Производные имида индолилмалеиновой кислоты как ингибиторы протеинкиназы с

Изобретение относится к новым производным имида индолилмалеиновой кислоты формулы I

где

R_a означает Н; С_1-4алкил или С_1-4алкил, замещенный ОН, NH₂, NH(С_1-4алкил) или N(С_1-4алкил)₂;

R_b означает Н или С_1-4алкил;

R означает радикал формулы (d) или (е)

где

каждый из R₈ и R₁₁ независимо означают ОН; гетероциклический остаток; NR₁₆R₁₇, где каждый из R₁₆ и R₁₇ независимо означает Н или С_1-4алкил, или R₁₆ и R₁₇ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический остаток; или радикал формулы α: -X-R_C-Y (α)

где X означает ковалентную связь, О, S или NR₁₈, где R₁₈ означает Н или С_1-4алкил;

R_c означает С_1-4алкилен или С_1-4алкилен, в котором одна СН₂ заменена группой CR_xR_y, причем один из R_x и R_y означает Н, а другой означает СН₃, каждый из R_x и R_y означает СН_з или R_x и R_y вместе образуют группу -СН₂-СН₂-,

a Y связан с концевым атомом углерода и выбран из ОН, -NR₁₉R₂₀, где каждый из R₁₉ и R₂₀ независимо означает С_1-4алкил;

каждый из R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃ независимо означает Н, галоген, С_1-4алкил, ОН, NH₂, С_1-4алкокси, NH(С_1-4алкил) или (С_1-4алкил)₂ или,

каждый Е означает -N= и G означает -СН= или

Е означает -СН= и G означает -N=, a

цикл А является незамещенным, монозамещенным, в котором заместитель выбран из группы, содержащей галоген, ОН, С_1-4алкокси, С_1-4алкил, NO₂, NH₂, NH(С_1-4алкил) или N(С_1-4алкил)₂ или CN;

где гетероциклический остаток является 3-8-членным насыщенным, гетероциклическим кольцом, содержащим 1-2-гетероатома, один из которых N, а другой N или О, возможно замещенный по одному или более атомам углерода в цикле и/или по атому азота в цикле, если он имеется в кольце;

где заместители атома углерода кольца, если они имеются, выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, С₃-С₆циклоалкил, необязательно дополнительно замещенный С_1-4алкилом;

где р означает 1, 2 или 3;

и где заместители на атоме азота кольца, если они имеются, выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, С₃-С₆циклоалкил С₃-С₆циклоалкилС_1-4алкил, фенил, фенилС_1-4алкил, гетероциклический остаток и остаток формулы β:

-R₂₁-Y′ (β)

R₂₁ обозначает С₁-С₄алкилен, a Y′ обозначает ОН, NH₂, NH(С_1-4алкил) или N(С_1-4алкил)₂, где гетероциклический остаток имеет значения, как указано выше, или его фармацевтически приемлемые соли.

Соединения обладают действием, ингибирующим активность протеинкиназы С (ПКС) и могут быть использованы в фармацевтической композиции для лечения или профилактики острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансилантатов органов или тканей. 5 н. и 5 з.п. ф-лы, 7 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I

где R_a означает Н, С_1-4алкил или С_1-4алкил, замещенный ОН, NH₂, NH(С_1-4)алкил или N(С_1-4алкил)₂,

R_b означает Н или С_1-4алкил,

R означает радикал формулы (d) или (е)

где каждый из R₈ и R₁₁ независимо означают ОН, гетероциклический остаток

NR₁₆R₁₇, где каждый из R₁₆ и R₁₇ независимо означает Н или С_1-4алкил, или R₁₆ и R₁₇ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический остаток, или радикал формулы α

-X-R_c-Y, (α)

где X означает ковалентную связь, О или NR₁₈, где R₁₈ означает Н или С_1-4алкил,

R_c означает С_1-4алкилен или С_1-4алкилен, в котором одна СН₂ заменена группой CR_xR_y, причем один из R_x и R_y означает Н, а другой означает СН₃, каждый из R_x и R_y означает СН₃ или R_x и R_y вместе образуют группу -СН₂-СН₂-, a Y связан с концевым атомом углерода и выбран из ОН, -NR₁₉R₂₀, где каждый из R₁₉ и R₂₀ независимо означает С_1-4алкил,

каждый из R₉, R₁₀, R₁₂, R₁₃ независимо означает Н, галоген, С_1-4алкил, ОН, NH₂, С_1-4алкокси, NH(С_1-4)алкил, N(С_1-4алкил)₂, или

каждый Е означает -N= и G означает -СН= или Е означает -СН= и G означает -N=, a

цикл А является незамещенным, монозамещенным, в котором заместитель выбран из группы, содержащей галоген, ОН, С_1-4алкокси, С_1-4алкил, NO₂, NH₂, NH(С_1-4алкил) или N(С_1-4алкил)₂ или CN;

где гетероциклический остаток является 3-8-членным насыщенным гетероциклическим кольцом, содержащим 1-2-гетероатома, один из которых N, а другой N или О, возможно замещенный по одному или более атомам углерода в цикле и/или по атому азота в цикле, если он имеется в кольце;

где заместители атома углерода кольца, если они имеются, выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, С₃-С₆циклоалкил, необязательно дополнительно замещенный С_1-4алкилом; где р означает 1, 2 или 3;

и где заместители по атому азота кольца, если они имеются, выбирают из группы, включающей С_1-4алкил, С₃-С₆циклоалкил, С₃-С₆циклоалкилС_1-4алкил, фенил, фенилС_1-4алкил, гетероциклический остаток и остаток формулы β

-R₂₁-Y′, (β)

где R₂₁ обозначает С_1-4алкилен, a Y′ означает ОН, NH₂, NH(С_1-4)алкил или N(С_1-4алкил)₂, где гетероциклический остаток имеет значения, как указано выше,

или его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, в котором гетероциклический остаток в значениях R₈, R₁₁, образованный соответственно -NR₁₆R₁₇, выбран из группы, содержащей пиперидил, пиперазинил, морфолин-4-ил и пирролидинил.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором гетероциклический остаток означает пиперазиниловый цикл, незамещенный, моно- или полизамещенный, как указано в п.1.

4. Соединение по п.1, которое представляет собой 3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион, или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п.1, выбранное из ряда, содержащего

3-(1Н-1-метилиндол-3-ил)-4-[2-(4,7-диазаспиро[2,5]окт-7-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион,

3-(1Н-индол-3-ил)-4-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)хиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион,

3-(1Н-1-метилиндол-3-ил)-4-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион,

3-(1Н-7-метилиндол-3-ил)-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион,

3-(1Н-1-метилиндол-3-ил)-4-[2-(3(S)-метилпиперазин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион,

3-(1Н-1-метилиндол-3-ил)-4-[2-(3(R)-метилпиперазин-1-ил)-6-хлорхиназолин-4-ил]пиррол-2,5-дион и

3-(1Н-индол-3-ил)-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-изохиназолин-1-ил]пиррол-2,5-дион, или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий

а) взаимодействие соединения формулы II

где R_a, R_b и кольцо А имеют значения, указанные в п.1,

с соединением формулы III

где R имеет значения, указанные в п.1,

и, при необходимости, превращение полученного в результате соединения формулы I в свободной форме в его фармацевтически приемлемую соль, или, соответственно, наоборот.

7. Способ получения соединения формулы I по п.1, включающий

а) взаимодействие соединения формулы IV

где R_a, R_b и кольцо А имеют значения, указанные в п.1,

с соединением формулы V

где R имеет значения, указанные в п.1,

и, при необходимости, превращение полученного в результате соединения формулы I в свободной форме в его фармацевтически приемлемую соль, или, соответственно, наоборот.

8. Соединение по п.1, обладающее действием, ингибирующим активность протеинкиназы С (ПКС) для получения фармацевтической композиции.

9. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I по п.1 в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем, пригодная для лечения или профилактики острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантатов органов или тканей, опосредствованных Т-клетками или ПКС.

10. Применение соединений формулы I по п.1 для приготовления лекарственных средств для лечения или профилактики острого или хронического отторжения алло- или ксенотрансплантатов органов или тканей, опосредованных Т-клетками или ПКС.