Ингибиторы крузипаина и других цистеинпротеаз

Изобретение относится к соединению в соответствии с общей формулой (I) или общей формулой (II)

где R¹=Н; Z=О или S; Р₁=CR⁵R⁶, Р₂=CR⁷R⁸, Q=CR⁹R¹⁰; каждый из R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ означает Н; Y=CR¹²R¹³-CO, где R¹², R¹³ выбирают из С_0-7-алкила, С_3-6-циклоалкила или фенил-С_0-7-алкила; и где фенильное кольцо необязательно замещено R¹⁹, имеющим значения, указанные ниже; в группе (Х)_о, Х=CR¹⁴R¹⁵, где R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбирают из С_0-7-алкила, и о представляет собой число от нуля до трех; (W)_n, W=О, S, С(O), S(O) или S(O)₂ или NR¹⁶, где R¹⁶ означает H, и n равен нулю или единице; (V)_m, V-С(O), NHC(O), C(O)NH или CR¹⁷R¹⁸, где R¹⁷ и R¹⁸ означает Н, и m представляет собой число от нуля до трех, при условии, что когда m больше единицы, (V)_m содержит максимум одну карбонильную группу; U = стабильное 5-7-членное моноциклическое или 8-11-членное бициклическое кольцо, которое является насыщенным или ненасыщенным и которое включает от нуля до четырех гетероатомов, выбранное из:

где R¹⁹ представляет собой С_0-7-алкил, С_3-6-циклоалкил, Ar-C_0-7-алкил, О-С_0-7-алкил, NH-C_0-7-алкил, N(С_0-7-алкил)₂, O-фенил, S-фенил; или, как часть CHR¹⁹ или CR¹⁹ группы, R¹⁹ может представлять собой галоген; где Ar представляет собой стабильное 5- или 6-членное моноциклическое или стабильное 9- или 10-членное бициклическое кольцо, которое является ненасыщенным, как определено ранее для U, и где Ar необязательно замещено R¹⁹, имеющий значения, указанные выше; С_0-7-алкил представляет собой стабильную линейную или разветвленную алифатическую углеродную цепь, содержащую от 0 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами галогена и необязательно содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N и S, где гетероатом присутствует только тогда, когда С_0-7-алкил содержит как минимум один атом углерода; С_3-6-циклоалкил относится к С_0-7-алкилу, определенному выше, дополнительно содержащему карбоциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими галогенами, выбранными из F, Cl, Br и I, или гетероатомами, выбранными из N, О, S; А представляет собой О; В, D и G независимо выбирают из CR¹⁹, где R¹⁹ является таким, как определено выше, или N; Е представляет собой О или S; J, L, М, R, Т, Т₂, Т₃ и Т₄ независимо выбирают из CR¹⁹ и N, где R¹⁹ является таким, как определено выше; Т₅ представляет собой N; q представляет собой число от одного до трех, определяя таким образом 5-, 6- или 7-членное кольцо; или его солям, гидратам или сольватам. Соединения общей формулы (I) или общей формулы (II) представляют собой ингибиторы крузипаина и ингибиторы других цистеинпротеаз и могут использоваться в качестве терапевтических агентов, например, при болезни Шагаса или для подтверждения целевых терапевтических соединений. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 8 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение в соответствии с общей формулой (I) или общей формулой (II)

где R¹ - Н;

Z - О или S;

Р¹ - CR⁵R⁶;

Р² - CR⁷R⁸;

Q - CR⁹R¹⁰;

каждый из R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ и R¹⁰ означает Н;

Y - CR¹²R¹³-CO, где R¹², R¹³ выбирают из С_0-7-алкила, С_3-6-циклоалкила или фенил-С_0-7-алкила; и где фенильное кольцо необязательно замещено R¹⁹, имеющим значения, указанные ниже;

в группе (Х)_о Х - CR¹⁴R¹⁵, где R¹⁴ и R¹⁵ независимо выбирают из С_0-7-алкила и о представляет собой число от нуля до трех;

в группе (W)_n W - O, S, C(O), S(O) или S(O)₂ или NR¹⁶, где R¹⁶ означает Н и n равен нулю или единице;

в группе (V)_m V - С(O), NHC(O), C(O)NH или CR¹⁷R¹⁸, где R¹⁷ и R¹⁸ означает Н и m представляет собой число от нуля до трех, при условии, что когда m больше единицы, (V)_m содержит максимум одну карбонильную группу;

U - стабильное 5-7-членное моноциклическое или 8-11-членное бициклическое кольцо, которое является насыщенным или ненасыщенным и которое включает от нуля до четырех гетероатомов, выбранное из:

где R¹⁹ представляет собой:

С_0-7-алкил, С_3-6-циклоалкил, Ar-C_0-7-алкил, О-С_0-7-алкил, NH-C_0-7-алкил, N(С_0-7-алкил)₂, O-фенил, S-фенил; или как часть CHR¹⁹ или CR¹⁹ группы, R¹⁹ может представлять собой галоген;

где

Ar представляет собой стабильное 5- или 6-членное моноциклическое или стабильное 9- или 10-членное бициклическое кольцо, которое является ненасыщенным, как определено ранее для U, и где Ar необязательно замещено R¹⁹, имеющим значения, указанные выше;

С_0-7-алкил представляет собой стабильную линейную или разветвленную алифатическую углеродную цепь, содержащую от 0 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами галогена и необязательно содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N и S, где гетероатом присутствует только тогда, когда С_0-7-алкил содержит как минимум один атом углерода;

С_3-6-циклоалкил относится к С_0-7-алкилу, определенному выше, дополнительно содержащему карбоциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими галогенами, выбранными из F, Cl, Br и I, или гетероатомами, выбранными из N, О, S;

А представляет собой О;

В, D и G независимо выбирают из:

CR¹⁹, где R¹⁹ является таким, как определено выше, или N;

Е представляет собой О или S;

J, L, М, R, Т, Т₂, Т₃ и Т₄ независимо выбирают из:

CR¹⁹ и N, где R¹⁹ является таким, как определено выше;

Т₅ представляет собой N;

q представляет собой число от одного до трех, определяя таким образом 5-, 6- или 7-членное кольцо,

или его соли, гидраты или сольваты.

2. Соединение по п.1, где независимо или в сочетании:

(a) Z представляет собой О;

(b) в группе (V)_m V представляет собой С(O), C(O)NH или СН₂ и m представляет собой 0 или 1;

(c) U представляет собой стабильный 5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл или насыщенный или ненасыщенный 9- или 10-членный гетероцикл, выбранный из структур, описанных в п.1.

3. Соединение по любому из п.1 или 2, где (X)_o-Y выбирают из одного из следующих фрагментов:

где R¹⁹ является таким, как определено в п.1, a R²⁰ выбирают из С_0-7-алкила, С_3-6-циклоалкила и Ar-C_1-7-алкила.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где Y представляет собой CHR¹³CO, где R¹³ представляет собой фенил-СН₂-, где фенильное кольцо необязательно замещено R¹⁹, имеющим значения, указанные в п.1, или R¹³ представляет собой Н, или разветвленный С_1-7-алкил, или линейный С_1-7-алкил, содержащий один или несколько гетероатомов, или R¹³ представляет собой циклогексилметил.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где (X)_o-Y выбирают из следующих групп:

где R¹⁹ является таким, как определено в п.1.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где (W)_n-(X)_o-Y представляет собой один из следующих фрагментов:

где R²⁰ выбирают из С_0-7-алкила, С_3-6-циклоалкила и Ar-C_1-7-алкила.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где в группе (Х)_о Х представляет собой CR¹⁴R¹⁵ и R¹⁴ представляет собой Н, а R¹⁵ представляет собой C_1-4-алкил и о=0 или 1.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где в группе (W)_n

W представляет собой О, S, SO₂, С (О) или NH и n равен 0 или 1.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где в группе (W)_n

W представляет собой NH, где n равен 0 или 1.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где сочетание U-(V)_m-(W)_n-(X)_o-Y или U-(V)_m-(W)_n-(X)_o представляет собой один из следующих фрагментов:

11. Соединение по любому из пп.1-10, где сочетание U-(V)_m-(W)_n-(X)_o-Y представляет собой один из следующих фрагментов:

12. Соединение по любому из пп.1-11, где U включает один из следующих фрагментов:

где R¹⁹ является таким, как определено в п.1.

13. Соединение по любому из пп.1-12, где U представляет собой группу:

где R¹⁹, D, E, G, J, L, M, R, Т, Т₂, Т₃ и Т₄ являются такими, как определено в п.1.

14. Соединение по любому из пп.1-13, где U представляет собой группу:

где R¹⁹, D, E, G, J, L, M, R и Т являются такими, как определено в п.1.

15. Соединение по любому из пп.1-14, где U представляет собой группу:

где R¹⁹, D, E, G, J и L являются такими, как определено в п.1.

16. Способ установления, вносит ли биохимическая функция известной или предполагаемой цистеинпротеазы решающий или по крайней мере значительный вклад в появление или развитие болезненного состояния, включающий:

(a) оценку in vitro связывания соединения по любому из пп.1-15 с выделенной известной или предполагаемой цистеинпротеазой, обеспечивая измерение «активности» и, необязательно, одну или несколько из стадий:

(b) оценку связывания соединения по любому из пп.1-15 с близко родственной гомологичной протеазой мишени и общими протеазами пищеварительного тракта (например, трипсином), обеспечивая измерение «селективности»;

(c) мониторинг активности конкретной цистеинпротеазы с помощью функционального клеточного (на основе клеток) маркера в присутствии соединения по любому из пп.1-15;

(d) мониторинг активности конкретной цистеинпротеазы с помощью функционального маркера на основе животной модели в присутствии соединения по любому из пп.1-15.

17. Применение соединения по любому из пп.1-15 для установления, вносит ли биохимическая функция известной или предполагаемой цистеинпротеазы решающий или по крайней мере значительный вклад в появление или развитие болезненного состояния.

18. Соединение по любому из пп.1-15 для применения в медицине, в особенности для профилактики и лечения заболеваний, в которых патология заболевания может модифицироваться ингибированием цистеинпротеазы.

19. Применение соединения по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний, в которых патология заболевания может модифицироваться ингибированием цистеинпротеазы.

20. Соединение по любому из пп.1-15 для применения в лечении инфекций, вызванных Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei, Staphylococcus aureus, Leishmania mexicana, Clostridium histolyticum, вирусом ящура и Crithidia fusiculata; остеопороза, аутоиммунного заболевания, шистосомоза, малярии, метастазов опухолей, метахроматической лейкодистрофии, мышечной дистрофии или атрофии мышечной ткани.

21. Соединение по любому из пп.1-15 для применения в лечении аутоиммунного заболевания.

22. Соединение по любому из пп.1-15 для применения в лечении остеопороза.

23. Соединение по любому из пп.1-15 для применения в профилактике или лечении болезни Шагаса.

24. Применение соединения по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения инфекций, вызванных Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei, Staphylococcus aureus, Leishmania mexicana, Clostridium histolyticum, вирусом ящура и Crithidia fusiculata; остеопороза, аутоиммунного заболевания, шистосомоза, малярии, метастазов опухолей, метахроматической лейкодистрофии, мышечной дистрофии или атрофии мышечной ткани или болезни Шагаса.

25. Фармацевтическая или ветеринарная композиция, включающая одно или несколько соединений по любому из пп.1-15 и фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель для применения в профилактике или лечении заболеваний, в которых патология заболевания может модифицироваться ингибированием цистеинпротеазы.

26. Фармацевтическая или ветеринарная композиция, включающая одно или несколько соединений по любому из пп.1-15 и фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель для применения в профилактике или лечении инфекций, вызванных Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei, Staphylococcus aureus, Leishmania mexicana, Clostridium histolyticum, вирусом ящура и Crithidia fusiculata; остеопороза, аутоиммунного заболевания, шистосомоза, малярии, метастазов опухолей, метахроматической лейкодистрофии, мышечной дистрофии или атрофии мышечной ткани.

27. Способ получения фармацевтической или ветеринарной композиции по п.25 или 26, включающий объединение активного соединения(ий) с носителем, например, путем смешивания.

Пункт 1 имеет приоритет от 17.01.2001.

Пункты 2-4, 7, 9, 13, 17-20, 22, 23, 26, имеют приоритет от 17.01.2001.

Пункты 5, 8, 10, 12, 14-16, 24 имеют приоритет от 17.01.2002 (по дате подачи международной заявки).

Пункт 6 имеет приоритет от 17.01.2002, за исключением следующего значения Y

которое имеет приоритет от 17.01.2001.

Пункт 11 имеет приоритет от 17.01.2001, за исключением группы

которая имеет приоритет от 17.01.2002.

Пункты 21, 25, 27 имеют приоритет от 17.01.2001, за исключением инфекций, вызванных Leishmania mexicana, Clostridium histolytium и вирусом ящура. Эти признаки имеют приоритет от 17.01.2002.