Способ получения производных замещенного имидазола и промежуточные соединения, используемые в этом способе

Авторы патента:

ЮЯРВИ Пяйви (FI)

ПАРХИ Сеппо (FI)

КАРЬЯЛАЙНЕН Яна (FI)

C07D233/54 - с двумя двойными связями в кольце или между кольцом и боковой цепью

Владельцы патента RU 2329253:

ОЙ ЮВАНТИА ФАРМА ЛТД (FI)

Настоящее изобретение относится к способу получения производных замещенного имидазола формулы (I) и их кислотно-аддитивным солям, где Y представляет собой -СН₂- или -СО-, R₁ представляет собой Н, галоген или гидрокси, R₂ представляет собой Н или галоген, а R₃ представляет собой Н или низший алкил, включающий следующие стадии: а) галоидирование соединения формулы (II), в которой Y, R₁, R₂ и R₃ имеют указанные выше значения, с получением соединения формулы (III), в которой Y, R₁, R₂ и R₃ имеют указанные выше значения, а Х представляет собой атом галогена, b) взаимодействие полученного таким образом соединения формулы (III) с амином формулы R₄NH₂, в которой R₄ представляет собой легко удаляемую уходящую группу, и тиоцианатом щелочного металла с получением соединения формулы (IV), в которой Y, R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют указанные выше значения, с) удаление меркаптогруппы из соединения формулы (IV) с получением соединения формулы (V), в которой Y, R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют указанные выше значения, d) удаление группы R₄ из соединения формулы (V) с получением соединения формулы (I) и, если желательно, е) превращение полученного в результате соединения формулы (I) в его кислотно-аддитивную соль. Изобретение также относится к промежуточным соединениям и способу их получения. Технический результат: способ получения соединения формулы I с хорошими выходами и в крупномасштабном процессе. 3 н. и 17 з.п. ф-лы.

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому способу получения производных замещенного имидазола формулы (I) и их кислотно-аддитивным солям

в приведенной формуле Y представляет собой -СН₂- или -СО-, R₁ представляет собой Н, галоген или гидрокси, R₂ представляет собой Н или галоген, а R₃ представляет собой Н или низший алкил.

Настоящее изобретение также относится к промежуточным соединениям, используемым в настоящем способе, и их получению.

Предшествующий уровень техники

Соединения приведенной выше формулы (I) являются высокоселективными и длительно действующими антагонистами α₂-адренорецепторов, и они обладают хорошей пероральной биодоступностью. Рассматриваемые соединения особенно полезны при лечении расстройства познавательной способности. Соединения формулы (I) описаны в опубликованном патенте EP 0618906 B1. Специальными примерами таких соединений являются 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1Н-имидазол и 4-(5-фториндан-2-ил)-1Н-имидазол.

В указанной выше публикации EP 0618906 B1 также раскрываются способы получения соединений формулы (I). Указанные способы относятся к различным путям модификации заместителей в бензольном фрагменте индановой кольцевой системы. В цитированном документе не описывается общий синтез, который мог бы привести к хорошим выходам желаемых соединений.

В ЕР 0310745 В1 описывается способ получения соединений формулы (I), последняя стадия которого включает использование формамида для образования имидазольного кольца. Однако использование формамида требует применения жестких технологических условий, которые нежелательны для крупномасштабного промышленного производства.

Хотя отдельные стадии способа настоящего изобретения известны как таковые (см., например, ЕР 0146228 В1), авторами изобретения неожиданно было установлено, что при использовании описанного ниже синтетического пути соединения формулы (I) могут быть получены с очень хорошими выходами и в крупномасштабном процессе.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения производных замещенного имидазола формулы (I) и их кислотно-аддитивных солей

где Y представляет собой -СН₂- или -СО-, R₁ представляет собой Н, галоген или гидрокси, R₂ представляет собой Н или галоген, а R₃ представляет собой Н или низший алкил, причем способ включает следующие стадии:

а) галоидирование соединения формулы (II)

в которой Y, R₁, R₂ и R₃ имеют указанные выше значения, с получением соединения формулы (III):

в которой Y, R₁, R₂ и R₃ имеют указанные выше значения, а Х представляет собой атом галогена,

b) взаимодействие полученного таким образом соединения формулы (III) с амином формулы R₄NH₂, в которой R₄ представляет собой легко удаляемую уходящую группу, и тиоцианатом щелочного металла с получением соединения формулы (IV):

в которой Y, R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют указанные выше значения,

с) удаление меркаптогруппы из соединения формулы (IV) с получением соединения формулы (V):

в которой Y, R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют указанные выше значения,

d) удаление группы R₄ из соединения формулы (V) с получением соединения формулы (I) и, если желательно,

е) превращение полученного в результате соединения формулы (I) в его кислотно-аддитивную соль.

Кроме этого, настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы (IV):

в которой Y представляет собой -СН₂- или -СО-, R₁ представляет собой Н, галоген или гидрокси, R₂ представляет собой Н или галоген, а R₃ представляет собой Н или низший алкил, причем рассматриваемый способ включает взаимодействие соединения формулы (III):

в которой Y, R₁, R₂ и R₃ имеют указанные выше значения, а Х представляет собой атом галогена, с амином формулы R₄NH₂, в которой R₄ представляет собой легко удаляемую уходящую группу, и тиоцианатом щелочного металла.

Кроме этого, настоящее изобретение относится к промежуточному соединению (IV), в котором Y, R₁, R_2, R₃ и R₄ имеют указанные выше значения.

Подробное описание изобретения

В контексте настоящего описания термин кислотно-аддитивная соль относится к аддитивной соли любой фармацевтически приемлемой кислоты, предпочтительно хлористоводородной или бромистоводородной кислоты.

Термин галоген относится к F, Cl, Br и I. Значения радикалов R₁ и/или R₂ предпочтительно относятся к F и/или Cl, наиболее предпочтительно к F. Х предпочтительно относится к Cl и Br, наиболее предпочтительно к Br.

Термин низший алкил относится к насыщенному углеводородному монорадикалу нормальному или разветвленному, содержащему 1-6 углеродных атомов, предпочтительно 1-4 углеродных атома, и наиболее предпочтительно 1 или 2 углеродных атомов.

В этом контексте термин аралкил относится к замещенным или незамещенным алкиленарильным группам. Термин алкилен относится к бирадикалу с нормальной или разветвленной углеводородной цепью, предпочтительно содержащей 1-10 углеродных атомов, и более предпочтительно 1-6 углеродных атомов, а термин арил относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе из 6-20 углеродных атомов, содержащей одно кольцо (например, фенил) или несколько конденсированных колец (например, нафтил или антрил).

Термин легко удаляемая уходящая группа относится к любой группе, которая, как известно специалисту в данной области, может легко удаляться. Примерами предпочтительных легко удаляемых уходящих групп могут служить аралкилы, например, бензил.

В соответствии с настоящим изобретением, на стадии а) соединение формулы (II) подвергают галоидированию с помощью галоидирующего реагента с получением соединения формулы (III), в которой Х представляет собой галоген, например, Br, Cl или I. Предпочтительный галоидирующий агент представляет собой Br₂. Реакцию удобно проводить в среде такого растворителя, как спирт, например, метанол, при комнатной или пониженной температуре. Подходящая температура имеет значение в интервале -8°С-+25°С, предпочтительно -8°С--5°С.

На стадии b) соединение формулы (III), полученное на стадии а), подвергают взаимодействию с амином формулы R₄NH₂, в которой R₄ представляет собой легко удаляемую уходящую группу, и тиоцианатом щелочного металла, с получением меркаптопроизводного формулы (IV). Реакцию проводят в растворителе, таком как спирт, например, в этаноле или бутаноле, при повышенной температуре, предпочтительно при температуре кипения с обратным холодильником. Используемый в реакции амин может представлять амин, в котором R₄ представляет собой аралкил, предпочтительно, бензил. Предпочтительный тиоцианат щелочного металла представляет собой тиоцианат калия.

На стадии с) меркаптогруппу удаляют из соединения формулы (IV), полученного на стадии с), с получением соединения формулы (V). Реакцию проводят в присутствии катализатора, например никеля Рэнея, при температуре 40-90°С, предпочтительно, 40-60°С.

На стадии d) группу R₄ можно удалять из соединения формулы (V), полученного на стадии с), путем обработки соединения формулы (V) формиатом аммония в присутствии катализатора, например, Pd/C. Также можно использовать другой катализатор, например, никель Рэнея, либо группу R₄ можно удалять гидрированием в присутствии Pd/C.

Полученное в результате соединение формулы (I) может быть превращено в кислотно-аддитивные соли с использованием методов, известных per se. В этом случае предпочтительными соединениями являются соли присоединения HCl или HBr.

Предпочтительными соединениями формул (I)-(V) являются соединения, в которых Y представляет собой СН₂, R₁ представляет собой F, R₂ представляет Н, а R₃ - этил.

Способ настоящего изобретения обеспечивает возможность получения соединения формулы (I) с хорошим выходом по упрощенной технологии, например, с использованием пониженной температуры реакции, что хорошо соответствует условиям крупномасштабного производства. Известные способы дают низкие выходы целевого продукта и требуют использования жестких технологических условий, например, высоких температур, что затрудняет их применение в крупномасштабном производстве. Так, например, по сравнению со способом, в котором используют формамид (ЕР 0310745 В1), в способе настоящего изобретения, в котором используются пониженные температуры, не возникает проблем, связанных с разделением или выделением больших количеств различных примесей, которые обычно образуются в известном формамидном процессе.

Следующие ниже примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают его объем.

Пример 1

2-бром-1-(2-этил-5-фториндан-2-ил)этанон

3,8 г 2-ацетил-2-этил-5-фториндана и 35 мл метанола помещали в круглодонную колбу, снабженную термометром, механической мешалкой и капельной воронкой. Реакционную смесь при перемешивании охлаждали на охлаждающей бане до температуры -5°С--8°С и по каплям добавляли 0,7 мл раствора брома в небольшом количестве метанола. Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждали до температуры -5°С--8°С и по каплям добавляли еще 0,175 мл раствора брома в небольшом количестве метанола. Охлаждающую баню снимали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 1-2 часов. После хроматографической очистки с использованием хлористого метилена в качестве элюента получали 2,51 г 2-бром-1-(2-этил-5-фториндан-2-ил)этанона в виде жидкости (выход 69%).

¹Н ЯМР (200 МГц, CDCl₃, м.д.): 0,85 (3Н, т, J=7,6 Гц, СН₂СН₃), 1,82 (2Н, кв, J=7,5 Гц, СН₂СН₃), 2,83-2,93 (2Н, дд, кольцо индана Н₂-1 или Н₂-3), 3,32-3,46 (2Н, дд, кольцо индана Н₂-1 или Н₂-3), 4,11 (2Н, с, СН₂-Br), 6,79-7,10 (3Н, м, Ar-Н).

ВЭЖХ-MC: 285-286-287 (68, М⁺, Br-изотопы), 205 (72), 187 (100).

УФ (λ_max): 208 нм (Авс. 1,01020 УЕ), 271 нм (Авс. 0,27428 УЕ), 277 нм (Авс. 0,27026 УЕ).

Пример 2

1-Бензил-4-(2-этил-5-фториндан-2-ил) имидазол-2-тиол

1,62 г 2-бром-1-(2-этил-5-фториндан-2-ил)этанона растворяли в 25 мл этанола в стеклянной круглодонной колбе, снабженной механической мешалкой, термометром и капельной воронкой. Реакционную смесь при перемешивании нагревали при температуре кипения с обратным холодильником. В полученный раствор по каплям медленно добавляли 0,366 г бензиламина, растворенного в 5 мл этанола. После завершения добавления бензиламина смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа. В течение 30 минут, порциями добавляли 0,330 г тиоцианата калия и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь выпаривали досуха, после чего добавляли 150 мл этилацетата и полученный раствор промывали водой. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и выпаривали с получением 1,13 г 1-бензил-4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)имидазол-2-тиола (выход 31%). Аналитический образец очищали с использованием ТСХ на пластинах. Чистота продукта, определенная с помощью ВЭЖХ (HPLC), составила 62%. Обычно, на следующей стадии используют сырой продукт.

¹H ЯМР (200 МГц, CACl₃, м.д.): 0,75 (т, CH₂СН₃), 1,80 (кв, СН₂СН₃), 2,81-3,30 (м, кольцо индана Н₂-1 или Н₂-3), 5,18 (с, N-СН₂-Ar), 6,24 (с, -SH), 6,77-7,09 (м, Ar-Н, им-Н), 7,23-7,36 (м, Ar-H-CH₂-N).

ВЭЖХ-МС: 353 (100, М⁺), 221 (29), 187 (12).

Пример 3

1-бензил-4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)имидазол

7,5 мл никеля Рэнея, полученного по методике, описанной в Vogel, Practical Organic Chemistry, 5^th Edition, 1999, Longman, UK p. 450-451, смешивали в атмосфере азота с 20 мл этанола в круглодонной колбе, снабженной термометром и перемешивающим сердечником. 500 мг 1-бензил-4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)имидазол-2-тиола растворяли в 10 мл этанола и полученный раствор добавляли в смесь. Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 10 часов и затем в течение 2 часов температуру повышали до 60°С, после чего смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученную смесь фильтровали и фильтр (Celite™) промывали этанолом. Этанольный раствор выпаривали досуха с получением 151 мг сырого продукта. После хроматографической очистки, используя в качестве элюентов хлористый метилен, хлористый метилен:метанол (10:1) и хлористый метилен:метанол (1:1), получали 1-бензил-4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)имидазол. Согласно данным ВЭЖХ (HPLC) продукт имел чистоту 83%.

¹H ЯМР (200 МГц, MeOD, м.д.): 0,70 (3Н, т, СН₂СН₃), 1,82 (2Н, кв, СН₂СН₃), 2,90-3,01 (2Н, дд, кольцо индана H₂-1 или Н₂-3), 3,13-3,25 (2Н, дд, кольцо индана Н₂-1 или H₂-3), 5,10 (2Н, с, N-СН₂-Ar), 6,72-6,87 (3Н, м, Ar-Н, им-Н), 7,05-7,18 (3Н, м, Ar-Н, Ar-H-CH₂-N), 7,29-7,32 (3Н, м, Ar-H-CH₂-N), 7,56 (1Н, с, им-Н).

ВЭЖХ-МС: 321 (100, М⁺).

Пример 4

4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1H-имидазол

53 мг 1-бензил-5-(2-этил-5-фториндан-2-ил)имидазола, 20 мг Pd/C, 51 мг формиата аммония и 2 мл этанола загружали в атмосфере азота в круглодонную колбу, снабженную термометром и перемешивающим сердечником. Реакционную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 6 часов. Полученную смесь фильтровали и фильтр (Celite^TM) промывали этанолом. Реакционную смесь снова помещали в круглодонную колбу и в атмосфере азота добавляли 20 мг Pd/C и 51 мг формиата аммония. Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и кипятили в течение 2 часов. После этого смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтр (Celite^TM) промывали этанолом и в результате выпаривания досуха получали 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1Н-имидазол. Аналитический образец очищали методом ТСХ на пластинах. Согласно данным ВЭЖХ продукт имел чистоту 60%. Обычно, на следующей стадии используют сырой продукт.

¹Н ЯМР (200 МГц, MeOD, м.д.): 0,76 (т, СН₂СН₃), 1,29 (кв, СН₂СН₃), 2,98-3,22 (м, кольцо индана Н₂-1 или Н₂-3), 6,78-6,94 (м, Ar-Н, им-Н), 7,09-7,19 (м, Ar-H, им-Н).

ВЭЖХ-MC: 231 (100, М⁺).

Пример 5

4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1Н-имидазол

10 мл сырого продукта, полученного в Примере 3, помещали в круглодонную колбу, снабженную термометром и перемешивающим сердечником. В атмосфере азота добавляли 1,5 мл никеля Рэнея в этаноле (никель Рэнея получали по методике, описанной в Vogel, Practical Organic Chemistry, 5^th Edition, 1999, Longman, UK p. 450-451). Реакционную смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 14 часов. После фильтрации и выпаривания получали сырой 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1Н-имидазол.

ВЭЖХ-MC: 231 (100, M⁺).

Пример 6

Гидрохлорид 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1Н-имидазола

Реагент HCl/метанол готовили барботированием газообразного HCl через метанол. В круглодонной колбе 100 мг 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1Н-имидазола растворяли в 2 мл метанола. При перемешивании в раствор медленно добавляли 2 мл HCl/метанольного реагента (3М). В ходе добавления внутреннюю температуру смеси поддерживали на значении ниже 29°С с помощью охлаждения. Полученную смесь выпаривали при температуре в интервале 35-40°С до образования вязкого бесцветного масла, которое при указанной температуре растворяли в 2 мл ацетона. Полученный раствор охлаждали до температуры в интервале 10-15°С, и при этой температуре смесь начинала кристаллизоваться. Кристаллический материал отфильтровывали, промывали охлажденным ацетоном и в течение ночи сушили в вакуумной печи при 35°С. Вторую порцию выделяли из маточной жидкости, после чего продукт охлаждали, фильтровали и сушили, как описано выше. Общий выход гидрохлорида 4-(2-этил-5-фториндан-2-ил)-1Н-имидазола составил 87% от теории, т.пл. 171-173°С.

1. Способ получения производных замещенного имидазола формулы (I) и их кислотно-аддитивных солей

где Y представляет собой -СН₂- или -СО-, R₁ представляет собой Н, галоген или гидрокси, R₂ представляет собой Н или галоген, а R₃ представляет собой Н или низший алкил,

включающий следующие стадии: а) галоидирование соединения формулы (II)

в которой Y, R₁, R₂ и R₃ имеют указанные выше значения,

с получением соединения формулы (III)

в которой Y, R₁, R₂ и R₃ имеют указанные выше значения, а Х представляет собой атом галогена,

b) взаимодействие полученного таким образом соединения формулы (III) с амином формулы R₄NH₂, в которой R₄ представляет собой легко удаляемую уходящую группу, и тиоциантом щелочного металла с получением соединения формулы (IV)

в которой Y, R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют указанные выше значения,

с) удаление меркаптогруппы из соединения формулы (IV) с получением соединения формулы (V)

в которой Y, R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют указанные выше значения,

d) удаление группы R₄ из соединения формулы (V) с получением соединения формулы (I) и, если желательно,

e) превращение полученного в результате соединения формулы (I) в его кислотно-аддитивную соль.

2. Способ по п.1, в котором стадию а) проводят путем взаимодействия соединения формулы (II) с Br₂ в среде метанола при температуре -8 - +25°С.

3. Способ по п.1 или 2, в котором стадию b) проводят путем взаимодействия соединения формулы (III) с бензиламином и тиоцианатом калия.

4. Способ по п.1 или 2, в котором стадию с) проводят в присутствии никеля Рэнея при температуре 40-90°С.

5. Способ по п.3, в котором стадию с) проводят в присутствии никеля Рэнея при температуре 40-90°С.

6. Способ по п.1 или 2, в котором стадию d) проводят с использованием формиата аммония в присутствии Pd/C.

7. Способ по п.3, в котором стадию d) проводят с использованием формиата аммония в присутствии Pd/C.

8. Способ по п.4, в котором стадию d) проводят с использованием формиата аммония в присутствии Pd/C.

9. Способ по п.1 или 2, в котором стадию d) проводят путем гидрирования в присутствии Pd/C.

10. Способ по п.3, в котором стадию d) проводят путем гидрирования в присутствии Pd/C.

11. Способ по п.4, в котором стадию d) проводят путем гидрирования в присутствии Pd/C.

12. Способ по п.1 или 2, в котором Y представляет собой -CH₂-, R₁ представляет собой F, R₂ представляет собой Н, а R₃ представляет собой этил.

13. Способ по п.3, в котором Y представляет собой -СН₂-, R₁ представляет собой F, R₂ представляет собой Н, а R₃ представляет собой этил.

14. Способ по п.4, в котором Y представляет собой -СН₂-, R₁ представляет собой F, R₂ представляет собой Н, а R₃ представляет собой этил.

15. Способ по п.6, в котором Y представляет собой -CH₂-, R₁ представляет собой F, R₂ представляет собой Н, a R₃ представляет собой этил.

16. Способ получения соединения формулы (IV)

в которой Y представляет собой -СН₂-, R₁ представляет собой галоген, R₂ представляет собой Н, а R₃ представляет собой низший алкил,

включающий реакцию соединения формулы (III)

в которой Y, R₁, R₂ и R₃ имеют указанные выше значения, а Х представляет собой галоген,

с амином формулы R₄NH₂, в которой R₄ представляет собой легко удаляемую уходящую группу, и тиоцианатом щелочного металла.

17. Способ по п.16, включающий взаимодействие соединения формулы (III) с бензиламином и тиоцианатом калия.

18. Способ по п.16 или 17, в котором Y представляет собой -СН₂-, R₁ представляет собой F, R₂ представляет собой Н, а R₃ представляет собой этил.

19. Соединение формулы (IV)

в которой Y представляет собой -СН₂-, R₁ представляет собой галоген, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет собой низший алкил, а R₄ представляет собой легко удаляемую уходящую группу, такую, как бензил.

20. Соединение по п.19, в котором Y представляет собой -СН₂-, R₁ представляет собой F, R₂ представляет собой Н, R₃ представляет этил, а R₄ представляет собой бензил.

Замещенные омега-азолилалкананилиды, способ их получения и применение в качестве антиагрегантов // 2322440

Изобретение относится к замещенным -азолилалкананилидам. .

2-(2,6-дихлорфенил)диарилимидазолы, способ их получения (варианты), промежуточные продукты и фармацевтическая композиция // 2320645

Изобретение относится к новым 2-(2,6-дихлорфенил)диарилимидазолам общей формулы (I), обладающих ингибирующим действием в отношении активности протеинпирозинкиназы, прежде всего киназы c-met, и могут найти применение при лечении онкологических заболеваний.

Аспартильные производные гистамина, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение в качестве модуляторов активности ферментов антиоксидантной защиты // 2287524

Изобретение относится к области биоорганической химии, конкретнее к новым аспартильным производным гистамина общей формулы I: где при R=H, или или способным модулировать активность ферментов антиоксидантной защиты - супероксиддисмутазы (СОД) и каталазы.

N-ариламиды антраниловой кислоты и тиоантраниловой кислоты // 2286338

Изобретение относится к бензамидным производным, обладающим ингибирующей активностью в отношении тирозинкиназного Flt-1-рецептора VEGF, которые могут быть использованы для лечения неопластического заболевания.

Ионные жидкости ii // 2272043

Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым ионным жидкостям, предназначенным для применения в электрохимических элементах и в органическом синтезе.

2'-замещенные 1,1'-бифенил-2-карбонамиды, способы их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции // 2252214

Изобретение относится к органической химии, в частности к соединениям формулы (I): где R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6), R(7), R(8), R(30) и R(31) имеют указанные в формуле изобретения значения, которые в высшей степени пригодны в качестве нового рода антиаритмических биологически активных веществ, в особенности для лечения и профилактики аритмий предсердий, как, например, мерцание предсердий (фибрилляция предсердий, AF) или трепетание предсердий (предсердные трепетания).

Замещенные производные имидазола, способ введения фармацевтической композиции и способ лечения на основе этих соединений // 2232154

Изобретение относится к производным имидазола формулы (1), где X, Y, R, R2, R3 и R4 такие, как определено в формуле изобретения. .

Гетероциклы в качестве ингибиторов адгезии лейкоцитов и vla- 4-антагонистов // 2220977

Изобретение относится к средству для ингибирования адгезии, или миграции лейкоцитов, или ингибирования VLA-4-рецептора, представляющему собой гетероциклы общей формулы (I), где W означает R1-A-C (R13), Y означает карбонил, Z означает N(R0), А означает двухвалентный остаток фенилена, двухвалентный (С1-С6)-алкиленовый остаток, В означает двухвалентный (С1-С6)-алкиленовый остаток, который может быть замещен (С1-С8)-алкилом, D означает C(R2) (R3), E означает R10CO, R и R0 независимо друг от друга означают водород, в случае необходимости замещенный (С6-С14)-арил, в случае необходимости замещенный гетероарил, в случае необходимости замещенный в арильном остатке (С6-С14)-арил-(С1-С6)-алкил или в случае необходимости замещенный в гетероарильном остатке гетероарил-(С1-С6)-алкил, R1 означает водород, Гет, остаток R28N (R21)-C(O)-, R2 означает водород, R3 означает CONHR4, R11NH, R4 означает (С1-С28)-алкил, который при необходимости может быть одно- или многократно замещен одинаковыми или различными остатками, выбранными из ряда гидроксикарбонила, (C1-С6)-алкоксикарбонила и R5, R5 означает в случае необходимости замещенный (С6-С14)-арил, R10 означает гидроксил или (С1-С6)-алкокси, R11 означает R12CO, R12 означает R15-O-, R13 означает (С1-С6)-алкил, R15 означает R16-(С1-С6)-алкил, R16 означает 7-12-членный бициклический или трициклический остаток, насыщенный или частично ненасыщенный и который может быть замещен одним или несколькими одинаковыми или различными (С1-С4)-алкильными остатками, R21 означает водород, R28 означает R21, Гет означает моно- или полициклический, 4-14-членный, ароматический или неароматический цикл, который может содержать 1, 2, 3 или 4 атома азота, b, с, d и f независимо друг от друга означают 0 или 1, однако одновременно не могут означать нуль, е, g и h независимо друг от друга означают 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, во всех их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любых соотношениях, а также их физиологически приемлемых солей.

Производные фенил- и аминофенилалкилсульфонамида и фармацевтическая композиция на их основе // 2218335

Изобретение относится к новым производным фенил- и аминофенилалкилсульфонамида формулы где А обозначает (R1SO2NR2-), (R3R60NSO2NR2-); X обозначает -NH-, -СН2- или -OCH2-; Y обозначает 2-имидазолин, 2-оксазолин или 4-имидазол; R1 обозначает (низш.

Производные бензойной кислоты как модуляторы ppar и ppar // 2339613

Изобретение относится к новым соединениям формулы I, где R 1 представляет собой фенил, возможно замещенный фенилом или гетероциклической группой, или гетероциклическую группу, возможно замещенную фенилом, где указанная гетероциклическая группа представляет собой моно- или бициклическое кольцо, содержащее 4-12 атомов, из которых по меньшей мере один атом выбран из азота, серы или кислорода, причем каждый фенил или гетероциклическая группа возможно замещен(а) одной или более чем одной из нижеследующих групп: C1-6алкильная группа; фенилС 1-6алкил, причем алкильная, фенильная или алкилфенильная группа возможно замещена одним или более чем одним из R b; галоген; -ORa -OSO 2Rd; -SO2R d; -SORd; -SO2 ORa; где Ra представляет собой Н, C1-6алкильную группу, фенильную или фенилС1-6алкильную группу; где R b представляет собой галогено, -ОН, -ОС 1-4алкил, -Офенил, -OC1-4алкилфенил, и Rd представляет собой С 1-4алкил; группа -(CH2) m-T-(CH2)n-U-(CH 2)p присоединена либо в 3-ем, либо 4-ом положении в фенильном кольце, как указано цифрами в формуле I, и представляет собой группу, выбранную из одной или более чем одной из нижеследующих: O(СН2) 2, O(СН2)3, NC(O)NR4(CH2) 2, CH2S(O2)NR 5(CH2)2, CH 2N(R6)C(O)CH2 , (CH2)2N)(R 6)С(O)(СН2)2 , C(O)NR7CH2, C(O)NR 7(CH2)2 и CH 2N(R6)C(O)CH2 O; V представляет собой О, NR8 или одинарную связь; q представляет собой 1, 2 или 3; W представляет собой О, S или одинарную связь; R2 представляет собой галогено или С1-4алкоксильную группу; r представляет собой 0, 1, 2 или 3; s представляет собой 0; и R6 независимо представляют собой Н или C1-10алкильную группу; R 4, R5, R7 и R8 представляют собой атом водорода; и их фармацевтически приемлемым солям

Производные гетероарилалкилкарбаматов, их получение и их применение в качестве ингибиторов фермента faah // 2364586

Изобретение относится к новым соединениям, отвечающим общей формуле (I) в которой А выбран из одной или нескольких групп Х и/или Y; Х означает метиленовую группу; Y означает С2-алкиниленовую группу; n означает целое число от 1 до 5; R1 означает группу R2, необязательно замещенную одной или несколькими группами R3 и/или R4; R2 означает группу, выбранную из пиридинила, пиримидинила, пиридазинила, имидазолила, оксазолила, пиразолила, изоксазолила, оксадиазолила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, дигидроизохинолинила, 2-оксо-3,4-дигидрохинолинила, индолила, бензимидазолила, пирролопиридинила; R3 означает группу, выбранную из атомов галогена групп C1-6-алкил, С3-7-циклоалкил,C1-6-алкокси, NR5R6 и фенил; R4 означает группу, выбранную из групп: фенил, нафтил, пиридинил; причем группа или группы R4 могут быть замещены одной или несколькими группами R3, одинаковыми или отличающимися друг от друга; R5 и R6 независимо друг от друга означают C1-6-алкильную группу; R7 означает атом водорода или C1-6-алкильную группу; R8 означает атом водорода или группу C1-6-алкил, С 3-7-циклоалкил,С3-7-циклоалкил-С 1-3-алкилен; в виде основания, кислотно-аддитивной соли, гидрата или сольвата

Производные имидазола, активные в отношении рецептора св1 // 2377238

Способ синтеза органических соединений // 2404167

Изобретение относится к новому способу получения 5-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)-3-(трифторметил)бензамина (I), заключающийся в том, что:а) соединение формулы вводят в реакцию конденсации с 4-метил-1Н-имидазолом (IIIa) с получением 4-метил-1-(3-нитро-5-трифторметилфенил)-1Н-имидазола (III) иб) восстанавливают образовавшийся 4-метил-1-(3-нитро-5-трифторметилфенил)-1Н-имидазол до соединения формулы (I)

Новые пиперазины в качестве антималярийных агентов // 2423358

Изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, состоящей из соединений пиперазина формулы I: где Х означает -СН2- или связь; n означает целое число 1; R1 означает алкил; циклоалкил; гидроксиэтил; бензо[1,3]диоксолил; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, алкокси, -CF3 или алкилкарбонилом; или фенил, который ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из алкила и галоида; пиридил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом или -CF3; фуранил, который может быть монозамещен метилом, гидроксиметилом или бромом, или фуранил, который дизамещен алкилом; тиенил, который может быть монозамещен метилом или хлором; пиримидинил; изохинолинил; бензгидрил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; или тиазолил; или Х означает -С(=O)- и R1 означает водород; R2 означает индолил; имидазолил, необязательно монозамещенный алкилом; фенил, который может быть монозамещен галоидом, алкилом, гидрокси или циано, или фенил, который дизамещен галоидом; пиридил; бензотиенил; тиазолил или тиенил; R3 означает индолил, пиридил, который может быть монозамещен алкокси, алкоксиалкокси, NR31R32, морфолином, пиперидином, оксопиперидинилом, оксопирролидинилом, пиридилом или фенилом; или фенил, который монозамещен фенилом, пиридилом, алкилом, алкокси, диалкиламино, морфолином, N-бензил-N-алкиламино, (диалкиламино)алкокси, фенилалкокси или тетрагидроизохинолинилом; или R3 означает группу: где Z означает фенил или пиридил; R 31 означает 2-С1-С5алкоксиэтил, фенил, пиридил, фенилалкил, гидроксиалкилкарбонил, алкилкарбонил, циклоалкилкарбонил или фенилкарбонил; R32 означает водород или метил; R35 означает алкил, алкилкарбонил, фенил, пиридил или пиримидинил; и R4 означает фенил-СН=СН-, где фенил может быть моно-, ди- или тризамещен заместителями, независимо выбранными из галоида, алкила, алкокси и -CF3; или фенил-СН2-СН2, где фенил дизамещен -CF 3; и к их оптически чистым энантиомерам, смеси энантиомеров, такие как, например, рацематы, оптически чистые диастереомеры, смеси диастереомеров, диастереомерные рацематы, смеси диастеромерных рацематов и мезоформы, также как соли таких соединений

N-(1-(1-бензил-4-фенил-1н-имидазол-2-ил)-2,2-диметилпропил)бензамидные производные и родственные соединения в качестве ингибиторов кинезинового белка веретена (ksp) для лечения рака // 2427572

Производные 1-аллилимидазола // 2430090

Изобретение относится к новым соединениям из числа металлокомплексов производных 1-алкенилимидазола, в частности, 1-аллилимидазола, обладающих биологической активностью, в частности, антигипоксической

Новые производные имидазола, их получение и использование в качестве лекарственных средств // 2434855

Применение 2-имидазолов для лечения расстройств цнс // 2440344

Способ синтеза производных имидазоламинокислот и родственных соединений // 2444516

Изобретение относится к способу синтеза 2-замещенных соединений азола формулы (I): где способ включает (a) взаимодействие альдегида формулы (II) с азолом формулы (III) в присутствии карбонилирующего агента формулы (IV) с получением оксазолидона формулы (Ia) (b) взаимодействие оксазолидона формулы (Ia) таким образом, чтобы осуществить гидролиз триарилметильной группы, расщепление связи О-(C=Q) и раскрытие оксазолидона, затем взаимодействие полученного промежуточного соединения с Prot-Z, где Prot-Z представляет собой агент, защищающий аминогруппу, выбранный из группы, состоящей из Prot-O-Prot, Prot-галогенида, Prot-N3, RXO2C-OCO2 N=C(C6H5)CN, Prot-O-(1-бензотриазолила), RXO2C-O-C6F5, R XO2C-O-C6H4-NO2 , RXO2C-O-CH(Cl)CCl3, R XO2C-O-2-пиридила, RXO2 C-S-2-пиридила, RXO2C-S-Ph, RX O2C-OSu, RXO2C-(1-имидазоила), RXO2C-CN, RXCO-O-C6 F5, RXCO-CN, Fmoc-Cl, Fmoc-N3 , Fmoc-O-(1-бензотриазолила), Fmoc-OSu или Fmoc-O-C6 F5, с получением азол-содержащего промежуточного соединения формулы (Ib) и(c) окисление промежуточного соединения формулы (Ib) с получением 2-замещенного производного азола формулы (I);Альтернативный способ включает (a) взаимодействие альдегида формулы (II) с азолом формулы (III) в присутствии карбонилирующего агента формулы (IV) (IV)где Q=S и RVI представляет собой -NRVIIRVIII, с получением оксазолидона формулы (Ia) (b) взаимодействие оксазолидона формулы (Ia) таким образом, чтобы осуществить гидролиз триарилметильной группы, затем взаимодействие полученного промежуточного соединения с Prot-Z, где Prot-Z представляет собой агент, защищающий аминогруппу, выбранный из группы, состоящей из Prot-O-Prot, Prot-галогенида, Prot-N3, RXO2C-OCO2 N=C(C6H5)CN, Prot-O-(1-бензотриазолила), RXO2C-O-C6F5, R XO2C-O-C6H4-NO2 , RXO2C-O-CH(Cl)CCl3, R XO2C-O-2-пиридила, RXO2 C-S-2-пиридила, RXO2C-S-Ph, RX O2C-OSu, RXO2C-(1-имидазоила), RXO2C-CN, RXCO-O-C6 F5, RXCO-CN, Fmoc-Cl, Fmoc-N3 , Fmoc-O-(1-бензотриазолила), Fmoc-OSu или Fmoc-O-C6 F5, с получением азол-содержащего промежуточного соединения формулы (Ic) и(c) взаимодействие промежуточного соединения формулы (Ic) таким образом, чтобы осуществить гидролиз О-(C=Q) связи и оксазолидона с последующим окислением промежуточного соединения с получением 2-замещенного азола формулы (I)