2-(5-диэтилфосфоно)-фуранил] тиазол. Аналитический расчет для C11H9N2O4PS2+0,3 EtOAc+0,11 HBr: С; 40,77; Н:3,40; N:7,79. Обнаружено:С:40,87; Н:3,04; N:7,45.

Пример 5

Получение 4-[2- (5-фосфоно)фураяил]оксааолов и 4-[2-(5-фосфоно)фуранил]имидазолов

Стадия А. Раствор 5-диэтилфосфоно-2-[(2-бром-4-метил-1-оксо)пентил]фурана (1 ммоль) в t-BuOH обрабатывали мочевиной (10 ммоль) при кипячении с обратным холодильником в течение 72 часов. Фильтрация, упаривание и хроматография дали 2-амино-5-изобутил-4-[2-(5-диэтилфосфоно)фуранил]оксазол и 2-гидрокси-5-изобутил-4-[2-(5-диэтилфосфоно)-фуранил]имидазол.

Стадия В. 2-Амино-5-изобутил-4-[2-(5-диэтилфосфоно)-фуранил]оксазол подвергали процедурам стадии С примера 3, чтобы получить 2-амино-5-изобутил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]оксазол (5.1). Точка плавления 250°С (разложение). Аналитический расчет для C11H15N2O5P: С:46,16; Н:5,28; N; 9,79. Обнаружено: С:45,80; Н:5,15; N:9,55.

Стадия С. 2-Гидрокси-5-изобутил-4-[2-(5-диэтилфосфоно)-фуранил]имидазол подвергали процедурам стадии С примера 3 для получения 2-гидрокси-5-изобутил-4-[2-(5-фосфоно)-фуранил]-имидазол (5.14). Точка плавления 205°С (разложение). Аналитический расчет для C11H15N2O5P: С:46,16; Н:5,28; N:9,79. Обнаружено: С; 45,80; Н:4,90; N:9,73.

Альтернативно, 4-[2-(5-фосфоно)фуранил]оксазол и 4-[2-(5-фосфоно)фуранил]имидазол можно получать следующим образом:

Стадия D. Раствор 5-диэтилфосфоно-2-[(2-бром-4-метил-1-оксо)пентил]фурана (1 ммоль) в уксусной кислоте обрабатывали ацетатом натрия (2 ммоль) и ацетатом аммония (2 ммоль) при 100°С в течение 4 часов. Упаривание и хроматография дали 2-метил-5-изобутил-4-[2-(5-диэтилфосфоно)фуранил]оксазол, 2-метил-4-изобутил-5-[2-(5-диэтилфосфоно)фуранил]оксазол и 2-метил-5-изобутил-4-[2-(5-диэтилфосфоно)фуранил]имидазол.

Стадия Е. 2-Метил-5-изобутил-4-[2-(5-диэтилфосфоно)-фуранил]оксазол, 2-метил-4-изобутил-5-[2-(5-диэтилфосфоно)-фуранил]оксазол и 2-метил-5-изобутил-4-[2-(5-диэтилфосфоно)-фуранил]имидазол подвергали процедурам стадии С примера 3, чтобы получить следующие соединения:

(5.18) Гидробромид 2-метил-4-изобутил-5-[2-(5-фосфоно)-фуранил]оксазола. Точка плавления >230°С; аналитический расчет для C12H17BrNO5P+0,4 Н2O: С:38,60; Н:4,81; N:3,75. Обнаружено: С:38,29; Н:4,61; N:3,67.

(5.19) Гидробромид 2-метил-5-изобутил-4-[2-(5-фосфоно)-фуранил]оксазола. Аналитический расчет для C12H17BrNO5P: С:39,36; Н:4,68; N:3,83. Обнаружено: С:39,33; Н:4,56; N:3,85.

(5.21) Гидробромид 2-метил-5-изобутил-4-[2-(5-фосфоно)-фуранил]имидазола. Аналитический расчет для C12H18BrN2O4P+0,2 NH4Br: С:37,46; Н:4,93; N:8,01. Обнаружено: С:37,12; Н:5,11; N:8,28.

Альтернативно, 4-[2-(5-фосфоно)фуранил]имидазолы можно получать следующим образом:

Стадия F. Раствор 5-диэтилфосфоно-2-(бромацетил)фурана (1 ммоль) в этаноле обрабатывали трифторацетамидином (2 ммоль) при 80°С в течение 4 часов. Упаривание и хроматография дали 2-трифторметил-4-[2-(5-диэтилфосфоно)фуранил]имидазол в виде масла.

Стадия G. 2-Трифторметил-4-[2-(5-диэтилфосфоно)-фуранил]-имидазол обрабатывали по способу стадии С примера 3, чтобы получить 2-трифторметил-4-[2-(5-фосфоно)-фуранил]имидазол (5.22). Точка плавления 188°С (разложение); аналитический расчет для С8Н6F3N2O4Р +0,5 HBr: С:29,79; Н:2,03; N:8,68. Обнаружено: С:29,93; Н:2,27; N:8,30.

Альтернативно, 4,5-диметил-1-изобутил-2-[2-(5-фосфоно)-фуранил]имидазол может быть получен следующим образом:

Стадия Н. Раствор 5-диэтилфосфоно-2-фуральдегида (1 ммоль), ацтата аммония (1,4 ммоль), 3,4-бутандиона (3 ммоль) и изобутиламина (3 ммоль) в ледяной уксусной кислоте нагревали при 100°С в течение 24 часов. Упаривание и хроматография дали 4,5-диметил-1-изобутил-2-[2-(5-диэтилфосфоно)фуранил]имидазол в виде желтого твердого вещества.

Стадия I. 4,5-Диметил-1-изобутил-2-[2-(5-диэтилфосфоно)-фуранил]имидазол подвергали процедурам стадии С примера 3, чтобы получить 4,5-диметил-1-изобутил-2-[2-(5-фосфоно)фуранил]имидазол (5.23); аналитический расчет для C13H19N2O4P+1,35 HBr: С:38,32; Н:5,03; N:6,87. Обнаружено: С:38,09; Н:5,04; N:7,20.

В соответствии с описанными выше способами или, в некоторых случаях, с небольшими модификациями описанных способов были получены следующие соединения:

(5.2) 2-Амино-5-пропил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]оксазол. Точка плавления 250°С (разложение); аналитический расчет для C10H13N2O5P: С:44,13; Н:4,81; N:10,29. Обнаружено: С:43,74; Н: 4,69; N:9,92.

(5.3) 2-Амино-5-этил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]оксазол. Аналитический расчет для С9Н11N2О5Р+0,4 Н2O: С:40,73; Н:4,48; N:10,56. Обнаружено: С:40,85; Н:4,10; N:10,21.

(5.4) 2-Амино-5-метил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]оксазол. Аналитический расчет для C8H9N2O5P+0,1 Н2O: С:39,07; Н:3,77; N:11,39. Обнаружено: С:38,96; Н:3,59:N:11,18.

(5.5) 2-Амино-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]оксазол. Аналитический расчет для C7H7N2O5P+0,6 Н2O: С:34,90; Н:3,43; N:11,63. Обнаружено: С:34,72; Н:3,08; N:11,35.

(5.6) Гидробромид 2-амино-5-изобутил-4-[2-(5-фосфоно)-фуранил]оксазола. Аналитический расчет для С11Н16N2O5BrP+0,4 Н2O: С:35,29; Н:4,52; N:7,48. Обнаружено: С:35,09; Н:4,21; N: 7,34.

Пример 6.

А. Получение различных фосфорамидов в качестве пролекарств.

Стадия А. Суспензию 2-метил-5-изобутил-4-[2-(5-фосфоно)-фуранил]тиазола (1 ммоль) в тионилхлориде (5 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 часов. Охлажденную реакционную смесь упаривали досуха и полученный желтый остаток растворяли в хлористом метилене и обрабатывали раствором соответствующего бензилового спирта (4 ммоль) и пиридина (2,5 ммоль) в хлористом метилене. После перемешивания при 25°С в течение 24 часов реакционную смесь экстрагировали и хроматографировали, чтобы получить указанные в заголовке соединения.

Стадия В. Раствор дихлоридата 2-метил-5-изопропил-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазола (полученного, как описано для стадии А) (1 ммоль) в дихлорметане (5 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали раствором бензилового спирта (0,9 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) и пиридином (0,3 мл). Полученный реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 часа, а затем добавляли раствор аммиака (избыток) в THF. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов реакционную смесь упаривали досуха и остаток очищали хроматографией, чтобы получить 2-метил-5-изопропил-4-[2-(5-фосфономоноамидо)фуранил]тиазол (6.1) в виде желтой твердой смолы и 2-метил-5-изопропил-4-[2-(5-фосфородиамидо)-фуранил]тиазол (6.2) в виде желтой твердой смолы.

(6.1) 2-метил-5-изопропил-4-[2-(5-фосфономоноамидо)-фуранил]тиазол:МС m/е 299 (М-Н).

(6.2) 2-метил-5-изопропил-4-[2-(5-фосфородиамидо)-фуранил]тиазол:МС m/е 298 (М-Н).

Альтернативно, для получения других фосфорамидов использовали иной способ, который приведен в виде следующего примера:

Стадия С. Суспензию дихлоридата 2-амино-5-метилтио-4-[2-(5-фосфоно)фуранил]тиазола (полученного, как описано для стадии А) (1 ммоль) в дихлорметане (5 мл) охлаждали до 0°С и аммиак (избыток) барботировали через реакционную смесь в течение 10 минут. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, реакционную смесь упаривали досуха, а остаток очищали с помощью хроматографии, чтобы получить 2-амино-5-метилтио-4-[2-(5-фосфородиамидо)фуранил]тиазол (6.3) в виде пены. Аналитический расчет для C8H11N4O2PS2+1,5HCl+0,2EtOH: С:28,48; Н:3,90; N:15,82. Обнаружено: С:28,32; Н:3,76; N:14,21.

Следующие соединения получали согласно описанным выше способам или, в некоторых случаях, с незначительными модификациями описанных способов:

(6.4) 2-Амино-5-изобутил-4-[2-(5-фосфономоноамидо)-фуранил]тиазол. Точка плавления 77-81°С. Аналитический расчет для C11H16N3O3PS+Н2O+0,8 Et3H: С:47,41; Н:7,55; N:13,30. Обнаружено: С:47,04; Н:7,55; N:13,67.

(6.5) 2-Амино-5-изобутил-4-[2-(5-фосфородиамидо)-фуранил] тиазол. Аналитический расчет для C11H17N4O2PS+0,5 H2O+0,75 HCl: С:39,24; Н:5,61; N:16,64. Обнаружено: С:39,05; Н:5,43; N:15,82.

(6.28) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-[5-(N,N'-диизобутил)-фосфородиамидо]фуранил}тиазол. Точка плавления 182-183°С. Аналитический расчет для C19H33N4O4PS: С:55,32; Н:8,06; N:13,58. Обнаружено: С:54,93; Н:7,75; N:13,20.

(6.29) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-[5-(N,N'-(1,3-этоксикарбонил)-1-пропил)фосфородиамидо]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для C29H45N4O10PS: С:51,78; Н:6,74; N:8,33. Обнаружено: С:51,70; Н:6,64; N:8,15.

(6.30) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-[5-(N,N'-(1-бензилоксикарбонил)-1-этил)фосфородиамидо]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для C31H37N4O6PS: С:59,60; Н:5,97; N:8,97. Обнаружено: С:59,27; Н:5,63; N:8,74.

(6.31) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-[5-бис-(2-метоксикарбонил-1-азирдинил)фосфородиамидо]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для C19H25N4O6PS+0,3 СН2Cl2: С:46,93; Н:5,22; N:11,34. Обнаружено: С:58,20:Н:5,26; N:9,25.

(6.32) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-[5-(M,N'-2-(1-этоксикарбонил)пропил)фосфородиамидо]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для C23H37N4O6PS+0,6 EtOAc+0,1 СН2Cl2: С: 51,91; Н:7,18; N:9,50. Обнаружено: С:51,78; Н:7,17; N:9,26.

Монофенил-монофосфонамидные производные соединений формулы I также можно получать в соответствии с описанными выше способами:

Стадия D. Раствор 2-амино-5-изобутил-4-[2-(5-дифенилфосфоно)фуранил]тиазола (1 ммоль) в ацетонитриле (9 мл) и воде (4 мл) обрабатывали гидроокисью лития (1 н., 1,5 ммоль) при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор упаривали досуха, а остаток растворяли в воде (10 мл), охлаждали до 0°С и рН раствора приводили к 4 добавлением 6 N HCl. Полученное белое твердое вещество собирали фильтрованием, чтобы получить 2-амино-5-изобутил-4-[2-(5-фенилфосфоно)фуранил]тиазол.

Стадия Е. Суспензию 2-амино-5-изобутил-4-[2-(5-фенилфосфоно)фуранил]тиазола (1 ммоль) в тионилхлориде (3 мл) нагревали до кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционный раствор упаривали досуха, а остаток растворяли в безводном дихлорметане (2 мл) и полученный раствор добавляли к раствору гидрохлорида сложного L-аланинметилового эфира (1,2 ммоль) в пиридине (0,8 мл) и дихлорметане (3 мл) при 0°С. Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Выпаривание и хроматография дали 2-амино-5-изобутил-4-{2-[5-(О-фенил-N-(1-метоксикарбонил)этил)-фосфонамидо]фуранил}тиазол (6.6) в виде масла. Аналитический расчет для C21H26N3O5PS: С:54,42; Н:5,65; N:9,07. Обнаружено: С:54,40; Н:6,02; N:8,87.

Следующие соединения получали в соответствии с описанными выше способами:

(6.7) 2-амино-5-изобутил-4-{2-[5-(0-фенилфосфонамидо)]-фуранил}тиазол. Точка плавления 205°С (разложение). Аналитический расчет для С17H20N3О3PS+0,3 H2O+0,3 HCl: С:51,88; Н:5,35:N:10,67. Обнаружено: С:51,58; Н:4,93; N:11,08.

(6.8) 2-амино-5-изобутил-4-{2-[5-(О-фенил-N-этоксикарбонилметил)фосфонамидо]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для C21H26N3O5PS: С:54,42; Н:5,65; N:9,07. Обнаружено: С:54,78; Н:5,83; N:8,67.

(6.9) 2-амино-5-изобутил-4-(2-[5-(О-фенил-М-изобутил)-фосфонамидо]фуранил}тиазол. Точка плавления 151-152°С. Аналитический расчет для C21H28N3O3PS: С:58,18; Н:6,51; N:9,69. Обнаружено: С:58,12; Н:6,54; N:9,59.

(6.18) 2-амино-5-изобутил-4-{2-[5-(О-фенил-N-(1-(1-этоксикарбонил-2-фенил)этил)фосфонамидо)]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для С28Н32N3О3PS: С:60,75; Н:5,83; N:7,59. Обнаружено: С:60,35; Н:5,77; N:7,37.

(6.19) 2-амино-5-изобутил-4-{2-[5-(О-фенил-N-(1-(1-этоксикарбонил-2-метил)пропил)фосфонамидо)]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для С23Н30N3O5PS: С:56,20; Н:6,15; N:8,55. Обнаружено: С:55,95; Н:5,80; N:8,35.

(6.20) 2-амино-5-изобутил-4-{2-[5-(О-фенил-N-(1-(1,3-бис(этоксикарбонил)пропил)фосфонамидо)]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для С26Н34N3O7PS+0,2 CH2Cl2: С:54,20; Н:5,97; N:7,24. Обнаружено: С:54,06; Н:5,68; N:7,05.

(6.21) 2-амино-5-изобутил-4-{2-[5-(О-(3-хлорфенил)-N-(1-(1-метоксикарбонил)этил)пропил)фосфонамидо)]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для C21H25N3O5PSCl: С; 50,65; Н; 5,06; N: 8,44. Обнаружено: С:50,56; Н:4,78; N:8,56.

(6.22) 2-амино-5-изобутил-4-{2-[5-(О-(4-хлорфенил)-N-(1-(1-метоксикарбонил)этил)фосфонамидо)]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для C21H25N3O5PSCl+1 HCl+0,2 Н2O: С:46,88; Н:4,95; N:7,81. Обнаружено: С:47,33; Н:4,71; N:7,36.

(6.23) 2-амино-5-изобутил-4-{2-[5-(О-фенил-N-(1-(1-бис(этоксикарбонил)метил)фосфонамидо)]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для С24Н30N3O7PS: С:53,83; Н:5,65; N:7,85. Обнаружено: С:53,54; Н:5,63; N:7,77.

(6.24) 2-амино-5-изобутил-4-{2-[5-(О-фенил-N-(1-морфолинил)фосфонамидо)]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для C21H26N3O4PS: С:56,37; Н:5,86; N:9,39. Обнаружено: С:56,36; Н:5,80; N:9,20.

(6.25) 2-амино-5-изобутил-4-{2-[5-(О-фенил-N-(1-(1-бензил-оксикарбонил)этил)фосфонамидо)]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для C27H30N3O5PS: С:60,10; Н:5,60; N:7,79. Обнаружено: С: 59,80; Н:5,23; N:7,53.

(6.32) 2-амино-5-изобутил-4-{2-[5-(О-фенил-N-бензилокси-карбонилметил)фосфонамидо)]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для C26H28N3O5PS: С:59,42; Н:5,37; N:8,00. Обнаружено: С:59,60; Н:5,05; N:7,91.

(6.36) 2-амино-5-изобутил-4-{2-[5-(О-(4-метилоксифенил)-N-(1-(1-метоксикарбонил)этил)фосфонамидо)]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для С22Н28N3О6PS+0,1 CHCl3+0,1 MeCN: С: 52,56; Н:5,62; N:8,52. Обнаружено: С:52,77; Н:5,23; N:8,87.

(6.37) 2-амино-5-изобутил-4-{2-[5-(O-фенил-N-2-метокси-карбонил)пропил)фосфонамидо)]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для C22H28N3O5PS +0,6 Н2O: С:54,11; Н:6,03; N:8,60. Обнаружено: С:53,86; Н:5,97; N:8,61.

(6.38) 2-амино-5-изобутил-4-{2-[5-(О-фенил-N-(2-(1-этокси-карбонил)фосфонамидо)]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для C23H30N3O5PS: С:56,20; Н:6,15; N:8,55. Обнаружено: С:55,90; Н; 6,29; N:8,46.

Реакцию дихлорфосфоната с 1-амино-3-пропанолом в присутствии подходящего основания (например, пиридина, триэтиламина) также можно использовать для получения циклических фосфорамидатов в качестве пролекарств фосфонатов. Следующие соединения получены указанным способом.

(6.10) 2-Метил-5-изобутил-4-{2-[5-(1-фенил-1,3-пропил)-фосфонамидо]фуранил}тиазол, минорный изомер. Аналитический расчет для C21P25N2O3PS+0,25 H2O +0,1 HCl: С:59,40; Н:6,08; N:6,60. Обнаружено: С:59,42; Н:5,72; N:6,44.

(6.11) 2-Метил-5-изобутил-4-{2-[5-(1-фенил-!,3-пропил)-фосфонамидо]фуранил}тиазол, основной изомер. Аналитический расчет для C21H25N2O3PS+0,25 Н2O: С:59,91; Н:6,11; N:6,65. Обнаружено: С:60,17; Н:5,81; N:6,52.

(6.12) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-[5-(1-фенил-1,3-пропил)-фосфонамидо]фуранил}тиазол, основной изомер. Аналитический расчет для С20H24N3О3PS+0,25 Н2O +0,1 CH2Cl2: С:55,27; Н:5,72; N:9,57. Обнаружено: С:55,03; Н:5,42; N:9,37.

(6.13) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-[5-(1-фенил-1,3-пропил)-фосфонамидо]фуранил}тиазол, минорный изомер. Аналитический расчет для C20H24N3O3PS+0,15 СН2Cl2: С:56,26; Н:5,69; N:9,77. Обнаружено: С:56,36; Н:5,46; N:9,59.

(6.14) 2-Амино-5-метилтио-4-{2-[5-(1-фенил-1,3-пропил)-фосфонамидо]фуранил}тиазол, менее полярный изомер. Аналитический расчет для С17Н18N3О3PS2+0,4 HCl: С:48,38; Н:4,39; N:9,96. Обнаружено: С:48,47; Н:4,21; N:9,96.

(6.15) 2-Амино-5-метилтио-4-{2-[5-(1-фенил-1,3-пропил)-фосфонамидо]фуранил}тиазол, более полярный изомер. Аналитический расчет для С17Н18N3О3PS2: С:50,11; Н:4,45; N:10,31. Обнаружено: С:49,84; Н:4,19; N:10,13.

(6.16) 2-Амино-5-метилтио-4-{2-[5-(N-метил-1-фенил-1,3-пропил)-фосфонамидо]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для C18H20N3O3PS2+0,25 HCl: С:50,21; Н:4,74; N:9,76. Обнаружено: С: 50,31; Н:4,46; N:9,79.

(6.17) 2-Амино-5-метилтио-4-{2-[5-(1-фенил-1,3-пропил)-N-ацетилфосфонамидо]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для C22H26N3O4PS+1,25 Н2O: С:54,82; Н:5,96; N:8,72. Обнаружено: С: 55,09; Н:5,99; N:8,39.

(6.26) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-[5-(1-оксо-1-фосфа-2-окса-7-аза-3,4-бензоциклогептан-1-ил)]фуранил}тиазол, основной изомер. Точка плавления 233-234°С. Аналитический расчет для C21H24N30O5PS+0,2 CHCl3: С:52,46; Н:5,03; N:8,66. Обнаружено: С:52,08; Н: 4,65; N:8,58.

(6.27) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-[5-(1-оксо-1-фосфа-2-окса-7-аза-3,4-бензоциклогептан-1-ил)]фуранил}тиазол, минорный изомер. МС-расчет C21H24N30O5PS+Н: 462, обнаружено 462.

(6.34) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-[5-(3-(3,5-дихлорфенил)-1,3-пропил)фосфонамидо]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для С20Н22N3О3PSCl2: С:49,39; Н:4,56; N:8,64. Обнаружено: С:49,04; Н:4,51; N:8,37.

(6.35) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-[5-(4,5-бензо-1-оксо-1-фосфа,-2-окса-6-аза)циклогексан-1-ил]фуранил)тиазол. Аналитический расчет для C18H20N3O3PS+0,7 Н2O: С:53,78; Н:5,37; N:10,45. Обнаружено: С:53,63; Н:5,13; N:10,36.

Раздел 2

Синтез соединений формулы Х

Пример 7

Получение 2-амино-4-фосфонометилокси-6-бромбензотиазола

Стадия А. Раствор AlCl3 (5 ммоль) в EtSH (10 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали 2-амино-4-метоксибензотиазолом (1 ммоль). Смесь перемешивали при 0-5°С в течение 2 часов. Выпаривание и экстракция дали 2-амино-4-гидроксибензотиазол в виде белого твердого вещества.

Стадия В. Смесь 2-амино-4-гидроксибензотиазола (1 ммоль) и NaH (1,3 ммоль) в DMF (5 мл) перемешивали при 0°С в течение 10 минут, а затем обрабатывали диэтилфосфонометилтрифтрометил-сульфонатом (1,2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 8 часов реакционную смесь экстрагировали и хроматографировали, чтобы получить 2-амино-4-диэтилфосфоно-метилоксибензотиазол в виде масла.

Стадия С. Раствор 2-амино-4-(диэтилфосфонометилокси)-бензотиазола (1 ммоль) в АсОН (6 мл) охлаждали до 10°С и обрабатывали бромом (1,5 ммоль)в АсОН (2 мл). Через 5 минут, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Желтый осадок собирали фильтрованием и промывали СН2Cl2, чтобы получить 2-амино-4-диэтилфосфонометилокси-6-бромбензотиазол.

Стадия D. Раствор 2-амино-4-диэтилфосфонометилокси-6-бромбензотиазола (1 ммоль) в CH2Cl2 (4 мл) обрабатывали TMSBr (10 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 8 часов при комнатной температуре реакционную смесь выпаривали досуха и остаток переносили в воду (5 мл). Полученный осадок собирали фильтрованием и промывали водой, чтобы получить 2-амино-4-фосфонометилокси-6-бромбензотиазол (7.1) в виде белого твердого вещества. Точка плавления >220°С (разложение). Аналитический расчет для C8H8N2O4PSBr: С:28,34; Н:2,38; N:8,26. Обнаружено: С:28,32; Н:2,24; N:8,06.

Аналогично, следующие соединения были получены в соответствии с описанными выше способами:

(7.2) 2-Амино-4-фосфонометилоксибензотиазол. Точка плавления >250°С. Аналитический расчет для C8H9N2O4PS +0,4 H2O: С:35,93; Н:3,69; N:10,48. Обнаружено: С:35,90; Н:3,37; N:10,37.

Пример 8

Получение 2-амино-4-фосфонометилокси-6-бром-7-хлорбензотиазола

Стадия А. Раствор 1-(2-метокси-5-хлорфенил)-2-тиомочевины

(1 ммоль) в хлороформе (10 мл) охлаждали до 10°С и обрабатывали бромом (2,2 ммоль) в хлороформе (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 10°С в течение 20 минут и при комнатной температуре в течение 0,5 час. Полученную суспензию нагревали с обратным холодильником при температуре кипячения в течение 0,5 часов. Осадок собирали фильтрованием (промывали СН2Cl2), чтобы получить 2-амино-4-метокси-7-хлорбензотиазол, который обрабатывали по способам стадий А, В, С и D примера 34, чтобы получить 2-амино-4-фосфонометокси-6-бром-7-хлорбензотиазол (8.1). Точка плавления >220°С (разложение). Аналитический расчет для C8H7N2O4PSClBr: С:25,72; Н:1,89; N:7,50. Обнаружено: С:25,66; Н:1,67; N:7,23.

Аналогично, следующие соединения получали в соответствии с описанными выше способами:

(8.2) 2-Амино-4-фосфонометокси-6-бром-7-метилбензотиазол. Точка плавления >220°С (разложение). Аналитический расчет для C9H10N2O4PSBr: С:30,61; Н:2,85; N:7,93. Обнаружено: С:30,25; Н:2,50; N:7,77.

(8.3) 2-Амино-4-фосфонометокси-7-метилбензотиазол. Точка плавления >220°С (разложение). Аналитический расчет для C9H11N2O4PS+1,0 Н1O: С; 36,99; Н:4,48; N:9,59. Обнаружено: С:36,73; Н; 4,23; N:9,38.

(8.4) 2-Амино-4-фосфонометокси-7-хлорбензотиазол. Точка плавления >220°С (разложение). Аналитический расчет для C8H8N2O4PSCl +0,1 Н2O: С:32,41; Н:2,79; N:9,45. Обнаружено: С:32,21; Н:2,74; N:9,22.

Пример 9.

Получение 2-амино-7-этил-6-тиоциано-4-фосфонометокси-бензотиазола:

Стадия А. Раствор 2-диэтилфосфонометилокси-5-бромнитро-бензола (1 ммоль, полученного, как описано в примере 7, стадия В) в DMF (5 мл) обрабатывали трибутил(винил)оловом (1,2 ммоль) и бис(трифенилфосфин)-дихлоридом палладия (0,1 ммоль) и смесь нагревали при 60°С в атмосфере азота в течение 6 часов. Выпаривание и хроматография дали 2-диэтилфосфонометилокси-5-винилнитробензол в виде масла.

Раствор SnCl2 (4 ммоль) в свежеприготовленном растворе метанол-HCl (10 мл) добавляли к холодному (0°С) раствору 2-диэтилфосфонометилокси-5-винилнитробензола (1 ммоль) в МеОН (5 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Выпаривание, экстракция и хроматография обеспечили 2-диэтилфосфонометилокси-5-виниланилин.

Раствор KSCN (16 ммоль) и CuSO4 (7,7 ммоль) в МеОН (10 мл) обрабатывали раствором 2-диэтилфосфонометилокси-5-виниланилина (1 ммоль) в МеОН (5 мл) при комнатной температуре). Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Фильтрование, экстракция и хроматография дали продукт, который подвергали обработке по способу стадии D примера 7, чтобы получить 2-амино-7-этил-6-тиоциано-4-фосфонометоксибензотиазол (9.1). Точка плавления >167°С (разложение). Аналитический расчет для С11Н12N3O4PS2: С:38,26; Н: 3,50; N:12,17. Обнаружено: С:37,87; Н:3,47; N:11,93.

Пример 10.

Получение различных пролекарста бензотиазолов.

Стадия A. Суспензию 2-амино-4-фосфонометокси-5,6,7,8-тетрагидронафто[1,2-d]тиазола (1 ммоль) в DMF (10 мл) обрабатывали с DCC (3 ммоль), а затем 3-(3,5-дихлор)фенил-1,3-пропандиолом (1,1 ммоль). Полученную смесь нагревали при 80°С в течение 8 часов. Выпаривание с последующей колоночной хроматографией дали 2-амино-4-{[3-(3,5-дихлорфенил)пропан-1,3-диил]фосфонометокси}-5,6,7,8-тетрагидронафто[1,2-d]тиазол (10.1) в виде твердого вещества. Точка плавления >230°С. Аналитический расчет для C21H21N2O4PSCl2: С:50,51; Н:4,24; N:5,61. Обнаружено: С:50,83; Н:4,34; N:5,25.

Стадия В. Раствор дихлоридата 4-фосфонометокси}-5,6,7,8-тетрагидронафто[1,2-d]тиазола (полученного, как описано для стадии А примера 6) (1 ммоль) в дихлорметане (5 мл) охлаждали до 0°С и обрабатывали раствором бензилового спирта (0,9 ммоль) в дихлорметане (0,5 мл) и пиридином (0,3 мл). Полученный реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 1 часа, а затем добавляли раствор аммиака (избыток) в THF. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов, реакционную смесь выпаривали досуха и остаток очищали хроматографией, чтобы получить 4-фосфономоноамидометокси-5,6,7,8-тетрагидронафто[1,2-d)тиазол.

Альтернативно, для получения других фосфорамидов использовали другой способ, который приведен как пример в следующем способе:

Стадия С. Суспензию дихлоридата 4-фосфонометокси-5,6,7,8-тетрагидронафто[1,2-d)тиазола (полученного, как описано для стадии А примера 6) (1 ммоль) в дихлорметане (5 мл) охлаждали до

0°С и аммиак (избыток) барботировали через реакционную смесь в течение 10 минут. После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 часов реакционную смесь выпаривали досуха, а остаток очищали хроматографией, чтобы получить 4-(фосфородиамидо)метокси-5,6,7,8-тетрагидронафто[1,2-d]тиазол.

Монофенил-монофосфонамидные производные соединений формулы Х также можно получать в соответствии с описанными выше способами:

Стадия D. Раствор 4-дифенилфосфонометокси-5,6,7,8-тетрагидронафто[1,2-d]тиазола (1 ммоль) в ацетонитриле (9 мл) и воде (4 мл) обрабатывали гидроокисью лития (1 н., 1,5 ммоль) при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционный раствор выпаривали досуха, а остаток растворяли в воде (10 мл), охлаждали до 0°С и рН раствора доводили до 4, используя 6 н. HCl. Полученное белое твердое вещество собирали фильтрованием, чтобы получить 4-фенилфосфонометокси-5,6,7,8-тетрагидронафто[1,2-d]тиазол.

Стадия Е. Суспензию 4-фенилфосфонометокси-5,6,7,8-тетрагидронафто[1,2-d]тиазола (1 ммоль) в тионилхлориде (3 мл) нагревали с обратным холодильником при температуре кипения в течение 2 часов. Реакционный раствор выпаривали досуха, а остаток растворяли в безводном дихлорметане (2 мл) и полученный раствор добавляли к раствору гидрохлорида сложного L-аланинэтилового эфира (1,2 ммоль) в пиридине (0,8 мл) и дихлорметана (3 мл) при 0°С. Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов. Выпаривание и хроматография дали 4-[О-фенил-N-(1-этоксикарбонил)этилфосфонамидо]метокси-5,6,7,8-тетрагидронафто[1,2-d]тиазол.

Стадия F. Раствор 4-фосфонометокси-5,6,1, 8-тетрагидро-нафто[1,2-d]тиазола (1 ммоль) в DMF обрабатывали N.N'-дициклогексил-4-морфолинкарбоксамидином (5 ммоль) и этилпропилоксикарбонилоксиметилиодидом (5 ммоль), которые получали из хлорметилхлорформиата по описанному способу (Nishimura et al., J. Antibiotics, 1987, 40, 81). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 24 часов. Выпаривание и хроматография дали 4-бис(этоксикарбонилоксиметил)фосфонометокси-5,6,7, 8-тетрагидронафто [1, 2-d]тиазол.

4-(Дипивалоилоксиметил)фосфонометокси-5,6,7,8-тетрагидронафто[1,2-d]тиазол и 4-бис(изобутирилоксиметил) фосфонометокси-5,6,7,8-тетрагидронафто[1,2-d]тиазол также получали по аналогичному способу.

Пример 11.

Общий способ получения бис-фосфороамидных пролекарств.

Образование дихлоридата

К суспензии 1 ммоль фосфорной кислоты в 5 мл дихлорэтана добавляли 0,1 ммоль пиридина (или 0,1 ммоль DMF) с последущим добавлением 6 ммоль тионилхлорида и нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Растворитель и избыток тионилхлорида удаляли при пониженном давлении и высушивали, чтобы получить дихлоридат.

Реакция связывания:

Способ А: Неочищенный дихлоридат помещали в 5 мл сухого CH2Cl2 и добавляли 8 ммоль сложного эфира аминокислоты при 0°С. Полученную смесь оставляли для достижения комнатной температуры, затем перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь подвергали водной обработке и хроматографировали.

Способ В: Неочищенный дихлоридат помещали в 5 мл сухого СН2Cl2 и добавляли 4 ммоль сложного эфира аминокислоты и 4 ммоль N-метилимидазола при 0°С. Полученную смесь оставляли для достижения комнатной температуры, затем перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь подвергали водной обработке и хроматографировали.

Следующие соединения были получены таким способом:

(11.1) 2-Амино-5-изобутил-4-[2-(5-N.N'-бис(сложный диэфир L-глутаминовой кислоты)фосфоноамидо)фуранил]тиазол. Аналитический расчет для C29H45N4O10PS: С:51,78; Н:6,74; N:8,33. Обнаружено: С:51,70; Н:6,64; N:8,15.

(11.2) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-(5-N,N'-бис(сложный дибензиловый эфир L-аланин-аминокислоты)фосфоноамидо)-фуранил]-тиазол. Аналитический расчет для C31H37N4O6PS: С:59,60; Н:5,97; N:8,97. Обнаружено: С:59,27; Н:5,63; N:8,74.

(11.3) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-(5-N,N'-бис(бензилоксикарбонилметил)фосфонодиамидо]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для C19H25N4O6PS+0,3 СН2Cl2: С:46,93; Н: 5,22; N:11,34. Обнаружено: С:46,92; Н:5,00; N:11,22.

(11.4) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-(5-N,N'-бис(бензилоксикарбонилметил)фосфонодиамидо]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для C29H33N4O6PS: С:58,38; Н:5,57; N:9,39. Обнаружено: С:58,20; Н:5,26; N:9,25.

(11.5) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-(5-N,N'-бис(R)-1-метокси-карбонил)этил)фосфонамидо]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для C19H29N4O6PS+0.6 СН2Cl2: С:44,97; Н:5,82; N:10,70. Обнаружено: С:44,79; Н:5,46; N:10,48.

(11.6) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-(5-N,N'-бис(S)-1-этоксикарбонил)этил)фосфонамидо]фуранил}тиазол. Точка плавления 164-165°С. Аналитический расчет для С21H33N4О6PS+0,61 CH2Cl2: С: 46,99; Н:6,24; N:10,14. Обнаружено: С:47,35; Н:5,85; N:9,85.

(11.7) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-(5-N.N'-бис((трет-бутоксикарбонил)метил)фосфонамидо]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для C23H37N4O6PS +0,15 СН2Cl2: С:51,36; Н:6,94; N:10,35. Обнаружено: С:51,34; Н:6,96; N:10,06.

(11.8) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-(5-N.N'-бис(этоксикарбонил)метил)фосфонамидо)]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для C19H29N4O6PS+0.1 EtOAc+0,47 СН2Cl2: С:45,79; Н:5,94; N:10,75. Обнаружено: С:46,00; Н:5,96; N:10,46.

(11.9) 2-Амино-5-изобутил-4-{2- (5-N,N'-бис (1-метил-1-этоксикарбонил)этил)фосфонамидо)]фуранил}тиазол. Точка плавления 142-145°С; аналитический расчет для C23H37N4O6PS: С:52,26; Н:7,06; N; 10,60. Обнаружено: С:52,21; Н:6,93; N:10,62.

(11.10) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-(5-N,N'-бис(этоксикарбонилметил)-N,N'-диметилфосфонамидо)]фуранил}-тиазол. Аналитический расчет для С21Н33N4O6PS: С:50,39; Н:6,65; N:11,19. Обнаружено: С:50,57; Н:6,56; N:11,06.

(11.11) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-(5-N,N'-бис((S)-1-бензилоксикарбонил-2-метил)пропил)фосфонамидо]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для С35Н45N4OбPS +0,5 H2O: С:60,94; Н:6,72; N:8,12. Обнаружено: С:61,01; Н:6,48; N:7,82.

(11.12) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-(5-N,N'-бис( (S)-1-метоксикарбонил-3-метил)бутил)фосфонамидо]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для C25H41N4O6PS: С:53,94; Н:7,42; N: 10,06. Обнаружено: С:54,12; Н:7,62; N:9,82.

(11.13) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-(5-N,N'-бис((R) -1-этоксикарбонил-2-(S-бензил))этил)фосфонамидо]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для С35Н45N4O6PS3+0,4 толуол: С:58,07; Н:6,21; N:7,17. Обнаружено: С:57,87; Н:6,14; N:6,81.

(11.14) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-(5-N,N'-бис( (S)-1-этоксикарбонил-3-(S-метил))бутил)фосфонамидо]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для С23Н37N4О6PS3: С:46,61; Н:6,92; N:9,45. Обнаружено: С:46,26; Н:6,55; N:9,06.

(11.15) 2-Амино-5-пропилтио-4-{2-[5-(N,N'-(S)-этоксикарбонил)этил)фосфонамидо]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для С20Н31N4O6PS2: С:46,32; Н:6,03; N:10,80. Обнаружено: С:46,52; Н:6,18; N:10,44.

(11.16) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-(5-N,N'-бис(S)-1-бензилоксикарбонил-2-метил)изобутил)фосфонамидо]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для C37H49N4O6PS: С:62,69; Н:6,97; N:7,90. Обнаружено: С:62,85; Н:7,06; N:7,81.

(11.17) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-(5-N,N'-бис(S)-1-этоксикарбонил-3-метил)бутил)фосфонамидо]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для С27Н45N4O6PS: С:55,46; Н; 7,76; N:9,58. Обнаружено: С:55,35; Н:7,94; N:9,41.

(11.18) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-(5-N,N'-бис((S)-1-этокси-карбонил-2-метил)пропил)фосфонамидо]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для C25H41N4O6PS: С:53,94; Н:7,42; N: 10,06. Обнаружено: С:54,01; Н:7,58; N:9,94.

(11.19) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-(5-N,N'-бис((S)-1-этоксикарбонил-2-фенил)этил)фосфонамидо]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для С33Н41N4O6PS+0,15 CH2Cl2: С:59,83; Н: 6,28; N:8,42. Обнаружено: С:59,88; Н:6,28; N:8,32.

(11.20) 2-Амино-5-пропилтио-4-{2-(5-N,N'-(1-метил-1-этокси-карбонил)этил)фосфонамидо]фуранил}тиазол. Точка плавления 110-115°С; Аналитический расчет для C22H35N4O6PS2 +0,4 HCl +0,5 Et2O :С:48,18; Н:6,81; N:9,36. Обнаружено: С:48,38; Н:6,60; N:8,98.

(11.21) 2-Амино-5-метилтио-4-{2-(5-N,N'-бис(1-метил-!-этоксикарбонил)этил)фосфонамидо]фуранил}тиазол. Аналитический расчет для С20Н31N4O6PS2+0,5 Н2O: С:45,53; Н:6,11; N:10,62. Обнаружено: С:45,28; Н:5,85; N:10,56.

Альтернативно, соединение 11.6 получено с применением модифицированного способа. Суспензию соединения 3.1 (1 ммоль), оксалилхлорида (3,2 ммоль) и DMF (1,1 ммоль) в безводном толуоле нагревали с обратным холодильником до температуры кипения в течение 1 часа. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении до 80% исходного объема, охлаждали до 0°С и добавляли триэтиламин (3 ммоль) и сложный этиловый эфир L-аланина (2,2 ммоль). Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение 6 часов. К реакционной смеси добавляли уксусную кислоту (9,5 ммоль) и этанол (21 ммоль), и полученную смесь нагревали с обратным холодильником до температуры кипения в течение 16 часов.

Экстракция и кристаллизация дали соединение 11.6 в виде не совсем белого твердого вещества

Пример 12.

Общий способ для смешанных бис-фосфороамидатных пролекарств

К раствору неочищенного дихлоридата (1 ммоль, полученного, как описано в примере 40) в 5 мл сухого CH2Cl2 добавляли амин (1 ммоль) с последующим добавлением 4-диметиламинопиридина (3 ммоль) при 0°С. Полученную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Перед добавление сложного эфира аминокислоты (2 ммоль) реакционную смесь снова охлаждали до 0°С и оставляли при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь подвергали водной обработке и смешанное пролекарство бис-фосфороамидата очищали с помощью колоночной хроматографии.

Следующие соединения получали описанным способом.

(12.1) 2-Амино-5-изобутил-4-{2- [5- (N-морфолино-N' - (1-метил-1-этоксикарбонил)этил)фосфонамидо]фуранил}тиазол. Точка плавления 182-183°С; аналитический расчет для С21Н33N4O5PS С: 52,05; Н:6,68; N:11,56. Обнаружено: С:51,66; Н:6,68; N:11,31.

(12.2) 2-Амино-5-изобутил-4-{2-[5-(N-пирролидино-N'-(1-метил-1-этоксикарбонил)этил)фосфонамидо]фуранил}тиазол. Точка плавления 189-190°С; аналитический расчет для С21Н33N4O4PS: С:53,83; Н:7,10; N:11,96. Обнаружено: С:54,15; Н:7,48; N:12,04.

Синтез соединений формулы VII

Пример 13

Получение 5-(3,5-динитрофенил)-2-фуранфосфоновой кислоты (соединение № 13.01)

1) Раствор фурана (1 ммоль) в 1 мл простого диэтилового эфира обрабатывали N,N,N'N'-тетраметилэтилендиамином (TMEDA) (1 ммоль) и nBuLi (1,1 ммоль) при -78°С в течение 0,5 часов. Полученный раствор через канюлю вносили в раствор диэтилхлорфосфата (1,33 ммоль) в 1 мл диэтилового эфира при -60°С и реакционную смесь оставляли для нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 часов. Экстракция и перегонка при 75°С/0,2 мм давали диэтил-2-фуранфосфонат в виде прозрачного масла.

2) Раствор диэтил-2-фуранфосфоната (1 ммоль) в 2 мл THF охлаждали до -78°С и добавляли в раствор диизопропиламида лития (LDA) (1 ммоль) в 5 мл THF при -78°С в течение 20 минут. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 минут и добавляли в раствор хлорида трибутилолова (1 ммоль) в 1 мл THF при -78°С в течение 20 минут. Затем смесь перемешивали при -78°С в течение 15 минут и при 25°С в течение 1 часа. Экстракция и хроматография давали диэтил-5-трибутилстаннил-2-фуранфосфонат в виде бесцветного масла.

3) Смесь диэтил-5-трибутилстаннил-2-фуранфосфоната (1 ммоль), 1-иод-2,4-динитробензола (1 ммоль) и тетракис-(трифенилфосфин)-палладия (0) (0,05 ммоль) в 6 мл диоксана нагревали при 80°С в течение 16 часов. Выпаривание растворителя и хроматография обеспечили диэтил-5-(3,5-динитрофенил)-2-фуранфосфонат в виде пенистого твердого вещества.

4) Смесь диэтил-5-(3,5-динитрофенил)-2-фуранфосфоната (1 ммоль) и TMSBr (6 ммоль) в 10 мл СН2Cl2 перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, а затем упаривали. Остаток растворяли в смеси 85/15 СН3CN/вода, а потом упаривали растворитель. Остаток суспендировали в СН2Cl2 и указанное в заголовке соединение (№13.01) собирали в виде бледно-желтого твердого вещества:ВЭЖХ Rt (время удерживания) =5,30 минут; при МС М-1 с электроспрем с отрицательным ионом обнаружено: 313.

Следующие реагенты использовали в реакциях с диэтил-5-трибутилстаннил-2-фуранфосфонатом и превращали в соответствующие соединения примеров (отмечено в круглых скобках) на стадиях С и D, которые описаны в примере 13: 2-бром-4,6-динитроанилин (для 13.02); хлор-2-иоданизол (для 13.03); 2,5-дихлор-1-иодбензол (для 13.04); N1-метил-2-иод-4- (трифтрометил) бензол-1-сульфонамид (для 13.05); N1-метил-4-хлор-2-иодбензол-1-сульфонамид (для 13.06); N1-метил-2-иодбензол-1-сульфонамид (для 13.07); N1-метил-4-хлор-2-иодбензол-1-сульфонамид (для 13.08); 2-иодфенол (для 13.09); 5-иод-м-ксилол (для 13.10); 1-бром-3-иодбензол (для 13.11); 4-иоданилин (для 13.12); 2,5-диметокси-4-иодхлорбензол (для 13.13); N1- (4-хлорбензил) -2-иодбензамид ( для 13.14); N1-(4-хлорфенетил)-2-иодбензамид (для 13.15); N1-бензил-2-иодбензол-1-сульфонамид (для 13.16); 2-иодбензолсульфонамид (для 13.17); 1-иод-2,3,4,5,6-пентаметилбензол (для 13.18); 3-иодфталевая кислота (иодэтан и диизопропиламин включали на стадии С для 13.19); 4-иод-2-метилацетанилид (для 13.20); 3,5-дихлор-2-иодтолуол (для 13,21); метил-5-гидрокси-2-иодбензоат (для 13.22); 2-иод-5-метилбензамид (для 13.23); 5-гидрокси-2-иодбензойная кислота (иодэтан и диизопропиламин включали на стадии С для 13.24); 1-иод-4-нитробенэол (для 13.25); N1-(2,4-дифторфенил)-2-иодбензамид (для 13.26); 3,5-дихлор˜1-иодбензол (13.27); 3-иодфенол (для 13.28); 3-бром-5-иодбензойную кислоту (для 13.29); 3-иод-4,5-диметоксибензальдегид (для 13.30); 1-иод-2-нитробензол (для 13.31); 2-иодбифенил (для 13.32); 2-иодбензойную кислоту (иодэтан и диизопропиламин включали на стадии С для 13.33); 1-бром-4-иодбензол (для 13.34); 3'-бромпропиофенон (для 13.35); З-бром-4-метоксибензонитрил (для 13.36); 1-этил-2-иодбензол (для 13,37); 2-бром-3-нитротолуол (для 13.38); 4-иодацетамид (для 13.39); 2,3,4,5-тетраметилиодбензол (для 13.40); 3-бромбифенил (для 13.41); 4-хлор-2-иодбензолсульфонамид (для 13.42); N1-(4-иодфенил)-2-тетрагидро-1Н-пиррол-1илацетамид (для 13.43); 3,4-диметилиодбензол (для 13.44); 2,4-динитроиодбензол (для 13.45); 3-иодбензиламин (для 13.46); 2-фтор-4-иоданилин (для 13.47); 3-иодбензиловый спирт (для 13.48); 2-бром-1-иодбензол (для 13.49); 2-бромфенетиловый спирт (для 13.50); 4-иодбензамид (для 13.51); 4-бромбензонитрил (для 13.52); 3-бромбензонитрил (для 13.53); 2-бромбензонитрил (для 13.54); 4-бром-2-нитроанилин (для 13.55); 2-иодизопропилбензол (для 13.56); 6-амино-2-хлор-3-бромпиридин (получен в реакции 6-амино-2-хлорбенэола (1 ммоль) с бромом (1 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) в течение 2 часов при комнатной температуре с последующим выпариваниеми хроматографией для получения 6-амино-2-хлор-3-бромпиридина) (для 13.57); 3-бром-4-метилтиофен (для 13.58); 2-бром-4-хлоранилин (для 13.59); 1-бром-3-хлор-5-фторанилин (для 13.60); 2-бром-4-цианоанизол (для 13.61); 2-бром-4-нитротолуол (для 13.62); 3-нитро-5-фтор-1-иодбензол (для 13.63); 2-иод-4-карбометоксианилин (для 13.64); 2-бром-4-нитроанизол (для 13.65); 2-хлор-1-иод-5-трифторметил-бензол (для 13.66) и 1-бром-2,5-бис-(трифторметил)бензол (для 13.67).

Пример 14.

Получение 5-(4-фторфенил)-2-фуранфосфоновой кислоты (Соединение № 14.01).

1) Раствор диэтил-2-фуранфосфоната (полученного, как описано для стадии А, пример 13) (1 ммоль) в 2 мл THF охлаждали до -78°С и добавляли в раствор изопропилциклогексиламида лития (LICA) (1 ммоль) в 2 мл THF при -78°С в течение 20 минут. Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 минут и добавляли в раствор иода (1 ммоль) в 1 мл THF при -78°С в течение 20 минут. Затем смесь перемешивали при -78°С в течение 20 минут. Экстракция и хроматография обеспечивали диэтил-5-иод-2-фуранфосфонат в виде желтого масла.

2) Смесь диэтил-5-иод-2-фуранфосфоната (1 ммоль), 4-фторфенилбороновой кислоты (2 ммоль), диизопропилэтиламина (DISA) (4 ммоль) и бис(ацетонитрил)дихлорпалладия (II) (0,05 ммоль) в 6 мл DMF нагревали при 75°С в течение 16 часов. Экстракция и хроматография обеспечивали диэтил-5-(4-фторфенил)-2-фуранфосфонат в виде масла.

Применение способа стадии D, пример 13, к этому материалу обеспечивало указанное в заголовке соединение (№14.01) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ Rt=5,09 минут; при МС М-1 с элетроспреем отрицательного иона обнаружено: 241.

Замещение 2,4-дихлорфенилбороновой кислоты в описанном способе обеспечивало соединение № 14.02. Замещение 3-амино-5-карбометоксифенилбороновой кислоты в описанном способе обеспечивало соединение №14.03.

Пример 15

Получение 5-(4-Бром-3-аминофенил)-2-фуранфосфоновой кислоты (Соединение №15.01).

Реакция 3-аминофенилбороновой кислоты гидрохлорида с диэтил-5-иод-2-фуранфосфонатом, которая описана на стадии В примера 14, обеспечивала диэтил-5-(3-аминофенил)-2-фуранфосфонат в виде масла.

Смесь диэтил-5-(3-аминофенил)-2-фуранфосфоната (1 ммоль), NBS (0,9 ммоль) и AIBN (0,1 ммоль) в 30 мл CCl4 пермешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Экстракция и хроматография обеспечивали диэтил-5-(4-бром-3-аминофенил)-2-фурансульфонат в виде масла.

Применение способов стадии D, пример 13, к этому материалу обеспечивало указанное в заголовке соединение (№ 15.01) в виде белого твердого вещества. ВЭЖХ Rt = 4,72 мин; при МС М-1 с элетроспреем с отрицательным ионом обнаружено: 316/318.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ

Следующие примеры можно использовать для идентификации соединений, которые: 1) ингибируют FBP-азу и глюконеогенез на клеточных и животных моделях диабета; или 2) повышают чувствительность к инсулину в клеточных культурах и на животных моделях диабета; или 3) проявляют более высокую фармакологическую активность в виде комбинаций ингибиторов FBP-азы и средств, усиливающих секрецию инсулина, по сравнению с любым агентом одним.

В некоторых Биологических примерах использовали следующие соединения А-К, которые представлены:

Соединение F получено в примере 5.6, соединение G получено в примере 3.26, соединение Н получено в примере 3.69, соединение I получено в примере 3.58, соединение J получено в примере 11.6 и соединение К получено в примере 11.2.

Пример А: Ингибирование FBP-азы печени человека

Штамм BL21 E.coli, трнсформированный плазмидой, кодирующей FBP-азу печени человека, был получен от Dr. M.R. El-Maghrabi, Университет Штата Нью Йорк в Стоуни Брук. HlFBP-азу обычно очищали из 10 литров культуры Е. coli, как описано Gidh-Jain et al., J. Biol. Chem. 269, 27732-27738 (1994). Энзиматическую активность измеряли спектрофотометрически в реакциях, в которых связывали образование продукта (фруктозо-6-фосфата) с восстановлением бромида диметилтиазолдифенилтетразолия (МТТ) посредством NADP и феназин-метосульфата (PMS), используя глюкозо-фосфат-изомеразу и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу в качестве связывающих ферментов. Реакционные смеси (200 мкл) готовили в 96-луночных титрационных микропланшетах и состояли из 50 мМ трис-HCl, рН 7,4, 100 мМ KCl, 5 мМ EGTA, 2 мМ MgCl2, 0,2 мМ NADP, 1 мг/мл BSA, 1 мМ МТТ, 0,6 мМ PMS, 1 единица/мл глюкозо-фосфат-изомеразы, 2 единицы/мл глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и 0,150 мМ субстрата (фруктозо-1,6-бисфосфат). Концентрации ингибиторов колебались от 0,01 мкМ до 10 мкМ. Реакции начинали добавлением 0,002 единиц чистой HlFBP-азы и регистрировали в течение 7 минут при 590 нм в молекулярном планшете-ридере (37°С).

Эффективность выбранных соединений в отношении FBP-азы печени человека представлена в таблице 1 ниже:

Таблица 1
СоединениеIC50, мкМ
АМФ1,3
Е0,055
D1,0

В5,0
С30
F0,12
G0,015
Н0,025
I0,018

Пример В: Ингибирование FBP-азы печени крысы и печени мыши

Штамм BL21 E.coli, трансформированный плазмидой, кодирующей FBP-азу печени человека, бьш получен от Dr. M.R. El-Maghrabi, Университет Штата Нью Йорк в Стоун Брук, и очищен, как описано (El-Maghrabi, M.R., and Pilkis, S.J. (1991) Biochem. Biophys. Res. Commun. 176:137-144). FBP-азу печени мыши получали гомогенизированием свежей изолированной печени мыши в 100 мМ трис-HCl буфере, рН 7,4, содержащем 1 мМ EGTA и 10% глицерин. Гомогенат осветляли центрифугированием и получали фракцию, осаждаемую сульфатом аммония при 45-75% насыщения. Полученную фракцию повторно растворяли в буфере для гомогенизации и обессоливали гель-фильтрацией на колонке с PD-10 (Biorad), элюируемой тем же буфером. Полученную частично очищенную фракцию использовали для исследований фермента. FBP-азу как из печени крысы, так и из печени мыши анализировали, как описано для FBP-азы из печени человека в примере А. Вообще ферменты из печени крысы и мыши менее чувствительны к ингибированию тестируемыми соединениями, чем фермент из печени человека, что отражено в более высоких значениях IC50.

В следующей таблице 2, представлены значения IC50 для некоторых соединений, полученных в примерах:

Таблица 2
СоединениеIC50 Печень крысы(мкМ)IC50 Печень мыши(мкМ)
АМФ2515
В14033
D1,2555
С>100>100
Е0,41,1
F2,0
G0,25
Н0,175
I0,05

Пример С: Ингибирование глюконеогенеза ингибитором FBP-азы в гепатоцитах крысы

Гепатоциты получали из накормленных крыс Sprague-Dawley (250-300 г) по способу Berry и Friend (Berry, M.H., Friend, D.S., 1969, J. Cell. Biol. 43,506-520) в модификации Groen (Groen, А.К., Sips, H.J., Vervoorn, R.C., Tager, J.M., 1982, Eur. J. Biochem. 122, 87-93). Гепатоциты (75 мг влажный вес/мл) инкубировали в 1 мл бикарбонатного буфера Кребса, содержащего 10 мМ лактата, 1 мМ пирувата, 1 мг/мл BSA и концентрации тестируемых соединений от 0 до 500 мкМ. Инкубацию проводили в атмосфере 95% кислорода, 5% двуокиси углерода в закрытых 50-мл пробирках Фалькона (Falcon), погруженных в быстро встряхивающуюся водяную баню (37°С). Через 1 час отбирали аликвоты (0,25 мл), переносили в пробирки Эппендорфа (Eppendorf) и центрифугировали. Затем в 50 мкл супернатанта исследовали содержание глюкозы, используя глюкозо-оксидазный набор, Sigma, согласно инструкциям производителя.

В следующей таблице 3 представлены значения IC50 для некоторых соединений, полученных в примерах:

Таблица 3
СоединениеIC50 (мкМ)
Соединение А50
Соединение D4,5
Соединение Е2,5
Соединение С>100
Соединение F15
Соединение G10
Соединение Н2,5
Соединение I2,0
Соединение J2,0
Соединение К2,1

FBP-аза из печени крысы оказалась менее чувствительной к АМФ, чем фермент из печени человека. Значения IC50 в гепатоцитах крысы, следовательно, выше, чем следует ожидать в гепатоцитах человека.

Оказалось особенно целесообразным проверить на гепатоцитах соединения формулы I, таких как описанные в примерах С и D, так как упомянутые соединения фосфорилируются гепатоцитами и, вследствие этого, становятся ингибиторами FBP-азы.

Пример D: Ингибирование образования глюкозы и повышения уровней фруктоэо-1,6-бисфосфата в гепатоцитах крысы, обработанных ингибиторами FBP-азы.

Гепатоциты крысы выделяли и инкубировали, как описано в примере С. Содержание глюкозы анализировали в клеточных экстрактах, как описано в примере С, а также содержание фруктозо-1,6-бисфосфата. Фруктозо-1,6-бисфосфат определяли спектрофото-метрически, связывая его энзиматическое превращение в глоцерол-3-фосфат с окислением NADH, что регистрировали при 340 нм.

Реакционные смеси (1 мл) состояли из 200 мМ трис-HCl, рН 7,4, 0,3 мМ NADH, 2 единицы/мл глицерол-3-фосфат-дегидрогеназы, 2 единицы/мл триозофосфатизомеразы и 50-100 мкл клеточного экстракта. После 30 минут преинкубации при 37°С добавляли 1 ед./мл альдолазы и изменение в оптической плотности измеряли до получения стабильной величины. 2 моль NADH окислялось в описанной реакции на моль фруктозо-1,6-бисфосфата, присутствующего в клеточном экстракте.

Соединение А и соединение Е ингибировали продукцию глюкозы дозозависимым способом с IC50 50 и 2,5 мкМ соответственно. Согласующееся с ингибированием FBP-азы, зависимое от дозы повышение внутриклеточного фруктозе 1,6-бисфосфата наблюдали для обоих соединений.

Пример Е: Анализ уровней метаболита лекарства в печени и плазме, глюкозы в крови и уровней фруктозе 1,6-бисфосфата в печени после перорального введения соединения А натощак нормальным крысам.

Соединение А вводили перорально через зонд крысам Sprague-Dawley (250-300 г) при режиме свободного кормления. Соединение готовили в виде суспензии в карбоксиметилцеллюлозе и вводили в дозе 250 мг/кг. Для определения печеночных метаболитов, крыс стерильно умерщвляли в пределах 24 часов после введения лекарственного средства. Печень фиксировали замораживанием, гомогенизировали в перхлорной кислоте, нейтролизовали, а затем анализировали относительно соединения В с помощью анионообменной ВЭЖХ.

Для определения метаболитов в плазме крысам вводили катетер в сонную артерию до перорального применения соединения. Образцы крови отбирали через катетер в соответствующие временные точки в течение периода 8 часов после введения лекарственного средства. Плазму получали из образцов крови центрифугированием, а белки плазмы осаждали добавлением метанола до 60%, Метаболиты соединения А определяли количественно посредством ОФ-ВЭЖХ в депротеинизированных образцах плазмы. Колонку С18 (1,4 см х 250 мм) уравновешивали 10 мМ фосфатом натрия, рН 5,5, и элюировали градиентом указанного буфера в ацетонитриле. Измерение производили при 254 нм.

Влияние соединения А на уровни глюкозы в крови и уровни фруктозо 1,6-фосфата в печени определяли у крыс Sprague-Dawley (250-300 г), голодавших 18 часов. Соединение дозировали животным, как описано выше. В соответствующие временные точки после введения лекарственного средства крыс анестезировали галотаном и производили биопсию печени (приблизительно 1 г), а также взятие образца крови (2 мл) из задней полой вены. Для сбора крови использовали промытые гепарином шприц и иглы. Образцы печени сразу гомогенизировали в охлажденной льдом 10% перхлорной кислоте (3 мл), центрифугировали и супернатант нейтролизовали 1/3 объема 3 М КОН/3 М КН2СО3. После центрифугирования и фильтрования в нейтролизованном экстракте анализировали содержание фруктозо 1,6-бисфосфата, как описано для изолированных гепатоцитов в примере С. Глюкозу крови определяли с помощью анализатора Hemocue (Hemocue Inc., Mission Viejo, CA).

Анализ печеночных метаболитов показал, что соединение А эффективно превращается в соединение В при уровнях последнего в печени, достигающими 3 мкмоль/г в течение 1 часа. Хотя с течение времени уровни медленно снижались, соединение В определялось до конечной временной точки 24 часа. В плазме определялся 5-бром-1-pD-рибофуранозил-имидазол-карбоксамид, а не соединение А, позволяя предположить, что соединение А быстро деацетилируется во всех трех положениях.

Однократная доза 250 мг/кг соединения А значительно снижала уровни глюкозы в крови приблизительно в течение 8 часов, время, к которому уровни у леченых животных медленно возвращались к уровням контролей, получивших наполнитель. Лечение лекарственным средством приводило к повышению уровней фруктозо 1,6-бисфосфата в печени. Временной период повышения этого интермедиата глюконеогенеза хорошо коррелировал с временным периодом снижения глюкозы. Пик повышения интермедиата наблюдали близко к максимальному снижению глюкозы, как и рикошетированные уровни глюкозы в крови, уровни фруктозо 1,6-бисфосфата медленно возвращались к норме. Последние наблюдения согласуются с ингибированием глюконеогенеза соединением А на уровне фруктозо-1,6-бисфосфатазы.

Пример F: Анализ уровней лекарственного средства в печени и плазме после введения соединений D, Е, F и G внутрибрюшинно нормальным голодным крысам.

Крыс Sprague-Dawley (250-300 г) содержали на голоде в течение 18 часов, а затем внутриперитонеально вводили дозу или физиологического раствора, или ингибитора FBP-азы. Наполнителем, использованным при введении лекарства, был 10 мМ бикарбонат. Через один час после инъекции крыс анестизировали галотаном, брали образцы печени и крови и обрабатывали, как описано в примере Е. В нейтрализованных экстрактах печени исследовали содержание ингибитора FBP-азы посредством ВЭЖХ. Использовали колонку обращенной фазы YMC ODS AQ (250 х 4,6 см) и элюировали градиентом от 10 мМ фосфата натрия рН 5,5 до 75% ацетонитрила. Оптическую плотность регистрировали при 310 нм. Глюкозу определяли в образцах крови, как описано в примере С. Плазму получали центрифугированием и экстрагировали добавлением метанола до 60% (об./об). Метанольный экстракт осветляли центрифугированием и фильтрованием, а затем анализировали посредством ВЭЖХ, как описано выше.

Результаты для выбранных соединений, полученных в примерах, представлены в таблице 4 ниже.

Таблица 4
СоединениеСнижение глюкозы, %Конц. в плазме (мкМ)Конц. в печени (нмоль/г)
D318,827,2
Е44,479,238,4
F511835
G7356,1

Пример G: Определение пероральной биодоступности соединений G, Н, I и J и пероральная снижающая глюкозу активность соединений G и J

Пероральную биодоступность пролекарств и исходных соединений определяли у крыс методом определения мочевыделения. Пролекарства растворяли в смеси 10% этанол/90% полиэтиленгликоль (мол. масса 400) и вводили с помощью перорального введения через зонд в дозах от 10 до 40 мг/кг эквивалентов исходного соединения крысам Sprague-Dawley (220-240 г), голодавшим 6 часов. Исходные соединения обычно растворяли в деионизованной воде, нейтролизовали гидроокисью натрия, а затем вводили перорально в дозе 10-40 мг/кг или внутривенно ˜10 мг/кг.

Впоследствии крыс помещали в метаболические клетки и собирали мочу в течение 24 часов. Количество исходного соединения, выделяемого в мочу, определяли посредством анализа ВЭЖХ, как описано в примере F. Анализ проводили, как описано в примере F. Для пролекарств, процент пероральной биодоступности оценивали посредством сравнения выделения в мочу исходного соединения, образованного из пролекарства, введенного перорально, с выделением в мочу после внутривенного введения соответствующего исходного соединения. Для исходных соединений процент пероральной биодоступности оценивали посредством сравнения выделения в мочу исходного соединения при пероральном введении с количеством, выделенным, когда вводили внутривенно.

Вычисленный % пероральной биодоступности выбранных пролекарств и исходных соединений представлен ниже.

Таблица 5А
СоединениеПероральная биодоступность, %
G18
Н4
I5
J21

Пероральную эффективность соединения J оценивали у голодавших всю ночь крыс Sprague-Dawley. Соединение G или J вводили перорально через зонд в виде суспензии в 0,1% карбоксиметилцеллюлозе в концентрации 0, 10 или 30 мг/кг. Через 1,5 часа или 4 часа после введения образцы крови брали из хвостовой вены и исследовали глюкозу в крови с помощью автоматического глюкозного анализатора (HemoCue, HemoCue Inc, Mission Viejo, CA). Получены следующие результаты:

Таблица 5В
Снижение глюкозы, %
Доза, мг/кгСоединение G (4 час)Соединение J (1,5 час)
000
104866%
30>7085%

Пример Н: Секреция инсулина из островков поджелудочной железы (средства, усиливающие секрецию инсулина)

Островки поджелудочной железы выделяли из здоровых и диабетических крыс или здоровых или диабетических мышей обработкой коллагеназой. Островки использовали или сразу после получения или культивировали в модифицированной среде RPMI 1640, содержащей 5,5 мМ глюкозу и 10% телячью сыворотку. Тестируемые соединения добавляли в клеточную среду в концентрации, колеблющейся от 0 до 100 микромолей. Секрецию инсулина из свежих одиночных островков определяли, используя перфузионную микросистему [(Bergsten P and Hellman В Diabetes 42; 670-674 (1993)], и из культивированных островков определяли, как описано Frodin et al., J. Biol. Chem. 270, 7882-7889 (1995). Инсулин определяли с помощью радиоиммуноанализа, используя, например, способ магнитного разделения Amerlex (Amersham Life Science) с инсулином или крысы, или мыши соответственно. Используемые в изобретении предпочтительные средства, усиливающие секрецию инсулина, увеличивали высвобождение инсулина при физиологических уровнях глюкозы, по крайней мере, на 20% и предпочтительно более чем на 100% в концентрациях < 10 микромолей, предпочтительно <1 микромолей.

Пример I: Снижение глюкозы у голодных крыс (средства, усиливающие секрецию глюкозы)

Взрослых крыс Sprague-Dawley или Wistar (200-220 г) кормили по желанию стандартной для крыс едой и обеспечивали цикл 12/12 час свет/темнота (свет от 7 утра до 7 вечера). Кормление прекращали за 24 часа до начала исследований, которые обычно проводили, начиная с 8 часов утра. Соединения суспендировали в метилцеллюлозе или другом наполнителе и вводили перорально через зонд. Образцы крови брали у находящихся в сознании животных во время введения лекарственного средства и с этого времени ежечасно через разрез в хвостовой вене. Глюкозу крови исследовали, используя стандартные ручные и автоматические способы. Максимальный процент снижения глюкозы в крови, наблюдаемый в пределах 4 часов, является показателем активности соединения, снижающей глюкозу в крови. Значения ED50 для активных соединений вычисляли и определяли как дозу, которая вызывает полумаксимальный эффект соединения. Статистическую значимость оценивали, используя критерий Стьюдента. Использованные в изобретении предпочтительные средства, усиливающие секрецию инсулина, имели ED50 < 30 мг/кг (предпочтительно < 5 мг/кг) и снижали глюкозу в крови более чем на 10% при дозе ED50.

Типичные результаты исследования представлены ниже (Grell W. et al., J. Med. Chem. 41:5219-5246 (1998):

Таблица 6

Доза Снижение глюкозы, %ED50, мг/кг
Глибенкламид0,3-250,255 (2 час)
Глимепирид0,1-180,182 (2 час)
Репаглинид0,01-210,01 (2 час)

Пример J: Внутривенная толерантность к глюкозе у голодных крыс (средство, усиливающее секрецию инсулина)

Взрослых крыс Sprague-Dawley или Wistar (200-220 г) кормили по желанию стандартной для крыс едой и обеспечивали цикл 12/12 час свет/темнота (свет от 7 утра до 7 вечера). Кормление прекращали за 24 часа до начала исследований, которые обычно проводили, начиная с 8 часов утра. Крыс анестезировали внутрибрюшинным введением пентобарбитала натрия (60 мг/кг) и анестезию поддерживали дополнительными дозами (15 мг/кг), при необходимости. Канюли вводили в правую яремную вену для введения лекарственного средства и в левую сонную артерию для взятия образцов крови. Крысы получали внутривенный болюс глюкозы (0,5 г/кг в 20% в./об. растворе) с и без тестируемого соединения (0-100 мг/кг). Образцы крови брали непосредственно перед введением глюкоза/соединение и через 2, 5, 10, 20, 30 40 и 60 минут после введения. Глюкозу в крови определяли стандартными ручными или автоматизированными способами. Предпочтительные средства, усиливающие секрецию инсулина, использованные в изобретении, снижали AUC глюкозы крови в зависимости от времени более чем на 5%.

Пример К: Пероральная толерантность к глюкозе у крыс с сахарным диабетом, страдающих ожирением (средство, усиливающее секрецию инсулина)

Крысы с сахарным диабетом, страдающие ожирением, (в возрасте 9,5 недель) голодали в течение 6 часов, начиная с 8 утра. Глюкозу (1г/кг) и тестируемое соединение (0,01-100 мг/кг) вводили одновременно перорально через зонд. Контрольным животным давали только глюкозу. Образцы крови брали через разрез в хвостовой вене прямо перед введением глюкозы/теституемого соединения и с этого момента с ежечасными интервалами в течение 6 часов. Глюкозу крови исследовали стандартными ручными или автоматизированными способами. Плазму получали из образцов крови и определяли инсулин. Инсулин определяли с помощью радиоиммуноанализа, используя, например, магнитный способ разделения Amerlex (Amersham Life Science) с инсулином крысы в качестве стандарта. Активные соединения снижали AUC глюкозы в зависимости от времени и временно повышали плазменные уровни инсулина. Предпочтительные средства, усиливающие секрецию инсулина, использованные в изобретении, снижали AUC глюкозы в зависимости от времени на >5% (предпочтительно >10%) и повышали уровни инсулина на >20% (предпочтительно >50%).

Пример L: Секреция инсулина у крыс (Средства, усиливающие секрецию инсулина)

Взрослых крыс Sprague-Dawley или Wistar (200-220 г) кормили по желанию стандартной для крыс едой и обеспечивали цикл 12/12 час свет/темнота (свет от 7 утра до 7 вечера). Кормление прекращали за 24 часа до начала исследований, которые обычно проводили, начиная с 8 часов утра. Крыс анестезировали внутрибрюшинным введением пентобарбитала натрия (60 мг/кг) и при необходимости анестезию поддерживали дополнительными дозами (15 мг/кг). Канюли вводили в правую яремную вену для введения лекарственного средства и в левую сонную артерию для взятия образцов крови. Концентрации глюкозы в артериальной крови поддерживали на уровне 6 мМ посредством непостоянного внутривенного вливания 10% (вес./об.) раствора глюкозы, используя шприц-насос. Лекарственное средство (0-100 мг/кг) или наполнитель вводили внутривенно, как только стабилизировали глюкозу в крови, и образцы крови брали через 2, 5, 10, 20, 30 40 и 60 минут после введения. Инсулин в плазме определяли с помощью радиоиммуноанализа, используя, например, магнитный способ разделения Amerlex (Amersham Life Science) с инсулином крысы в качестве стандарта. Ответ инсулина рассчитывали, как увеличение площади выше базальной, для артериальных плазменных концентраций инсулина при 0-10 (первая фаза), 10-60 (вторая фаза) и 0-60 (общая). Предпочтительные средства, усиливающие секрецию инсулина, использованные в изобретении, увеличивали первую или вторую фазу или общую концентрацию инсулина на >10%, предпочтительно >50%.

Пример М: Ингибирование КАТР-каналов в бета-клетках поджелудочной железы мыши (Средства, усиливающие секрецию инсулина)

Бета-клетки мыши изолировали обработкой коллагеназой и культивировали в модифицированной среде RPMI 1640, содержащей 5,5 мМ глюкозы и 10% фетальную телячью сыворотку. Получали содержимое «пэтчей» клеток и электрофизиологическую оценку фиксации потенциала («пэтч-кламп») проводили, используя микропроточную систему, как описано [Schwanstecher et al. Br. J. Pharmacol. 113:903-911 (1999)]. Мембранный потенциал замыкали при -50 мВ и измеряли внутренние мембранные потоки, проходящие через КАТР-каналы. Нулевой уровень потока устанавливали 1мМ АТФ. Активность КАТР-канала стандартизировали по активности во время контрольных периодов (присутствие АДФ, остуствие лекарственного средства) до и после применения лекарства (0-100 мкМ) в каждом исследовании. Предпочтительные средства, усиливающие секрецию инсулина, используемые в данном изобретении, ингибировали активность калиевых каналов с IC50<10 микромоль, предпочтительно <100 наномоль.

Пример N: Связывание рецептора сульфонилмочевины (Средства, усиливающие секрецию инсулина)

Рецептор сульфонилмочевины, SUR1, клонировали и трансфицировали в клетки Cos-7, как описано [Aguilar-Bryan et al. Science 268:423-426 (1995)]. Мембраны получали из клеток через 60-72 часа после трансфекции. Для определения связывания с SUR1, ресуспендированные мембраны инкубировали в присутствии фиксированной концентрации [3Н]-глибенкламида (или другого подходящего стандарта) и изменяющихся концентраций тестируемого образца. Неспецифическое связывание определяли по 100 нМ немеченого стандарта. Инкубацию проводили в течение 1 часа при комнатной температуре и прекращали быстрым фильтрованием аликвот через фильтры Ватман GF/B. Фильтры промывали и содержание 3Н определяли в жидкостном сцинтилляционном счетчике. На связывание с рецептором указывало снижение в счете, то есть замещение меченого стандарта. Предпочтительные средства, усиливающие секрецию инсулина, используемые в данном изобретении, имели Кд (константу диссоциации) <10 микромоль, предпочтительно <100 наномоль.

Пример О: Ингибирование дипептидилпепгидазы IV (ингибиторы DPP-IV)

Данное исследование проводили как описано Deacon CF, Hughes ТЕ, Hoist JJ, Diabetes 47:764-769 (1998), используя Н-глицин-пролин-7-амино-4-метилкумарин как синтетический субстрат и плазму человека в качестве источника фермента. Предпочтительные ингибиторы DPP-IV хорошо ингибируют активность фермента с IC50 <10 микромоль, предпочтительно <500 наномоль.

Пример Р: Исследование альфа-глюкозидазы

Сахаразу и мальтазу, полученные из мембран щеточной каймы тонкого кишечника взрослых крыс Sprague-Dawley, исследовали, определяя продукцию глюкозы из сахарозы и мальтозы соответственно. Samulitis ВК, Goda Т, Lee SM, Koldowsky О, Drugs Exp. Clin Res 133:517-24 (1987). Образованную глюкозу определяли количественно, используя коммерческий набор для исследования (глюкозо-оксидазый метод, Sigma Chemical Co.). Препочтительные ингибиторы альфа-глюкозидазы ингибируют активность фермента с IC50 от 1 нМ до 1 мкМ. Более предпочтительные имеют IC50 между 1 нМ и 1 мкМ.

Пример Q: Исследование гликогенфосфорилаэы

Гликогенфосфорилазу, полученную из печени человека, исследовали в отношении синтеза гликогена посредством высвобождения глюкозо 1-фосфата в забуференную реакционную смесь, содержащую 0,5 мМ глюкозо 1-фосфата и 1 мг/мл гликогена. Фосфат определяли посредством добавления хлористоводородной кислоты, содержащей молибдат аммония и малахитовый зеленый. Оптическую плотность измеряли при 620 нм. Тестируемые соединения добавляли в DMSO. Martin WH, Hoover DJ, Armento SJ et al., PNAS 95:1776-1781 (1998). Предпочтительные ингибиторы гликогенфосфорилазы имеют IC50 от 1 нМ до 10 мкМ. Более предпочтительные имеют IC50 между 1 нМ и 1 мкМ.

Пример R: Исследование ингибиторов глюкозо-6-фосфатазы

Активность глюкозо-6-фосфатазы определяли регистрированием высвобождения фосфата из глюкозо 6-фосфата. Микросомы получали из голодных крыс и инкубировали при комнатной температуре в буфере, содержащем 1 мМ глюкозо 6-фосфата. Высвобожденный фосфат определяли посредством добавления хлористоводородной кислоты, содержащей молибдат аммония и малахитовый зеленый. Оптическую плотность измеряли при 620 нм. Тестируемые соединения добавляли в DMSO перед добавлением фермента. Parker JC, van Volkenburg A, Levy CB et al., Diabetes 47; 1630-1636 (1998). Предпочтительные ингибиторы глюкозо-6-фосфатазы имеют IC50 от 1 нМ до 10 мкМ. Более предпочтительные имеют IC50 между 0,1 нМ до 300 нМ.

Пример S: Исследование антагонистов глюкагона

Активность антагонистов глюкагона оценивали посредством измерения выделения иодированного глюкагона из препаратов плазматических мембран клеток почек детенышей хомяка, экспрессирующих клонированный рецептор человека. Madsen Р, Knudsen LB, Wiberg FC, Carr RD, J. Med. Chem. 41:5150-5157 (1998). Исследования проводили в титрационных микропланшетах с фильтрами. В каждую лунку добавляли тестируемое соединение в различных концентрациях, фиксированное количество глюкагоновой метки и буфер. Неспецифическое связывание оценивали в присутствии большого количества немеченого лиганда. Связанную и несвязанную метки разделяли с помощью вакуумного фильтрования. Планшеты промывали и фильтры считали в гамма-счетчике. Величину неспецифического связывания вычитали из счета. Для определения констант связывания строили график насыщения Скатчарда (Scatchard) и анализировали стандартными способами. Антагонизм оценивали как способность соединений вытеснять меченую глюкагоновую метку из фильтров. Предпочтительные антагонисты имеют IC50 между 0,1 нМ и 100 мкМ. Более предпочтительные соединения ингибируют связывание с IC50 между 0,1 нМ и 100 мкМ.

Пример Т: Исследование агонистов амилина

Мембраны получали из ядерных скоплений и окружающих областей базального переднего мозга крыс. Активность агонистов амилина оценивали посредством измерения выделения иодированного амилина человека из препаратов мембран. Исследования проводили в титрационных микропланшетах с фильтрами. В каждую лунку добавляли тестируемое соединение в различных концентрациях, определенное количество амилиновой метки и буфер. Неспецифическое связывание оценивали в присутствии большого количества немеченого лиганда. Связанную и несвязанную метки разделяли с помощью вакуумного фильтрования. Планшеты промывали и фильтры считали в гамма-счетчике. Величину неспецифического связывания вычитали из счета. Для определения констант связывания, строили график насыщения Скатчарда (Scatchard) и анализировали стандартными способами. Предпочтительные агонисты имеют Ki между 0,001 нМ и 1 микроМ. Более предпочтительные соединения ингибируют связывание с Ki между 0,001 нМ и 10 нМ.

Пример U: Исследование ингибиторов окисления жирных кислот

Изолированные гепатоциты получали из голодавших крыс обработкой коллагеназой по способу Берри и Фриенда (Berry and Friend). Клетки инкубировали в бикарбонатном буфере Кребса в. отсутствие и в присутствии ингибиторов при ряде концентраций. Реакции начинали добавлением 14С-пальмитата, 0,05 Ки/моль, 0,5 мМ конечная концентрация, связанного с альбумином. После 10 минут инкубации, реакции останавливали перхлорной кислотой и экстрагировали продукты окисления. Guzman M, Geelen MJH, Biochem J, 287, 487-492 (1992). Общие продукты окисления вычисляли как сумму кислоторастворимых продуктов (кетоновые тела) и высвобожденного CO2. Предпочтительные ингибиторы окисления жирных кислот блокируют окисление жирных кислот с IC50 or 10 нМ до 300 микроМ. Более предпочтительные имеют IC50 от 10 нМ до 30 микроМ.

Пример V: Снижение глюкозы у мышей db/db (Ингибиторы FBP-ааы)

Самцов мышей db/db, широко используемой модели NIDDM, в возрасте 8 недель закупали у фирмы Jackson Labs (Bar Harbor, Maine). Мышей содержали в стандартных условиях вивария (25°С, цикл 12-часовой свет/12-часовая темнота) и давали порошкообразную пищу Purina 5008 и воду по желанию. В возрасте 10 недель, животных с уровнем глюкозы крови >400 мг/дл и <900 мг/дл делили на 2 группы лечения (n=5-6/группу). Лечение проводили в течение 18 дней. Уровни глюкозы в крови измеряли в образцах из хвостовой вены в глюкозном анализаторе HemoCue (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA). Значения представляли как средние величины плюс или минус стандартное отклонение от среднего. Различия между группами оценивали по критерию Стьюдента. Результаты считали значимыми с р < 0,05.

Как видно из таблицы ниже, на последний день лечения (18 день), уровни глюкозы в крови в группе соединения G были значительно ниже, чем уровни в контрольной группе:

Таблица 7
Глюкоза в крови, мг/дл
Лечение0 День18 День
Контроль

Соединение G
707±65 708±55870±32 646±37
*р <0,05 против контроля

Пример W: Снижение глюкозы у крыс ZDF (Соединения G и J)

Крыс с сахарным диабетом и ожирением (ZDF), широко используют как модель NIDDM человека, так как у этих грызунов прогрессирование заболевания оказывается подобным развитию заболевания, описанному для человека у 1983 пациентов. У зрелой крысы ZDF не только проявляются ожирение, гипергликемия, инсулинорезистентность и усиленная продукция глюкозы в печени, но также развиваются некоторые макро- и микросусодистые осложнения, связанные с NIDDM. dark JB, Palmer CJ, (1982) Diabetes 30; 126А; Terrettaz J, Jeanrenaud В (1983) Endocrinology 112:1346-1351.

(а) Протокол соединения G: Самцов ZDF-крыс в взрасте 8 недель закупали у фирмы Genetics Models Inc. (Indianapolis, Indiana). Крыс содержали в стандартных условиях вивария (25°С, цикл 12-часовой свет/12-часовая темнота) и давали порошкообразню пищу Purina 5008 и воду по желанию. В возрасте 11 недель, животных с уровнем глюкозы крови >500 мг/дл отбирали и делили на 2 группы лечения (n=8/группу). Группы лечения включали контроль и лечение соединением G (вводили в виде 0,2% пищевой добавки в течение 14 дней. Уровни глюкозы в крови измеряли в образцах из хвостовой вены в глюкозном анализаторе HemoCue (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA). Значения представляли как средние величины плюс или минус стандартное отклонение от среднего. Различия между группами оценивали по критерию Стьюдента. Результаты считали значимыми с р < 0,05.

(b) Протокол соединения J: Данное исследование проводили точно так же, как описано выше в разделе для соединения G с двумя модификациями: период лечения составлял 21 день и используемая доза соединения J была 0,4%.

(c) Результаты:

Как соединение G, так и J значительно улучшали гликемический контроль у ZDF-крыс. Результаты показали, что ингибиторы FBP-азы можно применять клинически для лечения NIDDM.

Пример X: Кратковременное комбинированное лечение средством, усиливающим секрецию инсулина, и ингибитором FBP-азы (соединение J) ZDP-крыс

Экспериментальный протокол: Крысы с сахарным диабетом и ожирением (в возрасте 9,5 недель) голодали в течение 5 часов, начиная с 8 утра. Затем животных делили на 4 группы лечения со статистически подобными базовыми уровнями глюкозы в крови. Тестируемые соединения вводили перорально через зонд. Лечение проводили, как представлено ниже:

Таблица 10
ГруппаЛекраственное средствоДоза
1физиологический растворн/а
2глибурид100 мг/кг
3соединение J300 мг/кг
4глибурил+соединение J100+300 мг/кг

Через один час после введения физиологического раствора или лекарственного средства, всем животным давали имитированную пищу в виде перорального болюса глюкозы (1 г/кг). Затем через определенные интервалы времени в течение 3 часов определяли глюкозу крови. Тестируемые соединения готовили в виде суспензии в 0,1% карбоксиметилцеллюлозе. Образцы крови получали посредством разреза хвостовой вены. Глюкозу крови измеряли в глюкозном анализаторе HemoCue в соответствии с инструкциями производителя (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA). Результаты представляли как средние величины +/- стандартное отклонение от среднего для всех величин.

Результаты: В экспериментальных исследованиях было установлено, что глибурид и соединение J проявляли максимальную эффективность на использованной модели в дозах 100 и 300 мг/кг соответственно. В данном исследовании как глибурид, так и соединение J подавляли повышение уровней глюкозы в крови, индуцированное пероральной глюкозной нагрузкой, в случае соединения J снижение глюкозы крови было ниже базовых уровней (смотри фигуру 1 ниже). Комбинированное лечение оказалось лучше любой монотерапии, на что указывает повышенное восстановление площади под кривой (AUC) глюкозы крови во время первых 4 часов после введения лекарственного средства.

Таблица 11
Лекарственное средствоAUC глюкозы,мг/дл*час
Контроль1463±99
Глибурид1324±132
Соединение J1121±82
Комбинация895±74

Комбинированное лечение также снижает увеличение уровней лактата в крови, наблюдаемое в группе монотерапии соединением J (р=0,01 для 0 часовой временной точки, фигура 2).

Проведенное исследование показало, что комбинированное лечение средством, усиливающим секрецию инсулина, и ингибитором FBP-азы обеспечивает значительно улучшенный гликемический контроль по сравнению с лечением любым одним средством. Возможно, что улучшенный гликемический контроль приводит к сниженной частоте осложнений, связанных с NIDDM. Кроме того, в острых случаях, комбинированное лечение аттенуирует побочные эффекты, связанные с терапией ингибитором FBP-азы, повышением лактата крови. В хронических случаях отмеченное аттенуирование оказывается более выраженным.

Фигура 1: OGTT у ZDF-крыс

*р<0,05 относительно всех групп:ANOVA с тестом post hoc Дьюннета (Dunnet)

+р<0,05 относительно наполнителя:ANOVA с тестом post hoc Дьюннета;

Фигура 2: OGTT у ZDF-крыс

Пример Y: Длительное комбинированное лечение средством, усиливающим секрецию инсулина, и ингибитором FBP-азы ZDF-крыс

Самцов ZDF-крыс в возрасте 7 недель закупали у фирмы Genetics Models Inc. (Indianapolis, Indiana). Крыс содержали в стандартных условиях вивария (25°С, цикл 12-часовой свет/12-часовая темнота) и давали порошкообразню пищу Purina 5008 и воду по желанию. В возрасте 8 недель животных делили на 4 группы лечения (n=8/группу). Проводили лечение: контрольное, соединением J, глибуридом и комбинированное лечение соединением J и глибуридом. Соединение J и глибурид вводили в максимальных дозах при пероральном кормлении через зонд, с питьевой водой или виде пищевой добавки в течение от 2 до 12 недель. Уровни глюкозы в крови измеряли в образцах из хвостовой вены в глюкозном анализаторе HemoCue (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA). Другие параметры, определяемые с помощью стандартных методов, включают: лактат, глицерол, аланин, триглицериды, свободные жирные кислоты, кетоновые тела, печеночный и мышечный гликоген, холестерин, VLDL, HDL, гемоглобин Ale, вес тела и потребление воды, а также другие показатели метаболизма углеводов, липидов и белков. Значения представляли как средние величины плюс или минус стандартное отклонение от среднего. Различия между группами оценивали по ANOVA, используя соответствующий тест post hoc. Результаты рассматривали как значимые при р<0,05.

У контрольных животных прогрессивно развивалась гипергликемия в течение периода исследования, тогда как наблюдалось значительное улучшение гликемического контроля в случае всех трех групп лечения лекарственными средствами в начальной стадии. Комбинированная группа показала значительно большее снижение глюкозы, чем группы монотерапии, или соединением J, или глибуридом. Вследствие прогрессирующего истощения бета-клеток поджелудочной железы и происходящего в результате нарушения секреции инсулина терапия глибуридом становилась со временем менее и менее эффективной, а у животных развивалась тяжелая гипергликемия, то есть появилось вторичное нарушение. Лечение соединением J оказалось более эффективным, чем глибуридом, который ухудшает функцию поджелудочной железы. Однако комбинированная терапия проводила к значительному улучшению гликемического контроля в течение всего периода исследования.

Пример Z: Кратковременное комбинированное лечение инсулином и ингибитором FBP-азы (Соединение G) мышей db/db.

Самцов мышей C57BL/Ksj db/db в возрасте 5 недель закупали у фирмы Clea Japan, Inc. (Tokyo, Japan). Мышей содержали в стандартных условиях вивария (24-26°С, цикл 12-часовой свет/12-часовая темнота) и давали стандартную пищу и воду по желанию. В возрасте 20 недель животных делили на 4 группы лечения (n=6/группу). Группами лечение были контрольная, группа соединения G, группа инсулина и группа комбинированного лечения соединением G и инсулином. Соединение G вводили перорально в дозе 200 мг/кг. Инсулин (рекомбинантный инсулин человека, Penfill R300, Novo Nordisk, Denmark) вводили подкожно в дозе 1,5 Ед/кг. Кормление прекращали после начала лечения. Уровни глюкозы в крови измеряли в образцах из хвостовой вены с помощью автоматического глюкозного анализатора Glucoloader-F (A&T Co., LTD., Tokyo, Japan). Значения представляли как средние величины плюс или минус стандартное отклонение от среднего значения.

В следующей таблице представлены уровни глюкозы крови относительно значений до лечения:

Таблица 12
Уровни глюкозы в плазме до и после лечения
ЛечениеГлюкоза плазмы (мг/дл)
ДО (0 часов)ПОСЛЕ
1 ч2.5 ч4 ч
Контроль761,5+/-41,9 (100,0+/-0,0)667,7+/-50.1 (87,2+/-2,9)549,5+/-47,5 (71,6+/-3,5)609,3+/-52,б

(79,3+/-3,7)
Соединение G774+/-18.3 (100,0+/-0,0)650,8+/-14,8 (84.2+/-1.9)459,7+/-11,5 (59,6+/-2,3)373,7+/-24,7 (48,6+/-4,0)
Инсулин756+/-15,2 (100,0+/-0,0)410,8+/-34,4 (54,2+/-4,1)46,2+/-40,2 (61,1+/-4,9)540,3+/-35,9 (71,4+/-4,1)
Комбинация728,0+/-29,8 (100,0+/-0,0)378,0+7-43,8 (51,9+/-5,5)243,0+/-б0,5 (33,7+/-8,5)130,8+/-53,9 (18,3+/-7,5)
() средний % значения до лечения

У контрольных животных происходило улучшение уровней глюкозы до некоторой степени из-за голодания. Лечение инсулином давало положительную динамику в гипергликемии в пределах 2,5 часов после введения. Однако не наблюдали никаких различий в уровнях глюкозы плазмы между контролем и группами, леченными инсулином, к 4 часу. Соединение G прогрессивно снижало уровни плазменной глюкозы, и установлено более выраженное снижение глюкозы в 4 часовой временной точке, чем при лечении инсулином. Комбинированная группа показала существенно большее снижение глюкозы группы монотерапии соединением G или инсулином.

Пример АА: Эффективное действие длительной комбинированной терапии инсулином и ингибитором FBP-азы (Соединение G) на мышей db/db.

Самцов мышей C57BL/Ksj db/db в возрасте 5 недель закупали у фирмы Clea Japan, Inc. (Tokyo, Japan). Мышей содержали в стандартных условиях вивария (24-26°С, цикл 12-часовой свет/12-часовая темнота) и давали стандартную пищу и воду по желанию. В возрасте 16 недель животных делили на 2 группы лечения (n=5 или 9-10/группу). Обеим группам подкожно вводили рекомбинантный инсулин человека (Penfill N300, Novo Nordisk, Denmark) на ежедневной основе, чтобы привести уровни глюкозы в плазме до намеченного диапазона от 250 до 300 мг/дл. Одной группе давали соединение G в виде пищевой добавки, содержащей 0,2% соединения G. Уровни глюкозы в крови в образцах из хвостовой вены измеряли с помощью автоматического глюкозного анализатора Glu-тест-асе (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd., Nagoya, Japan). Значения представляли как средние величины плюс или минус стандартное отклонение от среднего значения.

Как показано в таблице ниже, уровни глюкозы плазмы двух групп сохранялись в пределах диапазона 250-300 мг/дл.

Таблица 13
Уровни глюкозы в плазме до и после лечения
ЛечениеГлюкоза плазмы (мг/дл)
ДО

(0 недель)
ПОСЛЕ
1 неделя2 недели3 недели
Инсулин,один736,5+/-17,0297,1+/-46,0375,6+/-53,5282,4+/-43,1
Комбинация693,8+/-44,7290,8+/-64,1274,6+/-50,273,8+/-55,9

В следующей таблице показаны изменения веса тела.

Таблица 14
Вес тела до и после лечения
ЛечениеВес тела (г)
ДО

(0 недель)
ПОСЛЕ
1 неделя2 недели3 недели
Инсулин,один43,4+/-2,250,7+/-1,554,3+/-1,257,4+/-1,6
Комбинация42,7+/-1,848,1+/-1,351,1+/-0,853,8+/-0,6

В то время как при лечении инсулином происходило значительное увеличение веса тела, в группе комбинированного лечения скорость и степень возрастания веса оказались существенно сниженными.

В следующей таблице представлены дозы инсулина по каждой группе, требуемые для регулирования глюкозы плазмы до намеченного уровня (250-300 мг/дл).

Таблица 15
ЛечениеДоза инсулина (Ед./кг)
ДО (0 недель)ПОСЛЕ
1 неделя2 недели3 недели
Инсулин,один548+/-18753+/-72492+/-68306+/-67
Комбинация501+/-47494+/-108252+/-78114+/-37

В группе комбинированного лечения одновременное введение соединения G значительно снижало дозу инсулина, требуемую для снижения глюкозы плазмы до намеченного диапазона.

Пример ВВ: Эффективное действие длительной комбинированной терапии инсулином и ингибитором ЕВР-азы (соединение J) на мышей db/db.

Самцов мышей C57BL/Ksj db/db в возрасте 5 недель закупали у фирмы Clea Japan, Inc. (Tokyo, Japan). Мышей содержали в стандартных условиях вивария (24-26°С, цикл 12-часовой свет/12-часовая темнота) и давали стандартную пищу и воду по желанию. В возрасте 19 недель животных делили на 2 группы лечения (n=6/группу). Обеим группам подкожно вводили рекомбинантный инсулин человека (Penfill N300, Novo Nordisk, Denmark), чтобы привести уровни глюкозы в плазме до намеченного значения 300 мг/дл каждый день. Одной группе давали соединение J в виде пищевой добавки, содержащей 0,2% соединения J. Уровни глюкозы в крови в образцах из хвостовой вены измеряли с помощью автоматического глюкозного анализатора Glucoloader-F (A&T Co., Ltd., Tokyo, Japan). Значения представляли как средние величины плюс или минус стандартное отклонение от среднего значения.

В следующей таблице представлены уровни глюкозы плазмы.

В обеих группах уровни глюкозы в плазме сохранялись около 300 мг/дл в течение 4 недель лечения.

В следующей таблице представлены изменения веса тела в каждой группе лечения:

В то время как лечение инсулином приводило к увеличению веса тела, комбинированная терапия инсулином и соединением J значительно снижала увеличение веса тела в течение 4 недель лечения.

Как показано в таблице ниже, соединение J существенно снижало дозу инсулина, требуемую для понижения глюкозы крови до намеченных уровней, почти у 40% в группе комбинированного лечения.

Таблица 18
Дозы инсулина, требуемые для достижения намеченных уровней глюкозы в крови
ЛечениеДоза инсулина (Ед./кг)
ДОПОСЛЕ
(0 недель)1 неделя2 недели3 недели4 недели
Инсулин,один0+\-0495+\-32699+V-637б0+\-95802+\-129
Комбинация0+\-0303+\-31411+\-62440+\-80491+\-112

Пример СС: Кратковременное комбинированное лечение инсулином и ингибитором FBP-азы крыс Goto-Kakizaki

Самцов крыс Goto-Kakizaki (GK) в возрасте 9 недель закупали у фирмы Charles River Japan, Inc. (Tokyo, Japan). Крыс содержали в стандартных условиях вивария (24-26°С, цикл 12-часовой свет/12-часовая темнота) и давали стандартную пищу и воду по желанию. В возрасте 48 недель животных делили на 4 группы лечения (n=6/группу). Группами лечения были контрольная, группа лечения соединением J, группа инсулинам и группа лечения соединением J и инсулином. Соединение J вводили перорально в дозе 50 мг/кг. Инсулин (рекомбинантный инсулин человека, Penfill N300, Novo Nordisk, Denmark) вводили подкожно в дозе 1,5 Ед./кг. Уровни глюкозы в крови в образцах из хвостовой вены измеряли с помощью автоматического глюкозного анализатора Glucoloader-F (А&Т Co., Ltd., Tokyo, Japan). Значения представляли как средние величины плюс или минус стандартное отклонение от среднего значения.

В следующей таблице представлены уровни глюкозы плазмы до и после введения лекарственного средства для каждой группы лечения.

Таблица 19
Уровни глюкозы в плазме до и после лечения, мг/дд или (% от базового значения)
ЛечениеГлюкоза плазмы (мг/дл)

ДО (0 час)ПОСЛЕ
2 часа4 часа6 часов

Контроль160.5+/-16,3 (100,0+/-0,0)189,5+7-15,8 (119,1+/-2,9)187,5+/-20,4 (116,6+/-4,3)186,0+/-16,3(116,8+/-3,6)
Соединение J161,8+/-6,6 (100,0+/-0,0)106,3+/-11,0 (65,6+/-6,6)79,6+/-4,9 (51,0+/-2,7)35,4+/-10,8 (22,6+/-6,7)
Инсулин163,7+/-5,8 (100,0+/-0,0)88,8+/-16,8 (55,0+/-11,0)71,3+/-20,9 (43,9+/-13,390,7+/-19,7 (55,4+/-12,4)
Комбинация151,3+/-4,4

(100,0+/-0,0)
47,5+/-4,0

(31.6+/-3,0)
1,8+/-1,0

(1,3+/-0,7)
(ND)

(ND)
() - средний % до лечения; ND - не определяли

Уровни глюкозы плазмы у контрольных животных не изменялись во время исследования. Лечение соединением J или инсулином уменьшало глюкозу плазмы в течение 2 часов после введения. Не наблюдали никаких различий в уровнях глюкозы плазы между группами лечения соединением J и инсулином к 2 и 4 часам. Соединение J прогрессивно снижало глюкозу плазмы и показало более мощное гипогликемическое действие, чем с инсулином, к 6 часам. Комбинированная группа продемонстрировали более значительное снижение глюкозы, чем группы монотерапии соединением J или инсулином за 2 часа действия. Величина эффекта указывает, что можно применять значительно более низкие дозы инсулина. Таким образом, возможно, что соединение J проявляет инсулин-экономящее действие при применении в комбинированной терапии с инсулином. Возможно, уменьшение инсулина снижает частоту и тяжесть побочных эффектов, связанных с монотерапией инсулином (например, возрастание веса).

Пример DD: Кратковременное комбинированное лечение бигуанидом и ингибитором FBP-азы мышей db/db.

Самцов мышей C57BL/KsJ db/db в возрасте 5 недель закупали у фирмы Clea Japan, Inc. (Tokyo, Japan). Мышей содержали в стандартных условиях вивария (24-26°С, цикл 12-часовой свет/12-часовая темнота) и давали стандартную пищу и воду по желанию. В возрасте 10 недель животных делили на 4 группы лечения (n=6/группу). Группы лечения составляли контроль, группу лечения соединением J, группу метформина и комбинированную группу лечения соединением J и метформином. Соединение J и/или метформин (Sigma) вводили перорально в дозе 150 мг/кг. После введения препаратов прекращали кормление. Уровни глюкозы в крови в образцах из хвостовой вены измеряли с помощью автоматического глюкозного анализатора Glucoloader-F (A&T Co., Ltd., Tokyo, Japan). Значения представляли как средние величины плюс или минус стандартное отклонение от среднего значения.

Как показано в таблице ниже, уровни глюкозы плазмы у контрольных животных прогессивно снижались во время перида голодания. Метморфин и соединение J в монотерапии значительно снижали глюкозу крови по сравнению с контролем. Наиболее сильное снижение уровней глюкозы в крови наблюдали в группе комбинированной терапии. Неожиданно, несмотря на общий механизм действия (ингибирование глюконеогенеза), комбинированная терапия метформином и ингибитором FBP-азы обеспечила существенную положительную динамику гликемического контроля по сравнению с применением любого лекарственного средства отдельно.

Таблица 20
Уровни глюкозы в плазме до и после лечения
ЛечениеГлюкоза плазмы (мг/дл)
ДОПОСЛЕ
(0 час)2 часа4 часа6 часов8 часов
Контроль541,3+/-10,0 (100,0+/-0,0)465,5+/-23,2 (85,8+/-3,2)468,8+/-10,0 (8б,5+/-3,3)460,5+/-29,3 (85,0+/-5,0)495,8+/-28,1 (91,5+/-4,6)
Соединение J514.3+/-23,0 (100,0+/-0,0)448,6+/-42,5 376,7+/-39,9 (70,2+/-14,6) (72,4+/-5,0)357,7+/-40,4 (68,7+/-5,5)386,5+/-43,1 (74,2+/-5,8)
Метформин515,7+/-37,0 (100,0+/-0,0)347,0+/-21,2 (б7,7+/-1.9)346,5+/-34,6 (6б,4+/-3,1)348,3+/-30,7 (67,7+/-4,1)407,8+/-40,0 (79,1+/-5,6)
Комбинация538,4+/-20,2 (100,0+/-0,0)317,2+/-21,0 (59,9+/-2,1)265,4+/-31,0 (49,3+/-3,3)253,4+/-32,7 (45,9+/-3,6)289,2+/-49,3 (53,4+/-5,5)
()средний % величины до лечения

Пример ЕЕ: Кратковременное комбинированное лечение ингибитором альфа-глюкоэидазы и ингибитором РВР-азы крыс Goto-Kakizaki.

Крыс Goto-Kakizaki, животной модели NIDDM худых, в возрасте 5 недель, закупали у фирмы Charles River Japan, Inc., (Tokyo, Japan). Крыс содержали в стандартных условиях вивария (24-26°С, цикл 12-часовой свет/12-часовая темнота) и давали стандартную пищу и воду по желанию. В возрасте 18 недель животных делили на 4 группы (n=5/группу). Группами лечения были контрольная, группа соединения J, группа акарбозы (Bayer, Japan) и группа комбинированного лечения соединением J и акарбозой. Всем животным давали кукурузный крахмал 1 г/кг перорально через зонд. Соединение J вводили перорально в дозе 10 мг/кг за 1 час до введения крахмала. Акарбозу вводили перорально в дозе 1 мг/кг одновременно с крахмалом. Уровни глюкозы в крови в образцах из хвостовой вены измеряли с помощью автоматического глюкозного анализатора Glucoloader-F (A&T Co., Ltd., Tokyo, Japan). Значения представляли как средние величины плюс или минус стандартное отклонение от среднего значения.

В следующей таблице представлен временной профиль значений глюкозы плазмы для каждой из групп лечения.

Таблица 21
Уровни глюкозы в плазме до и после лечения
ЛечениеГлюкоза плазмы (мг/дл)
-60 мин0 мин30 мин60 мин120 мин240 мин
Глюкоза плазы (мг/дл) илиотносительное значение (%)
Контроль148,6+/-8,1

(100,0+/-0,0)
211,4+/-9,6

(142,6+/-2,2)
291,0+/-10,4 (197,0+/-7,4)342,4+/-4,0

(233,7+/-15,1)
248,6+/-9,8

(168,9+/-9,8)
165,4+/-9,5

(111,9+/-5,8)
Соединение J179,8+/-15,2

(100,0+/-0,0)
218,4+/-19,9

(121,8+/-8,0)
245,2+/-29,9

(135,2+/-9,2)
251,0+/-28,6

(138,5+/-6,2)
182,8+/-18,0

(101,8+/-7,2)
144.6+/-9.8

(81,7+/-6,7)
Метформин175,4+/-5,9

(100,0+/-0,0)
226,4+/-5,3

(129,4+/-2,8)
243,8+/-8,5

(139,5+/-6,0)
247,2+/-8,2

(141,3+/-4,9)
209,4+/-5,9

(119,9+/-4,9)
164,2+/-10,7

(93,5+/-4,7)
Комбинация164,4+/-3,6

(100,0+/-0,0)
198,2+/-9,7

(120,4+/-4,4)
150,0+/-11,2

(91,1+/-6,0)
129,4+/-9,6

(78,6+/-5,3)
103,0+/-9,1

(62,7+/-5,5)
111,2+/-12,1

(67,8+/-7,7)
() средний % величины до лечения

У контрольных животных уровни глюкозы в плазме возрастали вплоть до 1,6 раза после введения крахмала. Лечение как соединением J, так и акарбозой аттенуировало отклонения глюкозы плазмы после введения крахмала. Группа комбинированного лечения показала значительно большее снижение глюкозы, чем группы монотерапии или соединением J, или акарбозой. Таким образом, комбинация ингибитора FBP-азы и ингибитора альфа-глюкозидазы обеспечивает существенную положительную динамику гликемического контроля в постпрандиальном состоянии. Оказалось, что как глюконеогенез, так и всасывание углеводов являются важными факторами, определяющими уровни глюкозы в крови после приема пищи.

Пример FF: Кратковременноое комбинированное лечение ингибитором гликогенфисфорилазы и ингибитором FBP-азы мышей db/db или ob/ob.

Мышей db/db или ob/ob, в возрасте 5 недель, покупали у фирмы Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine). Мышей содержали в стандартных условиях вивария (24-26°С, цикл 12-часовой свет/12-часовая темнота) и давали стандартную пищу и воду по желанию. В возрасте более 10 недель животных делили на 4 группы (n=5-7/группу). Группами лечения были контрольная, группа лечения соединением J, группа СР-91149 (Pfizer) и группа комбинированного лечения соединением J и СР-91149. После 0-48-часового периода голодания соединение J и/или СР-91149 вводили перорально в дозе 0,5 до 300 мг/кг. После введения лекарств давали пищу. Уровни глюкозы в крови в образцах из хвостовой вены измеряли с помощью стандартных ручных и автоматизированных способов. Значения представляли как средние величины плюс или минус стандартное отклонение средней величины.

Монотерапия как соединением J, так и СР-91149 значительно снижала глюкозу крови по сравнению с контрольными величинами.

Снижение глюкозы в группе комбинированной терапии было значительно более выраженным, чем снижение в любой группе монотерапии.

Пример GG: Кратковременное комбинированное лечение ингибитором глюкозо-6-фосфатазы и ингибитором РВР-азы мышей db/db или ob/ob.

Мышей db/db или ob/ob, в возрасте 5 недель, покупали у фирмы Jackson Laboratories (Bar Harbor, Maine). Мышей содержали в стандартных условиях вивария (24-26°С, цикл 12-часовой свет/12-часовая темнота) и давали стандартную пищу и воду по желанию. В возрасте более 10 недель животных делили на 4 группы (п=5-7/группу). Группами лечения были контрольная, группа лечения соединением J, группа лечения ингибитором глюкозо-6-фосфатазы и группа комбинированного лечения соединением J и ингибитором глюкозо-6-фосфатазы. После 0-48-часового периода голодания соединение J и/или ингибитор глюкозо-6-фосфатазы вводили перорально в дозе от 0,5 до 300 мг/кг. После введения лекарств, пищу или не давали, или давали. Уровни глюкозы в крови в образцах из хвостовой вены измеряли с помощью стандартных ручных и автоматизированных способов. Значения представляли как средние величины плюс или минус стандартное отклонение средней величины.

Монотерапия как соединением J, так и ингибитором глюкозо-6-фосфатазы значительно снижала глюкозу крови по сравнению с контрольными величинами. Снижение глюкозы в группе комбинированной терапии было значительно более выраженным, чем снижение в любой группе монотерапии.

Пример НН: Кратковременное комбинированное лечение ингибитором FBP-азы и агонистом амилина.

Через две-три недели после индукции диабета внутривенным введением 65 мг/кг стрептозотоцина крыс Sprague-Dawley содержали на голоде в течение ночи, а затем крысам внутривенно вводили физиологический раствор, или прамлинтид (10 микрограмм), или перорально через зонд соединение J (300 мг/кг). Затем при кормлении через зонд животным вводили 1 мл 50% глюкозы и оставляли доступ к пище по желанию. Глюкозу крови определяли в образцах, взятых из хвостовой вены через 0, 30, 60, 120, 180 и 240 минут после введения глюкозы. Как прамлинтид, так и соединение J аттенуировали постпрандиальное отклонение глюкозы. Комбинированная терапия приводила к значительному улучшению постпрандиального гликемического контроля по сравнению с любой монотерапией.

Пример JJ: Длительное комбинированное лечение ингибитором окисления жирных кислот и ингибитором FBP-азы крыс с диабетом, индуцированным стрептозотоцином.

Самцов крыс Sprague-Dawley (Charles Rives Laboratories), весом приблизительно 120 г, в начале исследования помещали при стандартных условиях в виварии и кормили стандартным кормом (Purina 5001). У крыс инъекцией 55 мг/кг массы тела стрептозотоцина (STZ) в цитратном буфере, рН 4,7, индуцировали диабет. Через три дня определяли глюкозу крови не натощак, и крыс с уровнем глюкозы >250 мг/дл делили на 4 группы:контроль, этомоксир, соединение J, этомоксир+соединение J. Этомоксир (3-300 мг/кг) вводили подкожной инъекцией один раз в день.

Соединение J вводили в виде пищевой добавки (0,2% вес./вес.). Лекарственное лечение продолжали в течение 2-6 недель. Уровни глюкозы крови исследовали с определенными интервалами в течение периода лечения. В конце исследования крыс анестезировали и вводили катетеры в яремную вену и сонную артерию. Продукцию глюкозы в печени определяли, используя первичное постоянное вливание (3H)-6-глюкозы. Образцы крови отбирали через два часа и удельную активность глюкозы определяли с помощью газовой хроматографии-масс-спектрометрии. Скорости продукции глюкозы в печени рассчитывали по стандартным способам.

На протяжении всего исследования у контрольных животных прогрессивно развивалась гипергликемия. Глюкоза крови значительно снижалась при монотерапии этомоксиром или соединением J. Комбинированная терапия показала значительно более выраженную положительную динамику гликемического контроля по сравнению с терапией или этомоксиром или соединением J самостоятельно. Скорости продукции глюкозы в печени также были значительно ниже в группе комбинированной терапии по сравнению с группами монотерапии.

Понятно, что ни одна из цитируемых в описании ссылок не относится к предыдущему уровню техники в данной области, и все ссылки включены в описание цитированием в полном их объеме. Различные модификации и аспекты изобретения, кроме изложенных в описании, очевидны специалистам в данной области.

Тогда как представлены содержание патентов, описание различных аспектов и условий получения, рамки изобретения ими не ограничены. Модификации и изменения данного изобретения без отклонения от сферы и идеи изобретения будут очевидны специалистам в данной области. Поэтому ясно, что рамки данного изобретения должны определяться скорее прилагаемой формулой изобретения, а не конкретными примерами, которые представлены в качестве примеров.

1. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения диабета и связанных с ним расстройств и состояний, содержащая фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного средства, усиливающего секрецию инсулина, и фармацевтически эффективное количество, по крайней мере, одного ингибитора FBP-азы, где указанный ингибитор FBP-азы представляет собой соединение, выбранное из формул I и IA, и его фармацевтически приемлемые пролекарства и соли, где формулы I и IA следующие:

и

где in vivo или in vitro соединения формул I и IA преобразуются в М-РО32-, которое ингибирует FBP-азу, и где

Y независимо выбран из -О- и -NR6, при условии, что:

когда Y означает -О-, тогда R1, присоединенный к -О-, независимо выбран из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, где циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -арилалкила, -С(R2)2OC(O)NR22, -NR2-C(О)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -алкил-S-C(O)R3, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;

когда Y означает -NR6, тогда R1, присоединенный к -NR6, независимо выбран из -Н, -[С(R2)2]q-COOR3, -С(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR и -циклоалкилен-COOR3, где q равно 1 или 2;

когда только один Y означает -О-, где -О- не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y означает -N(R18)-(CR12R13)-С(О)-R14; и

когда Y независимо выбран из -О- и -NR6, тогда R1 и R1 вместе означают алкил-S-S-алкил- и образуют циклическую группу или R1 и R1 вместе образуют

или или

где

а) V выбран из группы, включающий арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, 1-алкинил и 1-алкенил; или

V и Z соединены вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы, включающей -CHR2H, -CHR2OC(О)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2CO(S)OR3, -CHR2C(О)SR3, -CHR2CO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -СН2арил, -СН(арил) ОН, -СН(CH=CR22)ОН, -СН(C≡CR2)ОН, -R2, -NR22, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NH-арил, -(CH2)pOR2 и -(CH2)p-SR2, где р означает целое число 2, или

Z и W соединены вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, 1-алкенил и 1-алкинил; или

W и W' соединены вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

b) V2, W2 и W' независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, 1-алкенил и 1-алкинил;

Z2 выбран из группы, включающей -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OCO2R3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2ОС(S)OR3, -CH(арил)ОН, -CH(CH=CR22)OH, -CH(C≡CR2)OH, -SR2, -СН2NH-арил, -СН2-арил; или

V2 и Z2 соединены вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов в кольце, необязательно содержащей 1 гетероатом и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенным к атому углерода, что составляет три атома от Y, присоединенного к фосфору;

c) Z' выбран из группы, включающей -ОН, -OC(O)R3, -OCO2R3 и -OC(O)SR3;

D' означает -Н;

D'' выбран из группы, включающей -Н, алкил, -OR2, -ОН и -OC(O)R3;

каждый W3 независимо выбран из группы, включающей -Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, 1-алкенил и 1-алкинил;

при условии, что

V, Z, W, W' - все не означают -Н, и V2, Z2, W2, W'', все не означают -Н; и

R2 выбран из R3 и -Н;

R3 выбран из алкила, арила, алицикла или аралкила.

каждый R4 независимо выбран из группы -Н, алкила, алкиленарила и арила или вместе R4 и R4 соединены через 2-6 атомов, необязательно включающих один гетероатом, выбранный из О, S и N;

R6 выбран из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;

R18 независимо выбран из Н, низшего алкила, арила и аралкила, или R12 и R18 соединены вместе посредством 1-4 атомов углерода с образованием циклической группы;

каждый R12 и каждый R13 независимо выбран из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R12 и R13 соединены вместе посредством 2-6 атомов углерода, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей О, N и S, с образованием циклической группы;

каждый R14 независимо выбран из -OR17, -N(R17)2, -NHR17, -SR17 и -NR2R20;

R15 выбран из -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединены вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, где циклическая группа необязательно содержит один гетероатом, выбранный из О, N и S;

R16 выбран из -(CR12R13)n-C(O)-R14, -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединены вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, где циклическая группа необязательно содержит один гетероатом, выбранный из О, N и S;

каждый R17 независимо выбран из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или когда R14 означает -N(R17)2, тогда два R17 соединены вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, где циклическая группа необязательно содержит один гетероатом, выбранный из О, N и S;

R20 выбран из группы, включающей -Н, низший R3 и -С(О)-низший-R3;

где М означает:

где U6 и V6 независимо выбраны из водорода, гидрокси и ацилокси или U6 и V6, взятые вместе, образуют низшее циклическое кольцо, содержащее, по крайней мере, один кислород;

W6 выбран из амино и низшего алкиламино; и

Z6 выбран из алкила и галогена; или

где М означает

где А2 выбран из -NR82, -NHSO2R3, -OR25, -SR25, галогена, низшего алкила, -CON(R4)2, гуанидина, амидина, -Н и пергалогеналкила;

Е2 выбран из -Н, галогена, низшего алкилтио, низшего пергалогеналкила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего алкокси, -CN и -NR72;

X3 выбран из -алкил(гидрокси)-; -алкила-; -алкинила-; -арила-; -карбонилалкила-; -1,1-дигалогеналкила-; алкоксиалкила-; -алкилокси-; -алкилтиоалкила-; -алкилтио-; алкиламинокарбонила-; -алкилкарбониламино-; -алицикла-; аралкила-; -алкиларила-; -алкоксикарбонила-; карбонилоксиалкила-; -алкоксикарбониламино- и алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещенные, с условием, что X3 не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3Р22;

Y3 выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR22 и -OR3, все, за исключением Н, необязательно замещены;

-OR3 все, кроме Н, необязательно замещены;

каждый R4 независимо выбран из группы -Н и алкила или вместе два R4 образуют циклическую алкильную группу;

R25 выбран из -Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алицикла;

каждый R7 независимо выбран из Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10;

каждый R8 независимо выбран из Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10 или вместе два R8 образуют бидентантный алкил;

R10 выбран из -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего пергалоалкила, NH2;

R11 выбран из алкила, арила, NR22 и OR2;

где М означает

где А, Е и L независимо выбраны из -NR82, -NO2, -Н, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -SO2R3, гуанидина, амидина, -NHSO2R25, -SO2NR42, -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С15-алкила, С25-алкенила, С25-алкинила и низшего алицикла, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, включающей арил, циклический алкил и гетероцикл;

J выбран из -NR82, -NO2, -Н, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алицикла, арила и аралкила, или J и Y вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, включающей арил, циклический алкил и гетероциклический алкил;

X3 выбран из -алкил(гидрокси)-; -алкила-; -алкинила-; -арила-; -карбонилалкила-; -1,1-дигалогеналкила-; алкоксиалкила-; -алкилокси-; -алкилтиоалкила-; -алкилтио-; алкиламинокарбонила-; -алкилкарбониламино-; -алицикла-; аралкила-; -алкиларила-; -алкоксикарбонила-; карбонилоксиалкила-; -алкоксикарбониламино- и алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещенные, с условием, что X3 не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

Y3 выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR22 и -OR3, все, за исключением Н, необязательно замещены;

каждый R4 независимо выбран из группы -Н и алкила или вместе R4 образуют циклическую алкильную группу;

R25 выбран из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алициклила;

каждый R7 независимо выбран из Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10;

каждый R8 независимо выбран из Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10 или вместе два R8 образуют бидентантный алкил;

R10 выбран из -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего пергалоалкила, NH2; и

R11 выбран из алкила, арила, NR22 и OR2;

где М означает

где В5 выбран из -NH-, -N= и СН=;

D5 выбран из и

Q5 выбран из -С= и -N-;

при условии, что когда В5 означает -NH-, тогда Q5 означает -С= и D5 означает

когда В5 означает -СН=, тогда Q5 означает -N-, а D5 означает

и когда В5 означает -N=, тогда D5 означает и Q5 означает -С=;

А, Е и L независимо выбраны из -NR82, -NO2, -Н, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -SO2R3, гуанидина, амидина, -NHSO2R25, -SO2NR42, -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С15-алкила, С25-алкенила, С25-алкинила и низшего алицикла, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, включающей арил, циклический алкил и гетероцикл;

J выбран из -NR82, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алицикла, арила и аралкила, или J и Y вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, включающей арил, циклический алкил и гетероциклический алкил;

X3 выбран из -алкил(гидрокси)-; -алкила-; -алкинила-; -арила-; -карбонилалкила-; -1,1-дигалогеналкила-; алкоксиалкила-; -алкилокси-; -алкилтиоалкила-; -алкилтио-; алкиламинокарбонила-; -алкилкарбониламино-; -алицикла-; аралкила-; -алкиларила-; -алкоксикарбонила-; -карбонилоксиалкила-; -алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещенные, с условием, что X3 не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

Y3 выбран из - H, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR22 и -OR3, все, за исключением H, необязательно замещены;

каждый R4 независимо выбран из группы -Н и алкила или R4 и R4 образуют циклическую алкильную группу;

R25 выбран из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алициклила;

каждый R7 независимо выбран из H, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10;

каждый R8 независимо выбран из Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10 или вместе два R8 образуют бидентантный алкил;

R10 выбран из - Н, низшего алкила, NH2, низшего арила и низшего пергалоалкила;

R11 выбран из алкила, арила, NR22 и OR3;

где М означает -X-R5, где R5 означает

где каждый G независимо выбран из С, N, О, S и Se и где не более чем один G означает О, S или Se и не более чем один G означает N;

А выбран из -Н, -NR42, -CONR42, -CO2R3, галогена, -S(O)R3, -SO2R3, алкила, алкенила, алкинила, пергалогеналкила, галогеналкила, арила, -СН2OH, -CH2NR42 -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR42, -NHAc или отсутствует;

В независимо выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R11, -C(O)SR3, SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, пергалоген-алкила, галогена, -NO2 или отсутствует, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила, -NO2 и галогена, все необязательно замещены;

J выбран из -Н или отсутствует;

Х означает необязательно замещенную связывающую группу, которая связывает R5 с атомом фосфора посредством 2-4 атомов, включающих 0-1 гетероатом, выбранный из N, О и S, за исключением того, что когда Х означает мочевину или карбамат, тогда имеются 2 гетероатома, расположенные по кратчайшему пути между R5 и атомом фосфора, и где атом, присоединенный к фосфору, означает атом углерода, и где Х выбран из фуран-2,5-диила, алкил(гидрокси)-; -алкинила-; -гетероарила-; -карбонилалкила-; -1,1-дигалогеналкила-; -алкоксиалкила-; -алкилокси-; алкилтиоалкила-; -алкилатио-; -алкиламинокарбонила-; алкилкарбониламино-; алкоксикарбонила-; -карбонилоксиалкила-; алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещенные, при условии, что Х не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

R2 выбран из R3 и -Н;

R3 выбран из алкила, арила, алицикла, и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из -Н и алкила или два вместе R4 и R4 образуют циклическую алкильную группу;

каждый R9 независимо выбран из -Н,алкила, аралкила и алицикла или два вместе R9 и R9 образуют циклическую алкильную группу или гетероциклическую группу, где гетероатом выбирают из группы О, S и N;

R11 выбирают из алкила, арила, -NR2, и OR2;

при условии, что:

1) по меньшей мере один из А и В не выбирают из -Н или отсутствует;

2) когда G означает N, тогда соответствующие А или В не означают галоген или группу, непосредственно связанную с G посредством гетероатома;

3) когда Х не означает группу -арила, тогда R5 не замещен двумя или более группами арила.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанное средство, усиливающее секрецию инсулина, представляет собой антидиабетический агент на основе сульфонилмочевины.

3. Фармацевтическая композиция по п.2, где указанный антидиабетический агент на основе сульфонилмочевины представляет собой соединение формулы XV

где А выбран из водорода, галогена, алкила, алканоила, арила, аралкила, гетероарила и циклоалкила и

В выбран из алкила, циклоалкила и гетероциклического алкила.

4. Фармацевтическая композиция по п.2, где указанный антидиабетический агент на основе сульфонилмочевины выбран из глибурида, глизоксерида, ацетогексамида, хлорпропамида, глиборнурида, толбутамида, толазамида, глипизида, гликлазида, глихидона, глигексамида, фенбутамида, толцикламида и глимепирида.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанное средство, усиливающее секрецию инсулина, представляет собой производное, которое не является сульфонилмочевиной.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, где указанное средство, которое усиливает секрецию инсулина, представляющего собой несульфонилмочевину, выбрано из производных бензойной кислоты, производных фенилпропионовой кислоты и производных имидазолина.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, где указанная несульфонилмочевина выбрана из митиглинида, BTS-67582, репаглинида натеглинида, мидаглизола, изаглидола, дариглидола, идазоксана, эфароксана или флупароксана.

8. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанное средство, усиливающее секрецию инсулина, представляет собой ингибитор дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV).

9. Фармацевтическая композиция по п.8, где указанный ингибитор дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV) выбран из группы, включающей NVP-DPP728 и Р32/98.

10. Фармацевтическая композиция по п.1, где указанное средство, усиливающее секрецию инсулина, представляет собой агонист рецептора глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1).

11. Фармацевтическая композиция по п.10, где указанный агонист рецептора глюкагон - подобного пептида-1 (GLP-1) представляет собой NN-2211, эксендин или агонист эксендина.

12. Фармацевтическая композиция по п.1, где М означает:

где U6 и V6 независимо выбраны из водорода, гидрокси и ацилокси или U6 и V6, взятые вместе, образуют низшее циклическое кольцо, содержащее, по крайней мере, один кислород;

W6 выбран из амино и низшего алкиламино и

Z6 выбран из алкила и галогена.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, где указанное средство, усиливающее секрецию инсулина, представляет собой антидиабетический агент на основе сульфонилмочевины.

14. Фармацевтическая композиция по п.1, где М означает

где А2 выбран из -NR82, -NHSO2R3, -OR25, -SR25, галогена, низшего алкила, -CON(R4)2, гуанидина, амидина, -Н и пергалогеналкила;

Е2 выбран из -Н, галогена, низшего алкилтио, низшего пергалогеналкила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего алкокси, -CN и -NR72;

X3 выбран из -алкил(гидрокси)-; -алкила-; -алкинила-; -арила-; -карбонилалкила-; -1,1-дигалогеналкила-; алкоксиалкила-; -алкилокси-; -алкилтиоалкила-; -алкилтио-; алкиламинокарбонила-; -алкилкарбониламино-; -алицикла-; аралкила-; -алкиларила-; -алкоксикарбонила-; карбонилоксиалкила-; -алкоксикарбониламино- и алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещенные, с условием, что X3 не замещен -COOR2, -SO3Н или -PO3R22;

Y3 выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR22 и -OR3, все, за исключением Н, необязательно замещены;

каждый R4 независимо выбран из -Н и алкила или два R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R25 выбран из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алицикла;

каждый R7 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10;

каждый R8 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алицикла, -C(O)R10 или два R8 вместе образуют бидентатный алкил;

R10 выбран из -Н, низшего алкила, -NH2, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR2.

15. Фармацевтическая композиция по п.14, где указанное средство, усиливающее секрецию инсулина, представляет собой антидиабетический агент на основе сульфонилмочевины.

16. Фармацевтическая композиция по п.1, где М означает

где А, Е и L независимо выбраны из -NR82, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -С(O)NR42, галогена, -COR11, -SO2R3, гуанидина, амидина, -NHSO2R25, -SO2NR42, -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С15-алкила, С25-алкенила, С25-алкинила и низшего алицикла, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, включающей арил, циклический алкил и гетероцикл;

J выбран из -NR82, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алицикла, арила и аралкила, или J и Y вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, включающей арил, циклический алкил и гетероциклический алкил;

X3 выбран из -алкил(гидрокси)-; -алкила-; -алкинила-; -арила-; -карбонилалкила-; -1,1-дигалогеналкила-; алкоксиалкила-; -алкилокси-; -алкилтиоалкила-; -алкилтио-; алкиламинокарбонила-; -алкилкарбониламино-; -алицикла-; аралкила-; -алкиларила-; -алкоксикарбонила-; карбонилоксиалкила-; -алкоксикарбониламино- и алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещенные, при условии, что X3 не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

Y3 выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR22 и -OR3, все, за исключением Н, необязательно замещены;

каждый R4 независимо выбран из -Н и алкила или два R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R25 выбран из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алицикла;

каждый R7 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10;

каждый R8 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алицикла, -C(O)R10 или два R8 вместе образуют бидентатный алкил;

R10 выбран из -Н, низшего алкила, -NH2, низшего арила и низшего пергалогеналкила и

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR2.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, где указанное средство, усиливающее секрецию инсулина, представляет собой антидиабетический агент на основе сульфонилмочевины.

18. Фармацевтическая композиция по п.17, где указанный антидиабетический агент на основе сульфонилмочевины выбран из глибурида, глизоксепида, ацетогексамида, хлорпропапамида, глиборнурида, толбутамида, толазамида, глипизида, гликлазида, глихидона, глигексамида, фенбутамида, толцикламида и глимепирида.

19. Фармацевтическая композиция по п.16, где указанное средство, усиливающее секрецию инсулина, выбрано из митиглинида, BTS-67582, репаглинида, натеглинида, ингибиторов дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV) и агонистов рецептора глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1).

20. Фармацевтическая композиция по п.1, где М означает

где В5 выбран из -NH-, -N= и СН=;

D5 выбран из и

Q5 выбран из -С= и -N-;

при условии, что когда В5 означает -NH-, тогда Q5 означает -С= и D5 означает

когда В5 означает -СН=, тогда Q5 означает -N-, а D5 означает

и когда В5 означает -N=, тогда D5 означает и Q5 означает -С=;

А, Е и L независимо выбраны из -NR82, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -SO2R3, гуанидина, амидина, -NHSO2R25, -SO2NR42, -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С15-алкила, С25-алкенила, С25-алкинила и низшего алицикла, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, включающей арил, циклический алкил и гетероцикл;

J выбран из -NR82, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алицикла, арила и аралкила, или вместе с Y образует циклическую группу, выбранную из группы, включающей арил, циклический алкил и гетероциклический алкил;

X3 выбран из -алкил(гидрокси)-; -алкила-; -алкинила-; -арила-; -карбонилалкила-; -1,1-дигалогеналкила-; алкоксиалкила-; -алкилокси-; -алкилтиоалкила-; -алкилтио-; алкиламинокарбонила-; -алкилкарбониламино-; -алицикла-; аралкила-; -алкиларила-; -алкоксикарбонила-; карбонилоксиалкила-; -алкоксикарбониламино- и алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещены, при условии, что X3 не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

Y3 выбран из -H, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3, S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR22 и -OR3, все, за исключением H, необязательно замещены;

R4 независимо выбран из -H и алкила или R4 и R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R25 выбран из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алицикла;

R7 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10;

R8 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алицикла, -C(O)R10 или они вместе образуют бидентатный алкил;

R10 выбран из -Н, низшего алкила, -NH2, низшего арила и низшего пергалогеналкила и

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR2.

21. Фармацевтическая композиция по п.20, где указанное средство, усиливающее секрецию инсулина, представляет собой антидиабетический агент на основе сульфонилмочевины.

22. Фармацевтическая композиция по п.1, где М означает -X-R5, где R5 выбран из

где каждый G независимо выбран из С, N, О, S и Se и где не более чем один G означает О, S или Se и не более чем один G означает N;

А выбран из -Н, -NR42, -CONR42, -CO2R3, галогена, -S(O)R3, -SO2R3, алкила, алкенила, алкинила, пергалогеналкила, галогеналкила, арила, -СН2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR42, -NHAc или отсутствует;

В независимо выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, пергалоген-алкила, галогена, -NO2 или отсутствует, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила, -NO2 и галогена, все, кроме водорода, необязательно замещены;

J выбран из -Н или отсутствует;

Х означает необязательно замещенную связывающую группу, которая связывает R5 с атомом фосфора посредством 2-4 атомов, включающих 0-1 гетероатом, выбранный из N, О и S, за исключением того, что когда Х означает мочевину или карбамат, тогда имеются 2 гетероатома, расположенные по кратчайшему пути между R5 и атомом фосфора, и где атом, присоединенный к фосфору, означает атом углерода, и где Х выбран из фуран-2,5-диила, алкил(гидрокси)-; -алкинила-; -гетероарила-; -карбонилалкила-; -1,1-дигалогеналкила-; -алкоксиалкила-; -алкилокси-; алкилтиоалкила-; -алкилатио-; -алкиламинокарбонила-; алкилкарбониламино-; алкоксикарбонила-; -карбонилоксиалкила-; алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещенные, при условии, что Х не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

R2 выбран из R3 и -Н;

R3 выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из -Н и алкила или R4 и R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

каждый R9 независимо выбран из -Н, алкила, аралкила и алицикла, R9 и R9 вместе образуют циклическую алкильную группу или гетероциклическую группу, где гетероатом выбран из группы, включающей О, S и N;

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR22;

и при условии, что:

1) по меньшей мере один из А и В не выбирают из -Н или отсутствует;

2) когда G означает N, тогда соответствующие А или В не означают галоген или группу, непосредственно связанную с G посредством гетероатома;

3) когда Х не означает группу -арила, тогда R5 не замещен двумя или более группами арила.

23. Фармацевтические композиции по п.22, где R5 выбран из пирролила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, пиразолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2,4-тидиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, 1,3,5-триазинила, 1,2,4-триазинила и 1,3-селеназолила, все из которых содержат, по крайней мере, один заместитель.

24. Фармацевтическая композиция по п.22, где R5 не означает 2-тиазолил или 2-оксазолил.

25. Фармацевтическая композиция по п.22, где R5 выбран из группы, включающей

где А'' выбран из -Н, -NR42, -CONR42, -CO2R3, галогена, -C1-C6-алкила, С26алкенила, С26алкинила, C16-пергалогеналкила, C16-галогеналкила, арила, -СН2ОН, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR42 и -NHAc;

В'' выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, пергалогеналкила, галогена, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила и галогена, все необязательно замещены;

каждый R3 независимо выбран из С16-алкила, С6-арила, С36-гетероарила, С38-алицикла, С27-гетероалицикла, С710-аралкила и С49-гетероаралкила;

каждый R4 и R9 независимо выбран из -Н и С12-алкила;

Х выбран из -гетероарила-, -алкилкарбониламино-, алкиламинокарбонила- и -алкоксикарбонила-;

каждый R11 выбран из -NR42, -ОН, -OR3, C1-C6-алкила и С6-арила, С36-гетероарила;

26. Фармацевтическая композиция по п.25, где Х выбран из -гетероарила- и -алкоксикарбонила-.

27. Фармацевтическая композиция по п.25, где указанный ингибитор FBP-азы является соединением формулы XII, XIII или XIV:

28. Фармацевтическая композиция по п.25, где А'' выбран из -NH2, -Cl, -Br и СН3;

каждый В'' выбран из -Н, -С(О)OR3, -C(O)SR3, C16-алкила, алицикла, галогена, гетероарила и -SR3.

29. Фармацевтическая композиция по п.27, где

R18 выбран из -Н, метила и этила, каждый R12 и R13 независимо выбран из -Н, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, изобутила, -CH2СН2SCH3, фенила и бензила или R12 и R13 соединены вместе посредством цепи из 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы;

n равно 1 или 2;

каждый R14 независимо выбран из -OR17, где R17 выбран из метила, этила, пропила и бензила; и

R15 и R16 независимо выбраны из низшего алкила и низшего аралкила или R15 и R16 соединены вместе посредством цепи из 2-6 атомов, необязательно содержащей 1 гетероатом, выбранный из О, N и S.

30. Фармацевтическая композиция по п.27, где R16 означает -(CR12R13)n-C(O)-R14.

31. Фармацевтическая композиция по п.27, где

R выбран из -Н, метила и этила;

R12 и R13 независимо выбраны из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила или соединены вместе посредством цепи из 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы;

R14 означает -OR17;

R17 выбран из метила, этила, пропила, трет-бутила и бензила

и

R15 и R16 независимо выбраны из низшего алкила и низшего аралкила или R15 и R16 соединены вместе посредством цепи из 2-6 атомов, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из О и N.

32. Фармацевтическая композиция по п.22, где указанный ингибитор FBP-азы является соединением формулы

где Х выбран из фуран-2,5-диила, алкоксикарбонила и алкиламинокарбонила.

33. Фармацевтическая композиция по п.32, где

n равно 1;

R12 и R13 независимо выбраны из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила или R12 и R13 соединены вместе посредством цепи из 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы, и когда R12 и R13 не являются одинаковыми, тогда H2N-CR12R13-C(О)-R14 означает сложный эфир или сложный тиоэфир природной аминокислоты;

R14 выбран из -OR17 и -SR17;

R17 выбран из метила, этила, пропила, трет-бутила и бензила

и

R18 выбран из -Н, метила и этила.

34. Фармацевтическая композиция по п.25, где

R5 означает

А'' выбран из -NH2, -CONH2, галогена, -СН3, -CF3, -СН3-галогена, -CN, -ОСН3, -SCH3, и -Н;

В'' выбран из -Н, -C(O)R11, -C(O)SR3, алкила, арила, алицикла, галогена, -CN, -SR3, -OR3 и -NR92; и

Х выбран из -гетероарила-, -алкоксикарбонила- и -алкиламинокарбонила-, все необязательно замещены.

35. Фармацевтические композиции по п.34, где указанный ингибитор FBP-азы является соединением формулы IA и где

выбран из

и

где С* есть S-конфигурации;

R18 и R15 независимо выбраны из Н и метила;

R12 и R13 независимо выбраны из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила или R12 и R13 соединены вместе посредством цепи из 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы;

n равно 1;

R14 означает -OR17;

R16 означает - (CR12R13)n-С(О)-R14 и

R17 выбран из метила, этила, пропила, фенила и бензила.

36. Фармацевтическая композиция по п.34, где А'' означает -NH2, X означает фуран-2,5-диил и В'' означает -3(СН2)2СН3.

37. Фармацевтическая композиция по п.34, где А'' означает -NH2, X означает фуран-2,5-диил и В'' означает -CH2CH(СН3)2.

38. Фармацевтическая композиция по п.37, где указанный ингибитор FBP-азы является соединением формулы 1А и где

означает

39. Фармацевтическая композиция по п.37, где указанный ингибитор FBP-азы является соединением формулы 1А и где

означает

где С* есть S-конфигурации.

40. Фармацевтическая композиция по п.23, где указанное средство, усиливающее секрецию инсулина, является антидиабетическим агентом на основе сульфонилмочевины.

41. Фармацевтическая композиция по п.40, где указанный антидиабетический агент на основе сульфонилмочевины выбран из глибурида, глизоксепида, ацетогексамида, хлорпропамида, глиборнурида, толбутамида, толазамида, глипизида, гликлазида, глихидона, глигексамида, фенбутамида, толцикламида и глимепирида.

42. Фармацевтическая композиция по п.22, где указанное средство, усиливающее секрецию инсулина, выбрано из митиглинида, BTS-67582, гепаглинида, натеглинида, ингибиторов дипептидил-пептидазы-IV (DPP-IV) и агонистов рецепторов глюкагон - подобного пептида-1 (GLP-1).

43. Способ лечения млекопитающего, имеющего диабет или связанные с диабетом заболевания, включающий введение указанному млекопитающему фармацевтически эффективного количества композиции, причем указанная композиция включает компонент (а), содержащий, по крайней мере, одно средство, усиливающее секрецию инсулина, и фармацевтически эффективное количество компонента (b), содержащего, по крайней мере, один ингибитор FBP-азы, указанный ингибитор FBP-азы является соединением, выбранным из формул I и IA, и фармацевтически приемлемые пролекарства и их соли, где формулы I и IA следующие:

и

где соединения формул I и IA in vivo или in vitro преобразуются в М-РО32-, которое ингибирует FBP-азу, и где

Y независимо выбран из -О- и -NR6, при условии, что:

когда Y означает -О-, тогда R1, присоединенный к -О-, независимо выбран из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, где циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -арилалкила, -С(R2)2OC(О)NR22, -NR2C(О)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -С(R2)2OC(O)SR3, -алкил-S-C(O)R3, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;

когда Y означает -NR6, то R1, присоединенный к -NR6, независимо выбран из -Н, -[С(R2)2]q-COOR3, -С(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-С(О)S) и циклоалкилен-COOR3, где q равно 1 или 2;

когда только один Y означает -О-, где -О- не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой Y означает -N(R18)-(CR12R13)-С(О)-R14; и

когда Y независимо выбран из -О- и -NR6, то R1 и R1 вместе означают алкил-S-S-алкил и образуют циклическую группу или R1 и R1 вместе образуют

или или

где

а) V выбран из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, 1-алкинил и 1-алкенил; или

V и Z соединены вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы, включающей -CHR2OH, -CHR2C(О)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(О)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -СН2арил, -CH(арил)ОН, -CH(CH=R22)ОН, -CH(C≡CR2)ОН, -R2, -NR22, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -СН2NH-арил, -(CH2)pOR2 и -(CH2)p-SR2, где р означает целое число 2 или 3; или

Z и W соединены вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, 1-алкенил и 1-алкинил; или

W и W' соединены вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

b) V2, W2 и W' независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, 1-алкенил и 1-алкинил;

Z2 выбран из группы, включающей -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OCO2R3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2C(S)OR3, -CH(арил)OH, -CH(CH=CR22)OH, -CH(C≡CR2)OH, -SR2, -СН2NH-арил, -СН2арил; или

V2 и Z2 соединены вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 кольцевых атомов, необязательно содержащей 1 гетероатом и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенными к атому углерода, что составляет три атома от Y, присоединенного к фосфору;

с) Z' выбран из группы, включающей -ОН, -OC(O)R3, -OCO2R3 и -OC(O)SR3;

D' означает -Н;

D'' выбран из группы, включающей -Н, алкил, -OR2, -ОН и -OC(O)R3;

каждый W3 независимо выбран из группы, включающей -Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, 1-алкенил и 1-алкинил;

при условии, что

V, Z, W, W' - все не означают -Н, а V2, Z2, W2, W' - все не означают -Н; и

R2 выбран из R3 и -Н;

R3 выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из группы, включающей -Н, алкилен, -алкиленарил и арил, или R4 и R4 соединены вместе посредством 2-6 атомов, необязательно содержащих один гетероатом, выбранный из группы, включающей О, N и S;

R6 выбран из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила и низшего ацила;

n означает целое число от 1 до 3;

R18 независимо выбран из Н, низшего алкила, арила и аралкила, или R12 и R18 соединены вместе посредством 1-4 атомов углерода с образованием циклической группы;

каждый R12 и каждый R13 независимо выбраны из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R12 и R13 соединены вместе посредством 2-6 атомов углерода, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей О, N и S, с образованием циклической группы;

каждый R14 независимо выбран из -OR17, -N(R17)2, -NHR17, -SR17 и -NR2R20;

R15 выбран из -H, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединены вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, где циклическая группа необязательно содержит один гетероатом, выбранный из О, N и S;

R16 выбран из -(CR12R13)n-C(O)-R14, -H, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединены вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, где циклическая группа необязательно содержит один гетероатом, выбранный из О, N и S;

каждый R17 независимо выбран из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или когда R14 означает -N(R17)2, тогда два R17 соединены вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, где циклическая группа необязательно содержит один гетероатом, выбранный из О, N и S;

R20 выбран из группы, включающей -H, низший R3 и -С(О)-низший-R3;

где М означает

где А2 выбран из -NR82, -NHSO2R3, -OR25, -SR25, галогена, низшего алкила, -CON(R4)2, гуанидина, амидина, -Н и пергалогеналкила;

Е2 выбран из -Н, галогена, низшего алкилтио, низшего пергалогеналкила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего алкокси, -CN и -NR72;

X3 выбран из -алкил(гидрокси)-; -алкила-; -алкинила-; -арила-; -карбонилалкила-; -1,1-дигалогеналкила-; алкоксиалкила-; -алкилокси-; -алкилтиоалкила-; -алкилтио-; алкиламинокарбонила-; -алкилкарбониламино-; -алицикла-; аралкила-; -алкиларила-; -алкоксикарбонила-; карбонилоксиалкила-; -алкоксикарбониламино- и алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещенные, при условии, что X3 не замещен -COOR2, -SO3Н или -PO3R22;

Y3 выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3,

-S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR22 и -OR3, все, за исключением Н, необязательно замещены;

каждый R4 независимо выбран из -Н и алкила или R4 и R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R25 выбран из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алицикла;

каждый R7 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10;

каждый R8 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алицикла, -C(O)R10 или два R8 вместе образуют бидентатный алкил;

R10 выбран из -Н, низшего алкила, -NHs, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R11 выбран из алкила, арила, -NR2 и -OR2, и где М означает:

где А, Е и L независимо выбраны из -NR82, -NO2, -Н, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -SO2R3, гуанидина, амидина, -NHSO2R25, -SO2NR42, -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, C1-C5-алкила, С25-алкенила, С25-алкинила и низшего алицикла, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, включающей арил, циклический алкил и гетероцикл;

J выбран из -NR82, -NO2, -Н, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алицикла, арила и аралкила или вместе с Y образует циклическую группу, выбранную из группы, включающей арил, циклический алкил и гетероциклический алкил;

X3 выбран из -алкил(гидрокси)-; -алкила-; -алкинила-; -арила-; -карбонилалкила-; -1,1-дигалогеналкила-; алкоксиалкила-; -алкилокси-; -алкилтиоалкила-; -алкилтио-; алкиламинокарбонила-; -алкилкарбониламино-; -алицикла-; аралкила-; -алкиларила-; -алкоксикарбонила-; карбонилоксиалкила-; -алкоксикарбониламино- и алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещенные, при условии, что X3 не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

Y3 выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR22 и -OR3, все, за исключением Н, необязательно замещены;

каждый R4 независимо выбран из -Н и алкила или R4 и R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R25 выбран из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алицикла;

R7 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10;

R8 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алицикла, -C(O)R10 или два R8 вместе образуют бидентатный алкил;

R10 выбран из -Н, низшего алкила, -NH2, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR2;

где М означает

где В5 выбран из -NH-, -N= и -СН=;

D5 выбран из и

Q5 выбран из -С= и -N-;

при условии, что:

когда В5 означает -NH-, тогда Q5 означает -С= и D5 означает

когда В5 означает -СН=, тогда Q5 означает -N- и D5 означает

и когда В5 означает -N=, тогда D5 означает и Q5 означает -С=;

А, Е и L независимо выбраны из -NR82, -NO2, -Н, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -SO2R3, гуанидина, амидина, -NHSO2R25, -SO2NR42 -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С15-алкила, С25-алкенила, С25-алкинила и низшего алицикла, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, включающей арил, циклический алкил и гетероцикл;

J выбран из -NR82, -NO2, -Н, -OR7, -SR7, -C(O)NR42 галогена, -COR11, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алицикла, арила и аралкила, или вместе с Y образует циклическую группу, выбранную из группы, состоящей из арила, циклического алкила и гетероциклического алкила;

X3 выбран из -алкил(гидрокси)-; -алкила-; -алкинила-; -арила-; -карбонилалкила-; -1,1-дигалогеналкила-; алкоксиалкила-; -алкилокси-; -алкилтиоалкила-; -алкилтио-; алкиламинокарбонила-; -алкилкарбониламино-; -алицикла-; аралкила-; -алкиларила-; -алкоксикарбонила-; карбонилоксиалкила-; -алкоксикарбониламино- и алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещенные, при условии, что X3 не замещен -COOR2, -SO3Н или -PO3R22;

Y3 выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3, S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR22 и -OR3, все, за исключением Н, необязательно замещены;

каждый R4 независимо выбран из -Н и алкила или R4 и R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R25 выбран из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алицикла;

R7 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10;

R8 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алицикла, -C(O)R10 или вместе они образуют бидентатный алкил;

R10 выбран из -Н, низшего алкила, -NH2, низшего арила и низшего пергалогеналкила и

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR3; и

где М означает -X-R5, где R5 выбран из

где каждый G независимо выбран из С, N, О, S и Se и где не более чем один G означает O, S или Se и не более чем один G означает N;

А выбран из -Н, -NR42, -CONR42, -CO2R3, галогена, -S(O)R3, -SO2R3, алкила, алкенила, алкинила, пергалогеналкила, галогеналкила, арила, -CH2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR42, -NHAc или отсутствует;

В выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, пергалогеналкила, галогена и -NO2 или отсутствует, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила, -NO2 и галогена, все, кроме -Н, -CN, -NO2 и галогена необязательно замещены;

J выбран из -Н или отсутствует;

Х означает необязательно замещенную связывающую группу, которая связывает R5 с атомом фосфора посредством 2-4 атомов, включающих 0-1 гетероатом, выбранный из N, О и S, за исключением того, что когда Х означает мочевину или карбамат, тогда имеются 2 гетероатома, расположенные по кратчайшему пути между R5 и атомом фосфора, и где атом, присоединенный к фосфору, означает атом углерода, и где Х выбран из -алкил(гидрокси)-; -алкинила-; -гетероарила-; -карбонилалкила-; -1,1-дигалогеналкила-; -алкоксиалкила-; -алкилокси-; -алкилтиоалкила-; -алкилтио-; -алкиламинокарбонила-; -алкилкарбониламино-; алкоксикарбонила-; -карбонилоксиалкила-; -алкоксикарбониламино- и -алкиламино-карбониламино-, все необязательно замещенные, при условии, что Х не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

R2 выбран из R3 и -Н;

R3 выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из -Н и алкила или R4 и R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

каждый R9 независимо выбран из -Н, алкила, аралкила и алицикла или R9 и R9 вместе образуют цикличекую алкильную группу;

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR2;

и при условии, что:

1) по меньшей мере один из А и В не выбирают из -Н или отсутствует;

2) когда G означает N, тогда соответствующие А или В не означают галоген или группу, непосредственно связанную с G посредством гетероатома;

3) когда Х не означает группу -арила, тогда R5 не замещен двумя или более группами арила.

44. Способ по п.43, где указанное средство, усиливающее секрецию инсулина, является антидиабетическим агентом на основе сульфонилмочевины.

45. Способ по п.44, где указанный антидиабетический агент на основе сульфонилмочевины выбран из глибурида, глизоксепида, ацетогексамида, хлорпропамида, глиборнурида, толбутамида, толазамида, глипизида, гликлазида, глихидона, глигексамида, фенбутамида, толцикламида и глимепирида.

46. Способ по п.43, где указанное средство, усиливающее секрецию инсулина, выбрано из митиглинида, BTS-67582, реплаглинида, натеглинида, ингибиторов дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV) и агонистов рецептора глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1).

47. Способ по п.43, где М означает

где А2 выбран из -NR82, -NHSO2R3, -OR25, -SR25, галогена, низшего алкила, -CON(R4)2, гуанидина, амидина, -Н и пергалогеналкила;

Е2 выбран из -Н, галогена, низшего алкилтио, низшего пергалогеналкила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего алкокси, -CN и -NR72;

X3 выбран из -алкил(гидрокси)-; -алкила-; -алкинила-; -арила-; -карбонилалкила-; -1,1-дигалогеналкила-; алкоксиалкила-; -алкилокси-; -алкилтиоалкила-; -алкилтио-; алкиламинокарбонила-; -алкилкарбониламино-; -алицикла-; аралкила-; -алкиларила-; -алкоксикарбонила-; карбонилоксиалкила-; -алкоксикарбониламино- и алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещенные, при условии, что X3 не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

Y3 выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR22 и -OR3, все, за исключением Н, необязательно замещены;

каждый R4 независимо выбран из -Н и алкила или R4 и R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R25 выбран из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алицикла;

каждый R7 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10;

каждый R8 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алицикла, -C(O)R10 или два R8 вместе образуют бидентатный алкил;

R10 выбран из -Н, низшего алкила, -NH2, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR2.

48. Способ по п.47, где указанное средство, усиливающее секрецию инсулина, является антидиабетическим агентом на основе сульфонилмочевины.

49. Способ по п.48, где указанный антидиабетический агент на основе сульфонилмочевины выбран из глибурида, глизоксепида, ацетогексамида, хлорпропамида, глиборнурида, толбутамида, толазамида, глипизида, гликлазида, глихидона, глигексамида, фенбутамида, толцикламида и глимепирида.

50. Способ по п.47, где указанное средство, усиливающее секрецию инсулина, выбрано из митиглинида, BTS-67582, реплаглинида, натеглинида, ингибиторов дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV) и агонистов рецептора глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1).

51. Способ по п.43, где М означает

где А, Е и L независимо выбраны из -NR82 -NO2, -Н, -OR7, -SR7, -C(O)NR42 галогена, -COR11, -SO2R3, гуанидина, амидина, -NHSO2R25, -SO2NR42, -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С1-C5-алкила, С25-алкенила, С25-алкинила и низшего алицикла, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, включающей арил, циклический алкил и гетероцикл;

J выбран из -NR82, -NO2, -Н, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алицикла, арила и аралкила или вместе с Y образует циклическую группу, выбранную из группы, включающей арил, циклический алкил и гетероциклический алкил;

X3 выбран из -алкил(гидрокси)-; -алкила-; -алкинила-; -арила-; -карбонилалкила-; -1,1-дигалогеналкила-; алкоксиалкила-; -алкилокси-; -алкилтиоалкила-; -алкилтио-; алкиламинокарбонила-; -алкилкарбониламино-; -алицикла-; аралкила-; -алкиларила-; -алкоксикарбонила-; карбонилоксиалкила-; -алкоксикарбониламино- и алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещенные, при условии, что X3 не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

Y3 выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR22 и -OR3, все, за исключением Н, необязательно замещены;

каждый R4 независимо выбран из -Н и алкила или R4 и R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R25 выбран из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алицикла;

R7 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10;

R8 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алицикла, -C(O)R10 или два R8 вместе образуют бидентатный алкил;

R10 выбран из -Н, низшего алкила, -NH2, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR2.

52. Способ по п.51, где указанное средство, усиливающее секрецию инсулина, является антидиабетическим агентом на основе сульфонилмочевины.

53. Способ по п.52, где указанный антидиабетический агент на основе сульфонилмочевины выбран из глибурида, глизоксепида, ацетогексамида, хлорпропамида, глиборнурида, толбутамида, толазамида, глипизида, гликлазида, глихидона, глигексамида, фенбутамида, толцикламида и глимепирида.

54. Способ по п.53, где указанное средство, усиливающее секрецию инсулина, выбрано из митиглинида, BTS-67582, реплаглинида, натеглинида, ингибиторов дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV) и агонистов рецептора глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1).

55. Способ по п.43, где М означает

где В5 выбран из -NH-, -N= и -СН=;

D5 выбран из и

Q5 выбран из -С= и -N-;

при условии, что:

когда В5 означает -NH-, тогда Q5 означает -С= и D5 означает

когда В5 означает -СН=, тогда Q5 означает -N- и D5 означает

и когда В5 означает -N=, тогда D5 означает и Q5 означает -С=;

А, Е и L независимо выбраны из -NR82, -NO2, -Н, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -SO2R3, гуанидина, амидина, -NHSO2R25, -SO2NR42, -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С15-алкила, С25-алкенила, С25-алкинила и низшего алицикла, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, включающей арил, циклический алкил и гетероцикл;

J выбран из -NR82, -NO2, -Н, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алицикла, арила и аралкила или вместе с Y образует циклическую группу, выбранную из группы, состоящей из арила, циклического алкила и гетероциклического алкила;

X3 выбран из -алкил(гидрокси)-; -алкила-; -алкинила-; -арила-; -карбонилалкила-; -1,1-дигалогеналкила-; алкоксиалкила-; -алкилокси-; -алкилтиоалкила-; -алкилтио-; алкиламинокарбонила-; -алкилкарбониламино-; -алицикла-; -аралкила-; -алкиларила-; -алкоксикарбонила-; карбонилоксиалкила-; -алкоксикарбониламино- и алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещенные, при условии, что X3 не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

Y3 выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3, S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR22 и -OR3, все, за исключением Н, необязательно замещены;

каждый R4 независимо выбран из -Н и алкила или R4 и R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R25 выбран из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алицикла;

R7 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10;

R8 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алицикла, -C(O)R10 или вместе они образуют бидентатный алкил;

R10 выбран из -Н, низшего алкила, -NH2, низшего арила и низшего пергалогеналкила и

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR2.

56. Способ по п.55, где указанное средство, усиливающее секрецию инсулина, является антидиабетическим агентом на основе сульфонилмочевины.

57. Способ по п.56, где указанный антидиабетический агент на основе сульфонилмочевины выбран из глибурида, глизоксепида, ацетогексамида, хлорпропамида, глиборнурида, толбутамида, толазамида, глипизида, гликлазида, глихидона, глигексамида, фенбутамида, толцикламида и глимепирида.

58. Способ по п.55, где указанное средство, усиливающее секрецию инсулина, выбрано из митиглинида, BTS-67582, реплаглинида, натеглинида, ингибиторов дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV) и агонистов рецептора глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1).

59. Способ по п.43, где М означает -X-R5, где R5 представляет собой

где каждый G независимо выбран из С, N, О, S и Se и где не более чем один G означает О, S или Se и не более чем один G означает N;

А выбран из -Н, -NR42, -CONR42, -CO2R3, галогена, -S(O)R3, -SO2R3, алкила, алкенила, алкинила, пергалогеналкила, галогеналкила, арила, -СН2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR42, -NHAc или отсутствует;

В независимо выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, пергалогеналкила, галогена и -NO2 или отсутствует, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила, -NO2 и галогена, все необязательно замещены;

J выбран из -Н или отсутствует;

Х означает необязательно замещенную связывающую группу, которая связывает R5 с атомом фосфора посредством 2-4 атомов, включающих 0-1 гетероатом, выбранный из N, О и S, за исключением того, что, когда Х означает мочевину или карбамат, тогда имеются 2 гетероатома, расположенные по кратчайшему пути между R5 и атомом фосфора, и где атом, присоединенный к фосфору, означает атом углерода, и где Х выбран из фуран-2,5-диила,-алкил(гидрокси)-; -алкинила-; -гетероарила-; -карбонилалкила-; -1,1-дигалогеналкила-; -алкоксиалкила-; -алкилокси-; -алкилтиоалкила-; -алкилтио-; -алкиламинокарбонила-; -алкилкарбониламино-; алкоксикарбонила-; -карбонилоксиалкила-; -алкоксикарбониламино- и -алкиламино-карбониламино-, все необязательно замещенные, при условии, что Х не замещен -COOR2, -SO3Н или -PO3R22;

R2 выбран из R3 и -Н;

R3 выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из -Н и алкила или R4 и R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

каждый R9 независимо выбран из -Н, алкила, аралкила и алицикла или R9 и R9 вместе образуют цикличекую алкильную группу;

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR2;

и при условии, что:

1) по меньшей мере один из А и В не выбирают из -Н или отсутствует;

2) когда G означает N, тогда соответствующие А или В не означают галоген или группу, непосредственно связанную с G посредством гетероатома;

3) когда Х не означает группу -арила, тогда R5 не замещен двумя или более группами арила.

60. Способ по п.59, где указанное средство, усиливающее секрецию инсулина, является антидиабетическим агентом на основе сульфонилмочевины.

61. Способ по п.60, где указанный антидиабетический агент на основе сульфонилмочевины выбран из глибурида, глизоксепида, ацетогексамида, хлорпропамида, глиборнурида, толбутамида, толазамида, глипизида, гликлазида, глихидона, глигексамида, фенбутамида, толцикламида и глимепирида.

62. Способ по п.59, где указанное средство, усиливающее секрецию инсулина, выбрано из митиглинида, BTS-67582, реплаглинида, натеглинида, ингибиторов дипептидилпептидазы-IV (DPP-IV) и агонистов рецептора глюкагонподобного пептида-1(GLP-1).

63. Способ по п.43, где указанную композицию вводят перорально.

64. Способ по п.43, где указанное заболевание характеризуется гипергликемией.

65. Способ по п.43, где указанным заболеванием является ожирение.

66. Способ по п.43, где указанному млекопитающему вводят приблизительно от 100 до 2000 мг упомянутого ингибитора FBP-азы и приблизительно от 3 до 250 мг упомянутого антидиабетического агента.

67. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения диабета и связанных с ним расстройств и состояний, которая содержит фармацевтически эффективное количество инсулина или аналога инсулина и фармацевтически эффективное количество ингибитора FBP-азы, где упомянутым ингибитором FBP-азы является соединение по п.1.

68. Фармацевтическая композиция по п.67, где указанный инсулин или аналог инсулина выбран из инсулина, инсулина лиспро, инсулина аспарта и инсулина гарглина.

69. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения диабета и связанных с ним расстройств и состояний, которая содержит фармацевтически эффективное количество бигуанида и фармацевтически эффективное количество ингибитора FBP-азы, где ингибитор FBP-азы представляет собой соединение формулы I или формулы IA по п.1.

70. Фармацевтическая композиция по п.69, где указанный бигуанид выбран из метформина, фенформина и буформина.

71. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения диабета и связанных с ним расстройств и состояний, которая содержит фармацевтически эффективное количество ингибитора альфа-глюкозидазы и фармацевтически эффективное количество ингибитора FBP-азы, где ингибитор FBP-азы представляет собой соединение формулы I или формулы IA по п.1.

72. Фармацевтическая композиция по п.71, где ингибитор альфа-глюкозидазы выбран из акарбозы, миглитола и воглибозы.

73. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения диабета и связанных с ним расстройств и состояний, которая содержит фармацевтически эффективное количество ингибитора FBP-азы и фармацевтически эффективное количество ингибитора продукции глюкозы в печени, выбранного из ингибиторов гликогенфосфорилазы, ингибиторов глюкозо-6-фосфатазы, антагонистов глюкагона, агонистов амилина и ингибиторов окисления жирных кислот, где ингибитор FBP-азы представляет собой соединение формулы I или формулы IA по п.1.

74. Фармацевтическая композиция по п.73, где указанным агонистом амилина является прамлинтид.

75. Фармацевтическая композиция по пп.67, 68, 73 и 74, где М означает

где Z6 выбран из алкила или галогена;

U6 и V6 независимо выбраны из водорода, гидрокси, ацилокси или, взятые вместе, образуют низшее циклическое кольцо, содержащее, по крайней мере, один кислород;

W6 выбран из амино и низшего алкиламино,

и их фармацевтически приемлемые пролекарства и соли.

76. Фармацевтическая композиция по пп.67, 68, 70 и 73, где М означает

где А2 выбран из -NR82, -NHSO2R3, -OR25, -SR25, галогена, низшего алкила, -CON(R4)2, гуанидина, амидина, -Н и пергалогеналкила;

Е2 выбран из -Н, галогена, низшего алкилтио, низшего пергалогеналкила, низшего алкила, низшего алкенила, низшего алкинила, низшего алкокси, -CN и -NR72;

X3 выбран из -алкил(гидрокси)-; -алкила-; -алкинила-; -арила-; -карбонилалкила-; -1,1-дигалогеналкила-; алкоксиалкила-; -алкилокси-; -алкилтиоалкила-; -алкилтио-; -алкиламинокарбонила-; -алкилкарбониламино-; -алицикла-; -аралкила-; -алкиларила-; -алкоксикарбонила-; карбонилоксиалкила-; -алкоксикарбониламино- и алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещенные, при условии, что X3 не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

Y3 выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3,

-S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR22 и -OR3, все, за исключением Н, необязательно замещены;

каждый R4 независимо выбран из -Н и алкила или R4 и R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R25 выбран из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алицикла;

R7 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10;

каждый R8 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алицикла, -C(O)R10 или два R8 вместе образуют бидентатный алкил;

R10 выбран из -Н, низшего алкила, -NH2, низшего арила и низшего пергалогеналкила и

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR2.

77. Фармацевтическая композиция по пп.67, 69, 71 и 73, где М означает

где А, Е и L независимо выбраны из -NR82, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -SO2R3, гуанидина, амидина, -NHSO2R25, -SO2NR42, -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С15-алкила, С25-алкенила, С25-алкинила и низшего алицикла, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, включая арил, циклический алкил и гетероцикл;

J выбран из -NR82, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алицикла, арила и аралкила, или вместе с Y образует циклическую группу, включая арил, циклический алкил и гетероциклический алкил;

X3 выбран из -алкил(гидрокси)-; -алкила-; -алкинила-; -арила-; -карбонилалкила-; -1,1-дигалогеналкила-; алкоксиалкила-; -алкилокси-; -алкилтиоалкила-; -алкилтио-; алкиламинокарбонила-; -алкилкарбониламино-; -алицикла-; аралкила-; -алкиларила-; -алкоксикарбонила-; карбонилоксиалкила-; -алкоксикарбониламино- и алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещенные, при условии, что X3 не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

Y3 выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3, S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR22 и -OR3, все, за исключением Н, необязательно замещены;

R4 независимо выбран из -Н и алкила или R4 и R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R25 выбран из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алицикла;

R7 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10;

R8 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алицикла, -C(O)R10 или два R8 вместе образуют бидентатный алкил;

R10 выбран из -Н, низшего алкила, -NH2, низшего арила и низшего пергалогеналкила и

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR2.

78. Фармацевтическая композиция по пп.67, 69, 71 и 73, где М означает

где В5 выбран из -NH-, -N= и -СН=;

D5 выбран из и

Q5 выбран из -С= и -N-;

при условии, что:

когда В5 означает -NH-, тогда Q5 означает -С= и D5 означает

когда В5 означает -СН=, тогда Q5 означает -N- и D5 означает и

когда В5 означает -N=, тогда D5 означает и Q5 означает -C=;

А, Е и L независимо выбраны из -NR82,NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -SO2R3, гуанидина, амидина, -NHSO2R25, -SO2NR42, -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С15-алкила, С25-алкенила, С25-алкинила и низшего алицикла, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, включающую арил, циклический алкил и гетероцикл;

J выбран из -NR82, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR42 галогена, -COR11, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алицикла, арила и аралкила, или вместе с Y образует циклическую группу, включая арил, циклический алкил и гетероциклический алкил;

X3 выбран из -алкил(гидрокси)-; -алкила-; -алкинила-; -арила-; -карбонилалкила-; -1,1-дигалогеналкила-; алкоксиалкила-; -алкилокси-; -алкилтиоалкила-; -алкилтио-; алкиламинокарбонила-; -алкилкарбониламино-; -алицикла-; аралкила-; -алкиларила-; -алкоксикарбонила-; карбонилоксиалкила-; -алкоксикарбониламино- и алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещенные, при условии, что X3 не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

Y3 выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3, S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR22 и -OR3, все, за исключением Н, необязательно замещены;

R4 независимо выбран из -Н и алкила или R4 и R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R25 выбран из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила и низшего алицикла;

R7 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10;

R8 независимо выбран из -Н, низшего алкила, низшего аралкила, низшего арила, низшего алицикла, -C(O)R10; или вместе они образуют бидентатный алкил;

R10 выбран из -Н, низшего алкила, -NH2, низшего арила и низшего пергалогеналкила;

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR3.

79. Фармацевтическая композиция по пп.67, 69, 71 и 73, где М означает -X-R5, где R5 представляет собой

где каждый G независимо выбран из С, N, О, S и Se и где не более чем один G означает O, S или Se и не более чем один G означает N;

А выбран из -Н, -NR42, -CONR42, -CO3R3, галогена, -S(O)R3, -SO2R3, алкила, алкенила, алкинила, пергалогеналкила, галогеналкила, арила, -СН2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR42, -NHAc или отсутствует;

В независимо выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, пергалогеналкила, галогена, -NO2 или отсутствует, все, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила, -NO2 и галогена, необязательно замещены;

J выбран из -Н или отсутствует;

Х означает необязательно замещенную связывающую группу, которая связывает R5 с атомом фосфора посредством 2-4 атомов, включающих 0-1 гетероатом, выбранный из N, О и S, за исключением того, что, когда Х означает мочевину или карбамат, тогда имеются два гетероатома, расположенные по кратчайшему пути между R5 и атомом фосфора, и где атом, присоединенный к фосфору, означает атом углерода, и где Х выбран из -алкил(гидрокси)-; -алкинила-; -гетероарила-; -карбонилалкила-; -1,1-дигалогеналкила-; -алкоксиалкила-; -алкилокси-; -алкилтиоалкила-; -алкилтио-; -алкиламинокарбонила-; -алкилкарбониламино-; алкоксикарбонила-; -карбонилоксиалкила-; -алкоксикарбониламино- и алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещенные, при условии, что Х не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

R2 выбран из R3 и -Н;

R3 выбран из алкила, арила, алицикла и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из -Н и алкила или R4 и R4 вместе образуют циклическую алкильную группу;

каждый R9 независимо выбран из -Н, алкила, аралкила и алицикла, R9 и R9 вместе образуют циклическую алкильную группу;

R11 выбран из алкила, арила, -NR22 и -OR22;

при условии, что

1) по меньшей мере один из А и В не выбирают из -Н или отсутствует;

2) когда G означает N, тогда соответствующие А или В не означают галоген или группу, непосредственно связанную с G посредством гетероатома;

3) когда Х не означает группу -арила, тогда R5 не замещен двумя или более группами арила.

80. Фармацевтическая композиция по п.79, где R5 выбран из пирролила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, пиразолила, изоксазолила, 1,2,3-оксадиазолила, 1,2,4-оксадиазолила, 1,2,5-оксадиазолила, 1,3,4-оксадиазолила, 1,2,4-тиадиазолила, 1,3,4-тиадиазолила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, 1,3,5-триазинила, 1,2,4-триазинила и 1,3-селеназолила, все из которых содержат, по крайней мере, один заместитель.

81. Фармацевтическая композиция по п.80, где R5 выбран из

где А'' выбран из -Н, -NR42, -CONR42, -CO2R3, галогена, -C16-алкила, С26алкенила, С26алкинила, C16-пергалогеналкила, C16-галогеналкила, арила, -СН2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR42 и -NHAc;

В'' выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, пергалогеналкила и галогена, все за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила и галогена, необязательно замещены; каждый R3 независимо выбран из C16-алкила, С6-арила, С36-гетероарила, С38-алицикла, С27-гетероалицикла, С710-аралкила и С49-гетероаралкила;

каждый R4 и R9 независимо выбран из -Н и С12-алкила;

Х выбран из -гетероарила-, -алкилкарбониламино-, -алкиламинокарбонила- и -алкоксикарбонила-;

каждый R11 выбран из -NR42, -ОН, -OR3, C16-алкила и С6-арила, С36-гетероарила;

82. Фармацевтическая композиция по п.81, где указанный ингибитор FBP-азы является соединением формулы IA и где R5 означает

А'' выбран из -NH2, -CONH2, галогена, -СН3, -CF3, -СН2-галогена, -CN, -ОСН3, -SCH3 и -Н;

каждый В'' выбран из -Н, -C(O)R11, -С(О)SR3, алкила, арила, алицикла, галогена, -CN, -SR3, -OR3 и -NR92;

Х выбран из -гетероарила-, -алкоксикарбонила- и -алкиламинокарбонила-, все необязательно замещены; и

где

выбран из

и

где С* есть S-конфигурации;

R18 и R15 каждый независимо выбран из Н и метила;

каждый R12 и R13 независимо выбран из -Н, метила, изопропила, изобутила и бензила или R12 и R13 соединены вместе посредством 2-5 атомов углерода с образованием циклоалкильной группы;

n равно 1;

R14 означает -OR17;

R16 означает -(CR12R13)n-С(О)-R14 и

R17 выбран из метила, этила, пропила, фенила и бензила.

83. Фармацевтическая композиция по п.82, где указанная композиция содержит инсулин или аналог инсулина, выбранный из инсулина, инсулина лиспро, инсулина аспарта и инсулина гарглина.

84. Фармацевтическая композиция по п.82, где указанная композиция содержит бигуанид, выбранный из метформина, фенформина и буформина.

85. Фармацевтическая композиция по п.82, где указанная композиция содержит ингибитор альфа-глюкозидазы, выбранный из акарбозы, миглитола и воглибозы.

86. Способ лечения млекопитающего, страдающего диабетом, включающий в себя введение указанному млекопитающему:

фармацевтически эффективного количества компонента (а), содержащего, по крайней мере, одно средство из инсулина, аналога инсулина, бигуанида, ингибитора продукции глюкозы в печени или ингибитора альфа-глюкозидазы; и фармацевтически эффективного количества компонента (b), содержащего, по крайней мере, один ингибитор FBP-азы, который представляет собой соединение формул I и IA и его фармацевтически приемлемые пролекарства и соли, где формулы I и IA следующие:

и

где in vivo или in vitro соединения формул I и IA преобразуются в М-РОз2-, которое ингибирует FBP-азу, и где

Y независимо выбран из -О- и -NR6, при условии, что:

когда Y означает -О-, тогда R1, присоединенный к -О-, независимо выбран из -Н, алкила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного алицикла, где циклический фрагмент содержит карбонат или тиокарбонат, необязательно замещенного -арилалкила, -С(R2)2OC(О)NR22, -NR2-C(О)-R3, -C(R2)2-OC(O)R3, -C(R2)2-O-C(O)OR3, -C(R2)2OC(O)SR3, -алкил-S-C(O)R3, -алкил-S-S-алкилгидрокси и -алкил-S-S-S-алкилгидрокси;

когда Y означает -NR6, тогда R1, присоединенный к -NR6, независимо выбран из -Н, -[С(R2)2]q-COOR3, -С(R4)2COOR3, -[C(R2)2]q-C(O)SR и -циклоалкилен -COOR3, где q равно 1 или 2;

когда только один Y означает -О-, где -О- не является частью циклической группы, содержащей другой Y, тогда другой У означает -N(R18)-(CR12R13)-С(О)-R14; и

когда Y независимо выбран из -О- и -NR6, тогда R1 и R1 вместе означают алкил-S-S-алкил- и образуют циклическую группу или R1 и R1 вместе образуют

или или

где

а) V выбран из группы, включающей арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, 1-алкинил и 1-алкенил; или

V и Z соединены вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 1 гетероатом, указанная циклическая группа конденсирована с арильной группой в бета- и гамма-положениях Y, соседнего с V; или

Z выбран из группы, включающей -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2C(О)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -СН2арил, -СН(арил)ОН, -CH(СН=CR22)ОН, -СН(C≡CR2)ОН, -R2, -NR22, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NH-арил, -(CH2)pOR2 и -(СН2)р-SR2, где р означает целое число 2 или 3; или

Z и W соединены вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей один гетероатом, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил; или

W и W' независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, 1-алкенил и 1-алкинил; или

W и W' соединены вместе посредством дополнительных 2-5 атомов с образованием циклической группы, необязательно содержащей 0-2 гетероатома, и V должен означать арил, замещенный арил, гетероарил или замещенный гетероарил;

b) V2, W2 и W' независимо выбраны из группы, включающей -Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, 1-алкенил и 1-алкинил;

Z2 выбран из группы, включающей -CHR2OH, -CHR2OC(О)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OCO2R3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OC(S)OR3, -CH(арил)ОН, -CH(CH=CR22)OH, -СН(C≡CR2)ОН, -SR2, -CH2NH-арил, -СН2-арил; или

V2 и Z2 соединены вместе посредством дополнительных 3-5 атомов с образованием циклической группы, содержащей 5-7 атомов в кольце, необязательно содержащей 1 гетероатом и замещенной гидрокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси или арилоксикарбонилокси, присоединенным к атому углерода, что составляет три атома от Y, присоединенного к фосфору;

c) Z' выбран из группы, включающей -ОН, -OC(O)R3, -OCO2R3 и -OC(O)SR3;

D' означает -Н;

D'' выбран из группы, включающей -Н, алкил, -OR2, -ОН и -OC(O)R3;

каждый W3 независимо выбран из группы, включающей -Н, алкил, аралкил, алицикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, 1-алкенил и 1-алкинил;

при условии, что

V, Z, W, W' - все не означают - Н, и V2, Z2, W2, W'' - все не означают -Н; и

R2 выбран из R3 и -Н;

R3 выбран из алкила, арила, алицикла или аралкила;

каждый R4 независимо выбран из группы -Н, алкила, алкиленарила и арила или вместе R4 и R4 соединены через 2-6 атомов,необязательно включающих один гетероатом, выбранный из О, S и N.

R6 выбран из -Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкил и низшего ацила;

n - целое число от 1 до 3;

R18 независимо выбран из Н, низшего алкила, арила и аралкила, или R12 и R18 соединены вместе посредством 1-4 атомов углерода с образованием циклической группы;

каждый R12 и каждый R13 независимо выбран из Н, низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, все необязательно замещены, или R12 и R13 соединены вместе посредством 2-6 атомов углерода, необязательно включающих 1 гетероатом, выбранный из группы, включающей О, N и S, с образованием циклической группы;

каждый R14 независимо выбран из -OR17, -N(R17)2, -NHR17, -SR17 и -NR2R20;

R15 выбран из -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединены вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, где циклическая группа необязательно содержит один гетероатом, выбранный из О, N и S;

R16 выбран из -(CR12R13)n-C(O)-R14, -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или R15 и R16 соединены вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, где циклическая группа необязательно содержит один гетероатом, выбранный из О, N и S;

каждый R17 независимо выбран из низшего алкила, низшего арила и низшего аралкила, или когда R14 означает -N(R17)2, тогда два R17 соединены вместе посредством 2-6 атомов с образованием циклической группы, где циклическая группа необязательно содержит один гетероатом, выбранный из О, N и S;

где М выбирают из группы, включающей

М означает

где А, Е и L независимо выбраны из -NR82, -NO2, -Н, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -SO2R3, гуанидина, амидина, -NHSO2R25, -SO2NR42, -CN, сульфоксида, пергалогенацила, пергалогеналкила, пергалогеналкокси, С15-алкила, С25-алкенила, С25-алкинила и низшего алицикла, или А и L вместе образуют циклическую группу, или L и Е вместе образуют циклическую группу, или Е и J вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, включающей арил, циклический алкил и гетероцикл;

J выбран из -NR82, -NO2, -Н, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, галогена, -COR11, -CN, сульфонила, сульфоксида, пергалогеналкила, гидроксиалкила, пергалогеналкокси, алкила, галогеналкила, аминоалкила, алкенила, алкинила, алицикла, арила и аралкила, или J и Y вместе образуют циклическую группу, выбранную из группы, включающей арил, циклический алкил и гетероциклический алкил;

X3 выбран из -алкил(гидрокси)-; -алкила-; -алкинила-; -арила-; -карбонилалкила-; -1,1-дигалогеналкила-; алкоксиалкила-; -алкилокси-; -алкилтиоалкила-; -алкилтио-; алкиламинокарбонила-; -алкилкарбониламино-; -алицикла-; аралкила-; -алкиларила-; -алкоксикарбонила-; карбонилоксиалкила-; -алкоксикарбониламино- и алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещенные, с условием, что X3 не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

Y3 выбран из - Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, арилоксиалкила, алкоксиалкила, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-R11, -CONHR3, -NR22 и -OR3, все, за исключением Н, необязательно замещены;

каждый R4 независимо выбран из группы -Н и алкила или вместе R4 и R4 образуют циклическую алкильную группу;

R25 выбирают из низшего алкила, низшего арила, низшего аралкила, низшего алициклила;

каждый R7 независимо выбран из Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10;

каждый R8 независимо выбран из Н, низшего алкила, низшего алицикла, низшего аралкила, низшего арила и -C(O)R10 или вместе два R8 образуют бидентантный алкил;

R10 выбран из -Н, низшего алкила, низшего арила и низшего пергалоалкила, NH2;

R11 выбран из алкила, арила, NR22 и OR2;

где М представляет собой -X-R5, где R5 означает

где каждый G независимо выбран из С, N, О, S и Se и где не более, чем один G означает О, S или Se и не более, чем один G означает N;

А выбран из -Н, -NR42, -CONR42, -CO2R3, галогена, -S(O)R3, -SO2R3, алкила, алкенила, алкинила, пергалогеналкила, галогеналкила, арила, -СН2ОН, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR42, -NHAc или отсутствует;

В выбран из -Н, алкила, алкенила, алкинила, арила, алицикла, аралкила, алкоксиалкила, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, пергалогеналкила, галогена, -NO2 или отсутствует, за исключением -Н, -CN, пергалогеналкила, -NO2 и галогена, все необязательно замещены;

J выбран из -Н или отсутствует;

Х означает необязательно замещенную связывающую группу, которая связывает R5 с атомом фосфора посредством 2-4 атомов, включающих 0-1 гетероатом, выбранный из N, О и S, за исключением того, что, когда Х означает мочевину или карбамат, тогда имеются 2 гетероатома, расположенные по кратчайшему пути между R5 и атомом фосфора, и где атом, присоединенный к фосфору, означает атом углерода, и где Х выбран из фуран-2,5-диила, алкил(гидрокси)-; -алкинила-; -гетероарила-; -карбонилалкила-; -1,1-дигалогеналкила-; -алкоксиалкила-; -алкилокси-; алкилтиоалкила-; -алкилатио-; -алкиламинокарбонила-; алкилкарбониламино-; алкоксикарбонила-; -карбонилоксиалкила-; алкоксикарбониламино- и -алкиламинокарбониламино-, все необязательно замещенные, при условии, что Х не замещен -COOR2, -SO3Н или -РО3R22;

R2 выбран из R3 и -Н;

R3 выбран из алкила, арила, алицикла, и аралкила;

каждый R4 независимо выбран из -Н и алкила или два вместе R4 и R4 образуют циклическую алкильную группу;

каждый R9 независимо выбран из -Н,алкила, аралкила и алицикла или два вместе R9 и R9 образуют циклическую алкильную группу;

R11 выбирают из алкила, арила, -NR2, и OR2;

при условии, что

1) по меньшей мере один из А и В не выбирают из - Н или отсутствует;

2) когда G означает N, тогда соответствующие А или В не означают галоген или группу, непосредственно связанную с G посредством гетероатома;

3) когда Х не означает группу -арила, тогда R5 не замещен двумя или более группами арила.

87. Способ по п.86, где указанный инсулин или аналог инсулина выбран из инсулина, инсулина лиспро, инсулина аспарт и инсулина гарглин.

88. Способ по п.86, где указанный бигуанид выбран из метформина, фенформина и буформина.

89. Способ по п.86, где указанный ингибитор продукции глюкозы в печени выбран из ингибиторов гликогенфосфорилазы, ингибиторов глюкозо-6-фосфатазы, антагонистов глюкагона, агонистов амилина и ингибиторов окисления жирных кислот.

90. Способ по п.88, где указанный агонист амилина является прамлинтидом.

91. Способ по п.86, где указанный ингибитор альфа-глюкозидазы выбран из акарбозы, миглитола и воглибозы.

92. Фармацевтическая композиция по п.1, где М означает X4-R55, где R55 представляет собой

где G2 выбран из группы из С, О и S;

G3 и G4 независимо выбраны из группы С, N, О и S;

где а) не более чем один из G2, G3 и G4 означает О или S; b) если G2 означает О или S, то не более чем один из G3 и G4 означает N; с) по крайней мере один из G2, G3 и G4 означает С и d) G2, G3 и G4 - все не означают С;

J3, J4, J5, J6 и J7 независимо выбраны из группы из -Н, -NR42, -CONR42, -CO2R3, галогена, -S(O)2NR42, -S(O)R3, -SO2R3, алкила, алкенила, алкинила, алкиленарила, пергалогеналкила, галогеналкила, арила, гетероарила, алкилен-ОН, -C(O)R11, -OR11, -алкилен-NR42, -алкилен-CN, -CN, -C(S)NR42, -OR2, -SR2, -N3, -NO2, -NHC(S)NR42 и -NR21COR2;

X4 выбран из:

i) связывающей группы, имеющей 2-4 атома, расположенных по наименьшему числу атомов, соединяющих углерод ароматического кольца и атом фосфора, которая выбрана из группы, включающей -фуранил-, -тиенил-, -пиридил-, -оксазолил-, -имидазолил-, -фенил-, -пиримидинил-, -пиразинил- и -алкинил-, все из которых необязательно замещены; и

ii) связывающей группы, которая содержит 3-4 атома, расположенных по наименьшему числу атомов, соединяющих углерод ароматического кольца и атом фосфора, и выбрана из группы из алкиленкарбониламино-, алкиленаминокарбонил-, алкиленоксикарбонил-, -алкиленокси- и алкиленоксиалкилен-, все из которых необязательно замещены;

R11 выбран из группы, включающей алкил, арил, -NR22 и -OR2;

R20 выбран из группы, включающей -Н, низший R3 и -С(О)-(низший R3);

R21 выбран из -Н и низшего R3;

при условии, что:

1) когда X4 означает замещенный фуранил, тогда, по крайней мере, один из J3, J4, J5 и J6 не может означать -Н или отсутствовать;

2) когда X4 не означает замещенный фуранил, тогда, по крайней мере, два из J3, J4, J5 и J6 в формуле VII-5 не могут означать -Н или отсутствовать;

3) когда G2, G3 или G4 означает О или S, тогда соответствующий J3, J4 или J5 отсутствует;

4) когда G3 или G4 означает N, тогда соответствующий J4 или J5 не означает галоген или группу, непосредственно связанную с G3 или G4 посредством гетероатома;

5) когда две группы Y означают -NR6-, а R1 и R1 не соединены с образованием циклического фосфорамидата, тогда, по крайней мере, один R1 означает -(CR12R13)n-C(О)-R14;

6) когда R55 замещен фенилом, тогда J4, J5 и J6 не означают пуринил, пуринилалкилен, деаза-пуринил или деазапуринилалкилен;

7) R1 может быть выбран из низшего алкила только тогда, когда другой YR1 означает -NR18-C(R12R13)n-С(О)-R14;

8) когда R55 замещен фенилом, а X4 означает 1,2-этинил, тогда J4 или J6 не означает гетероциклическую группу;

9) когда X4 означает 1,2-этинил, тогда G5 или G7 не может быть N.

93. Фармацевтическая композиция по п.40, где ингибитор FBP-азы означает

94. Способ по п.43 или 86, где указанный компонент (а) и указанный компонент (b) вводят один за другим с интервалом в пределах 1 ч.

95. Способ по п.94, где указанный компонент (а) и указанный компонент (b) вводят один за другим с интервалом в пределах 10 мин.

96. Способ по п.43 или 86, где один из указанного компонента (а) и указанного компонента (b) вводят первым и другой из указанного компонента (а) и указанного компонента (b) вводят спустя от 1 до 12 ч.

97. Способ по п.43 или 86, где указанное млекопитающее страдает лабильным диабетом.

98. Способ по п.43 или 86, где указанное млекопитающее страдает NIDDM.

99. Способ по п.43 или 86, где указанное млекопитающее страдает IDDM.

100. Фармацевтическая композиция по п.10, где указанным агонистом рецептора глюкагонподобного пептида-1 (GLP-1) является NN-2211 или эксендин.

101. Способ профилактики диабета у животных, включающий введение животным, подверженным риску развития диабета, фармацевтически эффективного количества стимулятора секреции инсулина и фармацевтически эффективного количества, по крайней мере, одного ингибитора FBP-азы, где упомянутым ингибитором FBP-азы является соединение по п.43.

102. Способ лечения пониженной толерантности к глюкозе, включающий введение пациенту, при необходимости такого лечения, фармацевтически эффективного количества стимулятора секреции инсулина и фармацевтически эффективного количества, по крайней мере, одного ингибитора FBP-азы, где упомянутым ингибитором FBP-азы является соединение по п.43.

103. Способ лечения невосприимчивости к инсулину, включающий введение пациенту, при необходимости такого лечения, фармацевтически эффективного количества стимулятора секреции инсулина и фармацевтически эффективного количества, по крайней мере, одного ингибитора FBP-азы, где упомянутым ингибитором FBP-азы является соединение по п.43.

104. Способ по п.101, где указанные животные, подверженные риску развития диабета, страдают заболеванием или состоянием, выбранным из группы, включающей пониженную толерантность к глюкозе, невосприимчивость к инсулину, гипергликемию, ожирение, ускоренный гликонеогенез и повышенную выработку глюкозы печени.

105. Фармацевтическая композиция по п.25, где Y представляет собой О, R1 представляет собой -Н, Х представляет собой фуран-2,5=диил, R5 представляет собой

где А'' представляет собой -NHz, В'' представляет собой -C(O)R11 и R11 представляет собой алкил.

106. Фармацевтические композиции по п.35, где указанный ингибитор FBP-азы является соединением формулы IA и где

представляет собой

107. Фармацевтические композиции по п.35, где Х представляет собой фуран-2,5-диил, где А'' представляет собой -NH2, В'' представляет представляет -C(O)R11, где R11 представляет собой алкил.

108. Фармацевтические композиции по п.35, где указанный ингибитор FBP-азы является соединением формулы IA и где

представляет собой

где С* имеет S-стереохимию.

109. Фармацевтические композиции по п.22, где Х представляет собой фуран-2,5-диил, где А'' представляет собой -NH2, В'' представляет собой алкил.

110. Фармацевтические композиции по п.22, где ингибитор FBR-азы представляет собой

111. Фармацевтические композиции по п.22, где ингибитор FBR-азы представляет собой

112. Фармацевтическая композиция по п.1, где ингибитор FBP-азы представляет собой соединение формулы I, где М представляет собой X-R5;

R5 представляет собой

А' ' выбран из группы, состоящей из -Н, -NR42, -CONR42, -CO2R3, галогена, C16алкила, С26алкенила, С26алкинила, C1-C6пергалоалкила, C16галогеналкила, арила, -CH2OH, -CH2NR42, -CH2CN, -CN, -C(S)NH2, -OR3, -SR3, -N3, -NHC(S)NR42 и -NHAc;

В'' представляет собой -Н, алкил, алкенил, алкинил, арил, алициклическую группу, аралкил, алкоксиалкил, -C(O)R11, -C(O)SR3, -SO2R11, -S(O)R3, -CN, -NR92, -OR3, -SR3, пергалогеналкил и галоген, причем все группы, кроме -Н, -CN, пергалогеналкила и галогена, необязательно замещены;

Х выбран из группы, состоящей из метиленоксикарбонила и фуран-2,5-диила; и

YR1 представляет собой ОН или Y представляет собой NR6, причем R6 выбран из Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила, или низшего ацила; и R1 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -[С(R2)2]q-COOR3, -С(R4)2COOR3, -[С(R2)2]q-C(О)SR3 и -циклоалкилен-COOR3, причем R4 независимо представляет собой алкил или Н и R3 представляет собой алкил, арил, алициклическую группу или аралкил.

113. Фармацевтическая композиция по п.112, где А'' представляет собой -NH2, -Cl, -Br или -СН3; В'' представляет собой -Н, -С(О)OR3, -C(O)SR3, C16алкил, C(O)R11, алициклическую группу, галоген, гетероарил или -SR3 и причем все группы, за исключением -Н и галогена, необязательно замещены.

114. Фармацевтическая композиция по п.112, где А" представляет собой -NH2; В'' представляет собой C16алкил или C(O)R11, причем R11 представляет собой алкил.

115. Фармацевтическая композиция по п.112, где Х представляет собой фуран-2,5-диил.

116. Фармацевтическая композиция по п.112, где Y представляет собой NR6, R6 выбран из Н, низшего алкила, ацилоксиалкила, алкоксикарбонилоксиалкила или низшего ацила; и R1 независимо выбран из группы, состоящей из -Н, -[С(R2)2]q-COOR3, -С(R4)2COOR3, -[С(R2)2]q-C(О)SR3 и -циклоалкилен-COOR3, причем R4 независимо представляет собой алкил или Н и R3 представляет собой алкил, арил, алициклическую группу или аралкил.

117. Фармацевтическая композиция по п.112, где Y представляет собой NR6, R6 представляет собой Н и R1 представляет собой -C(R4)2COOR3, причем R4 независимо выбран из Н или метила и R3 представляет собой алкил.

118. Фармацевтическая композиция по п.112, где А'' представляет собой -NH2; В'' представляет собой C1-C6алкил или С(O)R11, где R11 представляет собой алкил и Х выбран из группы, состоящей из метиленоксикарбонила и фуран-2,5-диила.

119. Фармацевтическая композиция по п.118, где Х представляет собой фуран-2,5-диил.

120. Фармацевтическая композиция по п.112, где А'' представляет собой -NH2; В" представляет собой C16алкил или C(O)R11, причем R11 представляет собой алкил и YR1 представляет собой ОН.

121. Фармацевтическая композиция по п.112, где А" представляет собой -NH2; В'' представляет собой C16алкил или C(O)R11, причем R11 представляет собой алкил; Y представляет собой NR6 и R6 представляет собой Н; и R1 представляет собой -С(R4)2COOR3, причем R4 представляет собой независимо Н или метил и R3 представляет собой алкил.

122. Фармацевтическая композиция по п.112, где Х представляет собой фуран-2,5-диил и YR1 представляет собой ОН.

123. Фармацевтическая композиция по п.112, где Х представляет собой фуран-2,5-диил; Y представляет собой NR6 и R6 представляет собой Н и R1 представляет собой -С(R4)2COOR3, причем R4 независимо представляет собой Н или метил и R3 представляет собой алкил.

124. Фармацевтическая композиция по п.112, где А'' представляет собой -NH2, В'' представляет собой C1-C6алкил или C(O)R11, причем R11 представляет собой алкил; Х выбран из группы, состоящей из метиленоксикарбонила и фуран-2,5-диила; и YR1 представляет собой ОН.

125. Фармацевтическая композиция по п.124, где Х представляет собой фуран-2,5-диил.

126. Фармацевтическая композиция по п.112, где А'' представляет собой -NH2; В'' представляет собой C1-C6алкил или C(O)R11, причем R11 представляет собой алкил; Х выбран из группы, состоящей из метиленоксикарбонила и фуран-2,5-диила; Y представляет собой NR6 и R6 представляет собой Н; и R1 представляет собой -С(R4)2COOR3, причем R4 независимо представляет собой Н или метил и R3 представляет собой алкил.

127. Фармацевтическая композиция по п.126, где Х представляет собой фуран-2,5-диил.

128. Фармацевтическая композиция по п.112, где упомянутый ингибитор FBR-азы представляет собой соединение J

.

129. Фармацевтическая композиция по пп.112-128, где упомянутый стимулятор секреции инсулина представляет собой антидиабетический агент на основе сульфонилмочевины.

130. Фармацевтическая композиция по п.129, где упомянутый антидиабетический агент на основе сульфонилмочевины представляет собой соединение формулы XV

где А выбран из водорода, галогена, алкила, алканоила, арила, аралкила, гетероарила и циклоалкила; и

В выбран из алкила, циклоалкила и гетероциклического алкила.

131. Фармацевтическая композиция по п.130, где упомянутый антидиабетический агент на основе сульфонилмочевины выбран из глибурида, глисоксепида, ацетогексамида, хлоропропамида, глиборнурида, толбутамида, толазамида, глипизида, гликлазида, гликуидона, глигексамида, фенбутамида, толцикламида или глимепирида.

132. Фармацевтическая композиция по пп.112-128, где упомянутый стимулятор секреции инсулина представляет собой не-сульфонилмочевину.

133. Фармацевтическая композиция по п.132, где упомянутая не-сульфонилмочевина выбрана из митиглинида, BTS-67582, репаглинида или натеглинида.

134. Фармацевтическая композиция по пп.112-128, где упомянутый стимулятор секреции инсулина представляет собой ингибитор дипептидил пептидазы-IV (DPP-IV).

135. Фармацевтическая композиция по п.134, где упомянутый ингибитор дипептидил пептидазы-IV (DPP-IV) представляет собой NVP-DPP728 или Р32/98.

136. Фармацевтическая композиция по пп.112-128, где упомянутый стимулятор секреции инсулина представляет собой глюкагонподобный пептид-1(GLP-1) - антагонист рецептора.

137. Фармацевтическая композиция по п.136, где упомянутый глюкагонподобный пептид-1(GLP-1) - антагонист рецептора представляет собой NN-2211, эксендин или эксендин антагонист.

138. Фармацевтическая композиция по п.112, где упомянутая сульфонилмочевина в качестве антидиабетического агента представляет собой глибурид и упомянутый ингибитор FBR-азы представляет собой соединение J

139. Способ лечения животных, имеющих диабет, включающий введение им композиции по пп.112-138.

140. Способ снижения активности FBR-азы у животных, включающий введение композиции по любому одному из пп.112-138.

141. Способ профилактики диабета у животных, включающий введение композиции по любому одному из пп.112-138.

142. Способ профилактики и лечения заболеваний и состояний, связанных с диабетом у животного, включающий введение композиции по любому одному из пп.112-138.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к медицине и касается профилактики или лечения сахарного диабета 2 типа. .

Изобретение относится к окса- и тиазолпроизводным общей формулы и их стереоизомерам и фармацевтически приемлемым солям, обладающим PPAR и PPAR активностью. .

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается средства для улучшения гипергликемического состояния, содержащего 9,19-циклоланостан-3-ол и/или 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ол или экстракт, полученный экстракцией органическим растворителем или горячей водой из растения, выбранного из семейства Liliaceae, Gramineae и Solanaceae, или из его части, пищевого продукта или напитка, применения 9,19-циклоланостан-3-ол и/или 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола для производства лекарственного препарата для улучшения гипергликемического состояния и способа улучшения гипергликемического состояния, включающего введение пациенту 9,19-циклоланостан-3-ола и/или 24-метилен-9,19-циклоланостан-3-ола или композиции, содержащей указанное соединение (соединения).

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и касается лечения сахарного диабета и осложнений, связанных с диабетом. .

Изобретение относится к новым замещенным гетероциклическим производным, которые могут найти применение для лечения диабета и снижения холестерина. .

Изобретение относится к новым соединеним формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям. .

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается средства, снижающего содержание холестерина в сыворотке крови, или средства для предотвращения или терапии атеросклероза, состоящего из сочетания соединения общей формулы 1 и ингибиторов биосинтеза холестерина, набора, включающего это средство, и способа снижения содержания холестерина в сыворотке крови или предотвращения или терапии атеросклероза.

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается фармацевтической композиции для лечения опухолей, содержащей производное акрилоилдистамицина формулы (1) и ингибитор протеинкиназы, продукта, содержащего производное акрилоилдистамицина формулы (1) и ингибитор протеинкиназы, применения производного акрилоилдистамицина формулы (1) и ингибитора протеинкиназы в комбинированной терапии при лечении опухолей а также способа лечения опухолевого заболевания.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается нового соединения и фармацевтической композиции, включающей это соединение. .
Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтике и созданию композиций лекарственных препаратов, содержащих антибиотики и пребиотики, для коррекции состава микрофлоры кишечника в процессе антибиотикотерапии.

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и касается лечения сахарного диабета и осложнений, связанных с диабетом. .

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается фармацевтической композиции для перорального введения, состоящей из смеси, которая включает: i) один или более жидких NO-высвобождающих нестероидных противовоспалительных лекарственных средств и ii) один или более неионогенных поверхностно-активных веществ, при этом соотношение NO-высвобождающего нестероидного противовоспалительного лекарственного средства/неионогенного поверхностно-активного вещества составляет от 1:0,3 до 1:3 и iii) указанная смесь абсорбируется на твердом инертном носителе, чтобы получить порошок в соотношении смесь/твердый носитель от 1:2 до 2:1.

Изобретение относится к области медицины, конкретно к фармакологии, и касается способа профилактики и лечения анемии при невротических состояниях
Наверх