Способ получения 2-анилинопиримидинов или их солей (варианты)

Авторы патента:

Копырин Юрий Иосифович (RU)

C07D409/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D401/14 - содержащие три или более гетероциклических кольца

C07D401/04 - связанные непосредственно

C07D239/24 - с тремя или более двойными связями в кольце или между кольцом и боковой цепью

C07D233/02 - не содержащие двойных связей в кольце или между кольцом и боковой цепью

C07D213/54 - радикалы, замещенные атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами

Владельцы патента RU 2329260:

Копырин Юрий Иосифович (RU)

Изобретение относится к новому способу получения производных N-фенил-2-пиримидинамина (2-анилинопиримидина) общей формулы (I), которые обладают широким спектром биологического действия и в основном могут быть использованы для лечения различных видов опухолей, лейкемии, церебральной ишемии, сосудистого стеноза и других заболеваний. В общей формуле (I)

А) взаимодействие мочевины в основной среде с N,N-диалкиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-оном формулы II

с получением соответствующего дигидропиримидинона общей формулы (III); Б) окисление соединения (III) протонным окислителем с получением соответствующего гидроксипиримидина формулы IV;

В) активацию в полученном соединении IV гидроксигруппы, например, обработкой сульфогалогенидом R′SO₂Hal или ангидридом R′(SO₂)₂O с получением соединения формулы V

где R′ означает арил или низший алкил;

Г) взаимодействие полученного соединения V с соответствующим ароматическим аминосоединением формулы VI с получением соединения формулы I и последующим возможным превращением полученных соединений в другие соединения, соответствующие общей формуле I. Способ позволяет исключить использование токсичных соединений и упростить процесс. 2 н. и 11 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к новому способу получения 2-анилинопиримидинов общей формулы (I)

где R₁ означает связанный атомом углерода пиридил или его оксид, который может быть замещен низшим алкилом или алкокси, каждый из R₂ и R₃ независимо означает водород, разветвленный или неразветвленный низший алкил, фенил, незамещенный или замещенный галоидом, R₄ - водород, неразветвленный или разветвленный низший алкил, R₅ - водород, низший алкил, возможно замещенный атомами галогена, R₆ и R₈ - водород, низший алкокси, разветвленный или неразветвленный низший алкил, R₇ - низший алкил, низший алкокси, галоид-низший алкил, галоид-низший алкокси, нитро, карбокси, амино или остаток формулы II -N(R₉)-C(=O)-R₁₀, -C(=O)-NR₉R₁₀, -СН₂-NR₉R₁₀, -OCH₂-NR₉R₁₀-, NR₉SO₂-R₁₀, где R_{9 -} водород или R₉ и R₁₀ вместе с атомом азота образуют пиперидиногруппу, пиперазиногруппу, имеющую на втором атоме азота заместитель, выбранный из низшего алкила или низшего ацила, или R₁₀ означает связанный атомом углерода пиридил, тиенил, циклогексил, нафтил или фенил, необязательно замещенный галоидом, циано, низшим алкокси, низшим алкилом, карбокси или 4-метилпиперазинилметилом, R - водород, низший алкил,

или их фармацевтически приемлемой соли или их изомеров.

Часть соединений указанной группы, способ их получения и применения известны как в технической, так и в патентной литературе (см., например, Zoltan Szakacs, Szabocs Beni et al. J. Med. Chem. 2005, 48, p.249-255, патенты РФ 2125992, 2208012, заявки РФ 2003103848, 2005129100, патенты US 6096753, 4438117, заявки US 2003/0069425, US 2004/0102453, US 2006/0223818, WO 2002/022597, WO 2004/029038, WO 2005/095379, WO 2005/0108358, WO 2005/095379, WO 2006/069525, WO 2006/117185, WO 2006/223817, WO 2006/071130, CA 2443092, DE 1271116, PL 370264).

Производные анилинопиримидинов обладают широким спектром биологического действия, но в основном являются веществами с противоопухолевой активностью. Некоторые из них представляют собой известные средства, например иматиниб, который может быть использован для лечения лейкемии, церебральной ишемии, сосудистого стеноза и др.

Для получения производных анилинопиримидинов в ранее известных способах в основном используют реакции пиримидинзамещенных соединений с производными анилина или превращение анилинопиримидинов в другие производные (например, см. WO 2004/029038, WO 2006/071130, US 20060149061, заявка РФ 2005129100). Известны также способы, которые включают получение исходного пиримидинового производного, включающие образование пиримидинового кольца (см., например, US 2004/0102453, US 2003/0069425, РФ 2125992). Кроме того, известно получение различных кристаллических форм производных пиримидоанилинов и солей.

Наиболее полным способом синтеза производных 2-анилинопиримидинов формулы I

или их пиридилоксидов, является способ, описанный в патенте РФ №2125992.

Согласно указанному способу N,N-диалкиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-он формулы III

вводят во взаимодействие с соответствующим нитрофенилгуанидином, полученным из цианамида и соответствующего производного нитроанилина, с последующим восстановлением нитрогруппы в присутствии палладия.

Образующееся при этом производное анилинопиримидина формулы I, где R₁ = пиридил, в случае необходимости, окисляют надхлорбензойной кислотой для получения соединения I, где R₁=N-оксидопиридил, для получения соединения I, где R₇ - остаток формулы N(R₉)-C(=O)-R₁₀, анилино-пиримидин формулы V, где R₁₆ = аминогруппа, подвергают взаимодействию с соединением формулы VI НО-С(=O)-R₁₀.

Рассматриваемый известный способ предусматривает также получение N,N-диалкиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-она (III) взаимодействием метилкетона VII формулы R₁-CO-CH₂-R₂ и диметилацеталя N,N-диметилформамида или диметилацеталя ацетамида, или N,N-диалкиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-он (III) можно получить в результате преобразования соединения VII сложным эфиром формулы R₃-С(=O)ОСН₂СН₃ и реакции полученного продукта с соответствующим амином.

Описываемый известный способ обладает целым рядом недостатков, которые затрудняют его использование в промышленном производстве. Прежде всего, его осуществление требует использования токсичных веществ, например цианамида, легколетучих растворителей (например, диэтилового эфира, ацетона, гексана), присутствия палладия для восстановления нитрогруппы в аминогруппу, использования агрессивных жидкостей.

Трудности в технологическом оформлении приводят к недостаточно высокому выходу продуктов как на промежуточных стадиях, так к общему выходу целевого продукта. Кроме того, качество получаемых продуктов, в том числе и целевого продукта, также недостаточно высокое, о чем говорит разброс в температуре плавления 4-5 градусов.

Задача предлагаемого изобретения заключается в разработке нового улучшенного способа получения анилинопиримидинов, лишенного указанных недостатков. Способ согласно изобретению исключает токсичные вещества и позволяет получить производные анилинопиримидинов с хорошим выходом и необходимого качества.

Способ получения соединений общей формулы I согласно изобретению включает следующие стадии:

А) взаимодействие мочевины в основной среде, например в среде спиртового раствора щелочного металла, с N,N-диалкиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-оном формулы II

где R₁ означает связанный атомом углерода пиридил, который может быть замещен низшим алкилом или алкокси, каждый из R₂ и R₃ независимо означают водород, разветвленный или неразветвленный низший алкил, фенил, незамещенный или замещенный галоидом, с получением соответствующего дигидропиримидинона общей формулы (III)

где R₁-R₃ имеют вышеуказанные значения,

Б) окисление соединения (III) протонным окислителем с получением соответствующего гидроксипиримидина формулы IV

где R₁-R₃ имеют вышеуказанные значения,

где R′ означает арил или низший алкил,

Г) взаимодействие полученного соединения V с соответствующим ароматическим аминосоединением формулы VI

при этом R₄-R₈ имеют значения, указанные для формулы I выше,

и, при необходимости, функциональные группы, не участвующие в реакции, защищены, с удалением защитных групп, если они имеются, и получением анилинопиримидина формулы (I).

Соединения, где R означает водород, могут быть проалкилированы, например, диметилсульфатом.

Полученные соединения могут быть выделены в свободном виде или в виде солей, в том числе фармацевтически приемлемых солей.

При необходимости в полученном соединении можно превратить одну группу в другую.

Полученное соединение (I), где R₁ - пиридил, можно обработать окислителем, например надхлорбензойной кислотой, для получения соединения, в котором R₁ означает N-оксидопиридил.

Соединение формулы (I), где R₇ - галоид-низший алкил, галоид-низший алкокси, карбоксигруппа, при взаимодействии с амином HNR₉R₁₀ можно преобразовать в соответствующий аминоалкил, аминоалкокси- или амидосоединение.

Или можно подвергнуть ацилированию или сульфонилированию свободные аминогруппы.

Соединение формулы (I), где R₇ означает фенил, замещенный аминогруппой, может быть проацилировано, например, кислотой формулы HOC(=O)-R₁₀ или ее активированным производным, где R₁₀ имеет вышеуказанные значения.

Согласно изобретению может быть получен иматиниб: 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамид или его соль, выбранная из мезилата, гидрохлорида, дигидрохлорида, тозилата или безилата и др.

Могут быть также получены новые соединения, соответствующие общим формулам

где значения радикалов R означает водород, низший алкил, R₁, R₂ указаны выше, L означает N(R₉)-C(=O)-, -C(=O)-NR₉-, -CH₂-NR₉-, -OCH₂-NR₉-, -NR₉SO₂-.

Согласно изобретению также получены новые исходные соединения формулы V.

Соли, получаемые согласно изобретению, представляют собой известные кислотно-аддитивные соли, такие как моно-, ди- или тригидрохлориды, мезилаты, тозилаты, безилаты, малеаты, фумараты, сукцинаты, памоаты, формиаты, малонаты, соли с бензойной кислотой, 1,5-динафталиндисульфонаты, салицилаты, лактаты, манделаты, аскорбаты, ванилаты, сульфаты, пикраты и другие соли.

Соли могут быть также образованы со щелочными или щелочноземельными металлами. Соли могут быть использованы также для очистки полученных соединений.

Стадию А) проводят в присутствии протонного соединения и соли металла, возможно в присутствии растворителя. В качестве протонного соединения может быть использована органическая или неорганическая кислота, такая как уксусная, соляная, серная, азотная, фосфорная кислота. В качестве соли металла могут быть использованы хлорид меди(II), хлорид железа(II). Протонное соединение может быть использовано в количестве от 0,01-1 моля на взятый кетон, соль металла от 0,001 до 0,1 моля на исходный кетон.

Стадию А) можно проводить в отсутствие или присутствии растворителя, например низшего спирта, такого как метанол, этанол, изобутиловый, изопропиловый спирт, ацетонитрил, дихлорэтан, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран.

В качестве протонной кислоты на стадии Б) могут быть использованы неорганические кислоты, такие как серная, азотная или фосфорная. Окисление может быть проведено как в растворителе, так и без него.

Количество используемой кислоты может составлять от 1 до 5 молей на 1 моль дигидропиримидинонового соединения формулы III.

В качестве растворителя могут быть использованы карбоновые кислоты, такие как уксусная, пропионовая, масляная, в отдельности или в комбинации в количестве от 0,1 до 5 мл на 1 г дигидропиримидинонового соединения в зависимости от гомогенности и дисперсности реакционной массы. Окисление можно проводить в атмосфере инертного газа, возможно, в присутствии инициатора реакции, такого как нитрит натрия, при температуре от 0 до 50°С. Возможно проведение процесса при комнатной температуре.

Стадию В) предпочтительно проводить в присутствии основания, например карбоната, бикарбоната щелочного металла, трет-бутоксида или метоксида натрия или калия, или третичного амина, такого как триэтиламин или пиридин, возможно, в среде инертного газа при температуре от 0 до 50°С, предпочтительно при комнатной.

В качестве агента, активирующего гидроксигруппу на стадии В), можно использовать алкансульфонилгалогенид, такой как метансульфонилхлорид, метансульфонилфторид, трифторметансульфонилфторид, или хлорид, пропансульфонилхлорид, бензолсульфонилхлорид, нафталинсульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид и др.

В качестве сульфоновых ангидридов могут быть использованы метансульфоновый, бензолсульфоновый, п-толуолсульфоновый, трифторметансульфоновый ангидриды. Указанные агенты могут быть использованы в количестве от 1 до 8 молей на 1 моль гидроксипиримидиновых соединений.

Реакцию можно проводить в присутствии или в отсутствие растворителей, таких как вода, ацетон, тетрагидрофуран, этил- или бутилацетат, в количестве в зависимости от гомогенности и дисперсности реакционной среды.

Возможно проведение активации гидроксигруппы пиримидинового соединения заменой гидроксигруппы на галоид с использованием, например, хлорокиси фосфора.

Реакцию на стадии Г) можно проводить в среде растворителя, при необходимости в присутствии оснований, таких как указано выше, при температуре от 15 до 150°С. Возможно также проведение этой стадии в двухфазной системе в присутствии межфазного катализатора в количестве от 0,01 до 0,05 молей на 1 моль 2-замещенного пиримидинового соединения. В качестве катализатора межфазного переноса могут быть использованы четвертичные аммониевые соединения, такие как тетраэтиламмония бромид или хлорид, бензилтриэтиламмония хлорид, додецилтриметиламмония хлорид или гексадецилтриметиламмония хлорид.

Ниже представлены примеры, подтверждающие, но не ограничивающие настоящее изобретение. Структура и качество получаемых продуктов подтверждены данными хроматографии, ИК- и ЯМР-спектроскопии.

Пример 1.

А. Получение 4-(3-пиридинил)-3,4-2(1Н)-дигидропиримидин-2-она.

В трехгорлую 2-литровую колбу, снабженную мешалкой, термометром и дефлегматором, помещают 350 мл этанола, добавляют 1,0 моль 3-диметиламино-(3-пиридил)-2-пропен-1-она, 1,3 моль мочевины, 0,01 моль хлорида меди и серной кислоты, нагревают с обратным холодильником в течение часа при температуре 65-68°С, охлаждают до комнатной температуры. Доводят рН раствора до 5. Выпавший осадок отфильтровывают на воронке Бюхнера. Полученное влажное твердое вещество растворяют в смеси метанол-дихлорэтан, раствор вводят в колонку с силикагелем и продукт элюируют смесью хлороформ : метанол : вода 65:25:4. Элюат упаривают на роторном испарителе, получают титульное соединение, выход около 68% в расчете на исходную мочевину.

Б. Получение 6-(3-пиридинил)-2-дигидропиримидинона.

В трехгорлую 2-литровую колбу, снабженную мешалкой, конденсатором и хлоркальциевой трубкой, помещают 500 мл абсолютного этанола, добавляют 23 г (1,0 моль) гранулированного металлического натрия и по окончании реакции через воронку для введения сыпучих веществ быстро добавляют 60,0 г (1 моль) мочевины, перемешивают 10 минут, вводят 150 г (1,0 моль) 3-диметиламино-(3-пиридил)-2-пропен-1-она, нагревают с обратным холодильником в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры. К полученному прозрачном раствору добавляют ледяную уксусную кислоту до рН 5. Выпавший осадок отфильтровывают на воронке Бюхнера. Полученное влажное твердое вещество растворяют в смеси метанол-дихлорэтан, раствор вводят в колонку с силикагелем и продукт элюируют смесью хлороформ : метанол : вода 65:25:4. Элюат упаривают на роторном испарителе, получают титульное соединение, выход около 68% в расчете на мочевину.

Пример 2. Получение 4-(3-пиридинил)-2-гидроксипиримидина.

В трехгорлую стеклянную колбу емкостью 100 мл, снабженную мешалкой и термометром, помещают 22 мл (0, 03 моля) азотной кислоты (60-61%, уд. вес 1,38). К азотной кислоте медленно добавляют при комнатной температуре 5,1 г (0,03 моля) 4-(3-пиридинил)-3,4-2(1Н)-дигидропиримидин-2-она, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. После завершения реакции реакционную смесь нейтрализуют, помещая ее в 280 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Продукт экстрагируют этилацетатом. Органическую жидкую часть отделяют, концентрируют при пониженном давлении и остаток кристаллизуют из толуола. Получают целевой продукт с выходом около 92% в пересчете на исходный 4-(3-пиридинил)-3,4-2(1Н)-дигидропиримидин-2-он. Аналогично получают 4-(6-метоксипиридин-3-ил)-3,4-2(1Н)-дигидропиримидин-2-он.

Пример 3. Получение 2-хлор-4-(3-пиридинил)пиримидина.

В трехгорлую стеклянную колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и дефлегматором, помещают 10 г (0,343 моля) 4-(3-пиридинил)-2-гидроксипиримидина и 34 мл (0,37 моля) оксихлорида фосфора. Смесь нагревают до 100-106°С в течение полутора часов с обратным холодильником. После завершения реакции реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают в смесь воды и льда. Получившуюся водную смесь нейтрализуют насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Продукт экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Высушенный этилацетатный слой отфильтровывают и концентрируют при пониженном давлении, получают с выходом 90% 2-хлор-4-(3-пиридинил)пиримидин в виде желтой пены.

Аналогично могут быть получены

2-хлор-5-метил-4-(3-пиридинил)пиримидин,

2-хлор-4-(4-метокси-3-пиридинил)пиримидин,

2-хлор-6-(4-фторфенил)-4-(3-пиридинил)пиримидин.

Пример 4. Получение 4-(3-пиридинил)-2-(napa-толуолсульфонилокси)пиримидина.

В стеклянную трехгорлую колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и дефлегматором, помещают 3,4 г (0,02 моля) 4-(3-пиридил-2-гидроксипиримидина, 2,9 г (0,026 моля) триэтиламина и 40 мл ацетонитрила. Процесс ведут в среде азота. Смесь охлаждают до 0-5°С и медленно, по каплям, при перемешивании добавляют 40 г (0,022 моля) napa-толуолсульфонилхлорида, реакцию ведут при 20-25°С, не прекращая перемешивание, в течение одного часа. После завершения реакции к смеси добавляют 25 мл воды и продукт экстрагируют толуолом, органический слой отделяют, промывают водным раствором хлорида натрия и сушат над безводным сульфатом магния. Высушенную смесь отфильтровывают, концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из этанола. Получают 6-(3-пиридинил)-2-(napa-толуолсульфонилокси)-пиримидин в виде бесцветного продукта с выходом 88% из расчета на 4-(3-пиридил)-2-гидроксипиримидин.

Пример 5. Получение 4-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метансульфонилоксипиримидин.

В стеклянную колбу емкостью 250 мл, снабженную мешалкой, термометром и дефлегматором, помещают 5,6 г (0,03 моля) 6-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-гидроксипиримидина, 3,0 г (0,03 моля) триэтиламина и 50 мл толуола. Смесь в колбе охлаждают до 0-5°С на ледяной бане. К охлажденной смеси медленно добавляют 5,4 г (0,03 моля) метансульфонового ангидрида и получившуюся смесь продолжают перемешивать в течение 3 часов при той же температуре. После завершения реакции в реакционную смесь добавляют 90 мл воды. От водной реакционной смеси отделяют жидкую органическую часть, которую затем концентрируют под пониженным давлением. Остаток чистят колоночной хроматографией на силикагеле (колонка: Wako Gel C-2QO; элюент: гексан/этилацетат (объемное соотношение 8:2)).

Получают 4-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метансульфонилоксипиримидин с выходом 78% (из расчета на 4-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-гидроксипиримидин).

В аналогичных условиях получают

5-метил-4-(3-пиридинил)-2-метансульфонилоксипиримидин,

4-(6-метокси-3-пиридинил)-2-метансульфонилоксипиримидин,

6-(4-фторфенил)-4-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метансульфонилоксипиримидин.

Пример 6. Получение 4-(N-оксидо-3-пиридинил)-5-метил-2-(napa-толуолсульфонилокси) пиримидин.

0,068 молей 4-(3-пиридинил)-5-метил-2-(napa-толуолсульфонилокси) пиримидина суспендируют в 5 мл метиленхлорида и смешивают с 0,071 молями 3-хлорпербензойной кислоты. Смесь выдерживают при перемешивании и комнатной температуре 3 часа. После фильтрации и тонкослойной хроматографии (метиленхлорид : метанол : 25%-ный водный аммиачный раствор =90:10:1) остатка получают 4-(N-оксидо-3-пиридинил)-5-метил-2-(napa-толуолсульфонилокси)пиримидин с выходом около 90%.

Пример 7. Получение 4-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(3-аминофенил)пиримидинамина.

В стеклянную колбу объемом 50 мл, снабженную мешалкой, термометром и капельной воронкой, помещают (0,0163 моль) 6-(4-метоксипиридин-3-ил)-2-метансульфонилоксипиримидина. В колбу медленно добавляют (0,0652 моль) м-фенилендиамин в водном растворе бикарбоната натрия. При охлаждении полученную смесь перемешивают в течение одного часа при той же температуре. Продукт, 6-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(3-аминофенил)пиримидинамин, выделяют. Выход составил 77% (считая на исходный 6-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-метансульфонилоксипиримидин).

Аналогично, подбирая соответствующие исходные реагенты, защитные группы, растворители и соотношения, получают

4-(3-пиридинил)-2-(5-амино-2-метилфенил)пиримидинамин,

4-(4-метоксипиридин-3-ил)-2-(5-карбоксифенил)пиримидинамин,

4-(3-пиридинил)-2-(5-карбоксифенил)пиримидинамин,

4-(3-пиридинил)-2-(5-карбокси-4-метилфенил)пиримидинамин,

4-(3-пиридинил)-2-(5-амино-2-метилфенил)пиримидинамин,

4-(3-пиридинил)-2-(5-амино-2-изопропилфенил)пиримидинамин,

4-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-(5-амино-2-изопропилфенил)пиримидинамин.

Пример 8. Получение 4-(4-метоксипиридин-3-ил)-2-(4-фторметилфенилсульфониламинофенил)пиримидинамин.

0,019 молей 4-(4-метоксипиридин-3-ил)-2-(3-аминофенил)пиримидинамина растворяют в 2,5 мл пиридина и добавляют 0,023 ммоля 4-фторметилфенилсульфонилфторида. Смесь перемешивают в течение суток при температуре окружающей среды. Добавляют 5 мл воды, охлаждают до -5°С и отфильтровывают. После промывки водой и высушивания получают целевой продукт, который подвергают хроматографии на силикагеле смесью хлороформ-метанол при объемном соотношении 9:1, дает одно пятно.

Аналогично, используя соответствующие реагенты и условия, получают

4-(пиридин-3-ил)-2-(4-фторметилфенилсульфониламинофенил)пиримидинамин,

4-(пиридин-3-ил)-2-(4-хлорметилфенилкарбониламинофенил)пиримидинамин,

2-(3-хлорметилфенилкарбониламинофенил)пиримидинамин.

Пример 9. Получение 6-(4-фторфенил)-4-(6-изопропилпиридин-3-ил)-2-трифторметансульфонилоксипиримидина.

В стеклянную колбу объемом 300 мл, снабженную мешалкой, термометром и дефлегматором, помещают 0,03 ммоля 6-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-(6-изопропилпиридин-3-ил)пиримидина, 0,03 моля триэтиламина и 150 мл толуола. Смесь в колбе охлаждают до 0°С на ледяной бане. К охлажденной смеси медленно добавляют 0,03 ммоля трифторметансульфонового ангидрида и подвергают получившуюся смесь реакции в течение 3 часов при той же температуре. После завершения реакции в реакционную смесь добавляют 90 мл воды, перемешивают и отделяют органическую жидкую часть. Последнюю сушат над сульфатом магния и концентрируют под пониженным давлением. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (колонка: Wako Gel C-2QO; элюент: гексан/этилацетат (объемное соотношение 8:2)). Получают 6-(4-фторфенил)-4-(6-изопропилпиридин-3-ил)-2-трифторметансульфонилоксипиримидин. Выход составил 74% (в пересчете на исходный 6-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-(6-изопропилпиридин-3-ил)пиримидин).

Пример 10. Получение 6-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-(6-изопропилпиридин-3-ил)-пиримидина.

В стеклянную колбу объемом 50 мл, снабженную мешалкой и термометром, помещают 0,01 моль 6-(4-фторфенил)-4-(6-изопропилпиридин-3-ил)-3,4-2(1Н)-дигидропиримидинона, полученного таким же образом, как в примере 1, и 5 мл уксусной кислоты. К этой смеси медленно добавляют 0,05 моль азотной кислоты (60-61%, уд.вес 1,38). К этой смеси далее добавляют 0,01 моль нитрита натрия и проводят реакцию в течение одного часа при комнатной температуре. После завершения реакции реакционную смесь нейтрализуют, вливая ее в 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. Реакционную смесь затем экстрагируют этилацетатом. Органическую жидкую часть отделяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют из толуола. Кристаллический продукт собирают на фильтре и промывают толуолом с получением 6-(4-фторфенил)-2-гидрокси-4-(6-изопропилпиридин-3-ил)пиримидина в виде кристаллического продукта. Выход составил 90% (на основании количества 6-(4-фторфенил)-4-(6-изопропилпиридин-3-ил)-3,4-2(1Н)-дигидропиримидинона).

Пример 11. Бензамидофенил-4-(4-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-2-иламин.

0,05 моля 4-(4-метоксипиридин-3-ил)-2-(3-аминофенил)пиримидинамин вводят в взаимодействие в водной среде с 0,06 моля хлорангидрида бензойной кислоты, используя в качестве конденсирующего агента дициклогексилкарбодиимид. Получают хроматографически чистый бензамидофенил 4-(4-метоксипиридин-3-ил)пиримидин-2-иламин с выходом 69%.

Пример 12. Получение 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-(пиридин-3-ил)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида.

К 0,025 моля 4-(3-пиридинил)-2-(5-амино-2-метилфенил)пиримидинамина, полученного в условиях примера 7, добавляют 0,03 моля 4-(4-метилпиперазинометил)бензоилхлорида в растворе пиридина в токе аргона при температуре 45°С в течение 5 часов. Растворитель отгоняют, к остатку добавляют 250 мл воды и подщелачивают до рН 10. Продукт экстрагируют дихлорметаном (2×200 мл). Сушат экстракт над сульфатом натрия, отфильтровывают, отгоняют растворитель. К остатку добавляют 50 мл этилацетата и фильтруют, остаток промывают этилацетатом. Сушат и получают целевой продукт с выходом 65%. Т.пл. 212-213°С.

Пример 13. Получение 4-[(пиперидин-1-илметил)-N-[4-метил-3-[(4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида.

К 0,1 моля (4-хлорметил)-N-[4-метил-3-[(4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]амино]фенил]бензамида в растворе дихлорметана добавляют при перемешивании 0,12 моля 4-метилпиперидина. Процесс ведут при комнатной температуре, непрерывно перемешивая, в присутствии триэтиламина. По окончании реакции смесь промывают водой, органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия и упаривают на роторном испарителе при пониженном давлении. Получают практически чистый продукт (по данным ИК- и ЯМР-спектроскопии). Выход целевого продукта 67%.

1. Способ получения производных N-фенил-2-пиримидинамина общей формулы (I)

где R₁ означает связанный атомом углерода пиридил или его оксид, который может быть замещен низшим алкилом или алкокси, каждый из R₂ и R₃ независимо означают водород, разветвленный или неразветвленный низший алкил, фенил, незамещенный или замещенный галоидом, R₄ - водород, неразветвленный или разветвленный низший алкил, R₅ - водород, низший алкил, возможно замещенный атомами галогена, R₆ и R₈ - водород, низший алкокси, разветвленный или неразветвленный низший алкил, R₇ - низший алкил, низший алкокси, галоид-низший алкил, галоид-низший алкокси, нитро, карбокси, амино, или остаток формулы II -N(R₉)-C(=O)-R₁₀, -C(=O)-NR₉R₁₀, -CH₂-NR₉R₁₀, -OCH₂-NR₉R₁₀-, NR₉SO₂-R₁₀, где R₉водород или R₉ и R₁₀ вместе с атомом азота образуют пиперидиногруппу, пиперазиногруппу, имеющую на втором атоме азота заместитель, выбранный из низшего алкила или низшего ацила, или R₁₀ означает связанный атомом углерода пиридил, тиенил, циклогексил, нафтил или фенил, необязательно замещенный галоидом, циано, низшим алкокси, низшим алкилом, карбокси или 4-метилпиперазинилметилом, R - водород или низший алкил,

или их фармацевтически приемлемой соли или их изомеров, включающий следующие стадии:

А) взаимодействие мочевины в основной среде c N,N-диалкиламино-1-(3-пиридил)-2-пропен-1-оном формулы II

где R₁ означает связанный атомом углерода пиридил, который может быть замещен низшим алкилом или алкокси, каждый из R₂ и R₃ независимо означает водород, разветвленный или неразветвленный низший алкил, фенил, незамещенный или замещенный галоидом,

с получением соответствующего дигидропиримидинона общей формулы (III)

где R₁-R₂ имеют вышеуказанные значения,

где R₁-R₃ имеют вышеуказанные значения,

где R′ означает арил или низший алкил,

Г) взаимодействие полученного соединения V с соответствующим

ароматическим аминосоединением формулы VI

при этом R₄-R₈ имеют значения, указанные для формулы I, в которых при необходимости функциональные группы, не участвующие в реакции, защищены, с последующим удалением защитных групп, если они имеются, с получением анилинопиримидина формулы (I), при этом при необходимости полученное соединение формулы (I), где R₁-пиридил, можно обработать окислителем, таким, как надхлорбензойная кислота, для получения соединения, в котором R₁ означает N-оксидопиридил, или соединение I, где R - означает водород, подвергнуть алкилированию с получением соединения, где R - низший алкил, или соединение формулы (I), где R₇ - галоид-низший алкил, галоид-низший алкокси, карбоксигруппа, при взаимодействии с амином HNR₉R₁₀ можно преобразовать в соответствующий аминоалкил, аминоалкокси или амидосоединение, или соединение формулы (I), где R₇ означает первичную или вторичную аминогруппу, подвергнуть ацилированию или сульфонилированию с получением соответствующих амидов или сульфамидов и выделением продуктов в свободном виде или в виде солей, в том числе фармацевтически активных солей.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (I), где R₇ - означает фенил, замещенный аминогруппой, обрабатывают кислотой формулы HOC(=O)-R₁₀ или ее активированным производным, где R₁₀ имеет вышеуказанные значения.

3. Способ по п.1 или 2, согласно которому соединение формулы (I), где R₇ - галоид-низший алкил, подвергают взаимодействию со вторичным амином HNR₉R₁₀.

4. Способ по п.1 или 2, согласно которому получают соединение, в котором R₃, или R₄, или R₈ означают изопропил.

5. Способ по п.1 или 2, согласно которому получают 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-[[(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]фенил]бензамид или его соль.

6. Способ по п.5, согласно которому получают соль, выбранную из мезилата, гидрохлорида, дигидрохлорида, тозилата или безилата.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают соединение общей формулы

8. Способ по любому из пп.1 и 7, отличающийся тем, что получают соединение общей формулы

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что получают соединение общей формулы

10. Способ по п.1, отличающийся тем, что проводят активацию гидроксигруппы в соединении IV обработкой сульфогалогенидом R′SO₂Hal или ангидридом R′(SO₂)₂O с получением соединения формулы V

где R′ означает арил или низший алкил,

с последующим взаимодействием полученного соединения V с соответствующим ароматическим аминосоединением формулы VI

11. Способ получения 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-[[(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]фенил]бензамида или его солей, заключающийся в том, что соединение формулы V

где R₁ означает 3-пиридил, каждый из R₂ и R₃ означает водород, R′ означает арил или низший алкил,

подвергают взаимодействию с 2-метил-1,3-фенилендиамином формулы VI′

где R₇ означает амино, R₄ означает метил, R₅, R₆, R₈ - водород, R - водород,

с получением соединения формулы VII

где R₁ - пиридил, R₇ означает амино, R₄ означает метил, R, R₂, R₃, R₅, R₆, R₈ - водород, которое подвергают взаимодействию с кислотой или ее активированным производным общей формулы: X-C(=O)-R₁₀,

где R₁₀ означает фенил, замещенный 4-метилпиперазинилметилом, Х - ОН или галоид,

и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.

12. Способ по п.10, отличающийся тем, что получают 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-[[(4-пиридин-3-ил)пиримидин-2-ил]амино]фенил]бензамид в виде гидрохлорида, дигидрохлорида, безилата или мезилата.

13. Способ по п.10, отличающийся тем, что в качестве исходного соединения используют соединение формулы V, полученное по п.1.

Ингибиторы фактора ингибирования миграции макрофага и способы для их идентификации // 2327695

2,4-замещенные индолы и фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью к 5-гт6 рецептору // 2326112

Новые производные бензимидазола, способы их получения, их применение и содержащая их фармацевтическая композиция // 2323211

Новые производные пирролидиния // 2320657

Изобретение относится к новым обладающим антагонистическим действием в отношении мускариновых рецепторов МЗ производным пирролидиния общей формулы I, где В означает фенил или тиенильную группу; R1, R2 и R3 означают каждый независимо водород, фтор, хлор или гидроксил; n означает целое число от 0 до 1; А означает группу, выбранную из -СН2 и -О- группы; m означает целое число от 0 до 6; R4 означает С1-С8алкил; X- представляет фармацевтически приемлемый анион одно- или многоосновной кислоты; включая все отдельные стереоизомеры и их смеси.

Соединения, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе // 2317985

(имидазол-1-илметил)пиридазин в качестве блокатора nmda рецептора // 2317294

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или в которой R означает водород или низший алкил, а А означает незамещенную или замещенную циклическую группу, выбранную из и где R1-R 4 означают, независимо друг от друга, водород, галоген, CF3, CHF2, С(СН 3)F2, С3-С 6-циклоалкил, низшую алкоксигруппу, низший алкил, OCF 3 или фенил; R5-R 10 означают, независимо друг от друга, водород, галоген, низшую алкоксигруппу, низший алкил или CHF2 ; R11-R16 означают, независимо друг от друга, водород, галоген, низшую алкоксигруппу или низший алкил; R17 означает галоген или CHF2; R18-R 20 означают, независимо друг от друга, водород, низшую алкоксигруппу или низший алкил; и их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям.

С-гликозидные производные и их соли // 2317288

Изобретение относится к новым соединениям - С-гликозидным производным и их солям где кольцо А представляет собой (1) бензольное кольцо, (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 4 гетероатома, выбранных из N и S, за исключением тетразолов, или (3) ненасыщенный девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, представляющий собой О; кольцо В представляет собой (1) ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (3) ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, или (4) бензольное кольцо; Х представляет собой связь или низший алкилен; где значения кольца А, кольца В и Х соотносятся таким образом, что (1) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В не является бензольным кольцом, или (2) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо и кольцо В представляет собой ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, включающий бензольное кольцо, или ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, включающий бензольное кольцо, Х присоединен к кольцу В в части, отличной от бензольного кольца, включенного в кольцо В; R1-R4, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, -С(=O)-низший алкил или -низший алкилен-арил; и R5-R 11, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, низший алкил, галоген, -ОН,=О, -NH2, галоген-замещенный низший алкил-сульфонил-, фенил, насыщенный шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, -низший алкилен -ОН, -низший алкил, -СООН, -CN, -С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкил, -О-циклоалкил, -О-низший алкилен-ОН, -О-низший алкилен-О-низший алкил, -О-низший алкилен-СООН, -О-низший алкилен-С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкилен-С(=О)-NH 2, -O-низший алкилен-С(=O)-N(низший алкил) 2, -O-низший алкилен-СН(ОН)-СН2(ОН), -O-низший алкилен-NH2, -O-низший алкилен-NH-низший алкил, -O-низший алкилен-N(низший алкил)2 , -O-низший алкилен-NH-С(=O)-низший алкил, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)2, -NH-низший алкилен-ОН или -NH-С(=O)-низший алкил.

Производные 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина, обладающие гемореологической активностью // 2316551

Изобретение относится к фармацевтической химии и фармакологии и касается новых производных 3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина формул Ia, b, с, d. .

Соединение и фармацевтическая композиция // 2315763

Ингибиторы фактора ингибирования миграции макрофага и способы для их идентификации // 2327695

Гетероциклические соединения с повышенной эффективностью, связывающиеся с рецептором хемокина // 2325387

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям; включая любые его стереоизомерные формы; где Х и Y представляют собой независимо N или CR1; Z представляет собой S, О, NR1 или CR1 2; каждый R1-R 6 представляет собой независимо Н или не влияющий заместитель, который представляет собой алкил (C1-10 ), алкенил (С2-10), алкинил (С 2-10), арил (''С'5-12 ), арилалкил, арилалкенил или арилалкинил, каждый из которых может необязательно содержать один или более гетероатомов, выбранных из О, S и N, и каждый из которых может далее быть замещен; или необязательно замещенные формы ацила, арилацила, алкила-, алкенила-, алкинила- или арилсульфонила и их формы, которые содержат гетероатомы в алкильных, алкенильных, алкинильных или арильных фрагментах; или представляющие собой OR, SR, NR2, COOR, CONR2, где R представляет Н или необязательно замещенный алкил, алкенил, алкинил или арил, как определены выше; когда замещенным атомом является С, не влияющий заместитель может представлять собой галоген, OOCR, NROCR, где R является Н или заместителем, приведенным выше, или может представлять собой =О; n1 равно 0-4; n2 равно 0-1, где * обозначает то, что CR 5=CR5 может быть замещено на С С; n3 равно 0-4; где n1+n2+n3 больше или равно 2; b равно 0-2; где следующие комбинации R-групп могут сочетаться с образованием цикла, который может быть насыщенным или ненасыщенным: R 2+R2, один R2 +R3, R3+ один R 4, R4+R4, один R5 + другой R5, один R5 + один R6 и R 6+R6; где цикл может не быть ароматическим, когда участники образования цикла представляют собой два R 5; и где, когда n2 равно 1, ни один из n1 или n3 не может быть равен 0, также изобретение относится: к фармацевтической композиции на основе этих соединений, обладающей модулирующей активностью в отношении CXCR4- и/или CCRS-рецептора; способу модуляции CXCR4- и/или CCRS-рецептора; способу лечения состояния, характеризующегося несвойственной активностью CXCR4- и/или CCR5-рецептора, и применению описанных соединений для получения лекарственного средства.

Полиморфные и аморфные формы {2-фтор-5-[3-((е)-2-пиридин-2-илвинил)-1н-индазол-6-иламино]фенил}амида 2,5-диметил-2н-пиразол-3-карбоновой кислоты // 2324692

Производные бензимидазола, их применение и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами антагониста рецептора гистамина h3 // 2323935

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или же сольвату, где пунктирная линия означает возможную дополнительную связь, а означает числа от 0 до 2, b означает числа от 0 до 2, n означает 2, р означает 2, r означает 1, М1 означает атом азота, М2 означает C(R 3), X означает связь или алкиленовую группу с числом атомов углерода от одного до шести, Y означает группу -С(O)-, Z означает связь, алкиленовую группу с числом атомов углерода от одного до шести, алкениленовую группу с числом атомов углерода от одного до шести, группу -С(O)-, -CH(CN)-, -SO2 - или CH2C(O)NR4-, R1 означает группы R2 означает шестичленное гетероарильное кольцо с одним или двумя гетероатомами, выбираемыми независимо друг от друга из атома азота или группы N-O, при этом остающиеся атомы в цикле представлены атомами углерода, пятичленное гетероарильное кольцо с одним, двумя, тремя или четырьмя гетероатомами, выбираемыми независимо друг от друга из атома азота, кислорода или серы, при этом остающиеся атомы в цикле представлены атомами углерода, R32-замещенную хинолинильную группу, R32-замещенную арильную группу, гетероциклоалкильную группу, циклоалкильную группу с числом атомов углерода от трех до шести, алкильную группу с числом атомов углерода от одного до шести, группу где названное шестичленное гетероарильное кольцо или названное пятичленное гетероарильное кольцо может нести заместитель R6, R12 независимо от других выбирают из группы, состоящей из алкильной группы с числом атомов углерода от одного до шести, гидроксильной группы или атома фтора, при этом в случае, когда R12 означает гидроксильную группу или атом фтора, остаток R 12 не может быть связан с атомом углерода, соединенным с атомом азота, или два заместителя R12 образуют алкильный мостик с числом атомов углерода от одного до двух, направленный от одного атома углерода в кольце к другому, не соседствующему с ним атому углерода в кольце, R 13 независимо от других выбирают из группы, состоящей из алкильной группы с числом атомов углерода от одного до шести, гидроксильной группы, алкоксигруппы с числом атомов углерода от одного до шести или атома фтора, при этом в случае, когда R13 означает гидроксильную группу или атом фтора, остаток R13 не может быть связан с атомом углерода, соединенным с атомом азота, или два заместителя R13 образуют алкильный мостик с числом атомов углерода от одного до двух, направленный от одного атома углерода в кольце к другому, не соседствующему с ним атому углерода в кольце, а значение остальных переменных структурных элементов приведено в описании.

Замещенные производные хиназолина как ингибиторы ауроракиназы // 2323215

Изобретение относится к производным хиназолина общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям и in vivo гидролизуемым эфирам в качестве ингибиторов ауроракиназы и их применению, способу ингибирования и фармацевтической композиции на их основе, а также к способу их получения.

Способы получения производных 1-[2-(бензимидазол-1-ил)хинолин-8-ил]пиперидин-4-иламина // 2323214

Изобретение относится к способу получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, простого эфира, сложного эфира, амида, гидрата или сольвата; где каждый R1, R2 и R 3 независимо выбран из группы, состоящей из Н, (C 1-C6)алкила, (C1 -C6)циклоалкила, галогено, циано, CF 3, дифторметокси, трифторметокси, -O(C1 -C6)алкила, -O(C3 -C6)циклоалкила и -NR12 R13; где R4 представляет собой -(CR5R6) mH или -(CR7R8 )n(4-10-членный) ароматический или неароматический гетероцикл, содержащий один или более чем один гетероатом, каждый из которых выбран из О, S и N, где m представляет собой целое число в интервале от 1 до 5, где n представляет собой целое число в интервале от 0 до 5, где указанный 4-10-членный гетероцикл, когда он является ароматическим, возможно замещен 1-3 заместителями R9, и где указанный 4-10-членный гетероцикл, когда он является неароматическим, возможно замещен 1-3 заместителями R10 по любому положению и возможно замещен 1-3 заместителями R11 по любому положению, не являющемуся смежным с гетероатомом или непосредственно присоединенным к гетероатому; где каждый R5, R 6, R7 и R8 независимо выбран из группы, состоящей из Н и (C 1-C6)алкила; где каждый R 9 независимо выбран из Н, (C1-C 6)алкила, (C3-C6 )циклоалкила, галогено, циано, CF3, дифторметокси, трифторметокси, -O(C1-C 6)алкила, -O(C3-C 6)циклоалкила и -NR14R 15; где каждый R10 независимо выбран из Н, (C1-C6)алкила и (C3-C6)циклоалкила; где каждый R11 независимо выбран из галогено, циано, CF3, дифторметокси, трифторметокси, -O(C1-C6)алкила, -O(C3-C6)циклоалкила и -NR16R17; где R 12, R13, R14 , R15, R16 и R 17 независимо выбраны из группы, состоящей из Н, (C 1-C6)алкила и (C3 -C6)циклоалкила; где каждый из вышеупомянутых (C1-C6)алкильного, (C3-C6)циклоалкильного, -O(C1-C6)алкильного и -O(C3-C6)циклоалкильного заместителей, где они есть, может быть возможно независимо замещен заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из группы, состоящей из галогено, циано, амино, (C 1-C6)алкиламино, [(C 1-C6)алкил]г-амино, пергалогено(C 1-C6)алкила,пергалогено(C 1-C6)алкокси, (C1 -C6)алкила, (C2-C 6)алкенила, (C2-C 6)алкинила, гидрокси и (C1-C 6)алкокси; включающий взаимодействие соединения формулы II где ВОС представляет собой трет-бутоксикарбонил, и R1, R2, R 3 и R4 являются такими, как определено выше для соединения формулы I, с алкоксидом металла в присутствии воды с получением соединения формулы I.

Замещенные эфиры 1н-индол-3-карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция, способ их получения и применения // 2323210

Изобретение относится к новым замещенным эфирам 1H-индол-3-карбоновых кислот общей формулы 1 или их рацематам, или их оптическим изомерам, или их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам.

Производные 3-гидрокси-2-пиридона и фармацевтическая композиция на их основе // 2321584

Изобретение относится к производным 3-гидрокси-2-пиридона, представленным структурой формулы (I), гдеR1 - арил, необязательно замемещенный одной или более алкильной группой; R 2 состоит из водорода; R3 и R 4, каждый, независимо от другого, выбираются из водорода, алкильной, алкилгетероалкильной и аралкильной групп; или R 3 и R4 вместе со связанным с ними атомом азота образуют гетероарильный или гетероциклоарильный заместитель, необязательно замещенный одним атомом галогена, алкоксигруппой, арилом, гетероарилом и гетероциклоалкилом; R 5 и R6 являются водородом; к использованию соединения по любому из п.п.1-7, для приготовления фармацевтических композиций с антимикробными свойствами, а также к вышеуказанным фармацевтическим композициям.

Производные индола или бензимидазола для модуляции ikb-киназы // 2318820

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и/или стереоизомерная форма соединения формулы I, и/или физиологически совместимая соль соединения формулы I, причем Х и М являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, обозначают атом N или СН, R1 и R11 являются одинаковыми или разными и, независимо друг от друга, обозначают: 1) атом водорода, 2) F, Cl, J или Br; R2 обозначает: 1) гетероарильный остаток из группы, включающей 1,3,4-оксадиазол, оксадиазолидиндион, оксадиазолон, тиазол, и гетероарильный остаток является незамещенным или, независимо друг от друга, одно-, двух- или трехкратно замещенным: 1.1.

Гетероарилзамещенные производные имидазола в качестве антагонистов глутаматных рецепторов // 2327697