Производные бензоксазинонов и фармацевтическая композиция на их основе

Авторы патента:

Ханс МАГ (US)

Мэн СЮ (US)

Чухай ДЖАО (US)

C07D413/06 - связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода

C07D291/08 - конденсированные с карбоциклическими кольцами или циклическими системами

C07D265/36 - с одним шестичленным кольцом

A61P25/28 - для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

A61K31/54 - содержащие шестичленные кольца по меньшей мере с одним атомом азота и по крайней мере с одним атомом серы в качестве гетероатомов, например сультиам

A61K31/538 - орто- или пери-конденсированные с карбоциклическими системами

Владельцы патента RU 2328490:

Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)

Изобретение относится к области органической химии. Описывается соединение формулы:

и его фармацевтически приемлемые соли, в которой Y, Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, m, n, p и q являются такими, как определено в настоящем изобретении. Полученные соединения обладают модулирующим действием в отношении рецепторов 5-НТ. Также описана фармацевтическая композиция, содержащая соединения формулы I, применяемая для лечения некоторых заболеваний ЦНС. Технический результат: получена новая группа соединений, обладающих полезными биологическими свойствами. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 2 табл.

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы

или его фармацевтически приемлемая соль, в которой

Y обозначает С или S;

m равно 1, если Y обозначает С, и m равно 2, если Y обозначает S;

n равно 1 или 2;

р равно от 0 до 3;

q равно от 1 до 3;

Z обозначает -(CR^aR^b)_r-, где все R^a и R^b независимо обозначают водород или алкил;

r равно от 0 до 2;

Х обозначает СН или N;

все R¹ независимо обозначают галоген, алкил, алкоксигруппу;

R² обозначает арил или гетероарил, который необязательно может содержать в качестве заместителя (R¹⁰)_t,

где t равно от 0 до 4;

все R¹⁰ независимо обозначают водород, галоген, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, мочевинную группу, этансульфониламиногруппу или метансульфониламиногруппу;

все R³ и R⁴ независимо обозначают водород или алкил или R³ и R⁴вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовать циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов; и

все R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо обозначают водород или алкил или один из R⁵ и R⁶ совместно с одним из R⁷, R⁸ и R⁹ и расположенными между ними атомами могут образовать кольцо, содержащее от 5 до 7 атомов.

2. Соединение по п.1, в котором

Y обозначает С или S;

m равно 1, если Y обозначает C и m равно 2, если Y обозначает S;

n равно 1;

р равно от 0 до 1;

q равно 2;

Z обозначает -(CR^aR^b)_r, где все R^a и R^b независимо обозначают водород или алкил;

r равно 1;

Х обозначает N;

R² обозначает арил или гетероарил, который необязательно может содержать в качестве заместителя (R¹⁰)_t,

где t равно от 0 до 4;

все R¹⁰ независимо обозначают водород, галоген, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, мочевинную группу или этансульфониламиногруппу;

все R³ и R⁴ независимо обозначают водород или алкил или R³ и R⁴ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовать циклоалкильное кольцо, содержащее от 3 до 6 атомов; и

все R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо обозначают водород или алкил.

3. Соединение по п.2, в котором все R^a и R^b независимо обозначают водород или метил; R² обозначает необязательно замещенный фенил, нафтил или необязательно замещенный пиридин; все R³ и R⁴ независимо обозначают водород или метил, или R³ и R⁴ совместно образуют циклобутильное кольцо.

4. Соединение по п.3, в котором R² обозначает 2-галогенфенил, 3-галогенфенил, 4-галогенфенил, нафтилен-2-ил, 3-цианфенил, 4-цианфенил, 3-нитрофенил, 3-аминофенил, 3-метоксифенил, 3-мочевинофенил, 3-метилсульфониламинофенил или пиридин-4-ил.

5. Соединение по п.1, где указанное соединение представлено формулой

или его фармацевтически приемлемая соль, в которой Z, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, n и p являются такими, как определено в п.1.

6. Соединение по п.1, где указанное соединение представлено формулой

7. Соединение по п.1, где указанное соединение представлено формулой

или его фармацевтически приемлемая соль, в которой R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^a, R^b, n, r и р являются такими, как определено в п.1, и в которой t равно от 0 до 4; и все R¹⁰ независимо обозначают водород, галоген, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, мочевинную группу или этансульфониламиногруппу.

8. Соединение по п.1, где указанное соединение представлено формулой

или его фармацевтически приемлемая соль,

в которой R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R^a, R^b, n, r и р являются такими, как определено в п.1, и в которой t равно от 0 до 4; и все R¹⁰ независимо обозначают водород, галоген, алкил, алкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, аминогруппу, мочевинную группу или этансульфониламиногруппу.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где указанное соединение выбрано из группы, включающей

4-бензил-6-метил-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-бензил-6-метокси-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-(2-фторбензил)-6-метокси-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-(2-хлорбензил)-6-метокси-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-(3-хлорбензил)-6-метокси-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-бензил-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-бензил-6-фтор-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-(2-фторбензил)-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-(4-фторбензил)-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-(4-хлорбензил)-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-(4-фторбензил)-6-фтор-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-(2-фторбензил)-6-фтор-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-(2-хлорбензил)-6-фтор-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-(4-хлорбензил)-6-фтор-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

6-фтор-4-нафталин-2-илметил-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-(3-хлорбензил)-6-фтор-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

3-(3-оксо-8-пиперазин-1-ил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-илметил)-бензонитрил;

4-(3-фторбензил)-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-бензил-2,2-диметил-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

(R)-4-бензил-2-метил-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-бензил-6-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-(4-фторбензил)-6-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

(S)-4-бензил-2-метил-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

8-пиперазин-1-ил-4-пиридин-4-илметил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-бензил-6-метил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-бензил-8-(4-метилпиперазин-1-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-(1-фенилэтил)-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо [1,4]оксазин-3-он;

4-(3-метоксибензил)-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-(3-нитробензил)-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-(3-аминобензил)-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

3-(3-оксо-8-пиперазин-1-ил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-илметил)-бензонитрил;

N-[3-(3-оксо-8-пиперазин-1-ил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-илметил)-фенил]-метансульфонамид;

4-(4-фторбензил)-2,2-диметил-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-(3-фторбензил)-2,2-диметил-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

[3-(3-оксо-8-пиперазин-1-ил-2,3-дигидро-бензо[1,4]оксазин-4-илметил)-фенил]-мочевина;

4-(3-хлорбензил)-2,2-диметил-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-бензил-8-(3,5-диметил-пиперазин-1-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-(4-хлорбензил)-2,2-диметил-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-бензил-6-фтор-2,2-диметил-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-(4-хлорбензил)-6-фтор-2,2-диметил-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

6-фтор-4-(3-фторбензил)-2,2-диметил-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

6-фтор-4-(2-фторбензил)-2,2-диметил-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

6-фтор-4-(4-фторбензил)-2,2-диметил-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-(3-хлорбензил)-6-фтор-2,2-диметил-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

4-бензил-8-(3,3-диметил-пиперазин-1-ил)-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он;

1-бензил-5-пиперазин-1-ил-1Н-бензо[1,3,4]оксатиазин-2,2-диоксид; и

4-бензил-2,2-спироциклобутан-8-пиперазин-1-ил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая модулирующим действием в отношении рецепторов 5-НТ, включающая эффективное количество соединения по п.1 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.

Изобретение относится к новым производным индола формулы Х означает S, SO, SO2; R1 означает 6-членную моногомоциклическую насыщенную или ненасыщенную кольцевую структуру или 5-, 6-членную моногетероциклическую насыщенную или ненасыщенную кольцевую структуру с одним или двумя гетероатомами, выбранными из N, О, S, причем каждая из указанных структур необязательно замещена одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, CN, (1С-4С)фторалкила, NO2, (1С-4С)алкила, (1С-4С)алкокси или (1С-4С)фторалкокси;R 2 означает 2-нитрофенил, 2-цианофенил, 2-гидроксиметилфенил, пиридин-2-ил, пиридин-2-ил-N-оксид, 2-бензамид, метиловый эфир 2-бензойной кислоты или 2-метоксифенил;R 3 означает Н, галоген или (1С-4С)алкил;R 4 означает Н, ОН, (1С-4С) алкокси или галоген;R 5 означает Н, ОН, (1С-4С) алкокси, NH2 , CN, галоген, (1С-4С)фторалкил, NO2, гидрокси(1С-4С)алкил, CO2H, СО2(1С-6С)алкил, или R5 означает NHR6 , где R6 означает (1С-6С)ацил, необязательно замещенный одним или более галогенами, S(O)2 (1С-4С)алкил или S(O)2гетероарил, необязательно замещенный (1С-4С)алкилом или одним или более галогенами, где гетероарил представляет 5-членную моногетероциклическую ненасыщенную кольцевую структуру с одним атомом S или двумя атомами N, или R5 означает C(O)N(R8 ,R9), где R8 и R 9, каждый независимо, означают H, (3С-6С)циклоалкил или CH2R10, где R 10 означает Н, (1С-5С)алкил, гидрокси(1С-3С)алкил, сложный (1С-4С)алкиловый эфир карбокси(1С-4С)алкила, (1С-3С)алкокси(1С-3С)алкил, (моно- или ди(1С-4С)алкил)аминометил, (моно- или ди(1С-4С)алкил)аминокарбонил или фенил, или где R8 и R 9 вместе с N образуют 5- или 6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, необязательно содержащее N или О в качестве второго гетероатома, необязательно замещенное (1С-4С)алкилом; или его солевая или гидратная форма.

Способ получения 5-[[2(r)-[1(r)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(s)-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3h-1,2,4-триазол-3-она // 2326879

Изобретение относится к новому способу получения соединения 5-[[2(R)-[1(R)-[3,5-бис(трифторметил)фенил]этокси]-3(S)-(4-фторфенил)-4-морфолинил]метил]-1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она формулы 1, включающему взаимодействие гидрохлорида соединения формулы 2, в присутствии неорганического основания, толуола и полярного апротонного растворителя с соединением формулы 3, с получением соединения формулы 4, циклизацию соединения формулы 4 при температуре 140-150°С с получением соединения формулы 1.

Производные инданола // 2323937

Изобретение относится к новым соединениям, представленным общей формулой (I): (где R1 и R 2 могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой арильную группу, замещенную 1-3 группами, выбранными из группы заместителей ; R3 представляет собой любую из следующих групп: -CO-R4, -CO-O-R 4, -CO-NH-R4, -CO-CH 2-N(Ra)Rb, -(CH2)m-CO-R 5, -(CH2)m-R 5, -CO-NH-CO-N(Ra)R b, -CO-NH-SO2-N(R a)Rb, -CO-NH-CO-(CH 2)m-N(Ra)R b, и -CO-NH2; R4 представляет собой низшую алкильную группу, циклоалкильную группу, циклоалкильную группу, замещенную 1-3 группами, выбранными из группы заместителей , низшую алкенильную группу, низшую алкинильную группу, галоген низшую алкильную группу, гидрокси низшую алкильную группу, низшую алкоксиалкильную группу, низшую алифатическую ацилоксиалкильную группу или низшую алкоксикарбонилалкильную группу; R 5 представляет собой гидроксильную группу, группу -OR 4 или группу -N(Ra)R; R a и R могут быть одинаковыми или различными, и каждый представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, низшую алкоксигруппу, гидрокси низшую алкоксигруппу, гидрокси низшую алкоксиалкильную группу, низшую алкокси низшую алкоксиалкильную группу, циано низшую алкильную группу, циано низшую алкоксиалкильную группу, карбокси низшую алкильную группу, карбокси низшую алкоксиалкильную группу, низшую алкоксикарбонил низшую алкоксиалкильную группу, карбамоил низшую алкильную группу, карбамоил низшую алкоксиалкильную группу, низшую алифатическую ациламино низшую алкильную группу, низшую алифатическую ациламино низшую алкоксиалкильную группу, низшую алкилсульфониламино низшую алкильную группу, низшую алкилсульфониламино низшую алкоксиалкильную группу, (N-гидрокси-N-метилкарбамоил) низшую алкильную группу, (N-гидрокси-N-метилкарбамоил) низшую алкоксиалкильную группу, (N-низшую алкокси-N-метилкарбамоил) низшую алкильную группу, (N-низшую алкокси-N-метилкарбамоил) низшую алкоксиалкильную группу или R4, или вместе, включая атом азота, к которому они присоединены, представляют собой азотсодержащую гетероциклическую группу или азотсодержащую гетероциклическую группу, замещенную 1-3 группами, выбранными из группы заместителей ; m равно целому числу от 1 до 6; А представляет собой карбонильную группу; В представляет собой прямую связь; D представляет собой атом кислорода; Е представляет собой С1 -С4 алкиленовую группу; n равно целому числу от 1 до 3; и группа заместителей представляет собой группу заместителей, состоящих из атомов галогена, низших алкильных групп, гидрокси низших алкильных групп, галоген низших алкильных групп, карбокси низших алкильных групп, низших алкоксигрупп, гидрокси низших алкоксигрупп, гидрокси низших алкоксиалкильных групп, низших алкоксикарбонильных групп, карбоксильных групп, гидроксильных групп, низших алифатических ацильных групп, низших алифатических ациламиногрупп, (N-гидрокси-N-метилкарбамоил) низших алкильных групп, (N-низших алкокси-N-метилкарбамоил) низших алкильных групп, гидрокси низших алифатических ациламиногрупп, аминогрупп, карбамоилгрупп и цианогрупп), или его фармакологически приемлемой соли.

Новые производные бензимидазола, способы их получения, их применение и содержащая их фармацевтическая композиция // 2323211

4,6,7,13-замещенные производные 1-бензил-изохинолина и фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении гфат // 2320648

Изобретение относится к соединениям формулы I, которые могут найти применение в качестве ингибиторов ГФАТ, и к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении ГФАТ, включающей упомянутое соединение формулы I, в котором R 1 обозначает -низш.

N-замещенные производные пиперидина в качестве агентов серотонинового рецептора // 2320646

Изобретение относится к новым соединениям - N-замещенным производным пиперидина формулы I или к их фармацевтически приемлемым солям, амидам, сложным эфирам где значения для R1, R 2, R3, m, X, n, W, Ar 1, Ar2 раскрыты в формуле изобретения.

Фталимидопроизводные в качестве ингибиторов моноаминооксидазы в // 2317289

Гетероциклическое соединение, стимулирующее или вызывающее рост волос или ресниц и/или препятствующее их выпадению, композиция, содержащая соединение, ее применение // 2316325

Индолилпроизводные, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ лечения и/или профилактики заболеваний // 2315767

Изобретение относится к новым индолилпроизводным формулы (I), a также их фармацевтически приемлемым солям и сложным эфирам, обладающим агонистической активностью в отношении PPAR - и/или PPAR -рецепторов, к способам их получения, к фармацевтической композиции на их основе, к их применению для получения лекарственных средств и к способу лечения и/или профилактики заболеваний.

Синтез эпотилонов, их промежуточных продуктов, аналогов и их применения // 2311415

"азатиакраун-соединения системы 8,9 // 1415708

"азатиакраун-эфиры системы 8,9 // 1405274

"азатиакраун-соединения системы 8,9 // 1392869

"азатиакраун-соединения системы 8, 9 // 1392868

Способ получения производных бензотиазолинспиробензоксазина // 513975

Способ получения диазосоединений сульфофенолов или их производных // 2723

Замещенные бициклические гетероциклические соединения, способ их получения (варианты) и применение в качестве средств против ожирения и гиперхолестеринемии // 2278114

Гетероциклилсульфиновые кислоты и их производные, фокусированная библиотека и фармацевтическая композиция // 2263666

Способ получения производного бензоксазина, способы получения его промежуточного соединения и промежуточные соединения // 2258069

Изобретение относится к способу получения производных бензоксазина. .

Производные арилкарбоновых кислот, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и предупреждения различных заболеваний, промежуточные соединения и способы их получения // 2247722

Изобретение относится к области органической химии, конкретно, к производным арилкарбоновых кислот. .

Соединения с гидроксикарбонильными-галогеналкильными боковыми цепями // 2247106

Изобретение относится к новому соединению, имеющему следующую общую формулу (2), и способу его получения: в которой R1 представляет атом водорода или солеобразующий металл, R2 представляет прямую или разветвленную C1-C7 галогеналкильную группу, m представляет целое число от 2 до 14, n представляет целое число от 2 до 7 и А представляет группу, выбранную из следующих формул (3)-(6), (17)-(20), (23), (25) и (26): где в формуле (6) R3 представляет прямую или разветвленную C1-С5 алкильную группу, в формулах (18) и (20) R8 представляет прямую или разветвленную C1-C5 алкильную группу, прямую или разветвленную C2-C5 алкенильную группу или прямую или разветвленную С2-С5 алкинильную группу, в формуле (23) каждый из R21, R22 , R23 и R24 независимо представляет атом водорода, прямую или разветвленную C1-C5 алкильную группу, прямую или разветвленную C1-C 7 галогеналкильную группу, атом галогена или ацильную группу, и в формулах (25) и (26) Х представляет атом галогена, или энантиомеры соединения, или гидраты, или фармацевтически приемлемые соли соединения или его энантиомеров.