Ингибиторы крузипаина и других цистеинпротеаз

Изобретение относится к соединению в соответствии с общей формулой (I) или общей формулой (II)

где R1=Н; Z=О или S; Р1=CR5R6, Р2=CR7R8, Q=CR9R10; каждый из R5, R6, R7, R8, R9 и R10 означает Н; Y=CR12R13-CO, где R12, R13 выбирают из С0-7-алкила, С3-6-циклоалкила или фенил-С0-7-алкила; и где фенильное кольцо необязательно замещено R19, имеющим значения, указанные ниже; в группе (Х)о, Х=CR14R15, где R14 и R15 независимо выбирают из С0-7-алкила, и о представляет собой число от нуля до трех; (W)n, W=О, S, С(O), S(O) или S(O)2 или NR16, где R16 означает H, и n равен нулю или единице; (V)m, V-С(O), NHC(O), C(O)NH или CR17R18, где R17 и R18 означает Н, и m представляет собой число от нуля до трех, при условии, что когда m больше единицы, (V)m содержит максимум одну карбонильную группу; U = стабильное 5-7-членное моноциклическое или 8-11-членное бициклическое кольцо, которое является насыщенным или ненасыщенным и которое включает от нуля до четырех гетероатомов, выбранное из:

где R19 представляет собой С0-7-алкил, С3-6-циклоалкил, Ar-C0-7-алкил, О-С0-7-алкил, NH-C0-7-алкил, N(С0-7-алкил)2, O-фенил, S-фенил; или, как часть CHR19 или CR19 группы, R19 может представлять собой галоген; где Ar представляет собой стабильное 5- или 6-членное моноциклическое или стабильное 9- или 10-членное бициклическое кольцо, которое является ненасыщенным, как определено ранее для U, и где Ar необязательно замещено R19, имеющий значения, указанные выше; С0-7-алкил представляет собой стабильную линейную или разветвленную алифатическую углеродную цепь, содержащую от 0 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами галогена и необязательно содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N и S, где гетероатом присутствует только тогда, когда С0-7-алкил содержит как минимум один атом углерода; С3-6-циклоалкил относится к С0-7-алкилу, определенному выше, дополнительно содержащему карбоциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими галогенами, выбранными из F, Cl, Br и I, или гетероатомами, выбранными из N, О, S; А представляет собой О; В, D и G независимо выбирают из CR19, где R19 является таким, как определено выше, или N; Е представляет собой О или S; J, L, М, R, Т, Т2, Т3 и Т4 независимо выбирают из CR19 и N, где R19 является таким, как определено выше; Т5 представляет собой N; q представляет собой число от одного до трех, определяя таким образом 5-, 6- или 7-членное кольцо; или его солям, гидратам или сольватам. Соединения общей формулы (I) или общей формулы (II) представляют собой ингибиторы крузипаина и ингибиторы других цистеинпротеаз и могут использоваться в качестве терапевтических агентов, например, при болезни Шагаса или для подтверждения целевых терапевтических соединений. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 8 н. и 19 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение в соответствии с общей формулой (I) или общей формулой (II)

где R1 - Н;

Z - О или S;

Р1 - CR5R6;

Р2 - CR7R8;

Q - CR9R10;

каждый из R5, R6, R7, R8, R9 и R10 означает Н;

Y - CR12R13-CO, где R12, R13 выбирают из С0-7-алкила, С3-6-циклоалкила или фенил-С0-7-алкила; и где фенильное кольцо необязательно замещено R19, имеющим значения, указанные ниже;

в группе (Х)о Х - CR14R15, где R14 и R15 независимо выбирают из С0-7-алкила и о представляет собой число от нуля до трех;

в группе (W)n W - O, S, C(O), S(O) или S(O)2 или NR16, где R16 означает Н и n равен нулю или единице;

в группе (V)m V - С(O), NHC(O), C(O)NH или CR17R18, где R17 и R18 означает Н и m представляет собой число от нуля до трех, при условии, что когда m больше единицы, (V)m содержит максимум одну карбонильную группу;

U - стабильное 5-7-членное моноциклическое или 8-11-членное бициклическое кольцо, которое является насыщенным или ненасыщенным и которое включает от нуля до четырех гетероатомов, выбранное из:

где R19 представляет собой:

С0-7-алкил, С3-6-циклоалкил, Ar-C0-7-алкил, О-С0-7-алкил, NH-C0-7-алкил, N(С0-7-алкил)2, O-фенил, S-фенил; или как часть CHR19 или CR19 группы, R19 может представлять собой галоген;

где

Ar представляет собой стабильное 5- или 6-членное моноциклическое или стабильное 9- или 10-членное бициклическое кольцо, которое является ненасыщенным, как определено ранее для U, и где Ar необязательно замещено R19, имеющим значения, указанные выше;

С0-7-алкил представляет собой стабильную линейную или разветвленную алифатическую углеродную цепь, содержащую от 0 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами галогена и необязательно содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N и S, где гетероатом присутствует только тогда, когда С0-7-алкил содержит как минимум один атом углерода;

С3-6-циклоалкил относится к С0-7-алкилу, определенному выше, дополнительно содержащему карбоциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими галогенами, выбранными из F, Cl, Br и I, или гетероатомами, выбранными из N, О, S;

А представляет собой О;

В, D и G независимо выбирают из:

CR19, где R19 является таким, как определено выше, или N;

Е представляет собой О или S;

J, L, М, R, Т, Т2, Т3 и Т4 независимо выбирают из:

CR19 и N, где R19 является таким, как определено выше;

Т5 представляет собой N;

q представляет собой число от одного до трех, определяя таким образом 5-, 6- или 7-членное кольцо,

или его соли, гидраты или сольваты.

2. Соединение по п.1, где независимо или в сочетании:

(a) Z представляет собой О;

(b) в группе (V)m V представляет собой С(O), C(O)NH или СН2 и m представляет собой 0 или 1;

(c) U представляет собой стабильный 5- или 6-членный насыщенный или ненасыщенный гетероцикл или насыщенный или ненасыщенный 9- или 10-членный гетероцикл, выбранный из структур, описанных в п.1.

3. Соединение по любому из п.1 или 2, где (X)o-Y выбирают из одного из следующих фрагментов:

где R19 является таким, как определено в п.1, a R20 выбирают из С0-7-алкила, С3-6-циклоалкила и Ar-C1-7-алкила.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где Y представляет собой CHR13CO, где R13 представляет собой фенил-СН2-, где фенильное кольцо необязательно замещено R19, имеющим значения, указанные в п.1, или R13 представляет собой Н, или разветвленный С1-7-алкил, или линейный С1-7-алкил, содержащий один или несколько гетероатомов, или R13 представляет собой циклогексилметил.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где (X)o-Y выбирают из следующих групп:

где R19 является таким, как определено в п.1.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где (W)n-(X)o-Y представляет собой один из следующих фрагментов:

где R20 выбирают из С0-7-алкила, С3-6-циклоалкила и Ar-C1-7-алкила.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где в группе (Х)о Х представляет собой CR14R15 и R14 представляет собой Н, а R15 представляет собой C1-4-алкил и о=0 или 1.

8. Соединение по любому из пп.1-7, где в группе (W)n

W представляет собой О, S, SO2, С (О) или NH и n равен 0 или 1.

9. Соединение по любому из пп.1-8, где в группе (W)n

W представляет собой NH, где n равен 0 или 1.

10. Соединение по любому из пп.1-9, где сочетание U-(V)m-(W)n-(X)o-Y или U-(V)m-(W)n-(X)o представляет собой один из следующих фрагментов:

11. Соединение по любому из пп.1-10, где сочетание U-(V)m-(W)n-(X)o-Y представляет собой один из следующих фрагментов:

12. Соединение по любому из пп.1-11, где U включает один из следующих фрагментов:

где R19 является таким, как определено в п.1.

13. Соединение по любому из пп.1-12, где U представляет собой группу:

где R19, D, E, G, J, L, M, R, Т, Т2, Т3 и Т4 являются такими, как определено в п.1.

14. Соединение по любому из пп.1-13, где U представляет собой группу:

где R19, D, E, G, J, L, M, R и Т являются такими, как определено в п.1.

15. Соединение по любому из пп.1-14, где U представляет собой группу:

где R19, D, E, G, J и L являются такими, как определено в п.1.

16. Способ установления, вносит ли биохимическая функция известной или предполагаемой цистеинпротеазы решающий или по крайней мере значительный вклад в появление или развитие болезненного состояния, включающий:

(a) оценку in vitro связывания соединения по любому из пп.1-15 с выделенной известной или предполагаемой цистеинпротеазой, обеспечивая измерение «активности» и, необязательно, одну или несколько из стадий:

(b) оценку связывания соединения по любому из пп.1-15 с близко родственной гомологичной протеазой мишени и общими протеазами пищеварительного тракта (например, трипсином), обеспечивая измерение «селективности»;

(c) мониторинг активности конкретной цистеинпротеазы с помощью функционального клеточного (на основе клеток) маркера в присутствии соединения по любому из пп.1-15;

(d) мониторинг активности конкретной цистеинпротеазы с помощью функционального маркера на основе животной модели в присутствии соединения по любому из пп.1-15.

17. Применение соединения по любому из пп.1-15 для установления, вносит ли биохимическая функция известной или предполагаемой цистеинпротеазы решающий или по крайней мере значительный вклад в появление или развитие болезненного состояния.

18. Соединение по любому из пп.1-15 для применения в медицине, в особенности для профилактики и лечения заболеваний, в которых патология заболевания может модифицироваться ингибированием цистеинпротеазы.

19. Применение соединения по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения заболеваний, в которых патология заболевания может модифицироваться ингибированием цистеинпротеазы.

20. Соединение по любому из пп.1-15 для применения в лечении инфекций, вызванных Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei, Staphylococcus aureus, Leishmania mexicana, Clostridium histolyticum, вирусом ящура и Crithidia fusiculata; остеопороза, аутоиммунного заболевания, шистосомоза, малярии, метастазов опухолей, метахроматической лейкодистрофии, мышечной дистрофии или атрофии мышечной ткани.

21. Соединение по любому из пп.1-15 для применения в лечении аутоиммунного заболевания.

22. Соединение по любому из пп.1-15 для применения в лечении остеопороза.

23. Соединение по любому из пп.1-15 для применения в профилактике или лечении болезни Шагаса.

24. Применение соединения по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства для профилактики или лечения инфекций, вызванных Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei, Staphylococcus aureus, Leishmania mexicana, Clostridium histolyticum, вирусом ящура и Crithidia fusiculata; остеопороза, аутоиммунного заболевания, шистосомоза, малярии, метастазов опухолей, метахроматической лейкодистрофии, мышечной дистрофии или атрофии мышечной ткани или болезни Шагаса.

25. Фармацевтическая или ветеринарная композиция, включающая одно или несколько соединений по любому из пп.1-15 и фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель для применения в профилактике или лечении заболеваний, в которых патология заболевания может модифицироваться ингибированием цистеинпротеазы.

26. Фармацевтическая или ветеринарная композиция, включающая одно или несколько соединений по любому из пп.1-15 и фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель для применения в профилактике или лечении инфекций, вызванных Pneumocystis carinii, Trypsanoma cruzi, Trypsanoma brucei, Staphylococcus aureus, Leishmania mexicana, Clostridium histolyticum, вирусом ящура и Crithidia fusiculata; остеопороза, аутоиммунного заболевания, шистосомоза, малярии, метастазов опухолей, метахроматической лейкодистрофии, мышечной дистрофии или атрофии мышечной ткани.

27. Способ получения фармацевтической или ветеринарной композиции по п.25 или 26, включающий объединение активного соединения(ий) с носителем, например, путем смешивания.

Пункт 1 имеет приоритет от 17.01.2001.

Пункты 2-4, 7, 9, 13, 17-20, 22, 23, 26, имеют приоритет от 17.01.2001.

Пункты 5, 8, 10, 12, 14-16, 24 имеют приоритет от 17.01.2002 (по дате подачи международной заявки).

Пункт 6 имеет приоритет от 17.01.2002, за исключением следующего значения Y

которое имеет приоритет от 17.01.2001.

Пункт 11 имеет приоритет от 17.01.2001, за исключением группы

которая имеет приоритет от 17.01.2002.

Пункты 21, 25, 27 имеют приоритет от 17.01.2001, за исключением инфекций, вызванных Leishmania mexicana, Clostridium histolytium и вирусом ящура. Эти признаки имеют приоритет от 17.01.2002.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым пиперидиновым алкалоидам, более конкретно к новым аналогам гимбацина, их применению и фармацевтической композиции на их основе, обладающей свойствами антагониста рецептора тромбина.

Изобретение относится к новым азагетероциклам общей формулы 1, обладающим ингибирующим действием активности тирнозинкиназы, которые могут быть использованы для лечения различных заболеваний, опосредованных активностью данных рецепторов.

Изобретение относится к новым производным конденсированного фурана формулы (I): где кольцо Х представляет собой бензол, пиридин или им подобные; Y представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный пиперидил, пирролидил, замещенный оксо, морфолино, замещенный оксо; А представляет собой простую связь или алкилен; R 3 представляет собой водород или им подобные; и R 4 представляет собой водород или его фармацевтически приемлемую соль, которые являются полезными в виде лекарства, особенно, в виде ингибитора фактора Х активированной коагуляции крови, а также к промежуточным соединениям.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов протеинкиназы Р38. .

Изобретение относится к области органической химии, а именно к синтезу тетрациклических производных изохинолона. .

Изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции, включающему смешивание любого из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемого носителя.

Изобретение относится к новым азотсодержащим ароматическим производным общей формулы: где Аg представляет (1) группу формулы: (2) группу, представленную формулой (3) группу, представленную формулой Xg представляет -О-, -S-, C1-6алкиленовую группу или -N(Rg3)-, где Rg3 представляет атом водорода; Yg представляет необязательно замещенную C6-14арильную группу, необязательно замещенную 5-14-членную гетероциклическую группу, включающую, по меньшей мере, один гетероатом, такой как атом азота или атом серы, необязательно замещенную C1-8алкильную группу; и Тg1 означает (1) группу, представленную следующей общей формулой: (2) группу, представленную следующей общей формулой: Остальные значения радикалов приведены в п.1 формулы изобретения.

Изобретение относится к пептидным производным, называемым мемнопептиды, применяемые в качестве действующего вещества для производства лекарственного препарата для лечения микробной инфекции.

Изобретение относится к новым производным циклического амида формулы (I), или его соль или гидрат или сольват: где:Х представляет C1-С6алкил, C1-С6алкил, замещенный фенилом C2 -С6алкенил, замещенный фенилом или галогенфенилом, C2-С6алкинил, замещенный фенилом, фенил, который может быть замещен C1-С6алкилом; одним или более галогеном; нитро; фенилом; C1-С 6алкокси; галоген- C1-С6алкилом; галоген-C1-С6алкокси; фенил-C1 -С6алкилом; C1-С6алкоксифенил- C1-С6алкилом; аминогруппой, необязательно замещенный C1-С6алкилом, ацетилом, C 1-С6алкоксигруппой, замещенный фенилом; фенилкарбонилом; фуранилом; 1- или 2-нафтил; моноциклический C3-С 8циклоалкил; аминогруппу, замещенную одним или более заместителями, выбранными из фенила; галогенфенила; C1-С6 алкоксифенила; C1-С6алкила; галоген- C 1-С6алкила; фенил-C1-С6 алкила; 5- или 6-членную моноциклическую/гетероциклическую группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, такие как N, О, S, необязательно замещенную галогенфенилом, галогеном, бензилом, C1 -С6алкилом, фенилом; 8-10-членную бициклическую гетероарильную группу, содержащую 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О, необязательно замещенную галогеном; 8-10-членную полициклическую циклоалкильную группу;Q означает –СН2-, -СО-, -O-, -S-, -CH(OR 7)- или -C(=NR8)-, где R7 означает Н, C1-С6алкил; R8 означает ОН, C1-С6алкокси, ациламино, C1-С 6алкоксикарбониламино фенил-C1-С6 алкокси; n равно 0-5; В представляет любую из групп: , где R3, R4, R5 и R 6, каждый, независимо представляет заместитель, выбранный из группы, состоящей из H, галогена, NO2, C1 -С6алкокси; CN; m равно 1 или 2; и кольцо: представляет 5- или 6-членное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, выбранные из О, S, N; Соединение I обладает ингибирующей связывание сигма-рецептора активностью, что позволяет использовать их в лекарственном средстве.

Изобретение относится к новым пиперидиновым алкалоидам, более конкретно к новым аналогам гимбацина, их применению и фармацевтической композиции на их основе, обладающей свойствами антагониста рецептора тромбина.

Изобретение относится к новым азагетероциклам общей формулы 1, обладающим ингибирующим действием активности тирнозинкиназы, которые могут быть использованы для лечения различных заболеваний, опосредованных активностью данных рецепторов.

Изобретение относится к новым азагетероциклам общей формулы 1, обладающим ингибирующим действием активности тирнозинкиназы, которые могут быть использованы для лечения различных заболеваний, опосредованных активностью данных рецепторов.

Изобретение относится к новым производным конденсированного фурана формулы (I): где кольцо Х представляет собой бензол, пиридин или им подобные; Y представляет собой необязательно замещенный циклоалкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный пиперидил, пирролидил, замещенный оксо, морфолино, замещенный оксо; А представляет собой простую связь или алкилен; R 3 представляет собой водород или им подобные; и R 4 представляет собой водород или его фармацевтически приемлемую соль, которые являются полезными в виде лекарства, особенно, в виде ингибитора фактора Х активированной коагуляции крови, а также к промежуточным соединениям.

Изобретение относится к новым 4-фенилзамещенным тетрагидрохинолинам, имеющим формулу IA, IB, IIA, IIB, IIIA или IIIC, которые вследствие их селективного связывания нейротрансмиттеров пригодны для лечения различных неврологических или психологических нарушений, например, ADHD.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов протеинкиназы Р38. .

Изобретение относится к области органической химии, а именно к синтезу тетрациклических производных изохинолона. .
Изобретение относится к ветеринарной медицине, а именно к фармакологии, и представляет собой инъекционное противопаразитарное лекарственное средство, содержащее соли диминазена в качестве активного вещества, и может быть использовано для лечения и профилактики паразитарных заболеваний.

Изобретение относится к соединению в соответствии с общей формулой или общей формулой где R1Н; ZО или S; Р 1CR5R6, Р 2CR7R8, QCR 9R10; каждый из R 5, R6, R7, R8, R9 и R 10 означает Н; YCR12R 13-CO, где R12, R 13 выбирают из С0-7-алкила, С 3-6-циклоалкила или фенил-С0-7-алкила; и где фенильное кольцо необязательно замещено R 19, имеющим значения, указанные ниже; в группе о, ХCR14R15, где R14 и R15 независимо выбирают из С0-7-алкила, и о представляет собой число от нуля до трех; n, WО, S, С, S или S2 или NR 16, где R16 означает H, и n равен нулю или единице; m, V-С, NHC, CNH или CR17R18, где R17 и R18 означает Н, и m представляет собой число от нуля до трех, при условии, что когда m больше единицы, m содержит максимум одну карбонильную группу; U стабильное 5-7-членное моноциклическое или 8-11-членное бициклическое кольцо, которое является насыщенным или ненасыщенным и которое включает от нуля до четырех гетероатомов, выбранное из: где R19 представляет собой С0-7-алкил, С3-6-циклоалкил, Ar-C0-7-алкил, О-С0-7 -алкил, NH-C0-7-алкил, N2, O-фенил, S-фенил; или, как часть CHR19 или CR19 группы, R19 может представлять собой галоген; где Ar представляет собой стабильное 5- или 6-членное моноциклическое или стабильное 9- или 10-членное бициклическое кольцо, которое является ненасыщенным, как определено ранее для U, и где Ar необязательно замещено R19, имеющий значения, указанные выше; С0-7-алкил представляет собой стабильную линейную или разветвленную алифатическую углеродную цепь, содержащую от 0 до 7 атомов углерода, который необязательно замещен одним, двумя или тремя атомами галогена и необязательно содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из О, N и S, где гетероатом присутствует только тогда, когда С0-7-алкил содержит как минимум один атом углерода; С3-6 -циклоалкил относится к С0-7-алкилу, определенному выше, дополнительно содержащему карбоциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими галогенами, выбранными из F, Cl, Br и I, или гетероатомами, выбранными из N, О, S; А представляет собой О; В, D и G независимо выбирают из CR 19, где R19 является таким, как определено выше, или N; Е представляет собой О или S; J, L, М, R, Т, Т 2, Т3 и Т4 независимо выбирают из CR19 и N, где R 19 является таким, как определено выше; Т 5 представляет собой N; q представляет собой число от одного до трех, определяя таким образом 5-, 6- или 7-членное кольцо; или его солям, гидратам или сольватам

Наверх