Способ получения аморфного кальций аторвастатина

Авторы патента:

C07D207/34 - с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца

Владельцы патента RU 2330840:

ПФАЙЗЕР ПРОДАКТС ИНК. (US)

Настоящее изобретение относится к способу получения аморфного кальций аторвастатина, проявляющего гиполипидемическую активность. Способ включает растворение кальций аторвастатина с последующим осаждением путем добавления полученного раствора к смеси, содержащей растворитель-осадитель, и фильтрацию осажденного аморфного аторвастатина. Технический результат - получение аморфного кальций аторвастатина высокой степени чистоты с высоким выходом. 7 з.п. ф-лы, 1 ил.

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к способам приготовления аморфного аторвастатина осаждением аторвастатина из раствора, используя растворитель-осадитель, содержащий растворитель с гидроксильной группой.

Уровень изобретения

Превращение 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента А (ГМГ-КоА, HMG-CoA) в мелавонат представляет собой начальную скорость, определяющую стадию в биосинтетическом метаболизме холестерина. Данная стадия катализируется ферментом (ГМГ-КоА)-редуктазой. Статины ингибируют (ГМГ-КоА)-редуктазу от катализа данного превращения. Сами по себе статины представляют собой по совокупности потенциальные гиполипидемические средства.

Кальций аторвастатин в настоящее время продается как препарат липитор (Lipitor®), имеющий химическое название [R(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-β,δ-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановая кислота, кальциевая соль (2:1) тригидрат, и формулу

Аторвастатин и его фармацевтически приемлемые соли являются селективными конкурентными ингибиторами (ГМГ-КоА)-редуктазы. Сам по себе кальций аторвастатин представляет собой потенциальное гиполипидемическое соединение и таким образом применим в качестве гиполипидемического и/или гипохолестеринемического средства, а также в лечении остеопороза, доброкачественной гиперплазии простаты (ВРН) и болезни Альцгеймера.

Ряд патентов посвящен раскрытию аторвастатина, препаратам аторвастатина, а также способам и основным промежуточным продуктам для получения аторвастатина. Они включают: патенты США 4681893; 5273995; 5003080; 5097045; 5103024; 5124482; 5149837; 5155251; 5216174; 5245047; 5248793; 5280126; 5397792; 5342952; 5298627; 5446054; 5470981; 5489690; 5489691; 5510488; 5686104; 5998633; 6087511; 6126971; 6433213 и 6476235, которые в данной работе включены в качестве ссылки.

Кроме того, ряд опубликованных международных заявок на патент и патентов раскрыли кристаллические формы аторвастатина, а также способы для приготовления аморфного аторвастатина. Они включают: US Patent 5969156; US 6121461; US 6605759; WO 01/36384; WO 02/41834; WO 02/43667; WO 02/43732; WO 02/051804; WO 02/057228; WO 02/057229; WO 02/057274; WO 059087; WO 02/083637; WO 02/083638; WO 03/011826; WO 03/050085; WO 03/07072 и WO 04/022053.

Было опубликовано, что аморфные формы ряда лекарственных средств проявляют различные характеристики по растворимости и в некоторых случаях имеют различную биодоступность образцов по сравнению с кристаллической формой (Konno T., Chem. Pharm. Bull., 1990; 38:2003-2007). Для некоторых терапевтических показаний только биодоступность образца может быть полезнее других свойств.

Изменения в скоростях растворения могут давать преимущества для получения препаратов аторвастатина либо в кристаллических, либо в аморфных формах. Например, для некоторых потенциальных применений аторвастатина (например, срочное лечение пациентов с внезапными приступами, как описано в публикации Takemoto, M.; Node, K.; Nakagami, H.; Liao, Y.; Grimm, M.; Takemoto, Y.; Kitakaze, M.; Liao, J.K., Journal of Clinical Investigation, 2001; 108(10): 1429-1437) быстрое начало проявления активности может быть очень выгодным в повышении его эффективности.

Приготовление аморфного аторвастатина ранее было показано. Например, Lin et al., патент США №6087511, раскрывает образование аморфного аторвастатина из кристаллического аторвастатина. Для образования аторвастатина Lin et al. показывают, что кристаллический аторвастатин растворяют в растворителе, не содержащем гидроксила, таком как тетрагидрофуран. Растворитель, не содержащий гидроксила, удаляют для получения хрупкой пены, которую разрушают механическим перемешиванием до получения аморфного аторвастатина.

WO 00/71116 также раскрывает образование аморфного аторвастатина применением растворителя, не содержащего гидроксила.

WO 01/28999 раскрывает способ образования аморфного аторвастатина перекристаллизацией неочищенного аторвастатина из органического растворителя, который содержит растворенный неочищенный аморфный кальций аторвастатин в низшем спирте, содержащем 2-4 атома углерода, или в смеси таких спиртов при нагревании. Аморфный кальций аторвастатин осаждается после охлаждения.

WO 01/42209 раскрывает приготовление аморфного аторвастатина осаждением аторвастатина с применением растворителя, в котором аторвастатин не растворяется или очень слабо растворяется, из раствора аторвастатина, который снабжен растворителем, в котором аторвастатин легко растворим. Предпочитаемые растворители, в которых аторвастатин легко растворим, включают низкомолекулярные спирты, например, метанол или этанол.

Современные способы получения аморфного аторвастатина включают растворители, которые не являются оптимальными по токсичности или в отношении окружающей среды. Кроме того, современные способы не являются оптимальными в отношении производственных возможностей и не подходят для крупномасштабных синтезов. Поэтому остается потребность в улучшенных способах получения аморфного аторвастатина.

Сущность изобретения

Первый аспект настоящего изобретения представляет собой способ получения аморфного аторвастатина, включающий стадии: (а) растворение аторвастатина в растворителе для образования раствора и (b) добавление данного раствора к смеси, содержащей растворитель-осадитель и растворитель с гидроксильной группой, для получения аморфного аторвастатина.

В предпочтительном способе растворитель-осадитель, который использован для осаждения аморфного кальций аторвастатина, содержит алифатический или алкановый растворитель, такой как, например, гептан, гептаны, гексан и тому подобный в сочетании с растворимым/смешивающимся растворителем с гидроксильной группой, таким как, например, 2-пропанол.

Авторы данного изобретения неожиданно установили, что добавление небольшого количества гидроксилсодержащего растворителя к растворителю-осадителю можно использовать для повышения осаждения и образования аморфного кальций аторвастатина. Более конкретно, аморфный продукт образуется, когда кальций аторвастатин растворяют в растворе, содержащем легко растворимый растворитель, и добавляют к растворителю-осадителю, содержащему небольшие количества растворителя с гидроксильной группой. Применение гидроксилсодержащего растворителя в осадительной смеси дает одно или несколько следующих преимуществ. Применение гидроксилсодержащего растворителя имеет дополнительное преимущество, состоящее в том, что аморфный кальций аторвастатин не налипает на стенках реактора, что легко происходит, когда гидроксилсодержащий растворитель не участвует в процессе осаждения. Кроме того, небольшой размер частиц, достигаемый в процессе данного осаждения, устраняет необходимость в стадии помола, тем самым снижается число стандартных операций в производстве продукта для коммерческого использования. Преимущества данного способа являются очень важными в производстве больших количеств аморфного аторвастатина в коммерческом или промышленном масштабах.

Применение аморфного аторвастатина, произведенного способом настоящего изобретения, в стандартных лекарственных формах раскрыто в обычно переданной заявке на патент, находящейся на одновременном рассмотрении и озаглавленной "Pharmaceutical Compositions of Atorvastatin" (уполномоченный реестровый номер РС25684, серийный номер___).

Второй аспект настоящего изобретения представляет собой терапевтическую упаковку или комплект, пригодный для коммерческой продажи, включающий контейнер и терапевтически эффективное количество аморфного кальций аторвастатина.

Третий аспект настоящего изобретения представляет собой способ применения аморфного кальций аторвастатина для лечения пациентов, страдающих гиперхолестеринемией и/или гиперлипидемией, остеопорозом, доброкачественной гиперплазией простаты (ВРН) и болезнью Альцгеймера.

Вышеприведенные и другие предметы изобретения, особенности и преимущества данного изобретения будут более легко восприниматься при рассмотрении следующего подробного описания изобретения.

На чертеже дана дифрактограмма порошковой дифракции рентгеновских лучей на образце аморфного кальций аторвастатина, сделанного в примере 1.

Подробное описание изобретения

Как должно быть понятно специалистам в данной области, начальный аторвастатин, который растворен в подходящем растворителе, может существовать в любой морфологической форме, такой как, например, кристаллические или аморфные, а также неупорядоченные кристаллы, жидкие кристаллы, пластические кристаллы, мезофазы и тому подобное, или любые их комбинации. Аторвастатин может быть легко приготовлен, например, в патентах США с номерами 4681893, 5273995 и 5969156, которые включены в данную работу в качестве ссылки. Термин "аторвастатин" включает форму свободной кислоты, солевые формы, сольваты, гидраты и полиморфы. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли аторвастатина образуются при взаимодействии с такими металлами и аминами, как щелочные и щелочноземельные металлы или органические амины. Примеры использованных металлов представляют собой натрий, калий, магний, кальций и тому подобное. Примеры подходящих аминов представляют собой N,N'-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, дициклогексиламин, этилендиамин, N-метилглюкамин и прокаин (см., например, Berge, S.M., et al., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharm. Sci., 1977; 66:1).

Предпочтительная форма аторвастатина представляет собой тригидрат полукальциевой соли аторвастатина, продаваемый под товарным названием липитор (LIPITOR®).

Термин "алкан", использованный в данной работе, относится к нормальному или разветвленному углеводороду, содержащему от шести до десяти атомов углерода, такому как гексан, гептан, гептаны и тому подобное.

Термин "алканол", использованный в данной работе, относится к "алкану", определенному выше, с одним до шести атомов углерода, содержащему одну или несколько гидроксильных групп, такому как, например, 1-пропанол, 2-пропанол и тому подобное.

Термин "циклоалкан", использованный в данной работе, относится к углеводородному циклу, содержащему от пяти до восьми атомов углерода, такому как, например, циклогексан, циклогептан и тому подобное.

Аморфный кальций аторвастатин получают осаждением по способу, в котором раствор кальций аторвастатина добавляют к смеси растворителя-осадителя, содержащей неполярный растворитель и сорастворитель с гидроксильной группой. Растворители, подходящие для растворения кальций аторвастатина, включают, например, полярные органические растворители, в которых кальций аторвастатин растворим. Подходящие растворители-осадители для применения по данному способу включают алканы или другие такие неполярные или низкополярные растворители, как, например, гексан, гептан, гептаны и тому подобное, такие циклоалканы, как, например, циклогексан и тому подобное, а также другие неполярные или низкополярные растворители, такие как, например, толуол, изопропиловый эфир и тому подобное. Гидроксилсодержащие растворители, подходящие для применения по данному способу, включают органические растворители, содержащие одну или несколько гидроксильных групп. Растворители, подходящие для растворения, могут представлять собой любой растворитель, в котором аторвастатин растворим. Предпочтительно, аторвастатин имеет растворимость, равную, по меньшей мере, 1 мас.%, и более предпочтительно, по меньшей мере, 5 мас.% в растворителе для растворения. Предпочтительно, данный растворитель является также летучим с точкой кипения 150°С и менее. Кроме того, растворитель должен обладать относительно низкой токсичностью и быть способным к удалению из аморфного аторвастатина до уровня, который является приемлемым согласно руководствам Международного комитета гармонизации (ICH). Для удаления растворителя до такого уровня может потребоваться такая последующая стадия обработки, как, например, сушка на лотках. Предпочтительные растворители для растворения включают, например, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, ацетон, метилэтилкетон и тому подобное. Предпочтительные осадительные смеси содержат смесь алканового или циклоалканового растворителя, такого как, например, гептан, содержащий небольшое количество такого растворителя с гидроксильной группой, как, например, алканол, имеющий от одного до шести атомов углерода, например, 2-пропанол.

Таким образом, по данному способу кальций аторвастатин растворяют в растворителе, в котором он легко растворим. Предпочтительные растворители включают, например, такие апротонные полярные растворители, как, например, тетрагидрофуран (ТГФ), 2-метилтетрагидрофуран, ацетон, метилэтилкетон и тому подобное. Самым предпочтительным растворителем является ТГФ.

Предпочтительные концентрации аторвастатина в растворителе для растворения определяют растворимостью кальций аторвастатина в растворителе для растворения. Для ТГФ интервал концентраций, подходящий для данного способа, находится между примерно 8 и примерно 20 мл растворителя на грамм кальций аторвастатина. Предпочтительная концентрация растворителя равна примерно 10 мл растворителя на грамм кальций аторвастатина.

Растворитель-осадитель, примененный по данному способу, представляет собой растворитель, в котором кальций аторвастатин нерастворим или только слабо растворим. Предпочтительные растворители-осадители включают, например, такой алкан, как, например, гексан, гептан, гептаны, октан и тому подобное или такой циклоалкан, как, например, циклогексан, в сочетании с небольшим количеством такого гидроксилсодержащего растворителя, как, например, алканол, имеющий от одного до шести атомов углерода, и который смешивается с растворителем-осадителем. Более предпочтительные растворители-осадители включают гексан, гептан, гептаны и тому подобное и более предпочтительные добавки гидроксилсодержащего растворителя включают 2-пропанол или 1-пропанол. Самый предпочтительный растворитель-осадитель представляет собой гептан и самый предпочтительный гидроксилсодержащий растворитель представляет собой 2-пропанол. Количество гидроксилсодержащего растворителя, присутствующего в растворителе-осадителе, может изменяться от примерно 0,5 до примерно 5% об. Предпочтительное количество гидроксилсодержащего растворителя составляет примерно от 1 до примерно 3%.

Предпочтительная концентрация растворителя-осадителя для способа с осаждением может изменяться от примерно 15 мл осадителя/г кальций аторвастатина до примерно 60 мл растворителя-осадителя/г кальций аторвастатина. Предпочтительная концентрация растворителя-осадителя составляет примерно 30 мл на грамм кальций аторвастатина.

Предпочтительные температуры для проведения осаждения аморфного кальций аторвастатина находятся в интервале примерно от 10°С до примерно 35°С. Более предпочтительный температурный интервал равен примерно от 15°С до примерно 25°С. Предпочтительный способ добавления состоит в добавлении раствора кальций аторвастатина к осадительной смеси, содержащей алкан или циклоалкан и небольшое количество растворителя с гидроксильной группой. Эффективную движущую силу для осаждения аморфного кальций аторвастатина обычно создают добавлением раствора кальций аторвастатина к осадительной смеси, таким образом генерируется более высокий уровень перенасыщения. Предпочтительное время добавления раствора к растворителю-осадителю равно от примерно 15 минут до примерно 8 часов. Более предпочтительное время добавления равно от примерно 1 до примерно 2 часов.

Предпочтительно, охлаждение проводят в течение менее чем 1 часа до более чем 4 часа. Предпочтительный интервал температуры выделения находится между примерно -10°С и примерно 30°С. Самая предпочтительная температура выделения составляет от примерно 0°С до примерно 20°С. Предпочтительное время окончательного перемешивания перед выделением составляет обычно менее чем примерно 8 часов. Более предпочтительное время окончательного перемешивания составляет менее чем примерно 4 часа.

Основная особенность настоящего изобретения состоит в применении растворителя-осадителя, содержащего небольшое количество растворителя с гидроксильной группой, что помогает в образовании осаждающегося аморфного кальций аторвастатина. Включение гидроксилсодержащего растворителя в растворитель-осадитель дает осаждаемые аморфные частицы кальций аторвастатина, которые не прилипают к стенкам реактора или другим внутренним компонентам. Это особенно важно при получении больших количеств аморфного аторвастатина. Добавление гидроксилсодержащего растворителя в малых количествах обеспечивает достаточное количество гидроксильных групп, которые предотвращают взаимодействие и связывание с такими внутренними компонентами реактора, как силанольные группы в реакторе, футерованном стеклянными плитками.

Количество кристаллического продукта, присутствующего в полученном аморфном продукте, является небольшим. Предпочтительно, по меньшей мере, 90 мас.%, более предпочтительно, по меньшей мере, 95 мас.%, и еще более предпочтительно, по меньшей мере, 99 мас.% полученного продукта являются аморфным продуктом после осаждения добавлением раствора аторвастатина в осадительную смесь. Аморфный продукт и его количество могут быть охарактеризованы такими методами, известными в данной области, как кристаллография с применением порошковой дифракции рентгеновских лучей, спектроскопия ядерно-магнитного резонанса твердого состояния (ЯМР) или термальные методы, такие как дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК).

Данное изобретение относится к лечению таких заболеваний и состояний у пациента, как гиперлипидемия и/или гиперхолестеринемия, остеопороз, доброкачественная гиперплазия простаты (ВРН) и болезнь Альцгеймера, аморфным кальций аторвастатином, описанным выше, который может быть введен в твердой лекарственной форме, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, и/или содержится в терапевтической упаковке или комплекте. Комплект может включать твердую лекарственную форму и контейнер. Обычно комплект включает инструкции по введению лекарственной формы. Контейнер может быть в любой обычной форме и любого размера, известных в данной области, например, в виде бумажной коробки, стеклянной или пластиковой бутылочки или блистера с индивидуальной дозировкой для выдавливания ее с оборотной стороны согласно терапевтической схеме.

Другие особенности и варианты осуществления станут очевидными из следующих примеров, которые даны для иллюстрации изобретения, а не для ограничения предполагаемого объема притязаний.

Пример 1

Кристаллический кальций аторвастатин (патент США 5969156) (1,80 кг) растворяли в тетрагидрофуране (18 л) перемешиванием в стеклянном реакторе, снабженном рубашкой, с верхним перемешиванием. ТГФ-раствор добавляли на протяжении 2 часов к смеси, содержащей гептаны (55 л) и 2-пропанол (1,125 л) в стеклянный реактор, снабженный рубашкой, с верхним перемешиванием при температуре от 15°С до 25°С. Образовавшуюся взвесь перемешивали в течение 1 часа, после чего взвесь охлаждали при приблизительно 0°С-5°С в течение 1 часа. Взвесь перемешивали при температурах от 0°С до 5°С в течение 30 минут. Осадившийся продукт выделяли на горизонтальной фильтровальной пластине, покрытой полиэтиленовой тканью, вакуумной фильтрацией и сушили в вакууме (вакуум в интервале от 20 до 30 дюймов) при температурах от примерно 50°С до примерно 60°С. Собирали аморфный кальций аторвастатин (1,6 кг), содержащий 0,01% ТГФ и 0,8% гептана.

Порошковая дифракция рентгеновских лучей

Порошковую дифракционную картину рентгеновских лучей для аморфного кальций аторвастатина получали на дифрактометре Bruker D5000 (Madison, Wisconsin), снабженном медным излучением (Cu K_α).

Данные регистрировали от 3,0 до 40,0 градусов с два тета (2θ), используя размер шага в 0,04 градуса и время шага в 1,0 секунду. Дивергенцию и рассеивающие щели устанавливали при 1 мм, принимающую щель устанавливали при 0,6 мм. Дифракционное излучение определяли детектором Kevex PSI. Стандарт из оксида алюминия анализировали для контроля инструментальной ориентации. Данные собирали и анализировали c помощью программного обеспечения Bruker AXS Version 7,0. Образцы готовили для анализа помещением их в кварцевый держатель. Образец обычно помещали в кварцевый держатель, который имел полость. Следует отметить, что Bruker Instruments закупил Siemans; таким образом, прибор Bruker D5000 представляет собой по существу то же самое, что и Siemans D5000.

На чертеже представлена порошковая дифракция рентгеновских лучей образца из примера 1, показывая, что продукт является аморфным.

Пример 2

Кристаллический кальций аторвастатин (патент США 5969156) (8 г) растворяли в тетрагидрофуране (80 мл) перемешиванием в стеклянном реакторе, снабженном рубашкой, с верхним перемешиванием. ТГФ-раствор добавляли на протяжении 1 час к смеси, содержащей гептан (245 мл) и 2-пропанол (5 мл), в стеклянный реактор, снабженный рубашкой, с верхним перемешиванием при температуре от 15°С до 25°С. Взвесь охлаждали до температуры от 0°С до 5°С. Осадившийся продукт выделяли на керамической воронке Бюхнера, покрытой фильтровальной бумагой, вакуумной фильтрацией и сушили в вакууме (вакуум в интервале от 20 до 30 дюймов) при температурах от примерно 40°С до примерно 50°С. Собирали аморфный кальций аторвастатин (7,1 г).

Пример 3

Кристаллический кальций аторвастатин (патент США 5969156) (8 г) растворяли в тетрагидрофуране (80 мл) перемешиванием в стеклянном реакторе, снабженном рубашкой, с верхним перемешиванием. ТГФ-раствор добавляли на протяжении 2 часов к смеси, содержащей гептан (240 мл) и 2-пропанол (10 мл), в стеклянный реактор, снабженный рубашкой, с верхним перемешиванием при температуре от 15°С до 25°С. Взвесь охлаждали до температуры от 0°С до 5°С на протяжении 1,5 часов. Осадившийся продукт выделяли на керамической воронке Бюхнера, покрытой фильтровальной бумагой, вакуумной фильтрацией и сушили в вакууме (вакуум в интервале от 20 до 30 дюймов) при температурах от примерно 40°С до примерно 50°С. Собирали аморфный кальций аторвастатин (6,5 г).

Пример 4

Кристаллический кальций аторвастатин (патент США 5969156) (8 г) растворяли в тетрагидрофуране (80 мл) перемешиванием в стеклянном реакторе, снабженном рубашкой, с верхним перемешиванием. ТГФ-раствор добавляли на протяжении 1 час к смеси, содержащей гептан (242 мл) и 2-пропанол (7,5 мл), в стеклянный реактор, снабженный рубашкой, с верхним перемешиванием при температуре от 15°С до 25°С. Взвесь охлаждали до температуры от 0°С до 5°С на протяжении примерно от 1 до 2 часов. Осадившийся продукт выделяли на керамической воронке Бюхнера, покрытой фильтровальной бумагой, вакуумной фильтрацией и сушили в вакууме (вакуум в интервале от 20 до 30 дюймов) при температурах от примерно 40°С до примерно 50°С. Собирали аморфный кальций аторвастатин (7,2 г).

Пример 5

Кристаллический кальций аторвастатин (патент США 5969156) (8 г) растворяли в тетрагидрофуране (80 мл) перемешиванием в стеклянном реакторе, снабженном рубашкой, с верхним перемешиванием. ТГФ-раствор добавляли на протяжении 1 час к смеси, содержащей гептан (248 мл) и 2-пропанол (2,5 мл), в стеклянный реактор, снабженный рубашкой, с верхним перемешиванием при температуре от 15°С до 25°С. Взвесь охлаждали до температуры от 0°С до 5°С на протяжении 1 часа. Осадившийся продукт выделяли на керамической воронке Бюхнера, покрытой фильтровальной бумагой, вакуумной фильтрацией и сушили в вакууме (вакуум в интервале от 20 до 30 дюймов) при температурах от примерно 40°С до примерно 50°С. Собирали аморфный кальций аторвастатин (6,5 г).

Термины и выражения, которые были использованы в представленном выше описании изобретения, применены здесь как термины описания и не для ограничения, и не преследуется цель, при применении таких терминов и выражений, исключения эквивалентов показанных и описанных свойств или их частей, при этом признается, что объем притязаний данного изобретения определен и ограничен только формулой изобретения, которая следует далее.

1. Способ получения аморфного аторвастатина, включающий:

a) растворение аторвастатина в растворителе, в котором аторвастатин растворяется;

b) добавление полученного раствора аторвастатина к смеси растворителей с получением раствора, из которого аторвастатин осаждается;

c) отделение осадка, образовавшегося на стадии (b), от смеси растворителей фильтрацией;

отличающийся тем, что для растворения аторвастатина используют тетрагидрофуран, в качестве смеси растворителей для осаждения используют 0,5-5 об.% раствор 2-пропанола в гептане, на 1 г кальций аторвастатина берут 15-60 мл указанной смеси растворителей и добавление ведут при температуре 15-25°С с последующим охлаждением полученного раствора до 0-5°С.

2. Способ по п.1, в котором примерно от 1 до 3 об.% 2-пропанола присутствует в гептане.

3. Способ по п.1, в котором на 1 г кальций аторвастатина приходится примерно 30 мл смеси 2-пропанола и гептана.

4. Способ по п.1, в котором раствор аторвастатина добавляют к смеси гептана и 2-пропанола на протяжении примерно от 15 мин до 8 ч.

5. Способ по п.1, в котором смесь охлаждают от 1 до 2 ч.

6. Способ по п.1, который дает 90 мас.% аморфный аторвастатин.

7. Способ по п.1, который дает 95 мас.% аморфный аторвастатин.

8. Способ по п.1, который дает 99 мас.% аморфный аторвастатин.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения аторвастатина в некристаллической форме, который включает: а) приготовление раствора, содержащего промежуточное соединение следующей формулы (I) в негидроксильном растворителе: где А обозначает общую защитную группу или отдельные защитные группы для дигидроксигруппы, а В обозначает защитную группу для карбоксильной группы;б) снятие защиты с дигидроксигруппы; в) снятие защиты с карбоксильной группы;при этом порядок стадий б) и в) может быть обратным;г) концентрирование раствора, примерно, до половины или менее первоначального объема; д) прибавление объема воды, избыточного в сравнении с объемом концентрированного раствора;е) прибавление растворителя, который плохо смешивается или не смешивается с водой и в котором аторвастатин кальций нерастворим или практически нерастворим, причем объем этого растворителя примерно равен объему или больше объема воды, прибавленной на стадии д);ж) необязательная операция смешения и разделение на две фазы;з) нейтрализация водной фазы;и) превращение аторвастатина в форме дигидроксикарбоновой кислоты в фармацевтически приемлемую форму соли; ик) образование осадка аторвастатина кальция, полученного превращением в указанную фармацевтически приемлемую форму соли.

Производные 2-замещенных фенил-5, 7-дигидрокарбил-3, 7-дигидропирроло [2, 3-d] пиримидин-4-онов, их получение и фармацевтическое применение // 2323220

Изобретение относится к соединениям общей формулы I: в которой R1 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; пиримидинил; R 2 представляет собой Н; R3 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; R4 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; С2-С 4-алкенил; R5 представляет собой SO2NR10R 11; R8 представляет собой С 1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; каждый из R10 и R 11 независимо представляет собой Н или С 1-С12-алкил с разветвленной или прямой цепью; или R10 и R11 , вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролиноновую группу, пиперидил, морфолинил, 4-N(R 13)-пиперазинил, которые необязательно замещены С 1-С4-алкилом с разветвленной или прямой цепью, NR14R15 ; фенильную группу, необязательно замещенную ОН, или фенильную группу, связанную вместе с другой замещенной фенильной группой с помощью карбонильной группы; R13 представляет собой С1-С4-алкил с разветвленной или прямой цепью; С2-С 6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный гидроксилом; С2-С6-алкил с разветвленной или прямой цепью, замещенный фенилом; С2 -С6-углеводород с разветвленной или прямой цепью, замещенный CO2R8 ; каждый из R14 и R15 независимо представляет собой Н; С1-С 4-алкил с разветвленной или прямой цепью; или его фармацевтически приемлемая соль.

Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты // 2315755

Аморфные ингибиторы гмг-коа-редуктазы и способ их получения // 2309141

Изобретение относится к способу получения аморфного ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы с заданным размером частиц, включающему: (а) растворение ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы в растворителе, содержащем гидроксильную группу; (b) удаление растворителя посредством сублимационной сушки.

Кристаллические формы vi и vii кальциевой соли аторвастатина // 2304139

Изобретение относится к новой кристаллической форме полу кальциевой соли аторвастатина [R-(R*,R*)]-2(4-фторфенил)-( , -дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, которая характеризуется следующей рентгеновской порошковой дифрактограммой (значения параметра d в Å): 22,52, 19,44, 11,84, 11,23, 9,58 и 4,69, и к способу ее получения, который включает:a) нагревание смеси трет-бутилового сложного эфира [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)- , -дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты, ацетонитрила, воды и гидроксида натрия в чешуйках до температуры примерно 25-60°С,b) выдерживание реакционной смеси со стадии (а) при 25-60°С в течение примерно 3-9 часов, c) прибавление к указанной выше реакционной смеси водного раствора полу гидрата ацетата кальция,d) дальнейшее перемешивание реакционной смеси при 30-50°С в течение примерно 1-2 часов, e) фильтрование реакционного раствора, полученного на стадии (d),f) отгонку растворителя из реакционного раствора со стадии (е) с получением остатка,g) суспендирование остатка со стадии (f) в смеси воды и алифатического нитрильного растворителя, выбранного из ацетонитрила и пропионитрила,h) нагревание реакционной смеси, полученной на стадии (g), до кипения с обратным холодильником в течение 10-18 часов, иi) выделение кристаллической формы кальциевой соли аторвастатина, полученной на стадии (h).

Пирролкарбоксамиды и амиды пирролтиокарбоновой кислоты и их использование в агрохимии // 2294925

Изобретение относится к новым амидам пирролкарбоновой кислоты или амидам пирролтиокарбоновой кислоты формулы (I) где Х представляет О; S;R 1 представляет CF3 или CF 2H;R2 представляет C 1-C3алкил или C1 -C3алкокси-C1-C 3-алкил;R3 представляет Н, F;Q представляет R4 представляет C 6-C14бициклоалкил, C 6-C14бициклоалкенил, C 6-C14бициклоалкадиенил, группу формулы где R7, R8 и R9 независимо друг от друга представляют C1-C3алкил или C 1-C3галогеналкил; или группу формулы где R10 и R 11 представляют Н, и n=1; иR5 и R6 представляет Н;Соединения I могут быть использованы для защиты растений от заражения фитопатогенными грибками.

Инсектицидные антраниламиды // 2278852

Способ синтеза аторвастатина и промежуточный фенилборонат (варианты) // 2269515

Изобретение относится к способу синтеза полукальциевой соли [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-,-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1H-пиррол-1-гептановой кислоты, аторвастатина, формулы XII который заключается во взаимодействии предварительно полученного соединения формулы Ха с соединением формулы IV в смеси растворителей, которые выбирают из группы, содержащей ксилол, циклогексан, метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, ацетонитрил, в присутствии катализатора, выбранного из группы, содержащей пивалиновую кислоту, трифторметилсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту или п-толуолсульфоновую кислоту, с образованием промежуточного соединения формулы XIa с последующим проведением гидролиза соединения формулы XIa, после чего получают кальциевую соль с образованием соединения формулы XII.

Трифторметилпирролкарбоксамиды // 2264388

Изобретение относится к новым трифторметилпирролкарбоксамидам формулы I где:R1 обозначает Н, С1-С 4алкил,R2 обозначает С1 -С4алкил, С1-С4галоалкил, С 1-С4алкокси-С1-С4алкил, циано или C1-С6алкилкарбонил, и А обозначает группу или гдеR3 обозначает C1-С 6алкил, C1-С6галоалкил, С3 -С6алкенил, С3-С7циклоалкил, С1-С4алкил-С3-С7циклоалкил, С4-С7циклоалкенил, С1-С 4алкил-С4-С7циклоалкенил, фенил, нафтил или фенокси, или замещенный фенил или замещенную феноксигруппу, где заместители представляют собой 1-3 группы, независимо друг от друга выбранных из ряда, включающего галоген, С1 -С4алкил, С1-С4алкокси, циано, С1-С4алкилкарбонил, С1-С 4галоалкил, С1-С4галоалкокси, метилендиокси, дифторметилендиокси или фенил;R4 обозначает водород, галоген или С1-С4алкил; и R5, R6 и R7 каждый означает C1-С6алкил.

Производные пирролпиримидинона, способ получения и их применение // 2263676

Изобретение относится к новым производным пирролпиримидинона формулы (1) и их фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами селективного ингибитора специфической фосфодиэстеразы циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (специфического ФДЭ цГМФ(ФДЭ V), которые могут найти применение при лечении импотенции, половой дисфункции женщин, стойкой, нестойкой и вариантной (Prinzmetal) стенокардии и др.

Новые обратные агонисты рецептора св1 // 2339618

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I) где;Х означает С, N;R 1 означает Н или (низш.)алкил,R2 означает (низш.)алкил, -(CH2) n-R2a;R2a означает С3-С8циклоалкил, необязательно и независимо моно-, ди-, три- или тетразамещенный следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, 5- или 6-членное одновалентное насыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; причем упомянутое гетероциклическое кольцо необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси; 5- или 6-членное одновалентное гетероароматическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы; причем упомянутое гетероароматическое кольцо необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, С 3-С6циклоалкил;R 3 означает С3-С6 циклоалкил, необязательно и независимо моно-, ди-, три- или тетразамещенный группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси; фенил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, (низш.)алкиламино, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси, нитро;R4 означает 5- или 6-членное одновалентное гетероароматическое кольцо, содержащее от одного до двух гетероатомов азота, причем упомянутое гетероароматическое кольцо необязательно и независимо является моно-, ди-или тризамещенным следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген; нафтил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, (низш.)алкиламино, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси, нитро; или фенил, который необязательно и независимо является моно-, ди- или тризамещенным группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, галоген, нитро, галогенированный (низш.)алкил, галогенированный (низш.)алкокси, циано, (низш.)алкилсульфонил, -NR7R8; или два соседних заместителя в упомянутом фенильном остатке вместе означают -О-(СН 2)р-О-, -(CH2 )2-C(О)NH-;R5 и R6 каждый независимо означает Н, (низш.)алкил; R7 и R8 каждый независимо означает водород, (низш.)алкил, или R 7 и R8 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо, которое необязательно содержит в качестве дополнительного гетероатома азот; причем упомянутое насыщенное или ароматическое гетероциклическое кольцо необязательно замещено следующими группами: ОН, (низш.)алкил, (низш.)алкокси; m равно 1 или 2,n равно 0 или 1,р равно 1, 2 или 3;или их фармацевтически приемлемые соли

Новые кристаллические структуры (полиморфные модификации) полукальциевой соли аторвастатина и способы получения этих и других полиморфных модификаций соли аторвастатина // 2344127

Изобретение относится к новым полиморфным модификациям полукальциевой соли аторвастатина, которым присвоены наименования Форма VI, Форма VIII, Форма IX, Форма X, Форма XI и Форма XII, и к способам их получения, а также способам получения полукальциевой соли аторвастатина полиморфных модификаций Форма I, Форма II, Форма IV и Форма V, а также аморфной полукальциевой соли аторвастатина

Новые соединения и их применение в качестве ppar-модуляторов // 2349582

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), в которой X1 представляет фенил, 9-членный бициклический гетероарил, содержащий S или О в качестве гетероатомов, или 5-членный гетероарил, содержащий S или О в качестве гетероатомов, каждый из которых необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена или C1-6алкила, который необязательно замещен одним или более галогенами; и Х 2 представляет фенил, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, или 5-членный гетероарил, содержащий S или О в качестве гетероатомов; и Ar представляет фенилен, который необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена; или C 1-6алкила, фенила, С1-6алкокси, каждый из которых необязательно замещен одним или более галогенами; и Y1 представляет О или S; и Y 2 представляет О; и Z представляет -(СН 2)n-, где n равно 1, 2 или 3; и R 1 представляет водород или С1-6алкокси; и R2 представляет водород, C 1-6алкил; или к их фармацевтически приемлемым солям или любым таутомерным формам, стереоизомерам, смесям стереоизомеров, включая рацемические смеси

2-арилуксусные кислоты, их производные и содержащие их фармацевтические композиции // 2356887

Изобретение относится к новому применению соединений 2-арилуксусной кислоты и амидов формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, где А включает атом X и представляет собой фенил или 5-6-членное гетероароматическое кольцо, необязательно содержащее гетероатом, выранный из N; цифрами 1 и 2 отмечены соответствующие положения на кольце А; атом X выбран из N (азота) и С (углерода); R означает замещающую группу на кольце А, выбранную из: - группы в 3 (мета) положении, выбранной из группы, включающей прямой или разветвленный С1-С5-алкил, С 2-С5-ацил; - группы в 4 (пара) положении, выбранной из группы, включающей С1-С5-алкил, С 1-С5-алкансульфониламино, замещенный галогенами; Ну представляет небольшую гидрофобную группу со значением коэффициента стерической затрудненности в интервале между 0,5 и 0,9 (где представляет стерическую константу Чартона (Charton steric constant) для заместителей), включающую метил, этил, хлор, бром, группа Y выбрана из О (кислорода) и NH; когда Y означает О (кислород), R означает Н (водород); когда Y означает NH, R выбран из групп: -Н, - остатка формулы SO2Rd, где Rd означает С1-С6-алкил, при получении лекарственного средства, являющегося ингибитором индуцированного IL-8 PMN хемотаксиса (CXCR1) или индуцированного GRO- PMN хемотаксиса (CXCR2)

Пиррольные и пиразольные ингибиторы daao // 2361862

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I) где R1 и R2 независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, алкила, алкиларила и XYR 5; Х и Y независимо выбраны из О и (CR6R 7)n; R3 обозначает водород, алкил или М; М обозначает ион, выбранный из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка или их смеси; Z обозначает CR 4; R4 выбран из водорода, галогена, алкила, алкиларила и XYR5; R5 выбран из арила, замещенного арила, гетероарила и замещенного гетероарила; R 6 и R7 независимо выбраны из водорода и алкила; n обозначает целое число от 1 до 6; по меньшей мере один из R 1 и R2 обозначает XYR5; и по меньшей мере один из Х и Y обозначает(CR6 R7)n, а также к способу повышения концентрации D-серина и/или снижения концентрации токсичных продуктов окисления D-серина под действием DAAO у млекопитающего, включающему введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения формулы I, к способу лечения шизофрении, лечения или профилактики потери памяти и/или познавательной способности, к способу улучшения способности к обучению, способу лечения невропатической боли, а кроме того, к фармацевтической композиции, обладающей DAAO ингибирующей активностью, на основе этих соединений

Производные малононитрила и их применение // 2362769

Изобретение относится к новым производным малононитрила формулы (I), которые могут найти применение для борьбы с насекомыми-вредителями

Производные тетралина и индана и их применения // 2396255

Способ получения метилового эфира 5-ацетилпиррол-2-карбоновой кислоты // 2404162

Изобретение относится к способу получения метилового эфира 5-ацетил-2-пирролкарбоновой кислоты взаимодействием 2-ацетилпиррола с четыреххлористым углеродом и метанолом в автоклаве в присутствии железосодержащего катализатора, выбранного из группы, включающей ферроцен (Fe(С5Н5)2), трис(2,4-пентанодионато)железа (Fe(асас)3), бромид железа (FeBr2), ацетат железа (Fe(СН3СОО)2) при мольном соотношении [катализатор]:[2-ацетилпиррол]:[CCl4]:[метанол]=1:100:375÷1500:3250÷9750, при температуре 80-95°С в течение 3-6 ч

Антинеоплазические соединения и фармацевтические композиции на их основе // 2404987

Новая полиморфная форма кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина // 2409563

Изобретение относится к новой полиморфной форме В-52-кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина [гемикальциевая соль ( R, R)-2-(4-фторфенил)- , -дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-{(фениламино)карбонил}-1Н-пиррол-1-гептановой кислоты] и ее сольватам, имеющим дифрактограмму рентгеновских лучей, по существу идентичную представленной на Фиг.1, с характеристиками, приведенными в п.1 формулы