Новые ингибиторы киназ

Описываются новые пирроло[2,1-f][1,2,4]триазины общей формулы I

где Z означает О или N при условии, что когда Z означает О, R41 отсутствует, а когда Z означает N, R41 означает водород; Y отсутствует; Х означает О, NHCO2 или отсутствует; R1 и R6 означают водород; R3 означает низший алкил; R42 означает радикал формулы

где R43 означает водород или фтор; R44 означает метил или водород; R2 означает водород или низший алкил, возможно одно- или многократно замещенный; если Х отсутствует, R2 означает 1,3,4-оксадиазолил, замещенный галоидалкилом, при условии, что R2 не может означать водород, если Х означает -NHCO2-, конкретные представители данного ряда, фармацевтические композиции, их содержащие, способы лечения пролиферативных заболеваний и рака. 10 н. и 1 з.п. ф-лы, 5 табл., 1 ил.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Пирроло[2,1-f][1,2,4]триазины общей формулы I

где Z означает О или N, при условии, что когда Z означает О, R41 отсутствует, а когда Z означает N, R41 означает водород;

Y отсутствует;

Х означает О, NHCO2 или отсутствует;

R1 и R6 означают водород;

R3 означает низший алкил;

R42 означает радикал формулы

где R43 означает водород или фтор;

R44 означает метил или водород;

R2 означает водород или низший алкил, возможно одно- или многократно замещенный гидрокси, низшим алкокси, галоидом, амино, ди(низший)алкиламино, моно(низший) алкиламино, (низший) алкокси (низший) алкокси, циклопропилом, оксиранилом, метансульфонилом, метансульфонамидом, метилсульфанилом, метансульфинилом, диэтиловым эфиром фосфоновой кислоты, оксо, пирролидин-2-оном, пиперидинилом, 1,2,3- или 1,2,4-триазолилом, морфолино, имидазолилом, который сам может быть замещен низшим алкилом, 1,1-диоксотиоморфолино, пиридинилокси, тиазолилом, который сам может быть замещен низшим алкилом, ди(низший)алкиламиносульфониламино,

моно(низший)алкиламиносульфониламино, формамидной группой, низшим алканоилом, в свою очередь, замещенным амино или ди(низший)алкиламиногруппой; причем если Х отсутствует, R2 означает 1,3,4-оксадиазолил, замещенный галоген (низшим) алкилом, при условии, что R2 не может обозначать водород, если Х обозначает NHCO2, их энантиомеры, диастереомеры или фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Х обозначает кислород; R2 обозначает замещенный алкил и R43 обозначает фтор.

3. Соединение, выбранное из группы, включающей

4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ол,

1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-4-(аминосульфонил)аминобутан-2-ол,

N-{3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-2-гидроксипропил}-метансульфонамид,

(2S)-3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропан-1,2-диол,

(2R)-3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропан-1,2-диол,

(2R)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропан-2-ол,

(2S)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропан-2-ол,

(2R)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-3-метоксипропан-2-ол,

(2S)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-3-метоксипропан-2-ол,

2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-этанол,

N-{2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-этил}-метансульфонамид,

(2R)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-4-метансульфонилбутан-2-ол,

(2S)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-4-метансульфонилбутан-2-ол,

5-Метил-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин,

4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метил-6-(2-пиперидин-4-илэтокси)-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин,

4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метил-6-(3-пиридин-4-илпропокси)-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин,

{1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илоксиметил]-3-метансульфонилпропил}-диметиламин, 71

2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-1-метилэтиламин,

{2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-1-метилэтил}-метиламин,

4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метил-6-(морфолин-2-илметокси)-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин,

[2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]]-1-метилэтиловый эфир [(1R),2S]-2-диметиламинопропионовой кислоты,

[2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]]-1-метилэтиловый эфир [(1R),2S]-2-амино-4-метилпентановой кислоты,

2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-1][1,2,4]триазин-6-илокси]-1-метилэтиловый эфир [(1R),2S]-2-аминопропионовой кислоты,

4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-6-(3-метансульфонилпропокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин и

N-{3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропил}-метансульфонамид.

4. Соединение, выбранное из группы, включающей

4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ол,

(2S)-3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропан-1,2-диол,

(2R)-3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропан-1,2-диол,

(2R)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропан-2-ол,

(2S)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропан-2-ол,

(2R)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-3-метоксипропан-2-ол,

(2S)-1-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-3-метоксипропан-2-ол,

5-Метил-4-(2-метил-1Н-индол-5-илокси)-6-(3-пиперидин-1-илпропокси)-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин,

4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метил-6-(2-пиперидин-4-илэтокси)-пирроло[2,1-f][1,2,4]триазин,

2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-1-метилэтиламин,

[2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]]-1-метилэтиловый эфир [(1R),2S]-2-диметиламинопропионовой кислоты,

[2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]]-1-метилэтиловый эфир [(1R),2S]-2-амино-4-метилпентановой кислоты,

2-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-1-метилэтиловый эфир [(1R),2S]-2-аминопропионовой кислоты,

4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-6-(3-метансульфонилпропокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин и

N-{3-[4-(4-Фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]-пропил}-метансульфонамид.

5. (2R)-1-(4-(4-фтор-2-метил-1Н-индол-5-илокси)-5-метилпирроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-илокси]пропан-2-ол.

6. Фармацевтическая композиция для лечения пролиферативных заболеваний, содержащая, по меньшей мере, одно из соединений по п.1, и фармацевтически приемлемый носитель.

7. Фармацевтическая композиция для лечения пролиферативных заболеваний, содержащая, по меньшей мере, одно из соединений по п.3 и фармацевтически приемлемый носитель.

8. Фармацевтическая композиция для лечения пролиферативных заболеваний, содержащая, по меньшей мере, одно из соединений по п.4 и фармацевтически приемлемый носитель для него.

9. Фармацевтическая композиция для лечения пролиферативных заболеваний, содержащая соединение по п.5 и фармацевтически приемлемый носитель для него.

10. Способ лечения пролиферативных заболеваний, заключающийся во введении нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции по п.9.

11. Способ лечения рака, заключающийся во введении нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества композиции по п.9.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается набора для применения в лечении тромбоза, содержащего соединение формулы (1) и аспирин, фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (1) и аспирин, и применения фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (1) и фармацевтической композиции, содержащей аспирин, при лечении тромбоза.

Изобретение относится к способу получения новых конденсированных амино-1,3,5-триазинов с гем-диметильной группой формулы где X-N-C=Y R=H, R1=Me; R=Me, R 1=H; R=Ph, 3-пиридил, 4-пиридил.

Изобретение относится к области биологически активных соединений и касается нового соединения - натриевой соли 5-метил-6-нитро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин-7-она, дигидрата, обладающего противовирусным действием, предназначенного для лечения и профилактики инфекционных вирусных заболеваний животных и человека, и может быть использовано в лечебных учреждениях, научно-исследовательских лабораториях, а также в животноводстве и птицеводстве.

Изобретение относится к применению в качестве лигандов 5-НТ 6 рецептора азагетероциклических соединений общей формулы 1 или их рацематов, или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов где R2 и R 3 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода; замещенного карбонила; замещенного аминокарбонила; замещенного аминотиокарбонила; замещенного сульфонила; C1-C5-алкила, необязательно замещенного С6-С10 -арилом, необязательно замещенного гетероциклилом, С 6-С10-ариламинокарбонилом, С 6-С10-ариламинотиокарбонилом, С 5-С10-азагетероарилом, необязательно замещенным карбоксилом, нитрильной группой; необязательно замещенным арилом; R1 k представляет собой от 1 до 3 заместителей циклической системы, не зависящих друг от друга и выбранных из водорода, необязательно замещенного С1-С5-алкила, С 1-С5-алкилокси, С 1-С5-алкенила, С1 -С5-алкинила, галогена, трифторметила, нитрила, карбоксила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, замещенного сульфонила, необязательно замещенного карбоксила; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( ) представляет одинарную или двойную связь; n=1, 2 или 3.

Изобретение относится к новому ингибитору PDE IV и/или ингибитору продуцирования TNF, который представляет собой соединение формулы (I), где R1 представляет собой: (1) моно- или ди(низший)алкиламино, (2) фенил, (3) насыщенную или ненасыщенную 5- или 6-членную гетеромоноциклическую группу, выбранную из группы, включающей пирролидинил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, фуранил, тиенил и пиридинил, или (4) низший алкил, необязательно замещенный (i) низшим алкокси или (ii) насыщенной 5- или 6-членной гетеромоноциклической группой, выбранной из группы, состоящей из пиперазинила и морфолинила, где низший алкокси необязательно замещен цикло(низшим)алкилом или пиридинилом, R 2 представляет собой R7 или -А 2R7, где А2 представляет собой -(СН2) n- или -(СН=СН)m- [где n представляет собой целое число, которое может находиться в пределах от 2 до 6, и m равно целому числу 1 или 2], и R7 представляет собой водород, низший алкилсульфонил, карбокси, этерифицированный карбокси или пиридинил; R3 представляет собой: (1) фенил, необязательно замещенный низшим алкилом, цикло(низшим)алкилом, низшим алкокси, галогеном, циано или карбамоилом; или (2) хинолинил; или пиридинил, замещенный низшим алкилом, цикло(низшим)алкилом, низшим алкокси, карбамоилом или галогеном, и R4 представляет собой низший алкил, или его фармацевтически приемлемая соль.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям и лекарственному средству на их основе, обладающих активностью в отношении CRF(кортикотропин-релизинг фактора).
Изобретение относится к фармацевтической промышленности. .
Изобретение относится к медицине, а именно педиатрии. .
Изобретение относится к медицине, а именно педиатрии. .

Изобретение относится к новым трициклическим производным формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, в которой: от 1 до 3 из A1, А2 , А3 и А4 обозначают атомы азота, а остальные обозначают группы -СН-;G 1 обозначает группу, выбранную из группы, включающей -СН 2-О-, -СН2-СН2 -, -СН=СН-, -N(С1-С4 алкил)-СН2;G2 обозначает группу, выбранную из группы, включающей -O-CH 2-, -CH=CH-, -CH2-СН 2-;R4 являются одинаковьми или разными и выбраны из группы, включающей атомы водорода или галогена;р независимо равны 0, 1 или 2;Y обозначает необязательно замещенный остаток, выбранный из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкиларил, алкилциклоалкилалкил;Z обозначает тетразолильную группу, группу -COOR5, группу -CONR5R5, группу NHSO2R5 или группу -CONHSO2R5, где R 5 обозначает водород или необязательно замещенный алкил или арил, а также способу получения таких соединений и применению их для лечения или предупреждения воспалительных и аллергических заболеваний.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I): гдеR1 и R 2 означают Н;R3 означает Н; R4 означает низший алкил;n равно 1-6;X означает О; группу формулы =N-D (где D означает Н, низший алкил);Y означает этиленовую группу, этиниленовую группу, группу формулы -Е-СН2- (где Е означает карбонил, группу формулы -СН(ОН)-), С6-С 10арилен С6-С10 ариленовую группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из Группы (а) заместителей;Z означает одинарную связь, С 1-С10алкиленовую группу или С 1-С10алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи;R5 означает H, С 3-С10циклоалкильную группу, С 6-С10арил, С6 -С10арильную группу, замещенную 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из Группы (а) заместителей; R6 и R7 являются одинаковыми или разными и представляют собой каждый Н, низший алкил;Группа (а) заместителей представляет собой группу, состоящую из галогена, низшей алкильной группы, галогенированной низшей алкильной группы, низшей алкоксигруппы, низшей алкилтиогруппы; при условии, что когда R5 представляет собой Н, то Z представляет собой разветвленную С 1-С10алкиленовую группу или С 1-С10алкиленовую группу, содержащую атом кислорода в указанной углеродной цепи или на конце указанной углеродной цепи,или его фармакологически приемлемая соль.

Изобретение относится к новым нуклеозидным аналогам, которые обладают свойствами ингибиторов пуринфосфорибозилтрансферазы, пуриннуклеозидфосфорилазы, 5'-метилтиоаденозинфосфорилазы, 5'-метилтиоаденозиннуклеозидазы и/или нуклеозидгидролазы и могут быть использованы для лечения злокачественных новообразований, бактериальных инфекций, протозойных инфекций, заболеваний, опосредованных Т-клетками.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему иммуномодулирующей активностью. .

Изобретение относится к новым производным имида индолилмалеиновой кислоты формулы I гдеRa означает Н; С 1-4алкил или С1-4алкил, замещенный ОН, NH2, NH(С1-4алкил) или N(С1-4алкил)2 ;Rb означает Н или С 1-4алкил;R означает радикал формулы (d) или (е) гдекаждый из R8 и R 11 независимо означают ОН; гетероциклический остаток; NR 16R17, где каждый из R 16 и R17 независимо означает Н или С1-4алкил, или R16 и R17 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклический остаток; или радикал формулы : -X-RC-Y ( )где X означает ковалентную связь, О, S или NR 18, где R18 означает Н или С 1-4алкил;Rc означает С 1-4алкилен или С1-4алкилен, в котором одна СН2 заменена группой CR xRy, причем один из R x и Ry означает Н, а другой означает СН3, каждый из Rx и Ry означает СНз или Rx и Ry вместе образуют группу -СН2-СН 2-,a Y связан с концевым атомом углерода и выбран из ОН, -NR19R20, где каждый из R19 и R20 независимо означает С1-4алкил;каждый из R9, R10, R 12, R13 независимо означает Н, галоген, С1-4алкил, ОН, NH2 , С1-4алкокси, NH(С1-4 алкил) или (С1-4алкил)2 или,каждый Е означает -N= и G означает -СН= или Е означает -СН= и G означает -N=, aцикл А является незамещенным, монозамещенным, в котором заместитель выбран из группы, содержащей галоген, ОН, С1-4алкокси, С 1-4алкил, NO2, NH 2, NH(С1-4алкил) или N(С 1-4алкил)2 или CN;где гетероциклический остаток является 3-8-членным насыщенным, гетероциклическим кольцом, содержащим 1-2-гетероатома, один из которых N, а другой N или О, возможно замещенный по одному или более атомам углерода в цикле и/или по атому азота в цикле, если он имеется в кольце; где заместители атома углерода кольца, если они имеются, выбирают из группы, включающей С1-4алкил, С 3-С6циклоалкил, необязательно дополнительно замещенный С1-4алкилом; где р означает 1, 2 или 3;и где заместители на атоме азота кольца, если они имеются, выбирают из группы, включающей С1-4алкил, С 3-С6циклоалкил С3 -С6циклоалкилС1-4 алкил, фенил, фенилС1-4алкил, гетероциклический остаток и остаток формулы :-R21-Y ( )R21 обозначает С 1-С4алкилен, a Y обозначает ОН, NH2, NH(С 1-4алкил) или N(С1-4алкил) 2, где гетероциклический остаток имеет значения, как указано выше, или его фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к производным фталазина формулы (I), в которой R представяет собой метальную или дифторметильную группу; R1 представляет собой фенил или оксазолил или тиофенил, связанный химической связью с фталазиновым циклом посредством углерод-углеродной связи, причем как фенил, так и указанный гетероцикл замещены на карбоксильную группу, а также необязательно на вторую функциональную группу, выбранную из метокси-, нитро-, N-ацетиламино-, N-метансульфониламино-группы; а также их фармацевтически приемлемым солям.

Новые ингибиторы киназ

Наверх