Тиенопиримидиндионы и их применение в модулировании аутоиммунного заболевания

Изобретение относится к тиенопиримидиндионам формулы (I),

где R1 и R2, каждый независимо, представляют собой С1-6алкил, С3-5циклоалкилС1-3алкил или С3-6циклоалкил; R3 представляет собой группу CO-G, где G представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее атом азота и второй гетероатом кислорода, соседний с атомом азота, причем это кольцо возможно замещено по меньшей мере одной группой, выбранной из С1-4алкила и гидроксила; Q представляет собой CR4R5, где R4 представляет собой водород или С1-6алкил, а R5 представляет собой водород; и Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 3 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена одной или более чем одной группой; а также к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам. Описаны также способы получения этих соединений, фармацевтические композиции, содержащие их, и их применение в терапии, в частности в иммуносупрессорной терапии. 8 н. и 9 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I):

где R1 и R2, каждый независимо, представляют собой C1-6алкил, С3-5циклоалкилилС1-3алкил или С3-6циклоалкил;

R3 представляет собой группу CO-G, где G представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее атом азота и второй гетероатом, выбранный из кислорода, соседний с атомом азота, причем это кольцо возможно замещено по меньшей мере одной группой, выбранной из С1-4алкила и гидроксила;

Q представляет собой CR4R5, где R4 представляет собой водород или C1-6алкил, а R5 представляет собой водород;

Ar представляет собой 5-10-членную ароматическую кольцевую систему, где вплоть до 3 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из азота и серы, причем эта кольцевая система возможно замещена одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С1-4алкила, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, оксо, гидрокси,

дополнительно Ar возможно может быть замещен 5-или 6-членным ароматическим кольцом, содержащим вплоть до 2 гетероатомов, независимо выбранных из азота и серы, и которое возможно замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С1-4алкила, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, оксо, гидрокси;

и его фармацевтически приемлемые соли и сольваты.

2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой этил, пропил, бутил или циклопропил.

3. Соединение по п.1, где R2 представляет собой метил.

4. Соединение по п.1, где Q представляет собой СН2.

5. Соединение по п.1, где Ar представляет собой 5-членное ароматическое кольцо, содержащее два гетероатома, возможно замещенное как определено в п.1, или Ar представляет собой 9- или 10-членное бициклическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома и возможно замещенное как определено в п.1, или фенил, возможно замещенный как определено в п.1.

6. Соединение по п.5, где Ar представляет собой тиенильное, пиразольное или тиазольное кольцо, каждое замещенное двумя или тремя алкильными, галогеновыми, трифторметильными заместителями и/или также замещено 2-пиримидинильной или 2-пиридильной группой.

7. Соединение по п.5, где Ar представляет собой группу подформулы (i)

где R10 и R11 независимо выбраны из Н, С1-6алкила или галогеноС1-6алкила, а R12 выбран из Н, C1-6алкила или галогеноС1-6алкила или 5-6-членной ароматической кольцевой системы, где вплоть до 3 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из серы и азота, причем это кольцо возможно может быть замещено одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С1-4алкила, галогена, галогеноалкила, дигалогеноалкила, тригалогеноалкила, оксо, гидрокси.

8. Соединение по п.7, где R10 и R11 представляют собой метил.

9. Соединение по п.7, где R12 выбран из Н, C1-3алкила (такого как метил) или 5-6-членной ароматической кольцевой системы, где вплоть до 2 кольцевых атомов могут представлять собой гетероатомы, независимо выбранные из серы и азота, возможно замещенной оксо.

10. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из:

(S)-2-[[6-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(2-метилпропил)-2,4-диоксо-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-метил-4-изоксазолидинола,

(S)-2-[[6-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(2-метилэтил)-2,4-диоксо-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-метил-4-изоксазолидинола,

1-циклопропил-6-[(3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-5-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

(S)-2-[[6-[(1H-1,2,3-бензотриазол-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(1-метилэтил)-2,4-диоксо-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-метил-4-изоксазолидинола,

(S)-2-[[6-[(4,5-дихлор-2-метил-1Н-имидазол-1-ил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-1-этил-3-метил-2,4-диоксо-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-метил-4-изоксазолидинола,

5-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(2-метилпропил)-6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

(4S)-4-метил-2-[[1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-2,4-диоксо-1-пропил-6-(4-хинолинилметил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-изоксазолидинола,

(4S)-2-[[6-[(2,4-дихлор-5-тиазолил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(2-метилпропил)-2,4-диоксо-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-метил-4-изоксазолидинола,

(4S)-2-[[6-[(3-бром-2-тиенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(2-метилпропил)-2,4-диоксо-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-метил-4-изоксазолидинола,

5-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-диона,

6-[[(3,5-диметил-1-(2-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-5-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

5-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-3-илметил)-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

(4S)-2-[[6-[[3,5-диметил-1-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(1-метилэтил)-2,4-диоксо-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-метил-4-изоксазолидинола,

(4S)-2-[[6-[[3,5-диметил-1-(2-пиримидинил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(1-метилэтил)-2,4-диоксо-тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-метил-4-изоксазолидинола,

5-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[(1-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

6-[(8-фторхинолин-4-ил)метил]-5-{[(4S)-4-гидрокси-4-метилизоксазолидин-2-ил]карбонил}-1-изопропил-3-метилтиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

5-{[(4S)-4-гидрокси-4-метилизоксазолидин-2-ил]карбонил}-1-изопропил-3-метил-6-(4-пиримидин-2-илбензил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

5-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[(5-(2-пиридинил)-2-тиенил)метил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

6-[(1,3-диметил-1Н-5-пиразолил)метил]-5-[[(45)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

6-[(3,5-диметил-4-изотиозолил)метил]-5-[[(48)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

5-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[[1-(2-тиазолил)-1Н-пиразол-4ил]метил]тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1H,3Н)-диона,

6-[(4-фторфенил)метил]-5-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

5-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-(1H-1,2,3-триазол-1-илметил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

6-[(6-хлоримидазо[1,2-а]пиридин-3-ил)метил]-5-[[(4S)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

5-[[(4S)-4-гидрокси-4-метилизоксазолидин-2-ил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[[4-(2-пиридинил)фенил]метил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона,

(4S)-4-метил-2-[[1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[[5-метил-1-(2-пиримидинил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-изоксазолидинола,

(4S)-2-[[6-[[3,5-диметил-1-(2-пиримидинил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(1-метилэтил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-этил-4-изоксазолидинола,

(4S)-2-[[6-[[1-(2,3-дигидро-2-оксо-4-пиримидинил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил]метил]-1,2,3,4-тетрагидро-3-метил-1-(1-метилэтил)-2,4-диоксотиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]карбонил]-4-метил-4-изоксазолидинола,

5-[[(4R)-4-гидрокси-4-метил-2-изоксазолидинил]карбонил]-3-метил-1-(1-метилэтил)-6-[[5-метил-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4-ил]метил]-тиено[2,3-d]пиримидин-2,4(1Н,3Н)-диона

и их фармацевтически приемлемых солей.

11. Соединение по любому из пп.1-10 для применения в ингибировании пролиферации мононуклеарных клеток периферической крови.

12. Фармацевтическая композиция для ингибирования пролиферации мононуклеарных клеток периферической крови, содержащая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-10 совместно с фармацевтическим носителем.

13. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 в изготовлении лекарственного средства для осуществления иммуносупрессии.

14. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10 в изготовлении лекарственного средства для лечения или снижения риска заболевания дыхательных путей.

15. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, при котором проводят следующую реакцию:

когда R3 представляет собой группу COG, взаимодействие соединения формулы (10):

c G-H;

где La является уходящей группой, a R1, R2, G, Q и Ar такие, как определено в п.1, или представляют собой их защищенные производные, и возможно затем превращение соединения формулы (I) в еще одно соединение формулы (I) и/или образование его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

16. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, при котором проводят следующую реакцию:

когда Q представляет собой метилен, взаимодействие соединения формулы (II):

с соединением формулы Ar-Н;

где L является уходящей группой, a R1, R2, R3 и Ar такие, как определено в п.1, или представляют собой их защищенные производные, и возможно затем превращение соединения формулы (I) в еще одно соединение формулы (I) и/или образование его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

17. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, при котором проводят следующую реакцию:

реакцию соединения формулы (11) или (13)

с образованием Ar путем синтеза первичного кольца;

где L является уходящей группой, a R1, R2, R3 и Ar такие, как определено выше, или представляют собой их защищенные производные, и возможно затем превращение соединения формулы (I) в еще одно соединение формулы (I) и/или образование его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к тиенопиридазинонам формулы где R1 представляет собой С1-6алкил, или С3-6 циклоалкил, R2 представляет собой С 1-6алкил; R3 представляет собой группу CO-G, где G представляет собой 5-членное кольцо, содержащее атом азота и второй гетероатом, выбранный из кислорода, соседний с атомом азота, и возможно замещенное группами в количестве до 2, выбранными из гидроксила и С1-4алкила; Q представляет собой CR5R 6, где R5 и R6 - водород, и R4 представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из азота, причем эта кольцевая система возможно замещена, а также к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.

Изобретение относится к новой форме кристаллического клопидогреля нафталинсульфоната формулы 1а: для которого порошковое рентгенодифракционное сканирование выявляет основные пики, имеющие значения I/I 0 большие, чем 10% при 2 =6,7, 8,2, 8,5, 12,4, 13,0, 13,5, 16,8, 17,2, 18,9, 19,6, 20,2, 21,2, 22,3, 22,9, 23,2, 23,6, 24,7, 25,0, 25,3, 25,8, 27,0, 27,5, 28,0, 28,6, 32,1, 32,5, 34,7, имоногидрата кристаллического клопидогрель 1,5-нафталинсульфоната формулы (Ib) для которого порошковое рентгенодифракционное сканирование выявляет основные пики, имеющие значения I/I 0 большие, чем 10% при 2 =7,6, 9,7, 10,7, 11,0, 12,1, 13,6, 14,2, 15,3, 16,6, 17,0, 18,1, 18,5, 19,8, 21,5, 22,2, 23,0, 23,5, 24,3, 24,8, 25,7, 26,4, 26,9, 27,3, 28,4, 29,0, а также к способу их получения и фармацевтической композиции на их основе.

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений, содержащих пирроло[1,2-а][1,4]диазепиновый фрагмент, аннелированный с ароматическим и гетероароматическим кольцом.

Изобретение относится к новому способу получения производного тиено[3,2-с]пиридина формулы (1) (тиклопидина и клопидогреля), включающему взаимодействие соединения формулы (2е) с соединением формулы (3), или его солью: в которых R представляет собой водород или метоксикарбонил, а каждый из X' и Y' независимо представляет собой хлор, бром, метансульфонил или п-толуолсульфонил, а также к новым промежуточным соединениям и способам их получения.

Изобретение относится к новым пиперидиновым алкалоидам, более конкретно к новым аналогам гимбацина, их применению и фармацевтической композиции на их основе, обладающей свойствами антагониста рецептора тромбина.

Изобретение относится к новым соединениям - С-гликозидным производным и их солям где кольцо А представляет собой (1) бензольное кольцо, (2) пяти- или шестичленное моноциклическое гетероарильное кольцо, содержащее 1, 2 или 4 гетероатома, выбранных из N и S, за исключением тетразолов, или (3) ненасыщенный девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 гетероатом, представляющий собой О; кольцо В представляет собой (1) ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (2) насыщенный или ненасыщенный пяти- или шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, (3) ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, или (4) бензольное кольцо; Х представляет собой связь или низший алкилен; где значения кольца А, кольца В и Х соотносятся таким образом, что (1) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо, кольцо В не является бензольным кольцом, или (2) когда кольцо А представляет собой бензольное кольцо и кольцо В представляет собой ненасыщенный восьми-девятичленный бициклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, S и О, включающий бензольное кольцо, или ненасыщенный девятичленный бициклический карбоцикл, включающий бензольное кольцо, Х присоединен к кольцу В в части, отличной от бензольного кольца, включенного в кольцо В; R1-R4, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, -С(=O)-низший алкил или -низший алкилен-арил; и R5-R 11, каждый отдельно, представляет собой атом водорода, низший алкил, галоген, -ОН,=О, -NH2, галоген-замещенный низший алкил-сульфонил-, фенил, насыщенный шестичленный моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранных из N и О, -низший алкилен -ОН, -низший алкил, -СООН, -CN, -С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкил, -О-циклоалкил, -О-низший алкилен-ОН, -О-низший алкилен-О-низший алкил, -О-низший алкилен-СООН, -О-низший алкилен-С(=О)-О-низший алкил, -О-низший алкилен-С(=О)-NH 2, -O-низший алкилен-С(=O)-N(низший алкил) 2, -O-низший алкилен-СН(ОН)-СН2(ОН), -O-низший алкилен-NH2, -O-низший алкилен-NH-низший алкил, -O-низший алкилен-N(низший алкил)2 , -O-низший алкилен-NH-С(=O)-низший алкил, -NH-низший алкил, -N(низший алкил)2, -NH-низший алкилен-ОН или -NH-С(=O)-низший алкил.

Изобретение относится к тиенопиридазинонам формулы где R1 представляет собой С1-6алкил, или С3-6 циклоалкил, R2 представляет собой С 1-6алкил; R3 представляет собой группу CO-G, где G представляет собой 5-членное кольцо, содержащее атом азота и второй гетероатом, выбранный из кислорода, соседний с атомом азота, и возможно замещенное группами в количестве до 2, выбранными из гидроксила и С1-4алкила; Q представляет собой CR5R 6, где R5 и R6 - водород, и R4 представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из азота, причем эта кольцевая система возможно замещена, а также к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
Изобретение относится к медицине, а именно педиатрии. .

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к средству, обладающему иммуномодулирующей активностью. .

Изобретение относится к медицине и касается применения полипептида FGF-9 или его биологически активного фрагмента для получения лекарственного средства для лечения рассеянного склероза.
Изобретение относится к области медицины, а именно к иммунологии, и может найти применение в экспериментальных исследованиях по изучению функции иммунной системы эукариотов, в том числе и человека, а также в клинике для лечения и профилактики иммунодефицитных состояний.
Изобретение относится к области медицины, к профилактике и лечению осложнений при лучевой и/или химиотерапии рака различной локализации. .

Изобретение относится к композиции для уменьшения или предупреждения воспалительных процессов, связанных с бактериально опосредованным заболеванием или LTA/LPS-опосредованными нарушениями в желудочно-кишечном тракте у человека или животных, включающей в качестве активного ингредиента липотейхоевую кислоту из молочно-кислых бактерий, принадлежащих к роду Lactobacillus, причем липотейхоевая кислота из молочно-кислых бактерий была отобрана по ее способности связываться с CD 14 и по ее неспособности индуцировать высвобождение противовоспалительных цитокинов, таких как IL-8 или TNF- , из кишечных эпителиальных клеток.

Изобретение относится к тиенопиридазинонам формулы где R1 представляет собой С1-6алкил, или С3-6 циклоалкил, R2 представляет собой С 1-6алкил; R3 представляет собой группу CO-G, где G представляет собой 5-членное кольцо, содержащее атом азота и второй гетероатом, выбранный из кислорода, соседний с атомом азота, и возможно замещенное группами в количестве до 2, выбранными из гидроксила и С1-4алкила; Q представляет собой CR5R 6, где R5 и R6 - водород, и R4 представляет собой 5-10-членную моно- или бициклическую ароматическую кольцевую систему, содержащую 2 гетероатома, независимо выбранных из азота, причем эта кольцевая система возможно замещена, а также к их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
Наверх