Способ получения 1r,2s-метоксамина, его терапевтическое применение (варианты) и фармацевтическая композиция

Настоящее изобретение относится к медицине и описывает фармацевтические композиции для лечения показаний, при которых используют агонист альфа-адренорецептора, содержащие 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемую соль, смешанные или связанные с фармацевтически приемлемым носителем. Также описан способ получения 1R,2S-метоксамина. Изомер 1R,2S-метоксамина обладает повышенной активностью в качестве альфа-агониста по сравнению с известным рацематом метоксамина. Он может быть использован местно для эффективного лечения недержания кала в низких дозах без местных или системных побочных эффектов, например без воздействия на кровяное давление. 1R,2S-метоксамин может быть использован в низких дозах и без существенных побочных эффектов для лечения других расстройств и нарушений желудочно-кишечного тракта. 5 н. и 65 з.п. ф-лы, 6 табл., 21 ил.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Фармацевтическая композиция для лечения показаний, при которых используют агонист альфа-адренорецептора, содержащая 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемую соль, смешанные или связанные с фармацевтически приемлемым носителем.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой указанное показание представляет недержание кала.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2 в форме, пригодной для достижения локального эффекта.

4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2 в форме, пригодной для местного применения.

5. Фармацевтическая композиция по п.4 в форме, пригодной для местного нанесения на анальную область.

6. Фармацевтическая композиция по п.4, которая содержит 1R,2S-метоксамин в количестве до 4 мас.% включительно.

7. Фармацевтическая композиция по п.6, которая содержит 1R,2S-метоксамин в количестве до 3 мас.% включительно.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, которая содержит 1R,2S-метоксамин в количестве до 2 мас.% включительно.

9. Фармацевтическая композиция по п.8, которая содержит 1R,2S-метоксамин в количестве до 1 мас.% включительно.

10. Фармацевтическая композиция по п.7, которая содержит 1R,2S-метоксамин в количестве от 0,3 до 3 мас.% включительно.

11. Фармацевтическая композиция по п.4 в форме крема или мази.

12. Фармацевтическая композиция по п.4 в форме геля, пасты, пены или липкого пластыря.

13. Фармацевтическая композиция по п.4 в форме, пригодной для местного применения к анальной области, дополнительно содержащая фармацевтически активные ингредиенты, обычно присутствующие в композициях для анального применения, в частности стероида для уменьшения ирритации и/или местного анестезирующего средства.

14. Фармацевтическая композиция по п.4 в форме, пригодной для местного применения к анальной области, дополнительно содержащая, по меньшей мере, один агент, выбранный из группы, включающей агенты, усиливающие пенетрацию, увлажняющие кожу и смягчающие кожу.

15. Фармацевтическая композиция по п.4 в форме тюбика, контейнера с насосом или аэрозоля.

16. Фармацевтическая композиция по п.15 в форме тюбика.

17. Фармацевтическая композиция по п.15 в форме контейнера с насосом или аэрозоля.

18. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2 в унифицированной дозированной лекарственной форме.

19. Фармацевтическая композиция по п.18, в которой дозированная форма представляет прозрачную упаковку или пакет-саше, который содержит унифицированную дозу геля, крема или мази.

20. Фармацевтическая композиция по п.18, которая снабжена дозатором.

21. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой местное применение обеспечивается контейнером, содержащим насос, и дозатором для правильной дозировки.

22. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2 в форме, пригодной для перорального, ректального или парентерального введения.

23. Фармацевтическая композиция по п.22 в форме, пригодной для ректального введения.

24. Фармацевтическая композиция по п.22, которая является композицией с задержанным во времени высвобождением, композицией, высвобождающей активную субстанцию при рН толстой кишки, или композицией, содержащей покрытие, чувствительное к деградации бактериями, населяющими толстую кишку.

25. Применение 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли в качестве α-адренергического агониста.

26. Применение по п.25 для лечения недержания кала.

27. Применение по п.25, в котором показание является повышением тонуса анального сфинктера.

28. Применение по п.25, в котором показание представляет повышение давления внутренней выстилки анального сфинктера в состоянии покоя.

29. Применение по любому из пп.25-28, в котором 1R,2S-метоксамин назначают в дозе, сниженной до половины по сравнению с дозой, которая была назначена при использовании рацемата 1R,2S-метоксамата для лечения такого же показания.

30. Применение по любому из пп.25-28, в котором 1R,2S-метоксамин назначают в дозе, сниженной до четверти по сравнению с дозой, которая была назначена при использовании рацемата 1R,2S-метоксамата для лечения такого же показания.

31. Применение по любому из пп.25-28, при котором не повышается давление крови.

32. Применение по любому пп.25-28, представляющее местное применение.

33. Применение по п.32 посредством нанесения на анальную область.

34. Применение по п.32 посредством нанесения на всю или часть области, включающей анус, анальный канал или область вокруг ануса.

35. Применение по п.32 посредством нанесения на всю или часть области, включающей эпителиальную выстилку анального канала, анальный канал, внутренний анальный сфинктер, область вокруг ануса и ягодицы.

36. Применение по любому из пп.25-28, в котором назначают 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемую соль один, два, три, четыре или пять раз в день.

37. Применение по любому из пп.25-28, в котором назначают 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемую соль два или три раза в день.

38. Применение по любому из пп.25-28, в котором назначают 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемую соль четыре или пять раз в день.

39. Применение по любому из пп.25-28, в котором доза содержит от 0,5 до 40 мг метоксамина.

40. Применение по п.39, в котором доза содержит от 3 до 30 мг метоксамина.

41. Применение по п.39, в котором доза содержит от 3 до 30 мг метоксамина и при местном применении вводится в объеме 1 мл.

42. Применение по любому из пп.25-28, в котором 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемую соль назначают в дозе, содержащей 1R,2S-метоксамин в количестве от 0,1 до 0,3 мас.% включительно в пересчете на метоксамин.

43. Применение по любому из пп.25-28, в котором 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемую соль назначают местно в объеме от 0,5 до 3 мл.

44. Применение по п.43, в котором 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемую соль назначают в объеме 1 мл.

45. Способ лечения показаний (состояний) при которых используют агонист α-адренорецептора, отличающийся тем, что назначают терапевтически эффективное количество 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.

46. Способ по п.45, отличающийся тем, что указанное показание представляет недержание кала.

47.Способ по п.45, отличающийся тем, что показание является повышением тонуса анального сфинктера.

48.Способ по п.45, отличающийся тем, что показание представляет повышение давления внутренней выстилки анального сфинктера в состоянии покоя.

49. Способ по любому из пп.45-48, отличающийся тем, что 1R,2S-метоксамин назначают в дозе, сниженной до половины по сравнению с дозой, которая была назначена при использовании рацемата 1R,2S-метоксамата для лечения такого же показания.

50. Способ по любому из пп.45-48, отличающийся тем, что 1R,2S-метоксамин назначают в дозе, сниженной до четверти по сравнению с дозой, которая была назначена при использовании рацемата 1R,2S-метоксамата для лечения такого же показания.

51. Способ по любому из пп.45-48, отличающийся тем, что в нем не повышается давление крови.

52. Способ по любому из пп.45-48, отличающийся тем, что 1R,2S-метоксамин назначают местно.

53. Способ по п.52, отличающийся тем, что указанное соединение наносят местно на анальную область.

54. Способ по п.52, отличающийся тем, что указанное соединение наносят местно на всю или часть области, включающей анус, анальный канал и область вокруг ануса.

55. Способ по п.52, отличающийся тем, что указанное соединение наносят местно на всю или часть области, включающей эпителиальную выстилку анального канала, анальный канал, внутренний анальный сфинктер, область вокруг ануса и ягодицы.

56. Способ по любому из пп.45-48, отличающийся тем, что назначают 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемую соль один, два, три, четыре или пять раз в день.

57. Способ по любому из пп.45-48, отличающийся тем, что назначают 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемую соль два или три раза в день.

58. Способ по любому из пп.45-48, отличающийся тем, что назначают 1R,2S-метоксамин или его физиологически приемлемую соль четыре или пять раз в день.

59. Способ по любому из пп.25-28, отличающийся тем, что доза содержит от 0,5 до 40 мг метоксамина.

60. Способ по п.59, отличающийся тем, что доза содержит от 3 до 30 мг метоксамина.

61. Способ по п.59, отличающийся тем, что доза содержит от 3 до 30 мг метоксамина и при местном применении вводится в объеме 1 мл.

62. Способ по любому из пп.45-48, отличающийся тем, что 1R,2S-метоксамин назначают в дозе, содержащей 1R,2S-метоксамин в количестве от 0,1 до 0,3 мас.%.

63. Способ по любому из пп.45-48, отличающийся тем, что 1R,2S-метоксамин назначают местно в объеме от 0,5 до 3 мл.

64. Способ по п.63, отличающийся тем, что 1R,2S-метоксамин назначают в объеме 1 мл.

65. Применение 1R,2S-метоксамина или его физиологически приемлемой соли в качестве активного ингредиента при приготовлении лекарственного препарата для применения по любому из пп.25-28.

66. Способ получения 1R,2S-метоксамина, отличающийся тем, что трифторуксусную кислоту добавляют по каплям к раствору, содержащему (S)-амино-1-(2,5-диметоксифенил)-1-пропанон с защищенной аминогруппой и диметилфенилсилан, и удаляют защитную группу из полученного в результате аминозащищенного (1R,2S)-2-амино-1-(2,5-диметоксифенил)-1-пропанола.

67. Способ по п.66, отличающийся тем, что первую стадию проводят при охлаждении.

68. Способ по п.66, отличающийся тем, что полученный в результате 1R,2S-метоксамин превращают в его соль.

69. Способ по пп.66-68, отличающийся тем, что (S)-амино-1-(2,5-диметоксифенил)-1-пропанон с защищенной аминогруппой получают путем превращения (S)-N-аланиндиметиламида с защищенной аминогруппой в кислый хлорид и реакции полученного в результате кислого хлорида in situ с 1,5 эквивалентами н-бутиллития и 1,5 эквивалентами бром-2,5-диметоксибензола.

70. Способ по п.69, отличающийся тем, что (S)-N-аланиндиметиламид с защищенной аминогруппой получают путем реакции L-аланина с метилхлорформиатом.