Способ получения альфа-рацемата 1-(2-пиперидил)-1,2-этандиола
Владельцы патента RU 2334740:
Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) (RU)
Изобретение относится к способу получения α-рацемата 1-(2-пиперидил)-1,2-этандиола
путем восстановления (1RS)-1-(2-пиридил)-1,2-этандиола в присутствии катализатора, отличающемуся тем, что в качестве катализатора используют никель-алюминиевый сплав, а восстановление проводят при атмосферном давлении активным водородом, образующимся при взаимодействии (1RS)-1-(2-пиридил)-1,2-этандиола с гидроксидом натрия в водной среде, с получением α- и β-рацематов 1-(2-пиперидил)-1,2-этандиола и их последующей фракционной кристаллизацией из диэтилового эфира с получением целевого продукта, который находит применение как исходный продукт для синтеза лекарственных средств - этоксадрола, дексоксадрола, левоксадрола и диоксадрола. Техническим результатом является повышение выхода и чистоты заявляемого соединения, а также уменьшение стадий синтеза. 1 н.п. ф-лы.
Предлагаемое изобретение относится к области синтеза гетероциклических соединений, конкретно к способу получения α-рацемата 1-(2-пиперидил)-1,2-этандиола:
который находит применение как исходный продукт для синтеза лекарственных средств - этоксадрола, дексоксадрола, левоксадрола и диоксадрола [Hardie W.R., Creek W., Halverstadt I.F., U.S. Pat. №3262938 (1965)].
Известен способ получения 1-(2-пиперидил)-1,2-этандиола из (1RS)-1-(2-пиридил)-1,2-этандиола. Последний подвергается каталитическому гидрированию при повышенном давлении в присутствии платинового катализатора [Hardie W.R., Creek W., Halverstadt I.F., U.S. Pat. №3262938 (1965)] или смеси платинового и палладиевого катализаторов [Jacobson A.E., Harrison E.A.Jr., Mattson M.V., et al., J. Pharm. Exptl. Ther., 243 (1), 110-117 (1987)], с образованием смеси оптических изомеров 1-(2-пиперидил)-1,2-этандиола. При этом продукт получается в виде масла с выходом 58%, характеризуется показателем преломления n25 D=1.5123 и температурой кипения 122-123°С/2 мм рт.ст. [Hardie W.R., Hidalgo J., Halverstadt I.F., Alien R.E., J. Med. Chem., 9, 127-136 (1966)]. Этот продукт (в виде гидрохлорида) вводится в реакцию с диметилкеталем бензофенона. Полученный 2-[2,2-дифенил-1,3-диоксолан-4-ил]пиперидина гидрохлорид (выход - 75%) подвергается фракционной кристаллизации из смеси абсолютного этанола и метанола. Таким образом, выделяется чистый α-рацемат этого соединения. Для получения целевого α-рацемата 1-(2-пиперидил)-1,2-этандиола α-рацемат 2-[2,2-дифенил-1,3-диоксолан-4-ил]пиперидина подвергается кислотному гидролизу в среде смеси метанола и соляной кислоты [Hardie W.R., Creek W., Halverstadt I.F., U.S. Pat. №3262938 (1965)].
Недостатками данного способа являются необходимость применения дорогостоящих катализаторов гидрирования, проведение процесса восстановления под давлением и использование трудоемкого и затратного пути разделения оптических изомеров, включающего два дополнительных синтеза и кристаллизацию. Кроме этого, суммарный выход целевого α-рацемата 1-(2-пиперидил)-1,2-этандиола составляет всего 14% (в расчете на (1RS)-1-(2-пиридил)1,2-этандиол).
Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения α-рацемата 1-(2-пиперидил)-1,2-этандиола с хорошим выходом и высокой степенью чистоты, позволяющего проводить синтез в одну стадию в мягких условиях с использованием дешевых исходных соединений.
Техническим результатом является повышение выхода и чистоты заявляемого соединения, а также уменьшение стадий синтеза.
Предлагаемый технический результат достигается в способе получения α-рацемата 1-(2-пиперидил)-1,2-этандиола путем восстановления (1RS)-1-(2-пиридил)-1,2-этандиола в присутствии катализатора, причем в качестве катализатора используют никель-алюминиевый сплав, а восстановление проводят при атмосферном давлении активным водородом, образующимся при взаимодействии (1RS)-1-(2-пиридил)-1,2-этандиола с гидроксидом натрия в водной среде, с получением α- и β-рацематов 1-(2-пиперидил)-1,2-этандиола и их последующей фракционной кристаллизацией из диэтилового эфира с получением целевого продукта.
Таким образом, общий выход α-рацемата 1-(2-пиперидил)-1,2-этандиола на (1RS)-1-(2-пиридил)-1,2-этандиол составляет около 35%.
Сущностью предлагаемого способа является восстановление в присутствии катализатора (каталитическое гидрирование) (1RS)-1-(2-пиридил)-1,2-этандиола активным водородом
Такой вариант реакции восстановления за счет сочетания достоинств каталитического гидрирования и гидрирования активным водородом позволяет проводить процесс при комнатной температуре и атмосферном давлении, без использования дорогостоящих катализаторов на основе металлов платиновой группы и специальной аппаратуры. Кроме этого, мягкие условия протекания процесса гидрирования существенно снижают риск образования побочных продуктов N-алкилирования и гидрогенолиза.
Следует отметить, что в предложенном нами варианте проведения процесса удается получить технический продукт в виде кристаллического вещества с температурой плавления 66°С и температурой кипения 126-131°С/1 мм рт.ст., в то время как в ранее описанном методе продукт получается в виде масла с т.кип.122-123°С/2 мм рт.ст. [Hardie W.R., Hidalgo J., Halverstadt I.F., Allen R.E., J. Med. Chem., 9, 127-136 (1966)]. Это свидетельствует о более высокой чистоте продукта, получаемого с применением предлагаемого нами способа.
Существенной особенностью предлагаемого нами способа является использование различной растворимости α- и β-рацемата 1-(2-пиперидил)-1,2-этандиола в диэтиловом эфире. В то время, как β-рацемат (температура плавления 99-100°С) плохо растворяется даже в кипящем эфире, α-рацемат (температура плавления 77-78°С) обладает значительно лучшей растворимостью. Это позволяет применять метод фракционной кристаллизации для выделения α-рацемата 1-(2-пиперидил)-1,2-этандиола в чистом виде.
Предлагаемый способ позволяет получить α-рацемат 1-(2-пиперидил)-1,2-этандиола в одну стадию с хорошим выходом с использованием доступных реагентов, способ прост в препаративном отношении и обеспечивает легкость выделения целевого продукта в чистом виде.
Способ осуществляется следующим образом.
К раствору 20 г (144 ммоль) (1RS)-1-(2-пиридил)-1,2-этандиола и 19.3 г (482 ммоль) гидроксида натрия в воде (1000 мл) небольшими порциями, при интенсивном перемешивании прибавляют порошкообразный никель-алюминиевый сплав (60 г). Прибавление ведется таким образом, чтобы не допускать сильного вспенивания реакционной массы. После прибавления всего сплава реакционную смесь перемешивают еще 2 часа и фильтруют. Осадок на фильтре промывают горячей водой (500 мл), объединенный фильтрат нейтрализуют серной кислотой до рН=3 и упаривают в вакууме досуха. Остаток извлекают кипящим этанолом (1000 мл), фильтруют и обрабатывают гидроксидом натрия (до pH=11-12). Выделившийся осадок сульфата натрия отфильтровывают, фильтрат упаривают, а остаток перегоняют в вакууме. Перегнанный продукт (15.2 г) извлекают кипящим диэтиловым эфиром (2000 мл). Нерастворенный остаток (3.2 г) представляет собой β-рацемат 1-(2-пиперидил)-1,2-этандиола. При охлаждении до комнатной температуры и выдерживании в течение суток из маточника дополнительно выкристаллизовывается 2.8 г β-рацемата 1-(2-пиперидил)-1,2-этандиола. Выделившийся осадок отделяют фильтрованием, а фильтрат концентрируют и охлаждают до комнатной температуры. Общий выход β-рацемата 1-(2-пиперидил)-1,2-этандиола - 6 г (29%), считая на (1RS)-1-(2-пиридил)-1,2-этандиол. Т. пл. 99-100°С, что соответствует литературным данным [Hardie W.R., Creek W., Halverstadt I.F. Carbocyclic substituted piperidyldioxolanes // U.S. Pat. №3262938 - 1965].
В течение суток из охлажденного фильтрата выпадает α-рацемат 1-(2-пиперидил)-1,2-этандиола. Дополнительное количество этого соединения кристаллизуется в ходе последовательной концентрации маточного раствора. Общий выход - 7.3 г (35%), считая на (1RS)-1-(2-пиридил)-1,2-этандиол. Т.пл. 77-78°С, что соответствует литературным данным [Hardie W.R., Creek W., Halverstadt I.F. Carbocyclic substituted piperidyldioxolanes // U.S. Pat. №3262938 - 1965].
Как следует из данных, предложенный нами способ получения α-рацемат 1-(2-пиперидил)-1,2-этандиола является технологичным и позволяет получать целевой продукт в мягких условиях с повышенным выходом и чистотой.
Способ получения α-рацемата 1-(2-пиперидил)-1,2-этандиола путем восстановления (1RS)-1-(2-пиридил)-1,2-этандиола в присутствии катализатора, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют никель-алюминиевый сплав, а восстановление проводят при атмосферном давлении активным водородом, образующимся при взаимодействии (1RS)-1-(2-пиридил)-1,2-этандиола с гидроксидом натрия в водной среде с получением α- и β-рацематов 1-(2-пиперидил)-1,2-этандиола и их последующей фракционной кристаллизацией из диэтилового эфира с получением целевого продукта.
