Твердая дозированная лекарственная форма для лечения сахарного диабета



Владельцы патента RU 2333760:

Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") (RU)

Изобретение относится к области медицины и фармакологии, конкретно к твердой дозированной лекарственной форме для лечения сахарного диабета, включающей в качестве действующего вещества комбинацию терапевтически эффективных количеств метформина и гликлазида в соотношении 6,2-12,5 и целевые добавки, в качестве которых она содержит сорбитол, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту и/или соль стеариновой кислоты и кроскармеллозу натрия, обладающей высокой стабильностью и твердостью. 3 з.п. ф-лы, 3 табл.

 

Изобретение относится к области медицины, конкретно к твердой дозированной лекарственной форме для перорального применения, предназначенной для лечения инсулиннезависимого диабета.

Инсулиннезависимый сахарный диабет или сахарный диабет II типа - это заболевание, которое характеризуется гипергликемией, возникающей вследствие недостатка инсулина в организме, невосприимчивости по отношению к инсулину и сниженной толерантности к глюкозе бета-клеток островков поджелудочной железы.

Первоначальное лечение инсулиннезависимого диабета включает контроль за диетой и физические упражнения. Только после того, как будет установлено, что они не помогают, используют пероральные антидиабетические лекарственные средства в качестве дополнения к диете, но не заменяя ее.

Существуют две основные группы пероральных антидиабетических лекарственных средств: производные сульфонилмочевины и бигуаниды. Производные сульфонилмочевины действуют путем стимулирования бета-клеток поджелудочной железы, приводящее к усилению выделения эндогенного инсулина. Кроме того, препараты производных сульфонилмочевины способствуют увеличению количества инсулин-чувствитерных рецепторов на клетках-мишенях. Примерами подходящих сульфонилмочевин являются глибенкламид, гликлазид, толбутамид, глипизид и др. Бигуаниды, такие как метформин, у больных сахарным диабетом снижают концентрацию глюкозы в крови путем угнетения глюконеогенеза в печени, уменьшения всасывания глюкозы из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и повышения ее периферической утилизации в тканях. Метформин стабилизует и снижает массу тела. При отсутствии в крови инсулина терапевтический эффект не проявляется. Гипогликемических реакций не вызывает (Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., Медицина, 1993 г., ч.1, с.655-663).

Среди производных бигуанида в 60-е годы прошлого века были выбраны три препарата: метформин, буформин и фенформин. В результате многолетнего изучения перечисленных бигуанидов было установлено, что у некоторых больных при применении буформина и особенно фенформина развивается кетоз и ацидоз с понижением резервной щелочности крови. Метформин практически не вызывает развитие молочнокислого ацидоза, поэтому именно метформин остался в медицинской практике главным представителем бигуанидов в лечении диабета (Машковский М.Д., там же, с.662-663).

Исследованиями последнего времени было установлено, что наиболее перспективным препаратом из группы производных сульфонилмочевины является гликлазид. Обладая фармакологическим действием, присущим другим сульфонилмочевинам, гликлазид восстанавливает ранний пик секреции инсулина в отличие от других производных сульфонилмочевины, например глибенкламида или хлорпропамида, которые оказывают воздействие, главным образом, в ходе второй стадии секреции. Гликлазид не приводит к увеличению массы тела, так как не вызывает гиперинсулинемии; а наоборот, способствует снижению массы тела у тучных пациентов при соблюдении соответствующей диеты. Обладает антиатерогенными свойствами, понижает концентрацию в крови общего холестерина.

В ОАО «АКРИХИН» создано три антидиабетических препарата для монотерапии - на основе метформина (патент РФ №2226396, 2004 г.) и гиклазида (патент РФ №2177318, 2001 г., патент РФ №2273482. 2006 г..), отвечающих всем требованиям Госфармакопеи XI издания и широко используемых в медицинской практике.

Монотерапия с помощью перорального антидиабетического средства может быть эффективной в течение многих лет. Однако с годами ее эффективность может снижаться. Поскольку тип действия производных сульфонилмочевины и бигуанидов является дополняющим, комбинированная терапия представляется сейчас наиболее перспективной формой лечения инсулиннезависимого диабета. Для пациента, безусловно, удобнее применять комбинированную таблетку (лекарственную форму).

Комбинированные препараты для лечения сахарного диабета II типа только начали разрабатываться в лабораториях ведущих химико-фармацевтических фирм, и на рынке медицинских препаратов они представлены весьма ограниченно. Фармацевтическая промышленность Российской Федерации не производит комбинированных препаратов для лечения диабета, хотя потребность в них весьма велика.

В последнее время появились заявки и патенты, в которых предлагается использовать в качестве противогликемических средств комбинацию инсулинсенсибилизирующего вещества (например, производных тиазолидиндиона), производных сульфонилмочевины и бигуанида.

В евразийском патенте 003303, 2003 г. предлагается способ лечения диабета препаратами на основе производных тиазолидиндиона и в комбинации с производными сульфонилмочевины. В качестве производных тиазолидиндиона предлагаются соединение I, представляющее собой 5-[4-[2-[N-метил-N(2-пиридил)амино]-этокси]бензил]тиазолидон-2,4-дион, а также пиоглитазон, троглитазон и др.; в качестве производных сульфонилмочевины - глибенкламид, глипизид, гликлазид и др. Предлагается либо совместный прием обоих препаратов, либо фармацевтическая композиция, содержащая оба препарата в одной таблетке. Однако в патенте приведены лишь примеры на получение монопрепарата на основе производного тиазолидиндона - соединения I, различные возможные дозировки его. О производных сульфонилмочевины сказано, что они могут применяться вместе с сенсибилизаторами мочевины в «субмаксимальном» количестве. Примеры на комбинированную лекарственную форму отсутствуют.

В евразийском патенте 003021, 2002 г. предлагается для лечения сахарного диабета применение тройной комбинации: инсулинсенсибилизирующего вещества (производное тиазолидиндиона), средства, стимулирующего секрецию инсулина (производное сульфонилмочевины) и бигуанидного гипогликемического средства. Как и в предыдущем патенте, предлагается либо совместный прием трех препаратов, либо указывается, что возможно их применение в одной композиции. В патенте указаны возможные пределы дозировок отдельных препаратов, но примеров на фармацевтическую композицию, включающую в одной лекарственной форме все три препарата, в патенте не приведено. Имеется пример композиции монопрепарата на основе инсулинсенсибилизирующего вещества - соединения I.

Наиболее близким по технической сущности к заявляемому объекту является твердая дозированная лекарственная форма для перорального применения, содержащая комбинацию метформина и глибенкламида (патент РФ №2226396, 2004 г.). В патенте предлагается использовать в комбинированной лекарственной форме соотношение метформина к глибенкламиду 100-1, 200-1. В качестве примеров приведены следующие соотношения действующих веществ (см. табл.1):

Таблица 1
 Количество ингредиентов, мг на таблетку
Соотношение ингредиентов500/5500/2,5250/1,25
Гидрохлорид метформина500,0500,0250,0
Глибенкламид5,02,51,25
Натрий-кросскармелоза6,0-30,06,0-30,03,0-15,0
Микрокристаллическая целлюлоза30,0-120,030,0-120,015,0-60,0
Поливинилпирролидон6,0-36,06,0-36,03,0-18,0
Стеарат магния0,6-15,00,6-15,00,3-7,5
Пленочное покрытие9,0-24,09,0-24,04,5-12,0

Таблетки согласно изобретению могут быть получены способом, включающим следующие операции:

а) образование гранул влажным гранулированием смеси метформина и глибенкламида;

б) смешивание гранул с таблетирующей добавкой и разбавителем;

в) таблетирование смеси с получением таблеток;

г) покрытие таблеток пленочным покрытием.

В патенте указывается, что при сравнении комбинированного препарата с помощью стандартных методов со стандартным глибенкламидом пониженная биодоступность по сравнению с индивидуальным введением была очевидна. Было установлено, что очень важную роль в комбинированном препарате играет размер частиц субстанции глибенкламида, и для получения хорошей биодоступности комбинированного препарата метформина и глибенкламида требуется дополнительный отбор фракции частиц глибенкламида от 2 до 60 мкм.

Сведений о комбинированном препарате для лечения диабета на основе метформина и гликлазида в качестве действующих веществ из уровня техники не выявлено.

Задачей данного изобретения является создание твердой дозированной лекарственной формы для лечения сахарного диабета, включающей в качестве действующего вещества комбинацию метформина и гликлазида.

Состав новой стабильной фармацевтической композиции, обладающей гипогликемическим действием, разработан на основании фармакотерапевтических данных по фармакологическим эффектам и механизмам действия метформина и гликлазида. При этом учитывалось, что гликлазид обладает более высокой биодоступностью по сравнению с другими производными сульфонилмочевины, например, максимальное действие глибенкламида наблюдается через 7-8 часов после приема, а гликлазида - через 2-6 часов; максимальная концентрация метформина в крови достигается через 2 часа («Энциклопедия лекарств» - 12-й вып. - М.: РЛС - 2005, 2004. - с.272, 274 и 563 соответственно). Кроме того, представлялось необходимым сохранить в комбинированной твердой дозированной форме терапевтически эффективные количества обоих препаратов, принятые в медицинской практике, либо кратные им, что весьма удобно как для врачей, так и для больных (Машковский М.Д., там же, с.663, 661 соответственно). Соотношение терапевтически эффективных количеств метформина и гликлазида при этом менялось от 6,2:1 до 12,5:1.

Каждый из препаратов вносит свое положительное гипогликемическое действие в комбинированный препарат. Метформин у больных сахарным диабетом понижает концентрацию глюкозы в крови и уровень гликолизированного гемоглобина, повышает толерантность к глюкозе. Уменьшает интенсивную абсорбцию глюкозы, ее продукцию в печени, потенцирует чувствительность к инсулину периферических тканей (повышает усвоение глюкозы и ее метаболизм). Не изменяет секрецию инсулина бета-клетками островков поджелудочной железы (уровень инсулина, измеряемый натощак, и суточный инсулиновый ответ могут даже понижаться). Нормализует липидный профиль плазмы крови у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом: уменьшает содержание триглицеридов, холестерина и ЛПНП и не изменяет уровень липопротеинов других плотностей. Стабилизует и уменьшает массу тела. Гликлазид повышает секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы и улучшает утилизацию глюкозы. Стимулирует активность мышечной гликогенсинтетазы. Эффективен при метаболическом латентном сахарном диабете у больных с экзогенно-конституциональным ожирением. Нормализует гликемический профиль после нескольких дней лечения. Сокращает промежуток времени от момента приема пищи до начала секреции инсулина и понижает гипергликемию, обусловленную приемом пищи. Улучшает гематологические показатели, реологические свойства крови, систему гемостаза и микроциркуляции. Предупреждает развитие микроваскулитов, в т.ч. поражения сетчатой оболочки глаза. Проявляет антиоксидантные свойства («Энциклопедия лекарств», там же, с.563, 274 соответственно).

В качестве вспомогательных веществ были опробованы различные фармацевтически приемлемые наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, сорбитол, лактоза; в качестве связующих средств были опробованы крахмал картофельный, крахмал кукурузный, различные поливинилпирролидоны; дезинтеграторы, например натрия гликоляткрахмал, поливинилпирролидон; таблетирующие смазки, например стеариновая кислота, ее магниевая и кальциевая соли.

Поставленная задача решается твердой дозированной лекарственной формой, содержащей комбинацию терапевтически эффективных количеств метформина и гликлазида в соотношении от 6,2:1 до 12,5:1 и целевые добавки, в качестве которых она содержит сорбитол, поливинилпирролидон, соль стеариновой кислоты и кроскармеллозу натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Метформин70,5-82,5
Гликлазид5,5-12,5
Сорбитол5,0-10,0
Поливинилпирролидон3,5-6,5
Стеариновая кислота и/или соль стеариновой кислоты0,5-1,5
Кроскармеллоза натрия1,5-3,0

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполнена в виде твердой лекарственной формы, преимущественно в виде таблетки. Сравнительно небольшое содержание вспомогательных веществ (10-15%) в твердой лекарственной форме обеспечивает комфортность ее использования. Введение сорбитола позволяет достичь высокой механической прочности таблеток при незначительном времени их распадаемости, а также обеспечивает приятные вкусовые качества. Добавка сорбитола также способствует улучшению стабильности заявляемой твердой лекарственной формы за счет его действия в качестве регулятора влаги. В качестве поливинилпирролидона используют преимущественно поливинилпирролидон типа «Коллидон 25» (повидон), который действует не только как связующий ингредиент, но и как вспомогательное вещество, улучшающее распадаемость таблетки и растворение действующих веществ. При растворении твердой лекарственной формы, содержащей комбинацию терапевтически эффективных количеств метформина и гликлазида, кроскармеллоза натрия обеспечивает послойное высвобождение действующих веществ, что способствует их постепенной абсорбции в организме. В качестве соли стеариновой кислоты используют магниевую и/или кальциевую соли.

Предлагаемое соотношение действующего вещества и целевых добавок найдено экспериментально и является оптимальным. Полученная согласно изобретению твердая дозированная лекарственная форма отвечает всем требованиям Госфармакопеи XI изд, имеет срок годности 2 года (см. табл.3).

Несомненным достоинством предлагаемой твердой дозированной лекарственной формы для лечения сахарного диабета, включающей в качестве действующего вещества комбинацию метформина и гликлазида, а в качестве целевых добавок содержащей сорбитол, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту и/или ее соли и кроскармеллозу натрия, является то, что она не требует покрытия таблетки защитной пленкой, что существенно упрощает технологию ее получения.

Получение таблеток осуществляют методом влажного гранулирования.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение (см. табл.2).

Пример 1. (Соотношение метформина и гликлазида 12,5:1). Смешивают предварительно просеянные порошки гликлазида в количестве 16,0 г (в пересчете на 100% вещество) и кроскармеллозы натрия в количестве 5,7 г, смесь загружают в лабораторный смеситель МР 2 «Multigel», туда же загружают просеянную субстанцию метформина гидрохлорида в количестве 200,0 г (в пересчете на 100% вещество), перемешивают до однородности смеси. Полученную смесь увлажняют 30% раствором коллидона 25 в количестве 58,0 г (17,4 г сухого вещества), перемешивают до однородности распределения влаги в массе, проводят влажную грануляцию, гранулят сушат при температуре 45°±5°С до остаточной влаги 1-3%. Высушенные гранулы размалывают, добавляют 25,0 г сорбитола, 2,85 г стеарата магния, перемешивают до равномерного распределения компонентов и передают таблетную смесь в количестве 265,2 г на стадию таблетирования. Получают 390 таблеток со средней массой 0,650 г, отвечающих всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и имеющим срок годности 2 года (см. табл.2 и 3).

Пример 2. (Соотношение метформина и гликлазида 12,5:1). Получение таблеток осуществляют по примеру 1, исходя из 12,7 г гликлазида (в пересчете на 100% вещество), 158,7 г метформина (в пересчете на 100% вещество), 12,8 г сорбитола, 9,5 г поливинилпирролидона, 2,0 г стеарата кальция и 4,3 г кроскармеллозы натрия. Получают 300 таблеток комбинированного препарата метформина и гликлазида со средней массой 0,624 г. Полученные таблетки отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и имеют срок годности 2 года (см. табл.2 и 3).

Пример 3. (Соотношение метформина и гликлазида 12,5:1). Получение таблеток осуществляют по примеру 1, исходя из 6,3 г гликлазида (в пересчете на 100% вещество), 78,9 г метформина гидрохлорида (в пересчете на 100% вещество), 7,5 г сорбитола, 5,0 г повидона, 0,7 г стеариновой кислоты и 1,6 г кроскармеллозы натрия. Получают 285 таблеток комбинированного препарата метформина и гликлазида со средней массой 0,330 г. Полученные таблетки отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и имеют срок годности 2 года (см. табл.2 и 3).

Пример 4. (Соотношение метформина и гликлазида 6,25:1). Получение таблеток осуществляют по примеру 1, исходя из 23,9 г гликлазида (в пересчете на 100% вещество), 149,4 г метформина (в пересчете на 100% вещество), 11,9 г сорбитола, 9,0 г коллидона, 1,0 г стеариновой кислоты и 0,8 г стеарата кальция и 4,2 г кроскармеллозы натрия. Получают 285 таблеток со средней массой 0,635 г. Полученные таблетки отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и имеют срок годности 2 года (см. табл.2 и 3).

Пример 5. (Соотношение метформина и гликлазида 6,24:1). Получение таблеток осуществляют по примеру 1, исходя из 12,0 г гликлазида (в пересчете на 100% вещество), 74,9 г метформина гидрохлорида (в пересчете на 100% вещество), 5,3 г сорбитола, 3,7 г поливинилпирролидона, 1,3 г стеарата магния и 2,8 г кроскармеллозы натрия. Получают 280 таблеток комбинированного препарата метформина и гликлазида со средней массой 0,325 г. Полученные таблетки отвечают всем требованиям Госфармакопеи XI изд. и имеют срок годности 2 года (см. табл.2 и 3).

Таблица 2
№№ п/пПоказателиПримеры г
12345
1.Соотношение действующих веществ в таблетке500:40500:40250:20500:80250:40
2.Метформин200,00158,7078,9074,90149,20
3.Гликлазид16,0012,706,3012,0023,90
4.Сорбитол25,0012,807,505,3011,90
5.Поливинилпирролидон17,409,505,003,709,00
6.Стеариновая к-та и/или ее соли2,852,000,701,301,80
7.Кроскармеллоза натрия5,704,301,602,804,20

Таблица 3
Показатели качестваНормы требований качестваПримеры
12345
Средняя массаот 0,598 до 0,6620,6500,624-0,635-
таблетки, гот 0,313 до 0,347  0,330 0,325
Распадаемость, минНе более 15811769
Растворение, %За 45 мин     
Метформинане менее 751019910010198
Гликлазидане менее 709895979995
Содержание, г      
Метформинаот 0,475 до 0,5250,5030,493-0,512-
 от 0,237 до 0,263--0,248-0,257
Гликлазидаот 0,074 до 0,086---0,082-
 от 0,037 до 0,043

от 0,018 до 0,022		0,0397

-		0,0389

-		-

0,21		-

-		0,041

-
Посторонние примеси, %      
ДициандиамидНе более 0,04ОтсутствуетОтсутствует0,010,020,01
Сумма примесей из гликлазидаНе более 1,00,30,20,10,30,01
Срок годности2 года2 года2 года2 года2 года2 года

Предварительное доклиническое исследование предлагаемой твердой дозированной лекарственной формы для лечения сахарного диабета, включающей в качестве действующего вещества комбинацию метформина и гликлазида, показало, что она понижает концентрацию глюкозы в крови и уровень гликолизированного гемоглобина, повышает толерантность к глюкозе, повышает секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы и улучшает утилизацию глюкозы. Нормализует липидный профиль плазмы крови у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом: уменьшает содержание триглицеридов, холестерина и липопротеинов низкой плотности и не изменяет уровень липопротеинов других плотностей. Улучшает гематологические показатели, реологические свойства крови, систему гемостаза и микроциркуляции. Предупреждает развитие микроваскулитов, в т.ч. поражения сетчатой оболочки глаза. Проявляет антиоксидантные свойства. Стабилизует и уменьшает массу тела. Гипогликемический эффект развивается через 2 часа и длится до 12 часов.

Было проведено изучение общетоксического действия заявляемой твердой дозированной лекарственной формы для лечения сахарного диабета, включающей в качестве действующего вещества комбинацию метформина и гликлазида в остром и субхроническом токсикологическом эксперименте.

Острая токсичность изучена на нелинейных белых мышах-самцах массой 18-20 г. Средние смертельные дозы (ЛД50) метформина и его комбинации с гликлазидом не имеют достоверных различий и позволяют отнести их к малотоксичным веществам и III классу опасности.

Субхронический эксперимент проведен на нелинейных крысах-самцах со средней массой 204±10 г. Исследуемый препарат вводили внутрижелудочно ежедневно однократно в течение 30 дней в дозах 100 мг/кг и 500 мг/кг по метформину, пятикратно превышающих разовую терапевтическую дозу для крыс и в 35 раз - для человека.

По результатам проведенного эксперимента комбинация метформина и гликлазида в изученных дозах не вызывал достоверных изменений в интегральных показателях у подопытных животных (прирост массы тела, поведенческие реакции, потребление пищи, воды), клеточном составе и параметрах свертывания периферической крови, выделительной, поглотительной, белоксинтезирующей функции печени, уровне содержания холестерина в сыворотке крови, функциональном состоянии сердечно-сосудистой, выделительной и нервной систем. Комбинация метформина и гликлазида в обеих изученных дозах оказывала гипогликемический эффект, снижала эмоциональное поведение животных. Вышеназванные эффекты связаны со специфическим действием компонентов препарата.

Препарат в изученных дозах не вызывал структурных нарушений в органах и тканях, не обладал местным раздражающим действием.

В соответствие с полученными фармакологическими и токсикологическими данными заявляемая твердая дозированная лекарственная форма для лечения сахарного диабета, включающая в качестве действующего вещества комбинацию терапевтически эффективных количеств метформина и гликлазида в соотношении 6,2-12,5:1, а в качестве целевых добавок - сорбитол, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту и/или соль стеариновой кислоты и кросскармелозу натрия, была рекомендована для клинических испытаний.

1. Твердая дозированная лекарственная форма для лечения сахарного диабета, содержащая в качестве действующего вещества комбинацию терапевтически эффективных количеств метформина и гликлазида в соотношении 6,2-12,5:1 и целевые добавки, в качестве которых она содержит сорбитол, поливинилпирролидон, стеариновую кислоту и/или соль стеариновой кислоты и кроскармеллозу натрия при следующем соотношении компонентов, мас.%:

метформин70,5-82,5
гликлазид5,5-12,5
сорбитол5,0-10,0
поливинилпирролидон3,5-6,5
стеариновая кислота и/или соль стеариновой кислоты0,5-1,5
кроскармеллоза натрия1,5-3,0.

2. Твердая дозированная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве поливинилпирролидона она содержит, преимущественно, коллидон 25 (повидон).

3. Твердая дозированная лекарственная форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве соли стеариновой кислоты она содержит магниевую и/или кальциевую соли.

4. Твердая дозированная лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что она выполнена в виде твердой лекарственной формы, преимущественно, в виде таблетки.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию растительного сбора, который может быть использован для профилактики и лечения сахарного диабета.

Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I-0): или его фармацевтически приемлемым солям, где X представляет атом углерода или атом азота; Х 1, Х2, Х3 и Х4, каждый независимо, представляют атом углерода или атом азота; кольцо А формулы (II): ,представляет тиазолил, имидазолил, изотиазолил, тиадиазолил, триазолил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, пиразинил, пиридил, пиридазинил, пиразолил или пиримидинил; R 1 представляет арил или представляет 4-10-членное моноциклическое или бициклическое гетерокольцо, имеющее в кольце от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, и R1 может быть независимо замещенным 1-3 R4, и когда указанное гетерокольцо является алифатическим гетерокольцом, тогда оно может иметь 1 или 2 двойные связи; R2 независимо представляет гидрокси, формил, -CH3-aF a, -OCH3-aFa , амино, CN, галоген, С1-6алкил или -(CH 2)1-4OH; R3 представляет -C1-6алкил, -(СН 2)1-6-ОН, -C(O)-OC 1-6алкил, -(CH2)1-6 -OC1-6алкил, -(CH2 )1-6-NH2, циано, -C(O)-C1-6алкил, галоген, -С 2-6алкенил, -OC1-6алкил, -СООН, -ОН или оксо; R4 независимо представляет -C 1-6алкил, и алкил может быть замещенным одинаковыми или разными 1-3 гидроксилами, галогенами, -OC(O)-C 1-6алкилами, и алкил может быть замещенным 1-3 галогенами или -OC1-6алкилами, -С3-7 циклоалкил, -С2-6алкенил, -C(O)-N(R 51)R52, -S(O)2 -N(R51)R52, -O-C 1-6алкил, и С1-6алкил может быть замещенным галогеном или N(R51)R 52, -S(O)0-2-C1-6 алкил, -С(O)-С1-6алкил, и C 1-6алкил может быть замещенным галогеном, амино, CN, гидрокси, -O-C1-6алкилом, -CH3-a Fa, -OC(O)-C1-6алкилом, -N(C1-6алкил)С(O)O-С1-6 алкилом, -NH-C(O)O-C1-6алкилом, фенилом, -N(R51)R52, -NH-C(O)-C 1-6алкилом, -N(C1-6алкил)-С(О)-C 1-6алкилом или -NH-S(O)0-2-C 1-6алкилом, -C(S)-C3-7циклоалкил, -C(S)-C1-6алкил, -С(O)-O-С 1-6алкил, -(CH2)0-4 -N(R53)-C(O)-R54, -N(R53)-C(O)-O-R54 , -C(O)-арил, необязательно замещенный галогеном, -С(O)-ароматическое гетерокольцо, -С(O)-алифатическое гетерокольцо, гетерокольцо, и гетерокольцо может быть замещенным С1-6 алкилом, необязательно замещенным галогеном или -O-C 1-6алкилом, фенил, необязательно замещенный галогеном, -C1-6алкилом, -O-C1-6 алкилом, галоген, CN, формил, СООН, амино, оксо, гидрокси, гидроксиамидино или нитро; R51 и R52 , каждый независимо, представляют атом водорода, C 1-6алкил или атом азота, R51 и R 52 вместе образуют 4-7-членное гетерокольцо; R 53 представляет атом водорода или C1-6 алкил, R54 представляет -C 1-6алкил или алкилы для R53 и R 54 и -N-C(O)- вместе образуют 4-7-членное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, или алкилы для R53 и R54 и -N-C(O)-O- вместе образуют 4-7-членное азотсодержащее алифатическое гетерокольцо, и алифатическое гетерокольцо может быть замещенным оксо, или алифатическое гетерокольцо может иметь 1 или 2 двойные связи в кольце; Х5 представляет -О-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, одинарную связь или -O-C1-6алкил; а независимо означает целое число 1, 2 или 3; q означает целое число от 0 до 2; m означает целое число от 0 до 2, исключая случай, когда один из Х5 представляет -О-, -S-, -S(O)- или -S(O)2-, и другой из Х 5 представляет одинарную связь, и R1 представляет арил, необязательно замещенный 1-3 R 4, или азотсодержащее ароматическое гетерокольцо, имеющее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома азота, атома серы и атома кислорода, случай, когда X 5, оба, представляют одинарные связи, или случай, когда R1, оба, представляют алифатические гетерокольца.

Изобретение относится к применению в качестве лигандов 5-НТ 6 рецептора азагетероциклических соединений общей формулы 1 или их рацематов, или их оптических изомеров, или их фармацевтически приемлемых солей и/или гидратов где R2 и R 3 независимо друг от друга представляют собой заместитель аминогруппы, выбранный из водорода; замещенного карбонила; замещенного аминокарбонила; замещенного аминотиокарбонила; замещенного сульфонила; C1-C5-алкила, необязательно замещенного С6-С10 -арилом, необязательно замещенного гетероциклилом, С 6-С10-ариламинокарбонилом, С 6-С10-ариламинотиокарбонилом, С 5-С10-азагетероарилом, необязательно замещенным карбоксилом, нитрильной группой; необязательно замещенным арилом; R1 k представляет собой от 1 до 3 заместителей циклической системы, не зависящих друг от друга и выбранных из водорода, необязательно замещенного С1-С5-алкила, С 1-С5-алкилокси, С 1-С5-алкенила, С1 -С5-алкинила, галогена, трифторметила, нитрила, карбоксила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероциклила, замещенного сульфонила, необязательно замещенного карбоксила; пунктирная линия с сопровождающей ее сплошной линией ( ) представляет одинарную или двойную связь; n=1, 2 или 3.

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения соединения формулы (I) или его соли, сольвата либо пролекарства для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения болезненного состояния, опосредованного глюкокиназой (GLK).

Изобретение относится к новым производным индола общей формулы I: или его фармацевтически приемлемой соли, где R 1 означает(a) -Х-арил-Y-Z и(b) -Х-гетероарил-Y-Z, где арил и гетероарил являются незамещенными или замещены 1-3 группами, независимо выбираемыми из А;арил означает фенил или нафтил;гетероарил означает моноциклическую или конденсированную бициклическую ароматическую кольцевую структуру, содержащую один гетероатом, независимо выбираемый из N или О, где моноциклическое кольцо или каждое кольцо бициклической кольцевой структуры означает 5-6-членное кольцо;Х означает связь, СН2, СН(СН3) и С(СН 3)2;Y означает -СН=СН-, -СН(ОН)СН(ОН)-, -OCR7R8-, -SCR 7R8- и -CH2 CR5R6-;Z означает -СО2Н, тетразол;А означает С 1-4алкил, -ОС1-4алкил и галоген, где алкил, и -Оалкил, каждый необязательно замещен 1-5 галогенами; R5, R6, R 7 и R8, каждый независимо означает Н, С1-C5алкил, -ОС 1-С5алкил, С3-6 циклоалкил и фенил, где С1-С 5алкил, -ОС1-С5 алкил, С3-6циклоалкил и фенил необязательно замещены 1-5 галогенами, и С3-6циклоалкил и фенил дополнительно необязательно замещены 1-3 группами, независимо выбираемыми из C1-С3 алкила и -OC1-С3алкила, при этом указанные C1-С 3алкил и -OC1-С3 алкил необязательно замещены 1-3 галогенами;либо альтернативно, R7 и R8 вместе могут образовывать С3-С6 циклоалкильную группу;либо альтернативно, когда R 1 означает -Х-фенил-Y-Z, Y означает -OCR 7R8 и R7 выбирают из группы, включающей Н, C1-С 5алкил, -ОС1-С5 алкил, то R8 может, необязательно, означать 1-2-углеродный мостик, соединенный с фенильным кольцом по орто-положению относительно Y, тем самым образуя 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, конденсированное с фенильным кольцом;R 2 означает С1-С4 алкил, который необязательно замещен 1-5 галогенами;R 3 означает(а) бензизоксазолил, (d) арил, (е) -С(=O)арил, (f) -С(=O)гетероарил, (g) -Оарил,(i) -S(O) nарил игде R3 необязательно замещен 1-3 замещающими группами, независимо выбираемыми из галогена, С1-3алкила, -ОС1-3 алкила и -SC1-3алкила, где C 1-3алкил, -ОС1-3алкил и -SC 1-3алкил необязательно замещены 1-5 галогенами;каждый R4 означает Н, галоген, С 1-С5алкил и -ОС1 -С5алкил, где C1-С 5алкил и -ОС1-С5 алкил необязательно замещены 1-5 галогенами;n равно целому числу 0-2 иp равно целому числу 1-3.

Изобретение относится к области фармакологии и медицины и касается фармацевтической композиции для профилактики и лечения диабета, содержащей по крайней мере одно средство, усиливающее секрецию инсулина, и по крайней мере один ингибитор FBP-азы, выбранный из соединений формулы I и IA.

Изобретение относится к медицине и касается профилактики или лечения сахарного диабета 2 типа. .

Изобретение относится к медицине и лекарственным средствам, а именно к композициям для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета типа 2, представляющим собой однократную твердую дозированную лекарственную форму для орального введения и содержащим эффективную дозу метформина и эффективную дозу глибенкламида, а также к способу лечения инсулиннезависимого диабета или гипергликемии, к способу обеспечения биодоступности глибенкламида в организме человека (варианты), а также к способу повышения биодоступности глибенкламида в организме человека (варианты), причем входящий в состав указанных однократных твердых дозированных лекарственных форм для орального введения глибенкламид имеет площадь поверхности порошка частиц от 1,7 до 2,2 м2/г.

Изобретение относится к медицине, а именно к способу лечения диабета типа 2, к способу понижения содержания глюкозы в крови больного и к способу снижения устойчивости к инсулину, понижения гемоглобина A1с, повышения уровня инсулина после еды, а также понижения амплитуды изменения содержания ("подвижности") глюкозы у больных диабетом, и заключается во введении больному метформина в низкой дозе (160-750 мг), совместно со вторым антидиабетическим агентом, выбранным из группы, включающей ингибитор глюкозидазы, глюкаганоподобный пептид 1 (GLP-1), инсулин, / двойной агонист PRAP, иной чем тиазолидиндион, меглитимид и ингибитор аР2, при этом второй антидиабетический агент вводится в виде суточной дозы в интервале между начальной суточной дозой, составляющей 20-60% начальной суточной дозы этого антидиабетического агента, применяемой в общепринятой медицинской практике для терапии первого ряда при лечении диабета, до суточной поддерживающей дозы, составляющей 40-60% от суточной поддерживающей дозы этого антидиабетического агента, применяемой в общепринятой медицинской практике в качестве терапии первого ряда при лечении диабета.

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и касается лечения сахарного диабета типа 2 у больного, не принимавшего ранее антидиабетические препараты.
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтической композиции, выполненной, преимущественно, в виде твердых лекарственных форм и содержащей терапевтически эффективное количество гликлазида и целевые добавки, в количестве 4,65-6,70 мас.ч.

Изобретение относится к композиции, содержащей глибурид, с химическим наименованием 5-хлор-N-[2-[4-[[[(циклогексиламино)-карбонил)амино]сульфонил]этил]-2-метоксибензамид, имеющий следующие гранулометрические характеристики: 25% нижней (подгрохотной) фракции с размером частиц 3-11 мкм, 50% нижней фракции с размером частиц 6-23 мкм и 75% нижней фракции с размером частиц 15-46 мкм.

Изобретение относится к медицине, конкретно к твердой дозированной лекарственной форме для орального введения, включающей комбинацию метформина и глибенкламида, в которой размер частиц глибенкламида обеспечивает биодоступность глибенкламида, сопоставимую с биодоступностью глибенкламида, обеспечиваемой введением метформина и глибенкламида в виде отдельных таблеток.

Изобретение относится к производным бензолсульфонамида формулы (I): где Х представляет собой нитрогруппу, цианогруппу или галоген; Y1 представляет собой вторичную или третичную аминогруппу; Y2 представляет собой азот или -NH группу; Z представляет собой кислород, серу, -N-CN или -СН-NO2; и R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой каждый независимо насыщенную или ненасыщенную линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 2 до 12 атомов углерода, насыщенную или ненасыщенную алициклическую группу, содержащую от 3 до 12 атомов углерода, фенил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, представляющими собой С1-С4 алкильную группу, нитро, циано, трифторметил, карбокси и галоген, бензильную группу или фенилэтильную группу, или Y1 означает третичную аминогруппу и с R1 образует морфолин или гомопиперидин, а Y2 представляет собой азот и с R2 образует гомопиперидин, за исключением производных, для которых Х является нитрогруппой, Y1 представляет собой вторичную аминогруппу (-NH-), Y2 представляет собой -NH группу, Z представляет собой кислород, R2 представляет собой изопропил и R1 выбран из группы, включающей в себя м-толуил, фенил и циклооктил, и за исключением N-[(2-циклооктиламино-5-цианобензол)сульфонил] N'-изопропилмочевины, или его фармакологически приемлемые соли.

Изобретение относится к новым замещенным бензолсульфонилмочевинам или -тиомочевинам формулы I, а также к их фармацевтически приемлемым солям, способу их получения, содержащей их фармацевтической композиции и способу ее получения.

Изобретение относится к малонамидным производным формул (IA) или (IB) и к их фармацевтически приемлемым кислотным аддитивным солям, где R1, R 1', (R2)1,2,3 , R3, R4, R 14, L, и являются такими, как определено в настоящем изобретении.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2006-05-16 2013-03-21T19:25:48
Наверх