Способ получения бис(4-алкиламинопиридиний-1)алканов
Владельцы патента RU 2332402:
Некоммерческая организация Учреждение Институт проблем химической физики Российской академии наук (статус государственного учреждения) (ИПХФ РАН) (RU)
Общество с ограниченной ответственностью "Аквасептика" (ООО "Аквасептика") (RU)
Изобретение относится к способу получения бис(4-алкиламинопиридиний-1)алканов формулы I
где R1 - линейные или разветвленные алкильные, циклоалкильные или арилалкильные группы, содержащие от 4 до 18 атомов углерода, лучше от 8 до 12 атомов углерода, а оптимально - нормальный октил, R2 - линейные или разветвленные алкиленовые группы, содержащие от 4 до 18 атомов углерода, лучше от 8 до 14 атомов углерода, а оптимально - 1,10-декандиил, X1, X2 - галогенанионы (одинаковые или разные): фторид-, хлорид-, бромид-, иодиданионы, а оптимально - хлориданионы, взаимодейвием 4-алкиламинопиридина формула II
с дизамещенными алкиленами формулы III
в растворителе при повышенной температуре при мольном соотношении соединения формулы II к соединению формулы III, составляющем 2:1 соответственно, в котором процесс ведут в бескислородной среде, а в качестве растворителя берут уксусную кислоту или ее смесь с водой, при этом соединение формулы II обрабатывают соединением формулы III постепенно - непрерывно или порциями, обеспечивая протекание реакции в температурных пределах от 90 до 130°С, а оптимально от 100 до 105°С. Технический результат: получение целевого продукта высокого качества и с большим, чем в ранее известном способе, выходом при существенной экономии расходных материалов. 5 з.п. ф-лы.
Изобретение относится к способу получения бис(4-алкиламинопиридиний-1)алканов формулы I
где R1 - линейные или разветвленные алкильные, циклоалкильные или арилалкильные группы, содержащие от 4 до 18 атомов углерода, лучше от 8 до 12 атомов углерода, а оптимально - нормальный октил,
R2 - линейные или разветвленные алкиленовые группы, содержащие от 4 до 18 атомов углерода, лучше от 8 до 14 атомов углерода, а оптимально - 1,10-декандиил,
X1, Х2 - галогенанионы (одинаковые или разные): фторид-, хлорид-, бромид-, иоддианионы, а оптимально - хлориданионы.
Известны представители класса соединений формулы I, проявляющие антимикробные свойства по отношению к целому ряду микроорганизмов, включая грамположительные, грам-отрицательные бактерии, грибки, а также проявляющие антивирусную активность [1. Патент ФРГ 2708331, С07D 213/72, выдан 08.09.1977 г. 2. D.M.Bailey, C.G.De Grazia, S.J.Hoff, P.L.Schulenberg, J.R.O'Connor, D.A.Paris, A.McKenzie Slee J. Med. Chem., 1984, v.27, 11, p.1457-1464. 3. Европатент ЕР 1 123927 A1 C07D 213/74, выдан 16.08.2001 г.]. По крайней мере, одно из соединений этого класса (соединение формулы I, R1=n-C8 H17, R2=(CH2)10, X1, X2=2Cl) под торговым названием «октенидин дигидрохлорид» входят в состав кожно-слизистых антисептиков, производимых фирмой "Schulke & Mayr" («Октенимап», «Октенидерм», «Октенисепт»).
Известен способ получения соединений формулы I, заключающийся во взаимодействии 4-алкиламинопиридинов формулы II
с дизамещенными алкиленами формулы III
Соединения формулы II и III берут в мольном отношении 2:1. Процесс ведут при повышенной температуре в интервале от 80 до 150°С, обычно от 100 до 120°С [1. Патент ФРГ 2708331, С07D 213/72, выдан 08.09.1977 г. 3. Европатент ЕР 1123927 A1, C07D 213/74, выдан 16.08.2001 г.].
Синтез соединений формулы I ведут как без растворителя (в расплаве смеси исходных соединений), так и в его присутствии. В качестве растворителя применяют ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон-2, толуол, ксилол, спирты, гликоли, полиолы, полиэтилен- и полипропиленгликоли, эфиры, моно- и диэтерифицированные гликоли, полностью или частично этерифицированные полиэтилен- или полипропиленгликоли, предельные углеводороды, ацетон.
Представленные в [1. Патент ФРГ 2708331, C07D 213/72, выдан 08.09.1977 г. 2. D.M.Bailey, C.G.De Grazia, S.J.Hoff, P.L.Schulenberg, J.R.O'Connor, D.A.Paris, A.McKenzieslee. J. Med. Chem. 1984, v.27, №11, p.1457-1464] способы синтеза соединений формулы I содержат ряд недостатков:
1. Применение токсичных растворителей (ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон) требует последующей тщательной очистки целевого продукта от их следов, что удорожает стоимость получаемого соединения формулы I.
2. Высокая температура реакции в ряде предложенных методов синтеза увеличивает долю побочных продуктов, на образование которых расходуются дорогостоящие исходные соединения формул II и III. Кроме того, возникают определенные трудности с очисткой целевого продукта, который бывает окрашен трудно отделяемыми примесями.
3. В некоторых из предложенных методов синтеза продукт получается в виде мелкодисперсного, плохо фильтрующегося порошка, либо выход продукта невелик благодаря его высокой растворимости в данном растворителе.
4. Применение таких растворителей, как ацетон, гликоли дает весьма незначительные выходы целевого продукта.
Наиболее близким по технической сути и достигаемому эффекту является способ синтеза соединений формулы I, представленный в работе [Европатент ЕР 1123927 A1, C07D 213/74, выдан 16.08.2001 г.]. Способ заключается в том, что процесс ведут в присутствии воды. Преимущества воды как растворителя - в ее экологичности, нетоксичности, пожаробезопасности, низкой стоимости. Целевой продукт при этом легко выделяют в достаточно чистом виде и с хорошим выходом. Суть этого способа состоит в том, что к соединениям формул II и III, взятым в мольном отношении 2:1, прибавляют воду, взятую в количестве от 25 до 100% от суммарной массы соединений формул II и III. Затем реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение от 5 до 7 часов. По завершении процесса реакционную смесь разбавляют ацетоном из расчета 4-4,5 мл ацетона на 1 г суммарной массы исходных соединений формул II и III. Затем из охлажденного ацетонового раствора отфильтровывают целевой продукт формулы I.
Следует отметить и некоторые недостатки известного способа синтеза соединений формулы I:
1. В известном процессе, взятом как прототип, а также и в ранее упомянутых способах, реакцию ведут в присутствии кислорода воздуха. Соединение формулы II в условиях реакции (повышенная температура, длительное время протекания, присутствие кислорода воздуха) неизбежно будет подвергаться окислению, образуя побочные продукты, которые будут загрязнять основной продукт реакции.
2. В условиях прототипа (горячая водная среда с основным значением рН, длительное время реакции) соединение формулы III в некоторой степени будет подвергаться гидролизу и, возможно, элиминированию атома галогена. Это также способствует увеличению доли побочных продуктов в реакционной смеси.
3. При выделении целевого продукта из водно-ацетоновой смеси, часть его неизбежно остается в маточном растворе. Это связано с тем, что в водном ацетоне целевой продукт растворим лучше, чем в безводном. Выделение остаточного количества целевого продукта из водно-ацетонового маточного раствора и его дальнейшая очистка требует дополнительных материальных затрат.
4. В прототипном методе, а также во всех описанных в литературе способах синтеза соединений формулы I в реакцию вводят сразу все количество соединений формул II и III. Это допустимо при проведении процесса с небольшими количествами исходных соединений формул II и III, поскольку тепловой эффект реакции в данном случае невелик. При проведении же процесса в больших масштабах (килограммы или десятки килограммов исходных соединений) возникает задача отвода тепла из реакционной среды при протекании этой экзотермической реакции.
Мы предлагаем новое решение задачи получения соединений формулы I, которое позволяет улучшить количественные и качественные параметры целевого продукта, заявленные в прототипном методе синтеза. Согласно способу, предложенному нами, соединение формулы II обрабатывают соединением формулы III при повышенной температуре в бескислородной атмосфере, в качестве растворителя берут уксусную кислоту или ее водные растворы, соединение формулы III прибавляют к соединению формулы II постепенно (порциями или непрерывно), растворитель прибавляют в реакционную смесь не на начальной стадии синтеза. При этом целевой продукт получают в чистом виде с выходом, превышающим таковой при проведении реакции в условиях прототипного способа, реакция проходит за более короткое время, при выделении целевого продукта расходуют меньшее количество растворителя (ацетон), более полно извлекают целевой продукт из реакционной смеси.
При проведении реакции в условиях, идентичных прототипному способу [Европатент ЕР 1123927 A1, C07D 213/74, выдан 16.08.2001 г.], но в атмосфере аргона, из бесцветной реакционной смеси выделяют целевой продукт высокого качества (т.пл. 216-217°С) с выходом 81,2% (пример 1). Сравнительный синтез, проведенный в условиях, полностью повторяющих условия прототипного метода (в присутствии кислорода воздуха, пример 7), позволил выделить из смеси желто-коричневого цвета целевой продукт с т.пл. 214-215°С и выходом 77,6%. В аналогичных синтезах, представленных в способе [Европатент ЕР 1123927 A1, C07D 213/74, выдан 16.08.2001 г.], выходы целевого продукта варьируются от 75,5 до 85,7%, а его качественные характеристики (температуры плавления) - от 214-217°С до 215-217°С.
При проведении реакции в атмосфере аргона и при порционном прибавлении соединения формулы III к соединению формулы II (пример 2) получают продукт высокого качества (т.пл. 216-217°С) с выходом 81,8%, что сопоставимо с результатами примера 1. Это позволяет неограниченно масштабировать данный синтез без потери выхода и качества выделенного целевого продукта, поскольку постепенное прибавление реагента позволяет контролировать отвод тепла, выделяющегося в результате реакции, и поддерживать температуру реакционной смеси в заданных пределах.
В примере 3 синтез проводят с использованием уксусной кислоты в качестве растворителя. Это позволяет исключить возможный процесс гидролиза соединения формулы III в случаях, когда в качестве растворителя используют воду. Более низкий выход выделенного целевого продукта (75,6%) связан с его высокой растворимостью в уксусной кислоте. Во всех представленных примерах приводят выход только первой выделенной фракции целевого продукта, тогда как некоторое его количество остается в загрязненном примесями фильтрате. Для выделения всего количества целевого продукта применяют более сложные методы, удорожающие его стоимость.
В примере 4 синтез соединений формулы I на начальной стадии проводят без растворителя, в расплаве смеси соединений формул II и III. Мы выяснили, что обработка всего количества соединения формулы II половинным (либо меньшим) от необходимого количеством соединения формулы III дает целевой продукт, который в условиях реакции все еще растворим в избытке расплава соединения формулы II. Реакция при этом в целом завершается в течение 15-20 мин. Следующие порции соединения формулы III прибавляют через 15-минутные интервалы одновременно с прибавлением минимального количества растворителя (уксусной кислоты), необходимого для предотвращения кристаллизации целевого продукта. При таком методе расходуют минимальное количество уксусной кислоты. Целевой продукт выделяют из бесцветной реакционной массы хорошего качества (т.пл. 215-216°С) и с более высоким выходом (92,6%), чем при проведении синтеза в условиях методики прототипа. Для выделения целевого продукта расходуют меньшее количество ацетона (2,0 мл ацетона на 1 г суммарного количества исходных реагентов, тогда как в прототипном синтезе расход - 4,5 мл на 1 г, пример 7). Когда к соединению формулы II прибавляют сразу все необходимое количество соединения формулы III, реакцию проводят без растворителя и в присутствии кислорода воздуха (сравнительный пример 8), то из окрашенной в желто-коричневый цвет реакционной массы выделяют целевой продукт не очень хорошего качества (т.пл. 210-213°С) и с более низким выходом (71,9%).
В примерах 5 и 6 синтез проводят в условиях, описанных в примере 4, но в качестве растворителя используют воду. В этих случаях выделяют целевой продукт высокого качества (т.пл. 216-217°С) с высокими и сопоставимыми выходами (88,9% и 91,1% соответственно), несмотря на то, что в условиях примера 5 время реакции заметно меньше, чем в условиях примера 6 (4,5 часа и 6 часов соответственно).
Предложенное решение задачи синтеза соединений формулы 1 позволяет получать целевой продукт высокого качества и с большим, чем в представленном прототипном методе, выходом при существенной экономии расходных материалов, т.е. содержит явные признаки новизны и изобретательства.
Нижеприведенные примеры иллюстрируют суть данного изобретения.
Пример 1
Смесь 20,60 г (0,1 М) 4-октиламинопиридина и 10,50 г (0,05 М) 1,10-дихлордекана и 8 мл воды нагревают 100-105°С при перемешивании в атмосфере аргона в течение 6 часов. Затем реакционную массу (гомогенная бесцветная жидкость) охлаждают до 50°С и прибавляют к ней при перемешивании 135 мл ацетона. Раствор охлаждают до 5°С, отфильтровывают осадок, промывают его 20 мл ацетона, охлажденного до 5°С, сушат в вакууме над пентоксидом фосфора. Получают 25,31 г целевого продукта с т.пл. 216-217°С. Выход 81,2% от теоретического.
Пример 2
Смесь 24,72 г (0,12 М) 4-октиламинопиридина и 10 мл воды нагревают до кипения воды при перемешивании в атмосфере аргона и прибавляют к ней 12,66 г (0,06 М) 1,10-дихлордекана, разделенного на пять примерно равных порций, через 10-минутные временные промежутки, поддерживая температуру реакционной смеси в пределах 100-105°С. После прибавления всего количества 1,10-дихлордекана смесь перемешивают при той же температуре еще 4 часа. Затем реакционную массу охлаждают до 50°С и прибавляют к ней при перемешивании 175 мл ацетона. Полученный бесцветный раствор охлаждают до 5°С, отфильтровывают осадок, промывают его 20 мл ацетона, охлажденного до 5°С, сушат в вакууме над пентоксидом фосфора. Получают 30,57 г целевого продукта с т.пл. 216-217°С. Выход 81,8% от теоретического.
Пример 3
Смесь 16,48 г (0,08 М) 4-октиламинопиридина, 8,44 г (0,04 М) 1,10-дихлордекана и 6 мл безводной уксусной кислоты нагревают до 100-105°С при перемешивании в атмосфере аргона в течение 10 часов. Затем смесь охлаждают до 50°С и прибавляют к ней 50 мл ацетона. Полученный раствор охлаждают до 10°С, отфильтровывают осадок, промывают его 20 мл ацетона, охлажденного до 10°С, сушат в вакууме над пентоксидом фосфора. Получают 18,83 г целевого продукта с т.пл. 212-214°С. Выход 75,6% от теоретического.
Пример 4
Смесь 16,48 г (0,08 М) 4-октиламинопиридина и 4,22 г (0,02 М) 1,10-дихлордекана нагревают при перемешивании в атмосфере аргона, поддерживая температуру реакционной смеси в пределах 100-105°С. Через 15 минут с начала нагревания к реакционной массе прибавляют 2,11 г (0,01 М) 1,10-дихлордекана и 1 мл безводной уксусной кислоты. Спустя следующий 15-минутный интервал к смеси прибавляют еще 2,11 г (0,01 М) 1,10-дихлордекана и 1,5 мл уксусной кислоты (всего дополнительно прибавляют 4,22 г (0,02 М) 1,10-дихлордекана и 2,5 мл уксусной кислоты) и реакционную смесь нагревают до 100-105°С при перемешивании в течение еще 6 часов. По охлаждении до 50°С к реакционной массе прибавляют 50 мл ацетона, смесь перемешивают до образования однородного осадка, охлаждают ее до 5°С и отфильтровывают осадок. Его промывают 20 мл ацетона, охлажденного до 5°С, сушат в вакууме над пентоксидом фосфора. Получают 22,98 г целевого продукта с т.пл. 215-216°С. Выход 81,2% от теоретического.
Пример 5
Смесь 20,60 г (0,1 М) 4-октиламинопиридина и 5,27 г (0,025 М) 1,10-дихлордекана нагревают при перемешивании в атмосфере аргона, поддерживая температуру реакционной смеси в пределах 100-105°С. Через 15 минут после начала нагревания к реакционной массе прибавляют еще 5,27 г (0,025 М) 1,10-дихлордекана и 1 мл воды, а спустя еще 15 минут нагревания прибавляют дополнительно 2 мл воды и смесь перемешивают при температуре от 100 до 105°С еще 4 часа. Затем реакционную массу охлаждают до 50°С, прибавляют 70 мл ацетона, полученную смесь охлаждают до 5°С. Образуется осадок, который отфильтровывают, промывают 20 мл ацетона, охлажденного до 5°С, сушат в вакууме над пентоксидом фосфора. Получают 27,70 г целевого продукта с т.пл. 216-217°С. Выход 88,9% от теоретического.
Пример 6
Смесь 16,48 г (0,08 М) 4-октиламинопиридина и 4,22 г (0,02 М) 1,10-дихлордекана нагревают при перемешивании в атмосфере аргона, поддерживая температуру реакционной смеси в пределах 100-105°С. Через 15 минут после начала нагревания к реакционной массе прибавляют 1,41 г 1,10-дихлордекана и 1 мл воды. Этот процесс повторяют еще дважды через 15-минутные промежутки времени (всего дополнительно прибавляют 4,22 г (0,02 М) 1,10-дихлордекана и 3 мл воды). Затем смесь перемешивают при той же температуре (100-105°С) еще 5 часов. По охлаждении до 50°С к реакционной массе прибавляют 60 мл ацетона, полученную смесь охлаждают до 5°С. Образуется осадок, который отфильтровывают, промывают 20 мл ацетона, охлажденного до 5°С, сушат в вакууме над пентоксидом фосфора. Получают 23,26 г целевого продукта с т.пл. 216-217°С. Выход 91,1% от теоретического. Сравнительные примеры.
Пример 7
Смесь 20,60 г (0,1 М) 4-октиламинопиридина, 10,5 г (0,05 М) 1,10-дихлордекана и 8 мл воды нагревают до 100-105°С при перемешивании в присутствии кислорода воздуха в течение 6 часов. Затем реакционную массу (желто-коричневого цвета) охлаждают до 50°С и прибавляют к ней при перемешивании 140 мл ацетона. Раствор охлаждают до 5°С, отфильтровывают осадок, промывают его 20 мл ацетона, охлажденного до 5°С, сушат в вакууме над пентоксидом фосфора. Получают 24,13 г целевого продукта с т.пл. 214-215°С. Выход 77,6% от теоретического.
Пример 8
Смесь 20,60 г (0,1 М) 4-октиламинопиридина и 10 г (0,05 М) 1,10-дихлордекана нагревают при перемешивании в присутствии кислорода воздуха. В течение 15-20 минут температуру реакционной смеси поднимают до 120°С, затем она самопроизвольно, без внешнего нагревания повышается до 155-160°С в течение следующих 20 минут. При этом расплавленная вначале реакционная масса начинает быстро кристаллизоваться. Спустя еще 40-45 минут температура понижается до 115-120°С, и к реакционной массе прибавляют 60 мл диметилформамида. Смесь нагревают до полного растворения твердого продукта. Затем коричневого цвета раствор медленно охлаждают до 2°С, отфильтровывают осадок, промывают его 50 мл эфира, сушат в вакууме над пентоксидом фосфора. Получают 22,36 г целевого продукта с т.пл. 210-213°С. Выход 71,9% от теоретического.
1. Способ получения бис(4-алкиламинопиридиний-1)алканов формулы I
где R1 - линейные или разветвленные алкильные, циклоалкильные или арилалкильные группы, содержащие от 4 до 18 атомов углерода, лучше от 8 до 12 атомов углерода, а оптимально - нормальный октил,
R2 - линейные или разветвленные алкиленовые группы, содержащие от 4 до 18 атомов углерода, лучше от 8 до 14 атомов углерода, а оптимально - 1,10-декандиил,
Х1, X2 - галогенанионы (одинаковые или разные): фторид-, хлорид-, бромид-, иодиданионы, а оптимально - хлориданионы, взаимодействием 4-алкиламинопиридина формула II
с дизамещенными алкиленами формулы III
в растворителе при повышенной температуре при мольном соотношении соединения формулы II к соединению формулы III, составляющем 2:1 соответственно, отличающийся тем, что процесс ведут в бескислородной среде, а в качестве растворителя берут уксусную кислоту или ее смесь с водой, при этом соединение формулы II обрабатывают соединением формулы III постепенно - непрерывно или порциями, обеспечивая протекание реакции в температурных пределах от 90 до 130°С, а оптимально от 100 до 105°С.
2. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что процесс ведут в среде азота, или инертных газов, или их смеси, или парах инертных углеводородов, выбранных из группы: пропан, бутан, пентан, или парах фторсодержащих углеводородов, преимущественно фреонов.
3. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что процесс ведут в водном растворе уксусной кислоты с ее концентрацией в растворе в пределах от 0 до 100% уксусной кислоты.
4. Способ получения по п.1, отличающийся тем, что процесс ведут путем прибавления к соединению формулы II части необходимого количества соединения формулы III с частью растворителя либо без растворителя, с последующим прибавлением в дальнейшем оставшихся количеств соединения формулы III и растворителя.
5. Способ получения по любому из пп.1, 4, отличающийся тем, что первоначально в реакцию с соединением формулы II вводят от 1 до 90%, а оптимально от 1 до 50% от необходимого количества соединения формулы III.
6. Способ получения по любому из пп.1, 3, 4, отличающийся тем, что растворитель берут в весовом отношении к суммарной массе соединений формулы II и III от 1:20 до 1:1 соответственно, а оптимально от 1:10 до 1:4 соответственно.
