Производные пиримидо [4,5-d]пиримидина, обладающие противораковой активностью

В заявке описаны новые пиримидиновые соединения формулы

в которой R¹ и R⁹ являются такими, как определено в описании, которые являются селективными ингибиторами киназ РДК (рецептор, содержащий домен вставки киназы) и РФРФ (рецептор фактора роста фибробласта) и селективны по отношению к LCK (Т-клеточная тирозинакиназа р56^lck). Эти соединения и их фармацевтически приемлемые соли обладают антипролиферативной активностью и применимы при лечении и борьбе с солидными опухолями, в частности с опухолями молочной железы, прямой кишки, легких и предстательной железы. Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие эти соединения, и их применение для лечения рака. 4 н. и 9 з.п. ф-лы, 2 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы

,

или его фармацевтически приемлемая соль, в которой

R¹ выбран из группы, включающей

С₁-С₁₀алкил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из фенила и OR¹²,

фенил,

фенил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, выбранных из группы, включающей OR¹², галоген, CONR¹³R¹⁴ и CN,

С₃-С₁₀циклоалкил, содержащий в качестве заместителей до трех групп, OR¹²,

R², R³ и R⁴ обозначают Н,

R⁵, R⁶, R⁷ и R⁸ независимо выбраны из группы, включающей

Н,

(низш.)алкил, содержащий в качестве заместителей алкоксигруппу,

OR¹⁷,

галоген,

R⁹ выбран из группы, включающей

Н,

COR¹⁷;

R выбран из группы, включающей

(низш.)алкил,

R¹³ и R¹⁴ обозначают Н,

R¹⁷ обозначает (низш.)алкил.

2. Соединение формулы I по п.1, в которой R¹ выбран из группы, включающей фенил и фенил, содержащий в качестве заместителей OR¹² или CONR¹³R¹⁴, где R¹², R¹³ и R¹⁴ определены в п.1.

3. Соединение формулы I по п.1, в которой R¹ выбран из С₂-С₆алкил, содержащего в качестве заместителей OR¹², где значения R¹² определены в п.1.

4. Соединение формулы I по любому из пп.1 и 2, в которой R⁹ обозначает Н.

5. Соединение формулы I по п.1, имеющее формулу Ia:

.

где значения R¹-R⁹ определены в п.1.

6. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы, включающей

(±)-3-(4-метоксифенил)-4-метил-1-фенил-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо [4,5-d]пиримидин-2-он;

3-(4-метоксифенил)-4-(R)-метил-1-фенил-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он;

3-(4-метоксифенил)-4-(S)-метил-1-фенил-7-фениламино-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он;

(±)-1,3-бис-(4-метоксифенил)-4-метил-7-фениламино-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он;

(±)-3-[3-(4-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-7-фениламино-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]-бензонитрил; и

(±)-3-[3-(4-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-7-фениламино-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]-бензамид.

7. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы, включающей

(±)-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-метил-1-фенил-7-фениламино-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он;

(±)-3-[3-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-7-фениламино-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]-бензонитрил;

(±)-3-[3-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-7-фениламино-3,4-дигидро-2H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]-бензамид;

(±)-3-(2-хлор-5-метоксифенил)-4-метил-1-фенил-7-фениламино-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он; и

1-(2-гидрокси-1-(S)-метилэтил)-3-(4-метоксифенил)-4-метил-7-фениламино-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он.

8. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы, включающей

1-(2-гидрокси-1-(R)-метилэтил)-3-(4-метоксифенил)-4-(R)-метил-7-фениламино-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он;

1-(2-гидрокси-1-(R)-метилэтил)-3-(4-метоксифенил)-4-(S)-метил-7-фениламино-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он;

3-(4-метоксифенил)-4-метил-7-фениламино-1-[1-(S)-фенилэтил]-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он;

(±)-N-[6-(4-метоксифенил)-5-метил-7-оксо-8-фенил-5,6,7,8-тетрагидропиримидо[4,5-d]пиримидин-2-ил]-N-фенилацетамид; и

(±)-1-(транс-4-гидроксициклогексил)-3-(4-метоксифенил)-4-метил-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он.

9. Соединение формулы I по п.1, выбранное из группы, включающей

1-[(1R,3R)-3-гидроксициклогептил]-3-(4-метоксифенил)-4-(S)-метил-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он;

1-[(1S,3S)-3-гидроксициклогептил]-3-(4-метоксифенил)-4-(S)-метил-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он;

3-(4-хлорфенил)-1-(2-гидрокси-1-(R)-метилэтил)-4-(S)-метил-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он;

3-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(2-гидрокси-1-(R)-метилэтил)-4-(S)-метил-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он;

3-(4-хлорфенил)-1-(3-гидрокси-2-(S)-метилпропил)-4-(S)-метил-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он; и

3-(4-хлор-2-фторфенил)-1-(3-гидрокси-2-(S)-метилпропил)-4-(S)-метил-7-фениламино-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он.

10. Соединения по любому из пп.1-9, обладающие антипролиферативной активностью.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая антипролиферативной активностью, включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9 и фармакологически приемлемый носитель или инертный наполнитель.

12. Соединение, выбранное из группы, включающей:

(±)-[1-(2,4-дихлорпиримидин-5-ил)-этил]-(4-метоксифенил)-амин;

(±)-7-хлор-3-(4-метоксифенил)-4-метил-1-фенил-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он;

(±)-{2-хлор-5-[1-(4-метоксифениламино)-этил]-пиримидин-4-ил}-(4-метоксифенил)-амин;

(±)-7-хлор-1,3-бис-(4-метоксифенил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он;

(±)-3-[7-хлор-3-(4-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]-бензонитрил;

(±)-[1-(2,4-дихлорпиримидин-5-ил)-этил]-(2-фтор-4-метоксифенил)-амин;

(±)-7-хлор-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-метил-1-фенил-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он;

(±)-3-[7-хлор-3-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-1-ил]-бензонитрил; и

(±)-(2-хлор-5-метоксифенил)-[1-(2,4-дихлорпиримидин-5-ил)-этил]-амин.

13. Соединение, выбранное из группы, включающей

(±)-7-хлор-3-(2-хлор-5-метоксифенил)-4-метил-1-фенил-3,4-дигидро-1Н-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он;

1-[2-(трет-бутилдифенилсиланокси)-1-(S)-метилэтил]-7-хлор-3-(4-метоксифенил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он;

3-[2-трет-бутилдифенилсиланокси-1-(R)-метилэтил]-1-(R)-[1-(2,4-дихлорпиримидин-5-ил)-этил]-1-(4-метоксифенил)-мочевина;

3-[2-трет-бутилдифенилсиланокси-1-(R)-метилэтил]-1-(S)-[1-(2,4-дихлорпиримидин-5-ил)-этил]-1-(4-метоксифенил)-мочевина;

1-[2-(трет-бутилдифенилсиланокси)-1-(R)-метилэтил]-7-хлор-3-(4-метоксифенил)-(R)-4-метил-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он;

1-[2-(трет-бутилдифенилсиланокси)-1-(R)-метилэтил]-7-хлор-3-(4-метоксифенил)-4-(S)-метил-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он;

1-[1-(2,4-дихлорпиримидин-5-ил)-этил]-1-(4-метоксифенил)-3-[1-(S)-фенилэтил]-мочевина; и

7-хлор-3-(4-метоксифенил)-4-метил-1-[1-(S)-фенилэтил)-3,4-дигидро-1H-пиримидо[4,5-d]пиримидин-2-он.