Замещенные n-[ -азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения

Замещенные N-[(ω-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды в качестве средств с антиагрегационной активностью и способы их получения

где Х и Y означают СН-группу, n означает 2 или 4, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли, n означает 3, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 2 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкоксигруппу с числом атомов углерода от 2 до 4, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли, где Х означает СН-группу, Y означает атом азота, n означает 2, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 2 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли, n означает 3 или 4, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли, где Х и Y означают, одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С, составляющую вместе аннелированное с гетероциклом кольцо, n означает целое число от 2 до 4, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли, и применение в качестве антиагрегационных препаратов. Антиагрегационная активность N-[ω-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов общей формулы I, например гидрохлорида N-[4-(1Н-триазол-1-ил)бутил]-n-метилбензолсульфамида (35), выше, чем у эталона дазоксибена. 4 н.п. ф-лы, 5 табл.

 

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, а именно к замещенным N-[(ω-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидам общей формулы I:

где Х и Y означают атом азота или СН-группу, или одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С, составляющую вместе аннелированное с гетероциклом кольцо, n означает целое число от 2 до 4, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли.

Соединения общей формулы I могут найти применение в качестве лекарственных препаратов, ветеринарных и фитотерапевтических препаратов, в первую очередь в качестве лекарственных препаратов с антиагрегационной активностью.

Изобретение относится к способам получения соединений формулы I и использованию этих соединений в качестве антиагрегантов.

Известен N-(имидазол-1-илпропил)бензолсульфамид II [US 02193596 Int. Cl.⁴ C07D 307/56. Preparation of amino acid derivatives as inhibitors of protein isoprenil transferases/ Sebti S., Hamilton A., Augeri D., Barr K., Donner G., Fakhoury S., O'Connor S., Rosenberg S., Shen W., Szczepankiewicz В., Gunawardana I. - Заявл. 30.10.2001], обладающий противораковой активностью за счет ингибирования протеинизопренилтрасферазы.

Известны нитроимидазолилэтилбензолсульфамиды общей формулы III [патент ФРГ DE 2248632 Int. Cl. C07D 49/36. 1-(2-Arylsulfonylaminoathyl)-2-methyl-5-nitroimidazole und Verfahren zu deren Herstellung. / Crnitsch Z., Gluntschitsch B. - Заявл. 04.10.1972, Crnic Z., Gluncic B. Imidazoles II. Synthesis and pharmacological properties of nitroimidazol-1-yl-ethylsylfonamides. // Croat.Chem.Acta. - 1981. - Vol.54, №2. - p.225-232], где R галоген-, метил-, амино- или ацетаминогруппа, проявляющие бактерицидные свойства, сравнимые с метронидазолом.

Наиболее близки по структуре, способу получения и применению к заявленным N-[ω-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидам I (ω-азол-1-ил)алкилбензолсульфамиды общей формулы IV, проявляющие антиагрегационные и антигипертензивные свойства,

где Az - имидазол, триазол; n от 1 до 8; R - водород, метокси-, этокси-, пропокси-, галоген-, ацетиламиногруппы [US 4610981 Int. Cl⁴. A61K 31/635. N-(1H-imidazol-1-yl) and (1H-1,2,4-triazol-1-yl)-alkyl)benzenesulfonamides and thromboxane synthetase /antihipertensive compositions/ Marsico J., Wright W. - Заявл. 11.02.1985]. Взаимодействие между замещенными бензолсульфохлоридами и ω-азолилалкиламинами, в которых n от 1 до 8, проводили двумя способами. По первому реакцию проводили в дихлорметане, а в качестве акцептора хлороводорода использовали водный раствор гидрокарбоната натрия. По второму реакцию проводили в воде, а в качестве акцептора хлороводорода использовали гидроксид натрия. В результате взаимодействия в течение от 16 до 48 часов получены (ω-азол-1-ил)алкилбензолсульфамиды общей формулы IV с выходом от 20 до 70%.

Техническая задача данного изобретения состоит в увеличении эффективности антиагрегационных лекарственных средств и расширении ассортимента гематотропных препаратов.

Поставленная задача решается получением соединений общей формулы I, обладающих антиагрегационной активностью, а также в увеличении эффективности антиагрегационных свойств за счет применения N-[ω-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов I и расширении ассортимента гематотропных препаратов.

Соединения общей формулы I получали путем взаимодействия замещенных бензолсульфохлоридов V, где R одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкоксигруппу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу и (ω-азол-1-ил)алкиламинов VI, в которых Х и Y означают атом азота или СН-группу, или одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С, составляющую вместе аннелированное с гетероциклом кольцо, n означает целое число от 2 до 4, m означает число от 1 до 2.

Взаимодействие между исходными соединениями проводили двумя способами. По первому способу реакцию проводили в гетерофазной системе вода - органический растворитель, например хлороформ, этилацетат и др., в различных соотношениях от 1:0.2 до 1:5, при температуре 0-50°С, в течение 1÷10 часов в присутствии акцепторов хлороводорода, например карбоната калия, гидрокарбоната калия, триэтиламина и др.

По второму способу реакцию между исходными соединениями проводили аналогично первому способу, при температуре 10÷40°С, в течение 1÷5 часов с добавлением 0,1÷5 мол.% катализатора межфазного переноса, например тетрабутиламмоний гидроксида, тетрабутиламмоний бромида, триэтилбензиламмоний хлорида, катамина АВ, краун-эфиров и др.

Первое место среди причин летального исхода занимают заболевания сердечно-сосудистой системы. Назначение антитромбоцитарных препаратов (антиагрегантов) предупреждает развитие тяжелых сосудистых осложнений, снижает риск тяжелых сосудистых исходов: инфаркта миокарда, инсультов; является важной составной частью лечения и профилактики стенокардии, атеросклероза периферических артерий и проявлений атеротромбоза [Antitrombotic Trialist's Collaboration. Collaborativ meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. // Brit. Med. J. - 2002. - Vol.324. - P.71-86].

Антиагреганты ингибируют агрегацию тромбоцитов, уменьшают их способность к склеиванию и прилипанию (адгезии) к эндотелию кровеносных сосудов. Антиагреганты способны не только предупреждать агрегацию, но и вызывать дезагрегацию уже агрегированных кровяных пластинок. Применяют их для предупреждения образования послеоперационных тромбов, при тромбофлебитах, тромбозах сосудов сетчатки, нарушениях мозгового кровообращения и др., а также для предупреждения тромбоэмболических осложнений при ишемической болезни сердца и инфаркте миокарда. [Харкевич Д.А. Фармакология. - М.: ГЭОТАР Медицина, 2000. - 664 с.].

Важное место среди антиагрегантов занимают производные азолов, в первую очередь имидазола, являющиеся ингибиторами тромбоксансинтетазы [Демина О.В., Ходонов А.А., Швец В.И., Варфоломеев С.Д. Агрегация тромбоцитов человека: молекулярно-кинетические механизмы и пути регуляции. // Биолог. мембраны. - 2002. - Т.19, №2. - С.115-152].

После стимуляции клетки арахидоновая кислота высвобождается из мембранных фосфолипидов и превращается в результате последовательности ферментных реакций (каскад арахидоновой кислоты) во множество различных метаболитов по двум основным путям - липоксигеназному и циклооксигеназному. Продуктами циклооксигеназного пути являются широко распространенные простагландины, из устойчивого простациклина PGH₂ образуется как простациклин (PGI₂), образующийся в эндотелии сосудов, так и тромбоксан (TxA₂), который синтезируется в тромбоцитах. При ряде заболеваний наблюдается дисбаланс между этими двумя эйкозаноидами, перепроизводство тромбоксана A₂ выявлено при многих патологических состояниях. Ингибиторы тромбоксансинтетазы, например дазоксибен, блокируют биосинтез тромбоксана, при этом наблюдается конверсия тромбоцитарных эндоперекисей (PGH₂) в простациклин PGI₂, что способствует повышению атромбогенных свойств сосудистой стенки, ингибированию адгезии тромбоцитов, их агрегации и коагуляции, а также может сопровождаться понижением давления [Garsia-Szabo R.R., Peterson M.B., Watkins W.D. et al. Thromboxane generation after thrombin. Protective effect of thromboxane synthetase inhibition on lang fluid balance. // Circ. Res. - 1983. - Vol.53, №2. - P.214-222].

Многие антиагреганты - ингибиторы тромбоксансинтетазы применяют в качестве вазодилаторов, антигипертензивных препаратов, антиангинальных средств, церебровазодилаторов, коронарных вазодилаторов, средств лечения бронхиальной астмы и ринита.

В области эффективных антитромбоцитарных средств особое внимание уделяется веществам, специфически влияющим на пути синтеза и утилизации тромбоксана А₂.

В настоящее время наибольший интерес представляют разработки специфических антагонистов тромбоксановых рецепторов и бифункциональных препаратов, которые одновременно являлись бы и ингибиторами тромбоксансинтетазы, и антагонистами тромбоксанового рецептора. При селективном блокировании тромбоксансинтетазы в тромбоцитах происходит подавление биосинтеза тромбоксана А₂ и накопление простациклина, что, тем не менее, может не приводить к предотвращению агрегации самих тромбоцитов, поскольку простациклин является агонистом тромбоксана А₂ и может стимулировать агрегацию через тромбоксановый рецептор.

Антиагрегационный эффект N-[(ω-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов формулы I в экспериментах in vivo исследован при фармакологически приемлемой дозе 10 мг/кг. Сопоставление данных, полученных при изучении влияния соединений 32, 35 и 36 на плазменные факторы свертывания крови in vivo, позволило установить, что введение этих соединений приводит к увеличению протромбинового времени от 373 до 2235% по сравнению с контролем, больше, чем у эталона дазоксибена (гидрохлорид 4-[2-(имидазол-1-ил)этокси]бензойной кислоты) (352%). Тромбиновое время также возрастает от 108 до 522% по сравнению с контролем. По этому показателю соединение 17 существенно превосходит эталон - дазоксибен (184%). Существенно возрастает такой показатель как АЧТВ, который составляет от 174 до 4026% по сравнению с контролем. Соединение 35 более чем в 20 раз превосходит дазоксибен (189%) по этому показателю.

Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.

Пример №1. Получение N-[2-(1H-триазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (1). Смешивают 0,449 г (2,5 ммоль) гидрохлорида 2-(1H-триазол-1-ил)этиламина, 10 мл дистиллированной воды, перемешивают до гомогенизации, добавляют 1,40 г (1 ммоль) карбоната калия и раствор 0,554 г (2,5 ммоль) n-нитробензолсульфохлорида в 50 мл хлороформа. Реакционную массу перемешивают в течение 3-х часов при комнатной температуре, полученный осадок отфильтровывают и промывают 10 мл воды. Получают 0,342 г (46,1%) N-[2-(1H-триазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (1) с Т.пл. 172-174°С.

Пример №2. Получение N-[2-(1H-триазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (1). Смешивают 0,449 г (2,5 ммоль) гидрохлорида 2-(1H-триазол-1-ил)этиламина, 10 мл дистиллированной воды, перемешивают до гомогенизации, добавляют 1,40 г (1 ммоль) карбоната калия и раствор 0,554 г (2,5 ммоль) n-нитробензолсульфохлорида в 50 мл хлороформа, дабавляют 1 мол.% тридекагидрата тетрабутиламмоний гидроксида. Реакционную массу перемешивают в течение 5-ти часов при комнатной температуре, полученный осадок отфильтровывают и промывают 10 мл воды. Получают 0,57 г (86%) N-[2-(1H-триазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (1) с Т.пл. 172-174°С.

Пример №3. Получение N-[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (2).

Смешивают 1,71 г (0,01 моль) гидрохлорида 2-(1H-имидазол-1-ил)этиламина, 20 мл дистиллированной воды, перемешивают до гомогенизации, добавляют 4,140 г (0,03 моль) карбоната калия. Затем добавляют раствор 2,215 г (0,01 моль) n-нитробензолсульфохлорида в 30 мл метилэтилкетона при температуре 10°С, перемешивают в течение 1 часа, выпавший осадок отфильтровывают и получают 2,01 г (68%) N-[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (2) Т.пл. 186-188°С.

Таблица №1
Выход и температуры плавления замещенных N-[ω-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов
№ соединения	X	Y	R	n	Выход, %	Т.пл., °С
1	2	3	4	5	6	7
3	СН	СН	4-СН3	2	43	160-162
4	СН	СН	2-NO2	2	51	153-154
5	СН	СН	3-NO2	2	55	164-166
6	СН	СН	3-CF3	2	47	154-156
7	СН	СН	4-CF3	2	50	148-150
8	СН	СН	4-OCF3	2	63	185-187
9	СН	СН	4-СООС2Н5	2	60	151-153
10	СН	СН	4-СН3	3	52	110-112
11	СН	СН	2-NO2	3	44	114-116
12	СН	СН	3-NO2	3	52	137-139
13	СН	СН	4-NO2	3	58	масло
14	СН	СН	3-CF3	3	57	116-118
15	СН	СН	4-OCF3	3	83	масло
16	СН	N	4-СН3	2	95	153-155
17	СН	N	4-СН3	3	53	74-76
18	СН	N	4-СН3	4	89	178-180
19	СН	N	2-NO2	4	71	95-97

Пример №4. Получение гидрохлорида N-[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (32). К раствору 0,342 г (1,5 ммоль) N-[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (2) в 5 мл метилового спирта при перемешивании добавляют 1,32 мл (1,98 ммоль) 1,47 М раствора хлороводорода в метаноле. Растворитель отгоняют в вакууме водоструйного насоса досуха. Получают 0,429 г (95%) гидрохлорида N-[2-(1H-имидазол-1-ил)этил]-n-нитробензолсульфамида (32) с Т.пл. 250-252°С.

Аналогично получены гидрохлориды замещенных N-[ω-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов: из N-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]-м-трифторметилбензолсульфамида (13) гидрохлорид N-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]-м-трифторметилбензолсульфамида (33) в виде масла, из N-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]-м-нитробензолсульфамида (11) гидрохлорид N-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]-м-нитробензолсульфамида (34) с Т.пл. 168-170°С, из N-[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-м-трифторметилбензолсульфамида (21) гидрохлорид N-[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бутил]-м-трифторметилбензолсульфамида (35) с Т.пл. 104-106°С, из N-[4-(1H-триазол-1-ил)бутил]-n-метилбензолсульфамида (18) гидрохлорид N-[4-(1H-триазол-1-ил)бутил]-n-метилбензолсульфамида (36) с Т.пл. 103-105°С.

Пример №5. Биологические испытания N-[ω-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов на наличие антиагрегационной активности in vivo. Сравнительное изучение действия новых соединений общей формулы I и дазоксибена (гидрохлорид 4-[2-(имидазол-1-ил)этокси]бензойной кислоты) на плазменные факторы свертывания крови in vivo.

Подтверждение биологической эффективности исследуемых химических соединений проводилось in vivo на мелких лабораторных животных. В качестве биологической модели выступали бесплодные крысы-самцы массой 190-220 г, прошедшие карантин в течение 14 суток. Препарат вводили внутрижелудочно жестким зондом в дозе 10 мг/кг. Контрольной группе вводилась дистиллированная вода тем же способом в аналогичном объеме. Через 24 часа у животных из опытной и контрольной группы отсекалась голова, и производился отбор свежей крови.

Плазму, обедненную тромбоцитами, готовили смешиванием 9 частей свежесобранной крови животного с 1 частью 0.11 М раствора цитрата натрия; смесь центрифугировали в течение 15 мин при 3000 об/мин; плазму отбирали в пластиковую пробирку.

Для определения протромбинового времени использовали набор реактивов для определения протромбинового времени НПО «Ренам»; для определения тромбинового времени использовали набор реактивов для определения тромбинового времени НПО «Ренам»; для определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) использовали набор реактивов для определения (АЧТВ) НПО «Ренам». Определение проводили на коагулометре «Минилаб 701» (Россия).

Тромбопластин-кальциевую смесь (ТСК) готовили по методике, прилагаемой к наборам реактивов. Перед анализом ТСК в пластиковые кюветы вносили 100 мкл исследуемой плазмы, прогревали в течение 60 с при 37°С и добавляли 200 мкл ТСК. Время свертывания определяли на коагулометре. Исследовали парные пробы (опыт. контроль), рассчитывали среднюю арифметическую величину. Результаты проведенных испытаний приведены в таблице 3.

Таблица №3
Влияние N-[ω-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов и дазоксибена на протромбиновое время
№ соединения	Протромбиновое время	Увеличение протромбинового времени исследуемых соединений по сравнению с контролем, %
контроль	опытный образец
дазоксибен	7.33	25.80	351.9
32	7.25	137.30	1891.0
35	7.25	27.05	373.1
36	6.80	152.0	2235.3

Рабочий раствор тромбина готовили по методике, прилагаемой к наборам реактивов. В пластиковые кюветы вносили 200 мкл исследуемой плазмы, прогревали в течение 60 с, при 17°С и добавляли 200 мкл рабочего раствора тромбина. Время свертывания определяли на коагулометре. Исследовали парные пробы, рассчитывали среднюю арифметическую величину. Результаты проведенных испытаний приведены в таблице 4.

Таблица №4
Влияние N-[ω-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов и дазоксибена на тромбиновое время
№ соединения	Тромбиновое время	Увеличение тромбинового времени исследуемых соединений по сравнению с контролем, %
контроль	опытный образец
дазоксибен	22.90	42.20	184.3
32	7.25	137.30	1891.0
35	7.25	27.05	373.1
36	6.80	152.0	2235.3

АЧТВ-реагент готовили по методике, прилагаемой к наборам реактивов. В пластиковые кюветы вносили 100 мкл исследуемой плазмы и 100 мкл раствора АЧТВ-реагента. Смесь прогревали в течение 120 с и добавляли 100 мкл прогретого 0,025 М раствора хлористого кальция. Время образования сгустка определяли на коагулометре. Исследовали парные пробы, рассчитывали среднюю арифметическую величину. Результаты проведенных испытаний приведены в таблице 5.

Таблица №5
Влияние N-[ω-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов и дазоксибена на АЧТВ
№ соединения	АЧТВ	Увеличение АЧТВ исследуемых соединений по сравнению с контролем, %
контроль	опытный образец
дазоксибен	15.06	28.45	188.9
32	7.25	137.30	1891.0
35	7.25	27.05	373.1
36	6.80	152.0	2235.3

Таким образом, способ получения целевых N-[ω-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов I выгодно отличается от ранее описанных методов тем, что позволяет увеличить выход и сократить время проведения реакции. Использование катализаторов межфазного переноса позволяет уменьшить или целиком избавиться от образования побочных продуктов.

Испытание полученных соединений in vivo на антиагрегационную активность показало, что новые соединения превосходят по влиянию на плазменные факторы крови известный антиагрегационный препарат дазоксибен.

1. Замещенные N-[(ω-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамиды общей формулы (I)

где X и Y означают СН-группу, n означает 2 или 4, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли, n означает 3, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 2 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 2 до 4, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли, где Х означает СН-группу, Y означает атом азота, n означает 2, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 2 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли, n означает 3 или 4, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли, где Х и Y означают одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С составляющую вместе аннелированное с гетероциклом кольцо, n означает целое число от 2 до 4, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, и их соли.

2. Способ получения N-[ω-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов общей формулы (I)

где Х и Y означают СН-группу, n означает 2 или 4, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4,

n означает 3, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 2 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 2 до 4, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4,

где Х означает СН-группу, Y означает атом азота, n означает 2, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 2 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4,

n означает 3 или 4, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4,

где Х и Y означают одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С составляющую вместе аннелированное с гетероциклом кольцо, n означает целое число от 2 до 4, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4,

заключающийся во взаимодействии замещенных бензолсульфохлоридов II, где R одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу, с числом атомов углерода от 1 до 4

ω-(азол-1-ил)алкиламинов III, в которых Х и Y означают атом азота или СН-группу, или одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С составляющую вместе аннелированное с гетероциклом кольцо, n означает целое число от 2 до 4 в гетерофазной системе вода - органический растворитель, например, хлороформ в различных соотношениях от 1:0.2 до 1:5, при температуре от 0 до 50°С, в присутствии акцепторов хлороводорода.

3. Способ получения М-[ω-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов общей формулы (I)

где Х и Y означают атом азота или СН-группу, или одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С составляющую вместе аннелированное с гетероциклом кольцо, n означает целое число от 2 до 4, заключающийся во взаимодействии замещенных бензолсульфохлоридов II, где R одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4

и (ω-азол-1-ил)алкиламинов III, в которых Х и Y означают атом азота или СН-группу, или одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С составляющую вместе аннелированное с гетероциклом кольцо, n означает целое число от 2 до 4 в гетерофазной системе вода - органический растворитель, например, хлороформ в различных соотношениях от 1:0.2 до 1:5, при температуре от 10 до 40°С, в присутствии акцепторов хлороводорода, в присутствии от 0,1 до 5 мол.% катализаторов межфазного переноса.

4. Применение замещенных N-[ω-азол-1-ил)алкил]бензолсульфамидов общей формулы (I)

где X и Y означают атом азота или СН-группу, или одновременно являются цепью С-СН=СН-СН=СН-С составляющую вместе аннелированное с гетероциклом кольцо, n означает целое число от 2 до 4, R - одинаковые или разные означают алкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4, перфторалкокси группу с числом атомов углерода от 1 до 4, нитрогруппу, алкоксикарбонильную группу с числом атомов углерода от 1 до 4 и их солей в качестве антиагрегационных препаратов.