Ацилированные арилциклоакиламины и их применение в качестве фармацевтических средств
Изобретение относится к новым соединениям - ацилированным арилциклоалкиламинам формулы I в любой из их стереоизомерных форм или в виде их смеси в любом соотношении, или их фармацевтически приемлемым солям, где в формуле I: R1 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С6-алкил и галоген; R2 представляет собой арил или гетероарил, представляющий собой остаток 5-6-членного ароматического моноциклического гетероцикла, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома и/или 1 атом серы или кислорода, или остаток 9-10-членного ароматического бициклического гетероцикла, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома, каждый из которых является незамещенным или содержит 1-3 одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогенов, NH2, незамещенных С1-С10-алкила, C1-С10-алкокси, С1-С10-алкиламино и ди(С1-С10-алкил)амино, и по меньшей мере, монозамещенного C1-С10-алкила, и т.д., n представляет собой 1, 2, 3 или 4. Изобретение относится к фармацевтической композиции, стимулирующей экспрессию эндотелиальной NO синтазы, на основе этих соединений, а также к применению соединения формулы I для изготовления лекарственного средства для стимуляции экспрессии эндотелиальной NO-синтазы и для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, тромбоз, болезнь коронарной артерии, гипертензия и сердечная недостаточность и т.д. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 2 табл.
Данное изобретение относится к ацилированным арилциклоалкиламинам формулы I
в которой R1, R2 и n имеют значения, указанные ниже. Соединения формулы I представляют собой ценные фармацевтически активные соединения, которые применимы для лечения различных болезненных состояний, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний, таких как атеросклероз, тромбоз, заболевание коронарной артерии, гипертензия и сердечная недостаточность. Они активируют экспрессию фермента эндотелиальной синтазы оксида азота (NO-синтазы) и их можно применять при состояниях, когда требуется повышенная экспрессия указанного фермента или повышенный уровень NO или нормализация пониженного уровня NO. Кроме того, изобретение относится к способам получения соединений формулы I, их применению, конкретно в качестве активных ингредиентов в фармацевтических средствах, и к фармацевтическим препаратам, содержащим данные соединения.
Эндотелиальная NO-синтаза (eNOS, NOS-III) принадлежит к группе трех изоферментов, которые продуцируют монооксид азота (NO) окислением аргинина. Высвобождаемый эндотелиально NO играет центральную роль в ряде основных сердечно-сосудистых механизмов. NO обладает сосудорасширяющим действием и ингибирует агрегацию тромбоцитов, адгезию лейкоцитов к эндотелию и пролиферацию интимальных клеток гладких мышц.
Эндотелиальная NO-синтаза является объектом физиологической и патофизиологической регуляции как на транскрипционном, так и на посттранскрипционном уровне. Фермент, уже присутствующий в эндотелии, может подвергаться кальций-зависимой и кальций-независимой активации фосфорилированием специфических аминокислот, а также непосредственными взаимодействиями со специфичными белками. Стимуляторами указанного высвобождения NO, обычно кратковременного, являются внеклеточный аргинин, 17β-этроген и механический стимул, возникающий из-за действия кровотока (напряжение сдвига) на эндотелий поверхности просвета. Последний приводит к дополнительной регуляции eNOS натранскрипционном уровне. Так, например, Sessa et al. (Circ. Research 74 (1994) 349)смогли с помощью тренировочных упражнений и увеличения напряжения сдвига,связанного с ними, получить заметное увеличение eNOS.
Однозначно не доказано, является ли регуляция на пост-транскрипционном уровне существенной in vivo. Так,например, после введения большой дозы аргинина имеет место только кратковременное улучшение эндотелиальнозависимой вазорелаксации у больных с коронарной болезнью.
С другой стороны важность повышающей регуляции eNOS белка признается наукой. Так, имеются данные, показывающие, что протекторные свойства ингибитора HMG-CoA-редуктазы - симвастатина - могут быть частично обусловлены, наряду с гиполипидемическим действием, увеличением eNOS экспрессии in vivo [(Endres et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95 (1998) 8880)]. Кроме того, известно, что мутации в одной точке в 5'-фанкирующей области гена eNOS ("промотор eNOS") и уменьшение скорости транскрипции гена eNOS, обусловленного ими, связаны с увеличением риска спазмов коронарных сосудов у населения Японии [(Nakayama et al., Circulation 99 (1999) 2864)].
Общепринятое предположение, следовательно, состоит в том, что транскрипционный и посттранскрипционный механизмы регуляции eNOS серьезно нарушены при многих заболеваниях, особенно при сердечно-сосудистых заболеваниях. Дисфункция данного типа в эндотелии, выстилающем кровеносные сосуды, возможна даже на очень ранних стадиях многих сердечно-сосудистых заболеваний, что приводит к дефициту биоактивного NO, который проявляется в прогрессировании заболевания в виде патофизиологических и морфологических изменений, которые можно измерить. Таким образом, решающие стадии на ранних этапах развития атеросклероза ускоряются уменьшением высвобождения эндотелиального NO, таком, например, как окисление липопротеинов низкой плотности, рекрутинг и отложение моноцитов в интиме сосудов и пролиферация интимальных клеток. Следствием развития атеросклероза является образование бляшек внутри кровеносных сосудов, которые могут, в свою очередь, вызывать дополнительноеуменьшение высвобождения эндотелиального NO (за счет снижения напряжения сдвига) и дальнейшее ухудшение патологии. Так как эндотелиальный NO также является сосудорасширяющим фактором, часто его уменьшение также приводит к гипертензии, которая может, как независимый фактор риска, вызывать дополнительное поражение органов.
Цель терапевтического подхода к лечению указанных заболеваний должна, следовательно, состоять в том, чтобы прервать указанную цепь событий путем увеличения экспрессии эндотелиального NO. Эксперименты по переносу генов, которые in vitro приводят к сверхэкспрессии NO синтазы в ранее поврежденных сосудах, действительно способны противодействовать описанным процессам и, таким образом, доказывают правильность указанного подхода [(Varenne et al., Hum. Gene Ther. 11 (2000) 1329)].
В литературе описаны некоторые низкомолекулярные соединения, которые могут непосредственно воздействовать на транскрипцию и экспрессию eNOS в культурах клеток. Статины, которые уже упоминались, однако представляют собой единственные вещества, для которых такое увеличение в eNOS in vivo можно считать побочным эффектом. Но в светеряда известных побочных эффектов данного класса веществ неясно,насколько сильно проявляется данный эффект в случае дозы, безопасной с точки зрения токсикологии.
Liao et al. заявляют в WO 99/47153 и WO 00/03746 применение ингибиторов rhoGTPазы и агентов, влияющих на структуру актинового цитоскелета для увеличения eNOS в эндотелиальных клетках и для лечения различных заболеваний, таких, например, как удар или легочная гипертензия; не указывая, однако, конкретного пути достижения указанных результатов.
В WO 02/064146, WO 02/064545, WO 02/064565 и WO 02/064546 описаны ацилированные бензоконденсированные циклоалкениламины, которые повышающе регулируют экспрессию eNOS в эндотелиальных клетках и являются полезными фармацевтически активными ингредиентами для лечения различных заболеваний, но существует постоянная потребность в дополнительных энхансерах экспрессии eNOS, обладающих полезными свойствами. Данное изобретение удовлетворяет указанную потребность, предоставляя соединения формулы I и способы их применения.
Данное изобретение относится к ацилированным арилциклоалкиламинам формулы I
в любой из его стереоизомерных форм или в виде их смеси в любом соотношении, или его фармацевтически приемлемым солям, где в формуле I:
R1 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C6-алкила, галогена, CF3, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкилмеркапто, -CN, COOR10, CONR11R12, NR13R14, S(O)mR15 и S(0)2NR16R17;
R2 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых является незамещенным или содержит один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из:
галогенов; -CN; NH2; незамещенных и по меньшей мере монозамещенных C1-C10-алкила, C2-C10-алкенила, C2-C10алкинила, C1-C10-алкокси, C1-C10-алкиламино и ди(C1-C10-алкил)амино, заместители которых выбраны из группы, состоящей из:
F, OH, Cl-C8-алкокси, арилокси, C1-C8-алкилмеркапто, NH2, C1-C8-алкиламино и ди(C1-C8-алкил)амино; C3-C5-алкандиила; фенила; гетероарила; арилзамещенного или гетероарилзамещенного С1-C4-алкила; CF3; NO2; OH; фенокси; бензилокси; (C1-C10-алкил)-COO-; S(O)mR20; SH; фениламино; бензиламино; (Cl-Cl0-алкил)-CONH-; (C1-C10-алкил)-CO-N(C1-C4-алкил)-; фенил-CONH-; фенил-CON(C1-C4-алкил)-; гетероарил-CONH-; гетероарил-CON(C1-C4-алкил)-; (C1-C10-алкил)-CO-; фенил-CO-; гетероарил-CO-; CF3CO-; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COOR21; CONR22R23; C(NH)-NH2; SO2NR24R25; R26SO2NH-; R27SO2N(C1-C6-алкил)-; и остатка насыщенного или по меньшей мере мононенасыщенного алифатического моноциклического 5-7-членного гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N,O и S, причем данный гетероцикл может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, OH, оксо и CF3, где указанный гетероцикл может необязательно быть конденсированным с указанными арильной группой или гетероарильной группой, представляющими собой R2;где все арильные, гетероарильные, фенильные, арилсодержащие, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно имеются в указанных заместителях указанных арильной группы или гетероарильной группы, представляющими собой R2,могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, -CN, C1-C3-алкила, OH, C1-C3-алкокси и CF3;
R10 представляет собой H, C1-C6-алкил или бензил, в котором фенильная группа может быть замещена одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, -CN, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси и CF3;
R11 выбран из группы, состоящей из:
H; C1-C6-алкила, который может быть замещен фенилом; фенила, инданила и гетероарила, где каждая из ароматических групп является незамещенной или содержит один или несколько одинаковых или разных заместителей из группы, состоящей из галогенов, -CN, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси и CF3;
R12 представляет собой H или C1-C6-алкил;
R13 выбран из группы, состоящей из:
H, C1-C6-алкила и незамещенных и замещенных фенила, бензила, гетероарила, фенил-СО- и гетероарил-СО-, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, -CN, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси и CF3, в которых могут быть представлены один или несколько указанных заместителей;
R14 представляет собой H или C1-C6-алкил;
R15 выбран из группы, состоящей из:
C1-C6-алкила; CF3; и замещенных и незамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, -CN, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси и CF3, в которых могут быть представлены один или несколько указанных заместителей;
R16, независимо от R11, определен как R11;
R17, независимо от R12, определен как R12;
R20 выбран из группы, состоящей из:
H; C1-C10-алкила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, OH, C1-C8-алкокси, арилокси, C1-C8-алкилмеркапто, C1-C8-алкиламино и ди(С1-C8-алкил)амино; CF3 и замещенных или незамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, -CN, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси и CF3, в которых могут быть представлены один или несколько указанных заместителей;
R21 выбран из группы, состоящей из:
H; C1-C10-алкила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, C1-C8-алкокси и ди(С1-C8-алкил)амино; арил-(C1-C4-алкил)- и гетероарил-(C1-C4-алкил)-, которые оба могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси и ди(С1-С6-алкил)амино;
R22 выбран из группы, состоящей из:
H; C1-C10-алкила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, C1-C8-алкокси, ди(C1-C8-алкил)амино и фенила; фенила; инданила и гетероарила; где каждая из ароматических групп может быть незамещенной или содержит один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогенов, -CN, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси и CF3;
R23 представляет собой H или C1-C10-алкил;
R24, независимо от R22, определен как R22;
R25, независимо от R23, определен как R23;
R26, независимо от R20, определен как R20;
R27, независимо от R20, определен как R20;
Гетероарил представляет собой остаток 5-10-членного ароматического, моноциклического или бициклического гетероцикла, содержащего один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N,O и S;
арил представляет собой фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
m представляет собой 0, 1 или 2;
n представляет собой 1, 2, 3 или 4;
при условии, что если R1 представляет собой незамещенный фенил, R2 не может быть незамещенным фенилом, 4-бромфенилом, 3-метоксифенилом, хлорзамещенным 4H-тиено[3,2-b]пиррол-5-илом, незамещенным тиенилом,нафтиридинилом, незамещенным пиридинилом, 3-гидрокси-4-метоксипиридин-2-илом, 2,6-дихлорпиридин-4-илом или 3,4,5-триметоксифенилом.
Если группы или заместители в соединениях формулы I такие, например, как арильные, гетероарильные, алкильные и т.п. могут быть представлены несколько раз, они все независимо друг от друга имеют указанные значения и могут, следовательно, в каждом отдельном случае быть одинаковыми или отличаться друг от друга. В качестве примера, можно упомянуть ди(C1-C10-алкил)аминогруппу, в которой алкильные заместители могут быть одинаковыми или разными. Когда группа в соединениях формулы I может являться по меньшей мере монозамещенной или когда она содержит один или несколько заместителей, она может быть замещена, например, одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями. Когда группа замещена двумя или несколькими заместителями, заместители могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга.
Алкильные, алкенильные и алкинильные остатки могут быть линейными или разветвленными, ациклическими или циклическими, это также относится и к тем случаям, когда указанные остатки являются частью других групп, например алкоксигрупп, алкоксикарбонильных групп или замещенных аминогрупп, или когда они являются замещенными.
Примерами алкильных групп являются метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, н-изомеры указанных остатков, изопропил, изобутил, изопентил, втор-бутил, трет-бутил, неопентил, 3,3-диметилбутил. Термин алкилв данной заявке специально включает также циклоалкильные группы циклоалкилалкильные группы (т.е. алкильные группы, замещенные циклоалкильными), которые содержат по меньшей мере три атома углерода. Примерами таких циклоалкильных остатков являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Все циклоалкильные группы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными C1-C4-алкильными остатками, конкретно метилом. Примерами замещенных циклоалкильных остатков являются 4-метилциклогексил, 4-трет-бутилциклогексил или 2,3-диметилциклопентил. Кроме того, если не указано иное, термин алкил в данной заявке также включает незамещенные алкильные остатки, а также алкильные остатки, которые замещены одним или более, например 1, 2, 3 или 4 одинаковыми или разными остатками, например, арильными группами. В замещенных алкильных остатках, например арилалкильных, гидроксиалкильных, таких как гидрокси-(C1-C3)-алкил-, или алкоксиалкильных, например, C1-C4-алкил-О-(C1-C3)-алкил-, заместители могут находиться в любом нужном положении.
Примерами алкенильных и алкинильных групп являются винил, 1-пропенил, 2-пропенил (т.е. аллил), 2-бутенил, 2-метил-2-пропенил, 3-метил-2-бутенил, этинил, 2-пропинил (т.e. пропаргил), 2-бутинил или 3-бутинил. Термин алкенил в данной заявке специально включает циклоалкенильные группы и циклоалкенилалкильные группы (т.е. алкильные группы, замещенные циклоалкенильными), которые содержат по меньшей мере три атома углерода. Примерами циклоалкенильных остатков являются циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил. Все циклоалкенильные группы могут быть замещены одним или несколькими одинаковыми или разными C1-C4-алкильными остатками, конкретно метилом. Кроме того, если не указано иное, термины алкенили алкинил в данной заявке также включают незамещенные алкенильные и алкинильные остатки, а также алкенильные и алкинильные остатки, которые замещены одним или несколькими, например 1, 2, 3 или 4 одинаковыми или разными остатками, например, арильными группами. В замещенных алкенильных и алкинильных остатках, например, арилалкенильных, гидроксиалкенильных, таких как гидрокси-(C2-C3)-алкенил-, или алкоксиалкенильных, таких как C1-C3-алкил-O-(C2-C4-алкенил)-, заместители могут находиться в любом нужном положении.
Примерами C3-C5-алкандиильных групп являются группы -CH2CH2CH2-,-CH2-CH(CH3)-,-CH2CH2CH2CH2- и -CH2CH2CH2CH2CH2-.
Если не указано иное, вышеупомянутые фенильные остатки, нафтильные и инданильные остатки и гетероциклические остатки (включая гетероарильные остатки) могут быть незамещенными или содержат один или несколько, например 1, 2, 3 или 4 заместителя, указанных в приведенном выше определении, которые могут находиться в любом нужном положении. Если в соединениях формулы I имеются нитрогруппы в качестве заместителей, в предпочтительном варианте осуществления данного изобретения в молекуле соединения I содержится всего не более двух нитрогрупп. В монозамещенных фенильных остатках заместитель может находиться в 2-положении, 3-положении и 4-положении, в дизамещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3-положении, 2,4-положении, 2,5-положении, 2,6-положении, 3,4-положении или 3,5-положении. В тризамещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3,4-положении, 2,3,5-положении, 2,3,6-пложении, 2,4,5-положении, 2,4,6-положении или 3,4,5-пложении. В тетразамещенных фенильных остатках заместители могут находиться в 2,3,4,5-положении, 2,3,4,6-пложении или 2,3,5,6-положении. Толил (т.е. метилфенил) может быть 2-толилом, 3-толилом или 4-толилом. Нафтил может быть 1-нафтилом или 2-нафтилом. В монозамещенных 1-нафтильных остатках заместитель может находиться в положении 2, положении 3, положении 4, положении 5, положении 6, положении 7 или положении 8, в монозамещенных 2-нафтильных остатках заместитель может находиться в положении 1, положении 3, положении 4, положении 5, положении 6, положении 7 или положении 8. В более высокозамещенных нафтильных остатках, например в 1-нафтильных остатках или 2-нафтильных остатках, которые содержат два или три заместителя, заместители могут находиться в любом нужном положении. Инданильные остатки включают индан-1-ильные остатки и индан-2-ильные остатки, которые могут быть незамещенными или содержат один или несколько указанных заместителей. В случае замещенных инданильных остатков заместитель или заместители могут находиться в любом из возможных положений.
Если не указано иное, гетероарильные остатки и гетероциклические остатки представляют собой предпочтительно производные гетероциклов, содержащие 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными; более предпочтительно, если они представляют собой производные гетероциклов, содержащие 1, 2 или 3, особенно 1 или 2 гетероатома, которые могут быть одинаковыми или разными. Если не указано иное, гетероциклы могут быть моноциклическими или полициклическими, например, моноциклическими, бициклическим и трициклическими. Предпочтительно, если они являются моноциклическими или бициклическими. Число атомов в цикле составляет предпочтительно 5, 6, 8, 9 или 10. Отдельные циклы предпочтительно представляют собой 5-членные, 6-членные или 7-ченные циклы. Примерами моноциклических и бициклических систем, из которых можно получать остатки, встречающиеся в соединениях формулы I, являются пиррол, фуран, тиофен, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, 1,3-диоксол, 1,3-оксазол (т.е. оксазол), 1,2-оксазол (т.е. изоксазол), 1,3-тиазол (т.е. тиазол), 1,2-тиазол (т.е. изотиазол), тетразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, пиран, тиопиран, 1,4-диоксин, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, 1,2,3-триазин, 1,2,4-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,4,5-тетразин, азепин, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-дазепин, 1,3-оксазепин, 1,3-тиазепин, индол, бензотиофен, бензофуран, бензотиазол, бензоксазол, бензимидазол, бензодиоксол, хинолин, изохинолин, циннолин, хиназолин, хиноксалин, фталазин, тиенотиофены, 1,8-нафтиридин и другие нафтиридины, птеридин или фенотиазин, каждый из них в насыщенной форме(пергидроформе) или в частично ненасыщенной форме (например, в дигидроформеили тетрагидроформе) или в максимально ненасыщенной форме или ароматической форме при условии, что соответствующие формы известны и стабильны. Термин «арил» и термин «гетероарил», как используются в данной заявке, включают бициклические остатки, в которых оба цикла являются ароматическими, а также бициклические остатки, в которых только один цикл является ароматическим. Подходящие гетероциклы включают например, насыщенные гетероциклы пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тиоморфолин. Степень насыщенности гетероциклических групп указана в их отдельных определениях. Ненасыщенные гетероциклы могут содержать, например, 1, 2 или 3 двойных связи в циклической системе. Пятичленные кольца и 6-ченные кольца могут, в частности, также быть ароматическими.
Остатки, производные указанных гетероциклов, могут быть соединены через любой подходящий атом углерода. Остатки, производные азотсодержащих гетероциклов, содержащие атом водорода или заместитель на атоме азота кольца, такие как остатки пиррола, имидазола, пирролидина, морфолина или пиперазина, могут также быть присоединены через атом азота кольца, особенно если соответствующий гетероциклический остаток присоединен к атому углерода. Например, тиенильный остаток может быть представлен в виде 2-тиенила или 3-тиенила, остаток фурила - в виде 2-фурила или 3-фурила, остаток пиридинила в виде 2-пиридинила или 4-пиридинила, остаток пиперидинила - в виде 1-пиперидинильного остатка (т.е. пиперидино группы), 2-пиперидинильного остатка, 3-пиперидинильного остатка или 4-пиперидинильного остатка, остаток (тио)морфолинила - в виде 2-(тио)морфолинильного остатка, 3-(тио)морфолинильного остатка или 4-(тио)морфолинильного остатка (т.е. тиоморфолино остатка). Остаток, производный 1,3-тиазола или имидазола, который присоединен через атом углерода, может присоединяться через 2-положение, 4-положение или 5-положение.
В случае, когда гетероциклическая группа замещена, она может содержать один или несколько, например, 1, 2, 3 или 4 заместителя, одинаковых или различных. Заместители в гетероциклах могут находиться в любых нужных положениях, например, в 2-тиенильном остатке или 2-фурильном остатке - в 3-положении, и/или в 4-положении, и/или в 5-положении, в 3-тенильном остатке или 3-фурильном остатке - во 2-положении, и/или в 4-положении, и/или в 5-положении, в 2-пиридинильном остатке - в 3-положении, и/или в 4-положении, и/или в 5- положении, и/или в 6-положении, в 3-пиридинильном остатке - во 2-положении и/или в 4-положении, и/или в 5-положении, и/или в 6-положении, в 4-пиридинильном остатке - во 2-положении, и/или в 3-положении, и/или в 5-положении, и/или в 6-положении. Подходящие азотсодержащие гетероциклы могут также находиться в виде N-осидов или в виде четвертичных солей, содержащих противоион, который получают из фармацевтически приемлемой кислоты. Пиридиновые группы, например, могут поэтому находиться в виде пиридин-N-оксидов.
Галоген представляет собой фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор или хлор.
Данное изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы I. Асимметрические центры, которые имеются в соединениях формулы I, все независимо друг от друга могут иметь S-конфигурацию или R-конфигурацию. Данное изобретение включает все возможные энантиомеры и диастереомеры и смеси двух или более стереоизомеров, например, смеси энантиомеров и/или диастереомеров во всех соотношениях. Таким образом, соединения по данному изобретению, которые могут существовать в виде энантиомеров, могут находиться в энантиомерно чистом виде, в виде как левовращающего, так и правовращающего антиподов, в виде рацематов и в виде смесей двух энантиомеров во всех соотношениях. Что касается цис/трансизомерии, которая также имеет место, например, в циклоалкильном кольце формулы I и касается относительного положения остатков R1 и R2-CO-NH-, данное изобретение включает как цисформу так и трансформу, а также смеси этих форм во всех соотношениях, и все эти формы являются объектом данного изобретения. Если требуется, можно осуществить получение индивидуальных изомеров разделением смеси обычными методами, например, хроматографией или кристаллизацией, применением стереохимически чистых исходных веществ для синтеза или стереоселективным синтезом. Получение производных, необязательно, можно осуществлять до разделения стереоизомеров. Разделение смеси стереоизомеров можно проводить на стадии соединений формулы I, или на стадии промежуточного соединения во время синтеза, или на стадии исходного соединения. Данное изобретение также включает все таутомерные формы соединений формулы I.
В случае соединений формулы I, содержащих одну или несколько кислотных или основных групп, изобретение также включает их соответствующие фармацевтически илитоксикологически приемлемые соли, конкретно их фармацевтически применимые соли. Таким образом, соединения формулы I, которые содержат кислотные группы, можно представлять по данным группам и применять по данному изобретению, например, в виде солей щелочных металлов, солей щелочноземельных металлов или в виде аммониевых солей. Примерами таких солей являются натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли, магниевые соли или аммониевые соли или соли органических аминов, таких как, например, этиламин, этаноламин, триэтаноламин или аминокислоты. Соединения формулы I, которые содержат одну или несколько основных групп, т.е. групп, которые могут быть протонированы,можно применять по данному изобретению в виде их аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами. Примеры подходящих кислот включают хлористый водород, бромистый водород, фосфорную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, метансульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафталиндисульфоновые кислоты, щавелевую кислоту, уксусную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, пивалиновую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, сульфаминовую кислоту, фенилпропионовую кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, лимонную кислоту, адипиновую кислоту и другие кислоты, известные специалистам в данной области. Если в молекуле соединений формулы I содержатся одновременно кислотные и основные группы, изобретение включает также, кроме вышеуказанных солевых форм, внутренние соли или бетаины (цвиттерионы). Соли соединений формулы I могут быть получены обычными методами, которые известны специалистам в данной области техники, например, путем контакта соединения формулы I с органической или неорганической кислотой или основанием в растворителе или разбавителе, или обменом аниона или катиона с другими солями. Данное изобретение также включает все соли соединений формулы I, которые из-за низкой физиологической совместимости не подходят для применения непосредственно в фармацевтических средствах, но которые могут быть использованы, например, в качестве промежуточных соединений для химических реакций или для получения фармацевтически приемлемых солей.
Кроме того, данное изобретение также включает все сольваты соединений формулы I, например, гидраты и аддукты со спиртами, активные метаболиты соединений формулы I, а также производные и пролекарства соединений формулы I, которые содержат физиологически переносимые и способные расщепляться группы, например, сложные эфиры, амиды и соединения, в которых N-H группа, изображенная в формуле I, замещена N-алкильной группой, такой, например, как N-метильная, или N-ацильной группой, такой как N-ацетильная или N-аргининильная группы, включая фармацевтически приемлемые соли, образованные функциональными группами, имеющимися в N-ацильной группе.
В предпочтительных вариантах осуществления данного изобретения один или несколько структурных фрагментов в соединениях формулы I, включая число n, группы R1 и R2 и другие группы, имеющиеся в соединениях формулы I, независимо друг от друга имеют указанные ниже предпочтительные значения, более предпочтительные значения, еще более предпочтительные значения, или наиболее предпочтительные значения.
R1 предпочтительно представляет собой фенил или моноциклический 5-членный или 6-членный гетероарил, которые являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, например, заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси, CF3, галогенов и C1-C4-алкил-S(O)m-. Более предпочтительно, если R1 представляет собой фенил, тиенил или пиридинил, в особенности фенил, все из которых являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C3-алкила, CF3 и галогенов.
R2 предпочтительно представляет собой арил или гетероарил, которые являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, например, заместителями, выбранными из группы, состоящей из: галогенов; -CN; NH2; незамещенных или по меньшей мере монозамещенных C1-C8-алкила, C2-C8-алкенила, C2-C8-алкинила, C1-C8-алкокси, C1-C8-алкиламино и ди(C1-C8-алкил)амино, заместители которых выбраны из группы, состоящей из F, OH, C1-C6-алкокси, фенокси, C1-C6-алкилмеркапто, NH2, C1-C6-алкиламино и ди(C1-C6-алкил)амино; C3-C5-алкандиила; фенила; гетероарила; фенилзамещенного или гетероарилзамещенного C1-C2-алкила; CF3; OH; фенокси; бензилокси; (C1-C6-алкил)-COO; S(O)m-(C1-C6)-алкила, которые могут необязательно быть замещены OH или C1-C6-алкокси; S(O)m-фенила; S(O)m-гетероарила; SH; фениламино; бензиламино; (C1-C6-алкил)-CONH-; (C1-C6-алкил)-CON(C1-C4-алкил)-; фенил-CONH-; фенил-CON(C1-C4-алкил)-; гетероарил-CONH-; гетероарил-CON(C1-C4-алкил)-; (C1-C6-алкил)-CO-; фенил-CO-; гетероарил-CO-; CF3-CO-; -OCH2О-; -OCF2О-; -OCH2CH2О-; CH2CH2О-; COO(C1-C6-алкил); -CONH2; -CONH(C1-C6-алкил); -CON(ди(C1-C6-алкил)); C(NH)-NH2; -SO2NH2; -SO2NH(C1-C6-алкил); -SO2NH(фенил); -SO2N(ди(C1-C6-алкил)); C1-C6-алкил-SO2NH-; (C1-C6-алкил)-SO2N(C1-C6-алкил)-; фенил-SO2NH-; фенил-SO2N(C1-C6-алкил)-; гетероарил-SO2NH-; гетероарил-SO2N(C1-C6-алкил)-; и остатка насыщенного или по меньшей мере мононенасыщенного алифатического моноядерного 5-7-членного гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, данный гетероцикл может быть замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, OH, оксо и CF3, где указанный гетероцикл может необязательно быть конденсирован с указанными арильной группой или гетероарильной группой, представляющими собой R2; где все гетероарильные, фенильные, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно присутствуют в указанных заместителях указанных арильной группы или гетероарильной группы,представляющими собой R2,могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, -CN, C1-C3-алкила, OH, C1-C3-алкокси и CF3.
Более предпочтительно, если R2 представляет собой фенил или гетероарил, которые являются незамещенными или замещены одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов; -CN; NH2; незамещенных или по меньшей мере монозамещенных C1-C6-алкила, C2-C6-алкенила, C2-C6-алкинила, C1-C3-алкокси, C1-C4-алкиламино и ди(C1-C4-алкил)амино, заместители которых выбирают из группы, состоящей из F, C1-C3-алкокси, Cl-C3-алкилмеркапто и NH2; C3-C5-алкандиила; фенила; гетероарила; фенилзамещенного или гетероарилзамещенного C1-C2-алкила; CF3; OH; (C1-C4-алкил)-COO; S(O)m-(C1-C4)-алкила, (C1-C4-алкил)-CONH-;(C1-C4-алкил)-CON(C1-C4-алкил)-;(C1-C4-алкил)-CO-; фенил-CO-; гетероарил-CO-; CF3-CO-; -OCH2О-; -OCF2О-; -OCH2CH2О-; -CH2CH2О-; COO(C1-C6-алкил); -CONH2; -CONH(C1-C4-алкил); -CON(ди(C1-C4-алкил)); C(NH)-NH2; -SO2NH2; -SO2NH(C1-C4-алкил); -SO2NH(фенил); -SO2N(ди(C1-C4-алкил)); (C1-C4-алкил)-SO2NH-; (C1-C4-алкил)-SO2N(C1-C4-алкил)-;и остатка насыщенного или по меньшей мере мононенасыщенного алифатического моноциклического 5-7-членного гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, причем данный гетероцикл может быть замещенным одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, OH, оксо и CF3, где указанный гетероцикл может необязательно быть конденсирован с указанными фенильной группой или гетероарильной группой, представляющими собой R2; где все гетероарильные, фенильные, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно присутствуют в указанных заместителях указанных фенильной группы или гетероарильной группы,представляющими собой R2, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, -CN, C1-C3-алкила, OH, C1-C3-алкокси и CF3.
Еще более предпочтительно, если R2 представляет собой фенил или гетероарил, которые являются незамещенными или содержат один или несколько одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из: F; Cl; Br; C1-C3-алкила; C1-C3-алкоксиметила; 2-амино-3,3,3-трифторпропила-; CF3; C3-C5-алкандиила; фенила; гетероарила; бензила; гетероарилметила-; OH; C1-C3-алкокси; фенокси; трифторметокси; 2,2,2-трифторэтокси; (C1-C4-алкил)-COO; Cl-C3-алкилмеркапто; фенилмеркапто; C1-C3-алкилсульфонила; фенилсульфонила; NH2; C1-C4-алкиламино; ди(C1-C4-алкил)амино; (C1-C3-алкил)-CONH-; (C1-C3-алкил)-SO2NH-; (C1-C3-алкил)-CO-; фенил-CO-; -OCH2O-; -OCF2O-; -CH2CH2O-; COO(C1-C4-алкил); -CONH2; -CONH(C1-C4-алкил); -CON(ди(C1-C4-алкил)); -CN; -SO2NH2; -SO2NH(C1-C4-алкил); -SO2N(ди(C1-C4-алкил)); пирролидинила; пиперидинила; морфолинила и тиоморфолинила; где все гетероарильные, фенильные, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно присутствуют в указанных заместителях указанных фенильной группы или гетероарильной группы,представляющими собой R2, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, -CN, C1-C3-алкила, OH, C1-C3-алкокси и CF3;
Наиболее предпочтительно, если R2 выбран из группы, состоящей из 4-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-бромфенила, 4-(C1-C3-алкокси)фенила, 4-трифторметоксифенила, 2-бром-4-фторфенила, 2-хлор-4-фторфенила, 3,4-диметилфенила, 2,4-диметилфенила, 4-хлор-2-метилфенила, 2-гидрокси-4-метилфенила, 2-гидрокси-4-этоксифенила, 2-метокси-4-метилфенила, 4-феноксифенила, 3-фтор-4-метилфенила, бензо[1,3]диоксол-5-ила, 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-ила, 2,3-дигидробензофуран-5-ила, 1-(4-хлорфенил)-5-трифторметил-1H-пиразол-4-ила, 1-(4-фторфенил)-3,5-диметил-1H-пиразол-4-ила, 1H-бензотриазол-5-ила, 1H-индол-4-ила, 1H-индол-6-ила, 1-изопропил-2-трифторметил-1H-бензимидазол-5-ила, 1-метил-3-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-ила, 1-фенил-5-трифторметил-1H-пиразол-4-ила, 2-(2-гидроксипиридин-4-ил)-1H-бензимидазол-5-ила, 2-(4-цианофенил)-1H-бензимидазол-5-ила, 2,4-диметилоксазол-5-ила, 2,4-диметилпиримидин-5-ила, 2,4-диметилтиазол-5-ила, 2,5-диметил-1H-пиррол-3-ила, 2,5-диметил-1-фенил-1H-пиррол-3-ила, 2,5-диметил-1-(пиридин-4-илметил)-1H-пиррол-3-ила, 2,5-диметил-2H-пиразол-3-ила, 2,6-дихлорпиридин-3-ила, 2,6-диметоксипиридин-3-ила, 2,6-диметилпиридин-3-ила, 2-амино-4,6-диметилпиридин-3-ила, 2-амино-6-хлорпиридин-3-ила, 2-аминопиридин-3-ила, 2-хлор-6-метилпиридин-3-ила, 2-хлорпиридин-4-ила, 2-циклопропил-4-метилтиазол-5-ила, 2-диметиламино-4-метилтиазол-5-ила, 2-диметиламинопиридин-4-ила, 2-этил-5-метил-2H-пиразол-3-ила, 2-гидрокси-6-метилпиридин-3-ила, 2-метил-1H-бензимидазол-5-ила, 2-метил-3H-бензимидазол-5-ила, 2-метилпиридин-3-ила, 2-метил-6-трифторметилпиридин-3-ила, 2-метилтиазол-5-ила, 2-(морфолин-4-ил)пиридин-4-ила, 2-(морфолин-4-ил)пиримидин-5-ила, 2-(пирролидин-1-ил)пиридин-4-ила, 3,5-диметил-1H-пиразол-4-ила, 3-амино-5,6-диметилпиразин-2-ила, 3-амино-5-метилпиразин-2-ила, 3-аминопиразин-2-ила, 3-диметиламино-4-метилфенила, 3-диметиламинофенила, 3H-бензимидазол-5-ила, 1H-бензимидазол-5-ила, 3-метилсульфониламино-2-метилфенила, 3-метилсульфониламинофенила, 3-метилизоксазол-4-ила, 3-(морфолин-4-ил)фенила, 3(пиперидин-1-ил)фенила, 3-(пирролидин-1-ил)фенила, 4-(2,2,2-трифторэтокси)фенила, 4,6-диметилпиридин-4-ила, 4-амино-2-этилсульфанилпиримидин-5-ила, 4-амино-2-метилпиримидин-5-ила, 4-хлор-3-метилсульфониламинофенила, 4-хлор-3-сульфамоилфенила, 4-метил-3-метиламинофенила, 4-метилтиазол-5-ила, пиридин-2-ила, 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ила, 5-амино-1-фенил-1Н-пиразол-4-ила, 5-метилсульфонил-2-метилфенила, 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ила, 5-метилизоксазол-3-ила, 5-метилпиридин-3-ила, 5-метилпиразин-2-ила, 6-хлорпиридин-3-ила, 6-цианопиридин-3-ила, 6-диметиламинопиридин-3-ила, 6-этинилпиридин-3-ила, 6-метоксиметилпиридин-3-ил, 6-метоксипиридин-3-ил, 6-метил-2-метиламинопиридин-3-ила, 6-метиламинопиразин-2-ила, 6-метилпиридин-3-ила, 6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ила, 6-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ила, имидазо[1,2a]пиридин-2-ила, 6-тифторметилпиридин-3-ила, пиримидин-4-ила, 4-метилсульфанилфенила, 4-этилсульфанилфенила, 3-метоксикарбонилфенила, 4-метоксикарбонилфенила, 3-этоксикарбонилфенила, 4-этоксикарбонилфенила, 2-бром-4-хлорфенила, 2,3-дихлорфенила, 3-хлор-4-(изопропилсульфонил)тиофен-2-ила, 4-бром-2-хлорфенила, 4-метоксифенила, 4-этоксифенила, 3-метоксифенила, 3-этоксифенила, 2-метилтиофен-3-ила, 3-хлор-4-метилтиофен-2-ила, 5-бромтиофен-2-ила, 5-хлортиофен-2-ила, 5-метилтиофен-2-ила, 4-метилтиофен-2-ила, 3-метилтиофен-2-ила, 5-ацетилтиофен-2-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, 4-трифторметилфенила, 4-этиламинофенила, 4-метиламинофенила, 2-аминофенила, 4-бром-2-фторфенила, 2-хлорфенила, 3-хлор-4-метилфенила, 4-хлор-3-метилфенила, 2-хлор-3-метилфенила, 2-метилфенила, 2-ацетокси-4-метилфенила, 2-ацетокси-4-этоксифенила, 2-ацетокси-4-метоксифенила, 4-трифторметилсульфанилфенила, нафталин-2-ила, 1,1-диметилиндан-4-ила, 3-изобутириламинофенила, 3-(2,2-диметилпропиониламино)фенила, 2-бромфенила, 2-фторфенила, 3-бром-5-метилтиофен-2-ила, 3-хлор-6-фторбензо[b]тиофен-2-ила и 3,4-дихлорбензо[b]тиофен-2-ила.
Гетероарил представляет собой предпочтительно остаток 5-10-членного ароматического моноциклического или бициклического гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S, более предпочтительно моноциклический 5-членный или 6-членный гетероцикл, содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N, O и S. Еще более предпочтительно, если гетероцикл выбран из группы, состоящей из фурила, пирролила, тиенила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, пиразолила, имидазолила, пиридазинила, пиразинила, пиридинила, пиримидинила, бензимидазолила, бензотиазолила, бензоксазолила, хинолинила, изохинилинила, хиноксалинила, хиназолинила, индолила, бензофуранила, бензодиоксолила, бензотиофенила, конкретно из группы, состоящей из фурила, пирролила, тиенила, тиазолила, оксазолила, пиразолила, имидазолила, пиразинила, пиридинила и пиримидинила.
Арил предпочтительно представляет собой фенил.
m предпочтительно представляет собой 0 или 2.
n предпочтительно представляет собой 1 или 3, более предпочтительно 1. То есть в предпочтительных вариантах осуществления изобретения соединения формулы I представляют собой ацилированные арилциклоалкиламины формулы Ia (т.е. ацилированные 2-арилциклопропиламины) или формулы Ib (т.е. ацилированные 2-арилциклопентиламины). В соединениях формул Ia и Ib остатки R1 и R2 могут иметь любые из обычных и предпочтительных значений, указанных выше или далее. В соединениях формулы Ia группы R1 и R2-CO-NH- предпочтительно находятся в трансположении по отношению друг к другу.
Предпочтительными соединениями формулы I являются те соединения, в которых одна, несколько или все структурные фрагменты и группы, содержащиеся в них, имеют предпочтительные значения, более предпочтительные значения, еще более предпочтительные значения и наиболее предпочтительные значения, определенные выше, все комбинации таких предпочтительных значений и т.п. и/или конкретные значения группы, являющиеся объектом данного изобретения. Что касается всех предпочтительных соединений формулы I, данное изобретение также включает все их стереоизомерные формы и их смеси во всех соотношениях, и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединение формулы I или его соль можно получить, например, способом, который включает ацилирование арилциклоалкиламина формулы II карбоновой кислотой формулы R2-COOH или ее производным, указанный способ также является объектом данного изобретения.
Подходящими производными карбоновых кислот формулы R2-COOH являются, например, хлорангидриды карбоновых кислот, сложные эфиры, включая C1-C4-алкиловые эфиры, такие как сложные метиловые эфиры или этиловые эфиры, необязательно замещенные ариловые сложные эфиры, такие как фениловые эфиры или нитрофениловые эфиры или активированные эфиры, или ангидриды или смешанные ангидриды кислот. В соединениях формулы II и карбоновых кислотах формулы R2-COOH и их производных группы R1 и R2 имеют значения, указанные выше, а число n имеет значения, указанные выше для соединений формулы I, или еще другие функциональные группы могут находиться в защищенной форме или в виде предшественника. Например, когда нужно получить соединение формулы I, которое содержит группу карбоновой кислоты или аминогруппу, может оказаться необходимым, чтобы в реакции ацилирования эти группы находились в защищенном виде, например, в виде сложного эфира, такого как трет-бутиловый эфир или бензиловый эфир, вместо свободной группы карбоновой кислоты, или в виде ацилированной аминогруппы, такой например, как трет-бутоксикарбониламиногруппа или бензилоксикарбониламиногруппа вместо свободной аминогруппы; и только после ацилирования и снятия защиты получают нужные конечные группы. Приемлемые способы введения защитных групп, которые можно применять в синтезе соединений формулы I, известны специалистам в данной области. Примером группы-предшественника функциональной группы является нитрогруппа, которую можно превратить в аминогруппу восстановлением, например, каталитическим гидрированием после реакции ацилирования.
Реакции ацилирования можно проводить в обычных условиях, известных специалистам в данной области. Во многих случаях реакцию хорошо проводить в инертном растворителе или разбавителе, например, в углеводороде или хлорированном углеводороде, таком как толуол, 1,2-дихлорэтан или метиленхлорид, простом эфире, таком как тетрагидрофуран, диоксан или 1,2-диметоксиэтан, в спирте, таком как метанол, этанол или изопропанол, амиде, таком как N,N-диметилформамид или N-мтилпирролидон, ацетонитриле, воде или в смеси двух или нескольких растворителей или разбавителей. В зависимости от конкретного случая может быть выгодно проводить реакцию в присутствии основания, например, неорганического основания, такого как гидроксид натрия, карбонат натрия или гидрокарбонат натрия, или органического основания, такого как триэтиламин, этилдиизопропиламин, N-этилморфолин или пиридин, и/или в присутствии катализатора ацилирования, такого как 4-дметиламинопиридин.
Если для ацилирования соединения формулы II необходимо использовать карбоновую кислоту формулы R2-COOH, часто выгодно активировать кислоту или ее соль конденсирующим агентом или агентом реакции сочетания, например, агентом, подобным тем, которые обычно используют в химии пептидов для образования амидных связей. Примерами подходящих агентов являются карбодиимиды, такие как дициклогексилкарбодиимид или диизопропилкарбодиимид, TOTU, т.е. тетрафторборат O-((циано(этоксикарбонил)метилен)амино)-N,N,N',N'-тетраметилурония, HATU, т.е. гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония, эфиры хлормуравьиной кислоты, подобные этилхлорформиату или изобутилхлорформиату, тозилхлорид, ангидрид пропилфосфоновой кислоты или карбонилдиимидазол. В зависимости от конкретного случая подходящая температура реакции может варьироваться в широком интервале. Например, когда в реакции ацилирования используют карбоновую кислоту в присутствии агента для реакции сочетания или хлорангидрид карбоновой кислоты, реакцию часто проводят при комнатной температуре.
После ацилирования, кроме вышеуказанных реакций снятия защиты с защищенных групп или превращения группы-предшественника в требуемую конечную группу, можно осуществить необязательные реакции функционализации или модификации полученных соединений, и подходящие функциональные группы можно, например, этерифицировать, амидировать, переэтерифицировать, гидролизовать, алкилировать, сульфонилировать, восстановить, окислить, превратить в соль или ввести в другие реакции.
Исходные соединения для получения соединений формулы I коммерчески доступны или могут быть получены по методикам, описанным в литературе (или по аналогичным им), например, как описано в [Aggarwal et al., Organic Letters 3 (2001) 2785; Wiehl et al., Chem. Ber. 119 (1986) 2668; Brown et al., Tetrahedron 43 (1987) 4071; US 6008240; или Coutts et al., Cell. Mol. Neurobiol. 7 (1987) 271)].
Все реакции для синтеза соединений формулы I, как таковые, хорошо известны специалисту и их можно проводить в общепринятых условиях по методикам, описанным в литературе (или аналогичным), например, в Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods of Organic Chemistry), Thieme-Verlag, Stuttgart, or Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York. Как указано выше, для того, чтобы избежать побочных реакций во время синтеза соединений формулы I, на любой стадии, в зависимости от условий конкретного случая, может быть необходимо или выгодно временно блокировать функциональные группы введением защитных групп, а на более поздней стадии синтеза снять защиту или ввести функциональные группы в виде групп-предшественников, которые превращают в целевые функциональные группы на более поздней стадии реакции. Такие подходы к синтезу, защитные группы и группы-предшественники, которые применимы в конкретном случае, известны специалистам в данной области. Если требуется, соединения формулы I можно очищать обычными методами очистки, например, перекристаллизацией или хроматографией.
Соединения формулы I представляют собой полезные фармацевтически активные соединения, которые повышающе регулируют экспрессию эндотелиальной NO-синтазы и могут применяться в качестве лекарственных средств для лечения различных заболеваний. В контексте данного изобретения лечение понимают как собственно лечение симптомов заболеваний, включающее облегчение и излечение, так и предотвращение и профилактику симптомов заболеваний, например, предотвращение появления симптомов астмы или профилактику инфаркта миокарда или предотвращение повторного инфаркта миокарда у соответствующих больных. Заболевания или симптомы заболеваний могут быть острыми или хроническими.
Заболевания, которые можно лечить соединениями формулы I, включают, например, сердечно-сосудистые заболевания, такие как стабильная и нестабильная стенокардия, коронарная болезнь, стенокардия Принцметала(спазм), острый коронарный синдром, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, удар, тромбоз, окклюзия периферической артерии (PAOD), эндотелиальная дисфункция, атеросклероз, рестеноз, поражение эндотелия после PTCA, гипертензия, в том числе артериальная первичная гипертензия, легочная гипертензия и артериальная вторичная гипертензия (вазоренальная гипертензия, хронический гломерулонефрит), эректильная дисфункция и желудочковая аритмия. Кроме того, соединения формулы I снижают риск сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в постклимактерическом периоде и у женщин, принимающих контрацептивы. Соединения формулы I можно, кроме того, использовать для лечения (т.е. терапии и профилактики) диабета и осложнений диабета (нефропатии, ретинопатии), ангиогенеза, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, цирроза печени, остеопороза, ограниченной способности запоминать или ограниченной способности к обучению. Предпочтительными показаниями являются стабильная стенокардия, коронарная болезнь, гипертензия, эндотелиальная дисфункция, атеросклероз и осложнения диабета.
Соединения формулы I можно применять в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, предпочтительно с соединениями, которые способны усиливать действие соединений формулы I. Примеры таких других соединений включают статины, ингибиторы ACE, антагонисты AT1, ингибиторы аргининазы, ингибиторы PDE V, кальциевые антагонисты, альфа-блокаторы, бета-блокаторы, тиамазол (метимазол) и аналогичные соединения, аргинин, тетрагидробиоптерин, витамины, в особенности витамин С и витамин B6, ниацин.
Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, необязательно, в сочетании с другими фармацевтически активными соединениями можно вводить животным, предпочтительно млекопитающим, и конкретно человеку, в качестве фармацевтических средств, как таковых, в смесях друг с другом или в виде фармацевтических препаратов. Дополнительными объектами данного изобретения поэтому являются также соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве фармацевтических средств, их применение в качестве стимуляторов транскрипции или повышающих регуляторов эндотелиальной NO-снтазы, например, при состояниях, когда требуется увеличенная экспрессия указанного фермента или повышенный уровень NO, или нормализация пониженного уровня NO у больного, и конкретно их применение при лечении, т.е. терапии и профилактике, вышеуказанных синдромов, а также их применение для получения лекарственных средств для этих целей. Кроме того, объектом данного изобретения также являются фармацевтические препараты (или фармацевтические композиции), которые содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель, т.е. одно или несколько фармацевтически приемлемых веществ-носителей или наполнителей, и/или добавки, или эксципиенты.
Объектом данного изобретения также являются те соединения формулы I, которые уже сами по себе известны и исключены из соединений формулы I, определенных выше, которые заявлены как соединения сами по себе, и их фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве стимуляторов транскрипции или повышающих регуляторов эндотелиальной NO-синтазы, для применения в качестве фармацевтических средств и для применения при лечении вышеуказанных заболеваний; и фармацевтические препараты, которые содержат эффективную дозу по меньшей мере одного из этих исключенных соединений, и/или их фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемый носитель. Все утверждения, изложенные выше и далее, относящиеся, например, к соединениям формулы I для применения в качестве фармацевтического средства, определенно относятся также к указанным исключенным соединениям. Таким образом, например, объектом данного изобретения являются ацилированные арилциклоалкиламины формулы I
в любых их стереоизомерных формах и в виде их смесей в любом соотношении, и их фармацевтически приемлемые соли, где в формуле I:
R1 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из C1-C6-алкила, галогена, CF3, C1-C6-алкокси, C1-C6-алкилмеркапто, -CN, COOR10, CONR11R12, NR13R14, S(O)mR15 и S(О)2NR16R17;
R2 представляет собой арил или гетероарил, каждый из которых является незамещенным или замещен одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов; -CN; NH2; незамещенного и по меньшей мере монозамещенного C1-C10-алкила, C2-C10-алкенила, C2-C10алкинила, C1-C10-алкокси, C1-C10-алкиламино и ди(C1-C10-алкил)амино, заместители которых выбраны из группы, состоящей из F, OH, Cl-C8-алкокси, арилокси, C1-C8-алкилмеркапто, NH2, C1-C8-алкиламино и ди(C1-C8-алкил)амино; C3-C5-алкандиила; фенила; гетероарила; арилзамещенного или гетероарилзамещенного С1-C4-алкила; CF3; NO2; OH; фенокси; бензилокси; (C1-C10-алкил)-COO-; S(O)mR20; SH; фениламино; бензиламино; (Cl-Cl0-алкил)-CONH-; (C1-C10-алкил)-CO-N(C1-C4-алкил)-; фенил-CONH-; фенил-CO-N(C1-C4-алкил)-; гетероарил-CONH-; гетероарил-CO-N(C1-C4-алкил)-; (C1-C10-алкил)-CO-; фенил-CO-; гетероарил-CO-; CF3-CO-; -OCH2O-; -OCF2O-; -OCH2CH2O-; -CH2CH2O-; COOR21; CONR22R23; C(NH)-NH2; SO2NR24R25; R26SO2NH-; R27SO2N(C1-C6-алкил)-; и остатка насыщенного и по меньшей мере мононенасыщенного алифатического моноциклического 5-7-членного гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из N,O и S, причем данный гетероцикл может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, -CN, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, OH, оксо и CF3, где указанный гетероцикл может необязательно быть конденсирован с указанными арильной группой или гетероарильной группой, представляющих собой R2; где все арильные, гетероарильные, фенильные, арилсодержащие, гетероарилсодержащие и фенилсодержащие группы, которые необязательно имеются в указанных заместителях указанных арильной группы или гетероарильной группы, представляющих собой R2, могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, -CN, C1-C3-алкила, OH, C1-C3-алкокси и CF3;
R10 представляет собой H, C1-C6-алкил или бензил, где фенильная группа может быть замещена одним или несколькими одинаковыми или разными заместителями из группы, состоящей из галогенов, -CN, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси и CF3;
R11 выбран из группы, состоящей из H, C1-C6-алкила, который может быть замещен фенилом; фенила, инданила и гетероарила, где каждая из ароматических групп является незамещенной или содержит один или несколько одинаковых или разных заместителей из группы, состоящей из галогенов, -CN, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси и CF3;
R12 представляет собой H или C1-C6-алкил;
R13 выбран из группы, состоящей изH, C1-C6-алкила и незамещенных и замещенных фенила, бензила, гетероарила, фенил-СО- и гетероарил-СО-, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, -CN, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси и CF3, в которых могут быть представлены один или несколько указанных заместителей;
R14 представляет собой H или C1-C6-алкил;
R15 выбран из группы, состоящей из C1-C6-алкила, CF3 и замещенных и незамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, -CN, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси и CF3, в которых могут быть представлены один или несколько указанных заместителей;
R16, независимо от R11, определен как R11;
R17, независимо от R12, определен как R12;
R20 выбран из группы, состоящей из C1-C10-алкила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, OH, C1-C8-алкокси, арилокси, C1-C8-алкилмеркапто, C1-C8-алкиламино и ди(С1-C8-алкил)амино; CF3; и замещенных или незамещенных фенила и гетероарила, заместители которых выбраны из группы, состоящей из галогенов, -CN, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси и CF3, в которых могут быть представлены один или несколько данных заместителей;
R21 выбран из группы, состоящей из H, C1-C10-алкила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, C1-C8-алкокси и ди(С1-C8-алкил)амино; арил-(C1-C4-алкил)- и гетероарил-(C1-C4-алкил)-, которые оба могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогенов, C1-C4-алкила, C1-C4-алкокси и ди(С1-С6-алкил)амино;
R22 выбран из группы, состоящей из H, C1-C10-алкила, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, C1-C8-алкокси, ди(C1-C8-алкил)амино и фенила; фенила, инданила и гетероарила, в которой каждая из ароматических групп может быть незамещенной или содержать один или несколько заместителей, выбранных из группы, состоящей из галогенов, -CN, C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси и CF3;
R23 представляет собой H или C1-C10-алкил;
R24, независимо от R22, определен как R22;
R25, независимо от R23, определен как R23;
R26, независимо от R20, определен как R20;
R27, независимо от R20, определен как R20;
гетероарил представляет собой остаток 5-10-членного ароматического, моноциклического или бициклического гетероцикла, содержащего один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N,O и S;
арил представляет собой фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
m представляет собой 0, 1 или 2;
n представляет собой 1, 2, 3 или 4;
для применения в качестве фармацевтического средства.
Что касается соединений формулы I для применения в качестве фармацевтического средства, к ним применимы все объяснения, приведенные выше непосредственно для соединений формулы I, как таковых. Таким образом, еще одним объектом данного изобретения также являются соединения формулы I для применения в качестве фармацевтического средства, в которых одна или несколько групп, одно или несколько чисел, включая все группы и числа в определении соединений, имеют предпочтительные значения, более предпочтительные значения, еще более предпочтительные значения или наиболее предпочтительные значения.
Фармацевтические средства по данному изобретению можно вводить перорально, например, в виде пилюль, таблеток, глазированных таблеток, таблеток с сахарным покрытием, гранул, твердых и мягких желатиновых капсул, водных, спиртовых или масляных растворов, сиропов, эмульсий или суспензий, или ректально, например, в виде суппозиториев. Введение можно также осуществлять парентерально, например, подкожно, внутримышечно или внутривенно, в виде растворов для инъекции или вливания. Другими подходящими формами введения являются, например, введение через кожу или наружно (местно), например, в виде мазей, настоев, аэрозольных трансдермальных терапевтических систем или введение ингаляцией в виде назальных аэрозолей или аэрозольных смесей или, например, в виде микрокапсул, имплантатов или палочек. Предпочтительная форма введения зависит, наряду с другими факторами, от заболевания, которое подвергается лечению, и от тяжести заболевания.
Количество соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемых солей в фармацевтических препаратах обычно составляет от около 0,2 до около 800 мг, предпочтительно от около 0,5 до около 500 мг, конкретно от около 1 до около 200 мг на дозу, но в зависимости от типа фармацевтического препарата количество также может быть больше. Фармацевтические препараты обычно содержат от около 0,5 до около 90% (масс) соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей. Изготовление фармацевтических препаратов можно осуществлять способом, по сути известным. Для этой цели из одного или нескольких соединений формулы I и/или их фармацевтически приемлемых солей вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими фармацевтическими носителями и/или добавками (или вспомогательными веществами) и, если требуется, в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями, обладающими лечебным или профилактическим действием, получают приемлемую форму для введения, которую затем можно применять в качестве фармацевтического препарата для человека или в ветеринарии.
Для производства пилюль, таблеток, таблеток с сахарным покрытием и твердых желатиновых капсул можно использовать, например лактозу, крахмал, например, маисовый крахмал или производные крахмала, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. Мягкие желатиновые капсулы и суппозитории могут содержать, например жиры, воски, полужидкие и жидкие полиолы, натуральные или отвержденные масла и т.п. Подходящими веществами-носителями или растворителями для получения растворов, например, растворов для инъекций, или эмульсий или сиропов, являются, например, вода, физиологический раствор хлорида натрия, спирты, такие как этанол, глицерин, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза, маннит, растительные масла и т.п. Возможно также лиофилизовать соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли и использовать полученные лиофилизаты, например, для получения препаратов для инъекций или вливания. Подходящими носителями для микрокапсул, имплантатов или палочек являются, например, сополимеры гликолевой кислоты и молочной кислоты.
Кроме соединения или соединений по данному изобретению и веществ-носителей фармацевтические препараты могут также содержать добавки, такие например, как наполнители, дезинтегранты, связующие, лубриканты, увлажнители, стабилизаторы, эмульгаторы, диспергирующие агенты, консерванты, подсластители, вещества, придающие цвет и вкус, ароматизаторы, загустители, разбавители, буферные вещества, растворители, солюбилизаторы, агенты для достижения эффекта «депо», соли для изменения осмотического давления, вещества для покрытия или антиоксиданты.
Дозировка для введения соединения формулы I и/или его фармацевтически приемлемой соли зависит от конкретного случая и для получения оптимального эффекта дозу следует, как обычно, адаптировать к конкретным условиям. Следовательно, доза зависит от природы и тяжести заболевания, которое подлежит лечению, а также от пола, возраста, массы и индивидуальной реакции человека или животного, получающего лечение, от эффективности и продолжительности действия используемых соединений, от того, применяют ли соединение для лечения острого или хронического заболевания или для профилактики, вводят ли другие активные соединения, кроме соединений формулы I. Вообще дневная доза, составляющая от около 0,01 до около 100 мг/кг, предпочтительно от около 0,1 до около 10 мг/кг, конкретно от около 0,3 до около 5 мг/кг (в каждом случае мг на кг массы тела), подходит для введения взрослому человеку массой приблизительно 75 кг для получения ожидаемых результатов. Дневную дозу можно вводить однократно или, особенно при введении увеличенных количеств, ее можно разделить на несколько частей, например, на две, три или четыре отдельные дозы. В некоторых случаях в зависимости от индивидуальной реакции указанную дневную дозу может быть необходимо увеличить или уменьшить указанную дневную дозу.
Соединения формулы I можно также использовать для других целей, чем цели, указанные выше. Неограничивающие примеры включают цели диагностики, такие как применение для исследования образцов клеток и тканей, применение в качестве биохимических инструментов и применение в качестве промежуточных соединений для получения дополнительных соединений, например фармацевтически активных соединений.
Примеры
Общая методика ацилирования арилциклопропиламинов
TOTU (304 мг, 0,928 ммоль, 1,05 эквивалентов) и 323 мкл этилдиизопропиламина (1,857 ммол, 2,1 эквивалентов) прибавляют к 0,973 ммоль (1,0 эквивалент) соответствующей карбоновой кислоты в 2 мл абсолютного диметилформамида при 0°C и смесь перемешивают в течение 20 мин при 0°C. Затем прибавляют 0,884 ммоль (1,0 эквивалент) соответствующего гидрохлорида арилциклоалкиламина, растворенного в 2 мл абсолютного диметилформамида, и смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°C и в течение 24 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтруют, слой на фильтре промывают 20 мл этилацетата и полученный раствор промывают 20 мл 5% водного раствора гидрокарбоната натрия и 20 мл 5% водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над Chromabond XTR и упаривают. Полученный сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ (RP-18, ацетонитрил/вода + 0,1% трифторуксусная кислота).
По вышеописанной методике из рацемического транс-2-фенилциклопропиламина и соответствующей карбоновой кислоты формулы R2-COOH получают N-(транс-2-фенилциклопропил)карбоксамиды формулы Ic, перечисленные в таблице 1.
В таблице 1, приведены, кроме значений остатка R2, массовые числа пика (M+H)+ в масс-спектрах (MC), записанных для полученных соединений, и времена удерживания RT для ВЭЖХ (в минутах).
Метод ВЭЖХ А
Колонка: YMC J'SphereODSH80, 33 x 2 мм, 4 мкм; температура 30°C; скорость потока 1000 мл/мин; элюент A: ацетонитрил + 0,05% HCOOH; элюент B: вода + 0,05% HCOOH; градиент: время 0,00 мин: 10% элюент A + 90% элюент B, время 2,50 мин: 95% элюент A + 5% элюент B, время 3,30 мин: 95% элюент A + 5% элюент B, время 3,35 мин: 10% элюент A + 90% элюент B.
Метод ВЭЖХ B
Колонка: Merck Purospher Star, 55 x 2 мм, 3 мкм; комнатная температура; скорость потока 0,45 мл/мин; элюент A: ацетонитрил + 0,1% HCOOH; элюент B: вода + 0,1% HCOOH; градиент: время 0,00 мин: 5% элюент A + 95% элюент B, время 5,00 мин: 95% элюент A + 5% элюент B, время 7,00 мин: 95% элюент A + 5% элюент B, время 8,00 мин: 5 % элюент A + 95 % элюент B.
Метод ВЭЖХ C
Колонка: YMC J'SphereODS H80,33 x 2 мм, 3 мкм; комнатная температура; скорость потока 1000 мл/мин; элюент A: ацетонитрил; элюент B: вода + 0,05% трифторуксусная кислота; градиент: время 0,00 мин: 10% элюент A + 90% элюент B, время 2,50 мин: 95% элюент A + 5% элюент B, время 3,30 мин: 95% элюент A + 5% элюент B.
| Таблица 1 | ||||
| Примеры соединений формулы Ic | ||||
| При-мер № | R2 | МС (М+Н)+ | ВЭЖХ RT (мин) | Метод ВЭЖХ |
| 1 | 2,4-диметилоксазол-5-ил | 257 | 1,999 | А |
| 2 | 3-амино-5-метилпиразин-2-ил (а) | 267 | 4,55 | В |
| 3 | 2-циклопропил-4-метилтиазол-5-ил | 299 | 4,51 | В |
| 4 | 2,6-диметилпиридин-3-ил | 266 | 1,119 | В |
| 5 | 3-амино-5,6-диметилпиразин-2-ил (а) | 283 | 4,73 | В |
| 6 | 6-метиламинопиразин-2-ил | 269 | 2,057 | А |
| 7 | 3-метилсульфониламино-4-метилфенил | 345 | 4,18 | В |
| 8 | 3-метилсульфониламинофенил | 331 | 2,057 | А |
| 9 | 6-(морфолин-4-ил)пиридин-3-ил | 323 | 1,902 | А |
| 10 | 5,6,7,8-тетрагидрохинолин-3-ил (а) | 293 | 3,30 | В |
| 11 | 6-метоксипиридин-3-ил (а) | 269 | 4,22 | В |
| 12 | 2-метилтиазол-5-ил | 259 | 4,02 | В |
| 13 | 3-(пирролидин-1-ил)фенил (а) | 307 | 5,04 | В |
| 14 | 3-(пиперидин-1-ил)фенил (а) | 321 | 3,63 | В |
| 15 | 3-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил | 336 | 1,437 | А |
| 16 | 3-морфолин-4-ил)фенил (а) | 323 | 4,36 | В |
| 17 | 2,5-диметил-1-(тиофен-2-илметил)-1Н-пиррол-3-ил | 351 | 5,04 | В |
| 18 | 2-метил-3Н-бензимидазол-5-ил | 292 | 1,300 | А |
| 19 | 3-хлор-4-изопропилсульфонилтиофен-2-ил | 384 | 2,396 | А |
| 20 | 5-метил-1-фенил-1Н-пиразол-4-ил | 318 | 2,324 | А |
| 21 | 1-фенил-5-трифторметил-1Н-пиразол-4-ил | 372 | 2,508 | А |
| 22 | 2,5-диметил-1-(пиридин-4-илметил)-1Н-пиррол-3-ил | 346 | 2,679 | А |
| 23 | 2,4-диметилтиазол-5-ил | 273 | 2,050 | А |
| 24 | 2-аминопиридин-3-ил | 254 | 1,137 | А |
| 25 | 6-метилпиридин-3-ил | 253 | 1,611 | А |
| 26 | 2-хлор-6-метилпиридин-3-ил | 287 | 2,084 | А |
| 27 | 6-метоксиметилпиридин-3-ил (а) | 283 | 3,80 | В |
| 28 | 3-аминопиразин-2-ил | 255 | 2,168 | А |
| 29 | 1Н-индол-6-ил | 277 | 4,44 | В |
| 30 | 1Н-индол-5-ил | 277 | 4,35 | В |
| 31 | 1Н-индол-4-ил | 277 | 4,35 | В |
| 32 | 3-диметиламинофенил | 281 | 2,149 | А |
| 33 | 2-амино-4,6-диметилпиридин-3-ил | 282 | 2,84 | В |
| 34 | 2,3-дихлорфенил | 306 | 4,88 | В |
| 35 | 2,4-диметилфенил | 266 | 4,84 | В |
| 36 | 2,4-дифторфенил | 274 | 2,73 | В |
| 37 | 5-метилтиофен-2-ил | 258 | 4,68 | В |
| 38 | 5-хлортиофен-2-ил | 278 | 4,95 | В |
| 39 | 4-фторфенил | 256 | 2,32 | С |
(а) Соединение получают в виде соли с трифторуксусной кислотой.
Пример 40
4-Фтор-N-(транс-2-фенилциклопропил)бензамид (Энантиомер 1)
Рацемический 4-Фтор-N-(транс-2-фенилциклопропил)бензамид (соединение примера 39) разделяют на энантиомеры препаративной ВЭЖХ на хиральной фазе (Chiralpak AD; элюент: ацетонитрил/изопропанол (120/5) + 0,1% диэтиламин).
MC: m/e=256(M+H)+. ВЭЖХ: RT=4,07 мин (колонка Daicel Chiralpak AD, 250 х 4,6 мм, 10 мк; элюент: ацетонитрил/изопропанол (120/5) + 0,1% диэтиламина; скорость потока 1,000 мл/мин).
Пример 41
4-Фтор-N-(транс-2-фенилциклопропил)бензамид (Энантиомер 2).
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в примере 40, разделением рацемического 4-фтор-N-(транс-2-фенилциклопропил)бензамида.
MC: m/e = 256 (M+H)+. ВЭЖХ: RT = 4,47 мин (колонка Daicel Chiralpak AD, 250 x 4,6 мм, 10 мкм; элюент: ацетонитрил/изопропанол (120/5) + 0,1% диэтиламина; скорость потока 1,000 мл/мин).
Определение активации транскрипции eNOS
Активацию транскрипции eNOS определяют, как подробно описано у Li et al., "Activation of protein kinase C alpha and/or epsilon enhances transcription of the human endothelial nitric oxide synthase gene", Mol. Pharmacol. 53 (1998) 630.
В нескольких словах, фрагмент 5' (длиной 3,5 т.п.о.) стартового кодона гена eNOS клонируют, секвенируют и клонируют в экспрессионные плазмиды люциферазы светлячков, чтобы контролировать активацию промотора eNOS активностью репортерного гена. Для испытания соединений используют линию эндотелиальных клеток человека, стабильно трансфицируемую и экспрессирующую данную конструкцию промотор-репортер. Клетки инкубируют с соединениями в течение 18 ч.
Все соединения растворяют в стерильном диметилсульфоксиде (ДМСО). В полной среде допускается конечная концентрация 0,5% DMSO. В указанных клетках измеряют индукцию экспрессии репортерного гена с помощью стандартной системы анализа лициферазы (Promega, Cat. No E150) в соответствии с инструкциями производителя.
Индукцию люциферазы в клетках, инкубированных исследуемыми с соединениями, сравнивают с клетками, инкубированными только с растворителем. Отношение обеих активностей (отношение транскрипция/индукция, TIR) изображают как функцию от концентрации соединения. Обычно значения TIR при низких концентрациях начинаются с 1, указывая на отсутствие действия соединений, и увеличивается до максимального значения TIR, TIR(max), которое указывает на увеличение транскрипции eNOS. Значения EC50 отношений индукция-транскрипция как функцию концентрации соединения определяют графически.
Воздействие соединений на транскрипцию eNOS подтверждают вторым анализом, основанным на детектировании eNOS белка. Первичные эндотелиальные клетки пупочной вены человека (HUVEC) выделяют и культивируют по стандартным методикам. Сливающиеся клетки инкубируют с соединениями в течение 18 ч и действие соединений на экспрессию eNOS белка определяют количественно по методике «вестерн-блоттинг». После инкубации с соединениями HUVEC лизируют в ледяном лизисном буфере, содержащем 10 ммоль трис-HCl (pH 8,0), 1% SDS и ингибиторы протеазы. Лизат подвергают стандартной денатурации электрофорезом в полиакриламидном геле и осуществляют блоттинг на нитроцеллюлозных мембранах. Используя специфические первичные моноклональные антитела (Transduction Laboratories, UK) и щелочную фосфатазу, меченную вторичными антителами (Jackson Labs), визуализируют характерную полосу eNOS белка и определяют количественно методом, базирующемся на детектировании хемилюминисценции.
Результаты показаны в таблице 2.
| Таблица 2 | |
| Отношения транскрипции eNOS к индукции | |
| Соединение примера № | EC50 (мкМ) |
| 1 | 18 |
| 2 | 0,060 |
| 3 | 0,30 |
| 4 | 0,33 |
| 5 | 0,16 |
| 6 | 0,32 |
| 7 | 1,8 |
| 8 | 2,0 |
| 9 | 3,5 |
| 10 | 5,1 |
| 11 | 0,78 |
| 12 | 10 |
| 13 | 1,3 |
| 14 | 11 |
| 15 | 59 |
| 16 | 32 |
| 17 | <0,01 |
| 18 | 0,33 |
| 19 | 0,45 |
| 20 | 0,11 |
| 21 | 0,24 |
| 22 | 24 |
| 23 | 0,60 |
| 24 | 0,95 |
| 25 | 1,1 |
| 26 | 0,29 |
| 27 | 4,3 |
| 28 | 0,43 |
| 29 | 0,10 |
| 30 | 0,10 |
| 31 | 0,47 |
| 32 | 1,8 |
| 33 | 12 |
| 34 | 1,2 |
| 35 | 0,062 |
| 36 | 0,31 |
| 37 | 0,26 |
| 38 | 0,23 |
| 39 | 0,19 |
| 40 | 1,5 |
| 41 | 0,18 |
Действие соединений данного изобретения также можно исследовать на указанных ниже моделях животных (эксперименты на животных проводят в соответствии с законом Германии о защите животных и нормами по использованию подопытных животных, как указано в инструкции по уходу и использованию лабораторных животных Национальных институтов здравоохранения США).
Животные и обработка (Опыты A-C)
Используют ApoE-дефицитных и eNOS-дефицитных мышей (C57BL/6J фенотип, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me). Возраст всех животных составляет 10-12 недель, а масса - 22-28 г. За три дня до хирургической операции мышей разделяют на 4 группы (контроль ApoE, n=10-12; ApoE с тестируемыми соединениями, n=10-12; контроль eNOS, n=10-12; eNOS с тестируемыми соединениями, n=10-12), животные получают или стандартный рацион грызунов (содержащий 4% жиров и 0,001% холестерина, далее таких животных называют группой плацебо), или стандартный рацион грызунов плюс испытываемое соединение (10 или 30 мг/кг/в день перорально (p.o.)).
A. Антигипертензивное действие на мышей с «нокаут по АроЕ»
Кровяное давление у мышей, находящихся в сознании, определяют с помощью компьютеризованной системы «tail-cuff» (Visitech Systems, Apex, Nc). После обработки испытываемыми соединениями ApoE-дефицитных и eNOS-дефицитных мышей кровяное давление сравнивают с результатами, полученными при лечении плацебо.
B. Ингибирование образования неоинтимы и атерогенеза (манжета бедренной артерии)
После 3 дней обработки ApoE-дефицитных мышей соответствующим соединением (10 мг/кг/в день, введенным в пищу) животных анестизируют внутрибрюшинной инъекцией фенобарбитала (60 мг/кг), затем внутримышечно вводят ксилазин (2 мг/кг) и налагают манжету вокруг бедренной артерии, как описано в работе [Moroi et al. (J. Clin.Invest. 101 (1998) 1225)]. Коротко: вскрывают левую бедренную артерию, вокруг артерии помещают негерметичную полиэтиленовую манжету (2 мм), сделанную из трубки PE-50 (внутренний диаметр 0,56 мм, внешний диаметр 0,965 мм, Becton Dickinson, Mountain View, Ca) и прикрепляют к месту двумя 7-0 шовными нитями. Правую бедренную артерию изолируют от окружающих тканей, но манжету не налагают. Обработку соответствующим соединением продолжают в течение 14 дней после данной операции. Затем животных умерщвляют. Аорту используют для определения экспрессий eNOS сосудов количественным методом «вестерн-блоттинг». Обе бедренные артерии удаляют, фиксируют в формалине и помещают в парафин. Нарезают 20 поперечных срезов (10 мкм) из части левой бедренной артерии с манжетой и из соответствующего сегмента правой бедренной артерии. Срезы затем окрашивают обычным методом гематоксилином и эозином. Морфометрические анализы проводят с помощью компьютерной программы анализа изображения. (LeicaQWin, Leica Imaging Systems, Cambridge, GB). Для каждого среза определяют площадьпросвета, неоинтимы и медиа (средний слой). С этой целью неоинтиму определяют как областьмежду просветом и внутренней эластичной оболочкой, медиа определяют как областьмежду внутренней и внешней эластичной оболочкой. Отношение площади неоинтимы и площади медиа обозначается, как неоинтима/медиа отношение. Результаты, полученные в группе мышей, которых обрабатывали тестируемым соединением, сравнивают с результатами, полученными в группе плацебо.
C. Профилактика образования атеросклеротических бляшек при длительной обработке
ApoE-дефицитных мышей обрабатывают в течение 16 недель соответствующим соединением, вводимым с пищей, и в конечном счете мышей умерщвляют. Из каждой мыши удаляют аорты, фиксируют их в формалине и заключают в парафин. Образование бляшек оценивают пообразованию повреждений липидов в аортах (от дуги аорты до диафрагмы) и проводят анализ с помощью окрашивания масляным красным O. Для количественного определения действия соответствующего соединения на экспрессию eNOS в сосудах в данном эксперименте используют бедренные артерии. Результаты, полученные в группе мышей, которым вводили соединения, сравнивают с результатами в группе плацебо.
D. Улучшение коронарных функций у больных ApoE-дефицитных мышей
В экспериментах используют старых мышей-самцовдикого типа C57BL/6J (Charles River Wiga GmbH, Sulzfeld)и ApoE-дефицитных мышей (C57BL/6J фенотип, Jackson Laboratory, Bar Harbor, Me) 6-месячноговозраста и массой 28-36 г.Мышей разделяют на 3 группы (C57BL/6, n=8; контрольная группа ApoE-дефицитных мышей, n=8; группа ApoE-дефицитных мышей,которым вводят соответствующее соединение, n=8),в течение 8 недель животные получают или обычный рацион грызунов (содержащий 4% жиров и 0,001% холестерина), или стандартный рацион грызунов плюс испытываемое соединение (30 мг/кг/в день перорально). Мышей анестезируют пентабарбитоном натрия (100 мг/кг внутрибрюшинно), сердца быстро иссекают и помещают в ледяной буфер для перфузии. Аорту канюлируют и соединяют с аппаратурой для перфузии (Hugo Sachs Electronics, Freiburg, Germany), которую немедленно запускают при постоянном давлении перфузии 60 мм рт.ст. Сердца перфузируют ретроградным способом, модифицированным бикарбонатным буфером Кребса, уравновешенным 95% О2 и 5% CO2 и поддерживаемым при температуре 37,5°C.
Небольшую трубку со скошенным краем (ПЭ 50) пропускают через пульмональную вену в левый желудочек и проталкивают через стенку желудочка, закрепляют в верхушке желобковым концом и присоединяют к кончику микроманометра (Millar 1.4 French). Левое предсердие канюлируют через ту же пульмональную вену и сердце переключают в рабочий режим с постоянным давлением преднагрузки 10 мм рт.ст. и давлением постнагрузки 60 мм рт.ст.Отток из аорты и приток в предсердие непрерывно измеряют с помощью ультразвукового зонда (HSE/Transonic Systems Inc.). Коронарный поток рассчитывают как разницу между потоком в предсердие и оттоком из аорты. Все гемодинамические данные получают в цифровой форме со скоростью отбора 1000 Гц и регистрируют на ПК с помощью специальной программы (HEM, Notocord).
Сердцам дают возможность стабилизироваться в течение 30 мин. Все функциональные гемодинамические данные измеряют во время стационарного состояния и во время нагрузки давлением и объемной нагрузки. Кривые для функции левого желудочка строят, варьируя давление преднагрузки. Для получения кривых преднагрузки постнагрузку устанавливают 60 мм рт.ст. и регулируют преднагрузку шагами по 5 мм рт.ст. в интервале от 5 до 25 мм рт.ст. Сердцам дают возможность стабилизироваться до исходного состояния между нагрузкой давлением и объемной нагрузкой.
1. Соединение формулы I
в любой из его стереоизомерных форм или в виде их смеси в любом соотношении, или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле I: R1 представляет собой арил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из группы, включающей C1-С6-алкил и галоген;
R2 представляет собой арил или гетероарил, представляющий собой остаток 5-6-членного ароматического моноциклического гетероцикла, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома и/или 1 атом серы или кислорода, или остаток 9-10-членного ароматического бициклического гетероцикла, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома, каждый из которых является незамещенным или содержит 1-3 одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, состоящей из:
галогенов, NH2, незамещенных С1-С10-алкила, С1-С10-алкокси, C1-С10-алкиламино и ди(С1-С10-алкил)амино, и по меньшей мере, монозамещенного C1-С10-алкила, заместители которого выбраны из группы, состоящей из ОН, С1-С8-алкокси, фенила; гетероарил(С1-С4-алкила), представляющего собой 5-6-членное кольцо, содержащее в качестве гетероатома 1 атом азота или серы; CF3; S(O)mR20; R26SO2NH; R27SO2N(C1-C6-алкил)-; и остатка насыщенного алифатического моноциклического 5-6-членного гетероцикла, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей N и О, причем данный гетероцикл может быть замещен одним или несколькими заместителями, представляющими C1-С3-алкил,
R20 представляет собой C1-С10-алкил,
R26, независимо от R20, определен как R20;
R27, независимо от R20, определен как R20;
арил представляет собой фенил, нафт-1-ил или нафт-2-ил;
m представляет собой 2;
n представляет собой 1, 2, 3 или 4;
при условии, что если R1 представляет собой незамещенный фенил, R2 не может быть незамещенным фенилом, 4-бромфенилом, 3-метоксифенилом, незамещенным тиенилом, нафтиридинилом, незамещенным пиридинилом, 2,6-дихлорпиридин-4-илом или 3,4,5-триметоксифенилом.
2. Соединение формулы I по п.1 в любой из его стереоизомерных форм или в виде их смеси в любом соотношении, или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле I остаток R1 представляет собой незамещенный фенил.
3. Соединение формулы I по любому из пп.1 и 2 в любой из его стереоизомерных форм или в виде их смеси в любом соотношении, или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле I число n представляет собой 1.
4. Соединение формулы I, по любому из пп.1-3, в любой из его стереоизомерных форм или в виде их смеси в любом соотношении, или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле I число n представляет собой 3.
5. Соединение формулы I по любому из пп.1-3 в любой из его стереоизомерных форм или в виде их смеси в любом соотношении, или его фармацевтически приемлемая соль, где в формуле I остаток R2 представляет собой фенил или гетероарил, представляющий собой остаток 5-6-членного ароматического моноциклического гетероцикла, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома и/или 1 атом серы или кислорода, или остаток 9-10-членного ароматического бициклического гетероцикла, содержащий 1-2 атома азота в качестве гетероатома, каждый из которых является незамещенным или содержит 1-3 одинаковых или разных заместителей, выбранных из группы, включающей: F; Cl; Br, C1-С3-алкил; С1-С3-алкоксиметил; CF3; фенил; гетероарилметил-, представляющий собой 5-6-членное кольцо, содержащее в качестве гетероатома 1 атом азота или серы, С1-С3-алкокси; C1-С3-алкилсульфонил; NH2; С1-С4-алкиламино; ди(С1-С4-алкил)амино; (С1-С3-алкил)-SO2NH-; -SO2NH(C1-С4-алкил); пирролидинил; пиперидинил и морфолинил, причем каждый из этих гетероциклов может быть замещен одним или несколькими заместителями, представляющими C1-С3-алкил.
6. Соединение формулы I в любой из его стереоизомерных форм или в виде их смеси в любом соотношении, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-5, для применения в качестве фармацевтического средства для стимуляции экспрессии эндотелиальной NO синтазы.
7. Фармацевтическая композиция, стимулирующая экспрессию эндотелиальной NO синтазы, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I в любой из его стереоизомерных форм или в виде их смеси в любом соотношении, и/или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Применение соединения формулы I в любой из его стереоизомерных форм или в виде их смеси в любом соотношении, и/или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-5 для изготовления лекарственного средства для стимуляции экспрессии эндотелиальной NO-синтазы.
9. Применение соединения формулы I в любой из его стереоизомерных форм или в виде их смеси в любом соотношении, и/или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-5 для изготовления лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, стабильной и нестабильной стенокардии, коронарной болезни, острого коронарного синдрома, сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, удара, тромбоза, окклюзии периферических артерий, эндотелиальной дисфункции, атеросклероза, рестеноза, повреждения эндотелия после РТСА, гипертензии, артериальной первичной гипертензии, легочной гипертензии, артериальной вторичной гипертензии, вазоренальной артериальной гипертензии, хронического гломерулонефрита, эректильной дисфункции, диабета, осложнений диабета, нефропатии, ретинопатии, ангиогенеза, бронхиальной астмы, хронической почечной недостаточности, остеопороза, ограниченной способности запоминать или ограниченной способности к обучению.
