Офтальмологический гель и способ его приготовления
Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии, и может быть использовано в качестве искусственной слезной жидкости. Гель содержит редко-сшитую полиакриловую кислоту и/или ее производные, водный раствор полиэтиленоксида, 1-(β-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2-оксипиримидин (ксимедон), бензалкония хлорид, динатрия эдетат (трилон Б), гентамицина сульфат, воду очищенную. Способ приготовления геля заключается в том, что при интенсивном перемешивании в сухой порошок редко-сшитой полиакриловой кислоты и/или ее производных добавляют водный раствор полиэтиленоксида, взятого, по меньшей мере, в десятикратном избытке по массе по отношению к порошку. Затем при перемешивании добавляют очищенную воду, корректируют рН до величины 6,0-7,0 раствором гидроксида натрия, добавляют при перемешивании предварительно приготовленный в отдельном реакторе щелочной раствор стабилизатора, консерванта и антибиотика путем смешивания водных растворов бензалкония хлорида, динатрия эдетата и гентамицина сульфата с последующим добавлением раствора гидроксида натрия, после чего добавляют ксимедон и вторично корректируют рН. Полученный гель стерилизуют. Изобретение обеспечивает создание гомогенного, однородного, имеющего оптимально необходимую вязкость, осмолярность офтальмологического геля, обладающего функцией регидратанта, кератопротектора и репаранта. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 5 табл.
Изобретение относится к медицине, в частности к офтальмологии, и может быть использовано для лечения синдрома «сухого глаза» в качестве искусственной слезной жидкости, лечения травматических повреждений, трофических нарушений и химических ожогов конъюнктивы, роговицы, кожи, а также во время и после проведения различных операций на роговице.
Клиническая практика свидетельствует, что доля пациентов с синдромом "сухого глаза" (ССГ) в структуре первичной обращаемости к офтальмологу составляет 30-45%. Наиболее частыми причинами обращений являются: климактерический синдром, патология, связанная с последствиями кератитов и дистрофий роговицы, глазной офисный и мониторный синдромы, изменения слезопродукции вследствие инстилляции блокаторов β-адренорецепторов и синдром Съегрена. Также одной из частых причин нарушения стабильности слезной пленки являются оперативные вмешательства, проводимые по поводу аномалий рефракции. Эксимерлазерное излучение во время операции на роговице вызывает повреждение ее эпителия, которое приводит к нарушению связи слезы с поверхностью роговицы. Достаточно распространено применение глазных капель, обладающих сосудосуживающим действием, что при частом и длительном использовании вызывает сухость глаза, не говоря о других осложнениях.
Необходимость исключения неблагоприятных последствий (нарушение питания, помутнение роговицы, плохая эпителизация разреза и, как следствие, снижение зрения) заставляет искать новые средства, способствующие быстрой регенерации тканей роговой оболочки глаза.
Известны препараты местного применения - «искусственные слезы», которые широко используются для защиты роговицы при пониженной секреции слезной жидкости, при синдроме «сухих глаз», для ускорения эпителизации роговицы при травмах (в т.ч. термических ожогах конъюнктивы и роговицы), эрозиях и трофических язвах роговицы. Эти препараты достаточно эффективны после пластических операций на веках, после кератопластики, кератоэктомии, при раздражении глаз, вызванном дымом, пылью, холодом, ветром, солнцем, соленой водой, контактными линзами; после удаления токсических веществ и инородных тел из глаза; при проведении гониоскопии, электроретинографии, электроокулографии, УЗИ глаз и др.
Локальные регидратанты применяют в офтальмологии преимущественно в виде глазных капель (гипромеллоза, Лакрисин и др.) и гелей (карбомер 974Р, Видисик и др.). Основные требования, предъявляемые к заменителям слезы, это - физиологическое значение рН 7,2-7,4, оптимальная вязкость, прозрачность и бесцветность для сохранения ясного зрения, а также пролонгированность действия.
Наиболее известным гелем является глазной гель Видисик (проспект фирмы Dr. Mann Pharma, Германия, 2005 г.), предназначенный для облегчения симптомов сухого кератоконьюктивита. Он содержит редко-сшитую полиакриловую кислоту (Мм˜4000000) 0,2%, сорбитол (4%), усиливающий тиксотропные свойства, очищенную воду (95,69%) и в качестве вспомогательного вещества, выполняющего роль консерванта и стабилизатора - катионо-активный ПАВ - цетримид (0,01%). В состав гидрогеля входит также гидроксид натрия в количестве, достаточном для достижения рН слезной жидкости рН 7,2-7,8.
В процессе нейтролизации щелочью неионогенных звеньев полиакриловой кислоты образуется натриевая соль полиакриловой кислоты, а также происходит адсорбция молекул гидроксида натрия на полимерные звенья полиакриловой кислоты, что и обуславливает как набухание геля, так и его тиксотропные свойства, которые усиливает сорбитол. Под влиянием сил сдвига (моргании) происходит переход геля в жидкую фазу, способствующую его равномерному распределению по поверхности глазного яблока. В состоянии покоя структура препарата восстанавливается. Полиакриловая кислота и сорбитол, присутствующие даже в том небольшом количестве, сильно связывают воду, таким образом, препарат длительное время удерживается на поверхности глазного яблока. Показатель преломления геля (1,3365-1,3405) очень близок к показателю преломления роговицы и слезной пленки (1,375).
Гель Видисик получают погружением сухого полимера на водную поверхность (стадия смачивания), после набухания и оседания полимера гель перемешивают, вводят вспомогательные вещества (стабилизатор и консервант - цитримид, а также вещество, регулирующее тиксотропные свойства - сорбитол).
При лечении более сложных офтальмологических заболеваний, требующих протекторной функции роговицы, стимулирования процессов регенерации роговицы, а также противовоспалительного эффекта, таких как эрозии роговицы, ожогов глаз, кератитов различной этиологии, дистрофических заболеваний роговицы, а также профилактики повреждения роговицы при ношении контактных линз, необходимо в состав геля вводить стимулятор регенерации тканей.
В настоящее время для усиления репаративной регенерации применяются следующие гелиевые средства: диализаты крови животных (актовегин-гель 20%, солкосерил-гель 20%), протектор роговицы - Корнерегель. Механизм действия большей части этих препаратов основан на усилении кислородного метаболизма.
Активное вещество Актовегина и Солкосерила - депротеинизированный гемодериват из телячьей крови с низкомолекулярными пептидами и дериватами нуклеиновых кислот. Препараты активизируют обмен веществ в тканях, улучшают трофику и стимулируют процесс регенерации. Недостатками данных лекаственных средств являются гиперчувствительность препарата, аллергические реакции, местные реакции: зуд, жжение, слезотечение, инъецированность склер.
Наиболее известным гелем, выбранным авторами за прототип, является Корнерегель (проспект фирмы Dr. Mann Pharma, Германия, 2005 г.).
Корнерегель представляет собой гидрогель, основу которого составляет редко-сшитая полиакриловая кислота марки карбомер (карбопол), вспомогательными веществами - стабилизатором и консервантом - являются цетримид, комплексен динатрия эдетат, а в качестве лекарственного вещества используется декспантенол (Пантенол) - (+) 2,4-Диокси-N-(3-оксипропил)-3,3-диметилбутирамид, относящийся к группе репарантов. Декспантенол, содержащийся в Корнерегеле, превращается в живых клетках в пантотеновую кислоту, которая не выполняет самостоятельной функции, а является составной частью широко распространенного в живой природе, чуть ли не ключевого во многих биосистемах, кофермента А (К0А, K0A-SH) и участвует во многих клеточных реакциях, в результате чего ускоряется деление клеток и эпителизация проходит в более ранние сроки. Кроме того, в состав гелей входит гидроксид натрия, который вводится для достижения нужного рН.
Способ приготовления Корнерегеля аналогичен способу приготовления Видисика с добавлением на конечной стадии лекарственного средства.
Недостатком геля Корнерегель является относительно низкая вязкость геля, что требует частых инстилляций. В некоторых случаях, из-за недостаточной вязкости, препараты этой группы не формировали стабильную слезную пленку, сглаживающую неровности роговицы, возникающие после оперативного вмешательства.
Состав Корнерегеля не обуславливает тиксотропных свойств, необходимых для лечения более сложного комплекса офтальмологических заболеваний. Кроме того, в процессе приготовления геля основное лекарственное вещество - декспантенол - способен частично инактивироваться, что связано с возможностью этого соединения гидролизоваться как в кислой среде при добавлении в гель полиакриловой кислоты на начальной стадии, так и при контакте с гидроксидом натрия в процессе доведения геля до необходимого рН. Реакции происходят по аналогии с реакциями гидролиза пантотеновой кислоты.
По своим свойствам пантотеновая кислота типичная оксикислота, которая может образовывать производные как по карбоксильной группе (амиды), так и по спиртовой. Химически эта кислота и пантотеновый спирт неустойчивы в любой среде (кислой и щелочной), легко гидролизуется до β-аланина и пантолактона.
Следовательно, фармакологические свойства пантенола и, соответственно, Корнерегеля будут определяться способом приготовления геля, предотвращающим гидролиз лекарственного вещества, и сохранением тиксотропных и вязкостных характеристик.
Задача, на решение которой направлено изобретение, заключается в создании офтальмологического геля, обеспечивающего функции регидратанта, кератопротектора и репаранта, проявляющего необходимые качества по гомогенности, однородности, вязкости, осмолярности, тиксотропности на поверхности глазного яблока.
Указанная задача решается группой изобретений, объединенных единым изобретательским замыслом. Предлагается состав офтальмологического геля и способ его приготовления.
В предлагаемом офтальмологическом геле, содержащем 0,2-0,5% редко-сшитой полиакриловой кислоты и/или ее производных, консерванты, стабилизаторы, лекарственное вещество из группы репарантов, воду очищенную и имеющем значения рН в пределах рН слезной жидкости, согласно изобретению в качестве лекарственного вещества из группы репарантов используют 1-(β-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2-оксипиримидин (ксимедон).
Также согласно изобретению гель дополнительно содержит водный раствор полиэтиленоксида, гидроксид натрия в количестве, достаточном для получения геля с рН 6,0-7,9, в качестве консервантов и стабилизаторов содержит бензалкония хлорид, динатрия эдетат и аминогликозидный антибиотик - гентамицина сульфат при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Редко-сшитая полиакриловая кислота и/или ее производные | 0,2-0,5 |
| Водный раствор полиэтиленоксида | 10-30 |
| Ксимедон | 1-10 |
| Бензалкония хлорид | 0,005-0,015 |
| Динатрия эдетат (трилон Б) | 0,002-0,004 |
| Гентамицина сульфат | 0,02-0,03 |
| Вода очищенная | до 100 |
Способ приготовления предложенного геля заключается в том, что при интенсивном перемешивании в сухой порошок редко-сшитой полиакриловой кислоты и/или ее производных добавляют водный 10-30% раствор полиэтиленоксида, взятого, по меньшей мере, в десятикратном избытке по массе по отношению к порошку, затем при перемешивании добавляют 70-90% очищенной воды от общей массы геля, после чего корректируют рН до величины 6,0-7,0 раствором гидроксида натрия, далее добавляют при перемешивании предварительно приготовленный в отдельном реакторе щелочной раствор стабилизатора, консерванта и антибиотика путем смешивания водных растворов бензалкония хлорида, динатрия эдетата и гентамицина сульфата с последующим добавлением 10-20% раствора гидроксида натрия, после чего добавляют ксимедон в массовой концентрации 1-10% и вторично корректируют рН до необходимой величины 10-20% раствором гидроксида натрия, полученный гель стерилизуют.
Сущность предложенного изобретения заключается в том, что в качестве лекарственного вещества из группы репарантов используют ксимедон {1-(β-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2-оксипиримидин} - вещество, обладающее противовоспалительной и регенеративной активностью.
Полимеры на основе полиакриловой кислоты (ПАК) и ее производных (рН˜3) образуют комплексные соединения с аминами (этилендиамином, пиридином, морфолином, диэтиламином, пиперидином и др.) (Полимеры в фармации, гл. IV. Полимеры и сополимеры акриловой и метакриловой кислот. С.65). Ксимедон представляет собой органическое основание (производное пиримидинового основания), которое так же, как и другие амины, образуют комплексные соединения с концевыми карбоксильными группами полиакриловой кислоты (часто используемая марка Карбопол).
Поскольку в исходных карбополах 56-68% концевых карбоксильных групп (рН˜3, динамиическая вязкость 0,8 Па·с), то в зависимости от степени нейтрализации кислотных групп комплексные соединения аминов с карбоксильными группами полимеров либо выпадают в осадок из водного раствора, либо растворяются в нем. Аналогично в нейтральной или слабощелочной средах образуются растворимые комплексы полиакриловой кислоты с лизоцимом, кумарином, инсулином и другими природными веществами.
Следовательно, образование комплексных соединений ксимедона с карбоксильными группами карбополов будет зависеть от последовательности ввода гидроксида натрия, регулирующего степень нейтрализации карбоксильных групп в карбополе. Необходимые качества по гомогенности, однородности, вязкости, осмолярности, тиксотропности предлагаемого геля можно достичь только при определенном способе его приготовления.
Наиболее оптимальным рН для ввода ксимедона является рН˜6-7. Частичная замена ионов натрия на ксимедон способствует не только повышению вязкости, но и уменьшению осмолярности. Более низкая осмотичность (осмолярность) по отношению к эпителию роговицы улучшает качество офтальмологических гелей, поскольку известно, что гипотонический раствор оказывает лучший эффект на эпителий роговицы по сравнению с изотоническим (Aragona P. et. al. // Br. J. Ophthalmol., 2002, Aug.; 86(8), p.879-884). Слегка гипотонический раствор противодействует гиперосмолярности слезной пленки, типичной для синдрома «сухого глаза», и восстанавливает нормальное осмотическое давление. Осмолярность полимерной пленки с ксимедоном 250-270 мОсм (для слезы 303-310 мОсм). Образование полимер-коллоидных комплексов ПАК-Ксимедон приводит к увеличению вязкости среды без введения дополнительного количества ионов натрия. В таблице 1 приведены примеры изменения вязкости раствором карбополов при рН˜7 в присутствии ксимедона и без него.
При введении сухого карбопола в воду происходит комкование и образуется неоднородная композиция; нанесение сухого карбопола на поверхность воды приводит к увеличению времени технологического процесса, поскольку на этой стадии недопустимо перемешивание, особенно в турбулентном режиме.
Предварительное смачивание сухого порошка редко-сшитой полиакриловой кислоты и ее производных десятикратным избытком (по массе) водного 10-30% раствора полиэтиленоксида при перемешивании с дальнейшим введением 70-90% очищенной воды позволяет сократить сроки приготовления гелиевой основы и обеспечить высокие тиксотропные свойства и однородность геля.
Поэтапное корректирование рН позволяет ввести вспомогательные компоненты (стабилизаторы, консерванты, антибиотики), сохраняя однородность геля, не вызывая образование осадков, хлопьев и помутнения.
В качестве консервантов и стабилизаторов предлагается использовать катионактивные ПАВ, например, бензалкония хлорид, комплексен, например, динатрия эдетат (трилон Б) и аминогликозидный антибиотик - например, гентамицина сульфат:
При введении солей антибиотиков и бензалкония хлорида, одновременно с динатрием эдетатом (Трилон Б) в раствор, содержащий гидроксид натрия, могут протекать следующие процессы:
- реакции нейтрализации с образованием нерастворимых оснований:
1) 2[(Гент)2·5Н2SO4]+10NaOH→4Гент+5Na2SO4
2) Cl-[N+(CH3)2CH2C6H5]+NaOH→OH-[N+(CH3)2CH2C6H5]+NaCl
- реакции образования растворимых комплексов трилона Б с основаниями: гентамицина и бензалкония гидроксида (OH-[N+(CH3)2CH2C6H5]):
3) 
4) 
В результате совместного введения смеси гентамицина сульфата, бензалкония хлорида, трилона Б в щелочном растворе образуются растворимые комплексные соединения, равномерно распределяющиеся в гелиевой основе.
Таким образом, только совместное введение щелочного раствора стабилизаторов, консервантов и антибиотиков в гелиевую основу с рН 6,0-7,0 позволяет получить однородный, вязкий гель, с размерами клубков и глобул менее 0,5 мкм.
Введение ксимедона в нейтральную среду не вызывает инактивации основного лекарственного вещества. Введение ксимедона в слабокислую среду приводит к образованию окрашенных в розово-малиновые цвета продуктов окислительной конденсации (Резник B.C., Муслинкин А.А., Ширшов А.Н., Спиридонова Н.А., Пашкуров Н.Г., Акамсин В.Д., Гурылев Э.А. Химико-технологические основы производства ксимедона // Химико-фармацевтический журнал. Том 35, №12, 2001). При рН≥6 в гелях ксимедон устойчив. Введение ксимедона при концентрациях меньше 1% не приводит к необходимому фармакологическому действию, не вызывает повышения вязкости и не обуславливает необходимую тиксотропность. Увеличение концентрации ксимедона выше 10% не улучшает фармакологический эффект и экономически нецелесообразно. Вторичное корректирование рН до необходимой величины не изменяет качества гелей и не вызывает инактивации ксимедона.
Коррекция рН щелочью с концентрацией менее 10% приводит к формированию менее стабильной слезной пленки. Использование щелочи с концентрацией более 20% приводит к возникновению градиента рН и неоднородности гелей.
Составы приготовления гелей представлены в таблице 2.
Пример осуществления способа покажем на примере состава №4. В реактор помещают 0,5 г порошка карбопол, при интенсивном перемешивании добавляют 5 г 10-30% водного раствора полиэтиленоксида, после чего при перемешивании добавляют 70-90% очищенной воды от общей массы геля. Далее корректируют рН до величины 6,0-7,0 18% раствором гидроксида натрия. После этого в состав добавляют при перемешивании предварительно приготовленный в отдельном реакторе щелочной раствор стабилизатора, консерванта и антибиотика путем смешивания водных растворов бензалкония хлорида, динатрия эдетата и гентамицина сульфата с последующим добавлением 18% раствора гидроксида натрия. В полученную массу добавляют ксимедон в количестве 4 г и вторично, при необходимости, корректируют рН до необходимой величины 18% раствором гидроксида натрия. Полученный гель стерилизуют в течение 1 часа при температуре 80°С. Готовый гель расфасовывают.
На базе глазных отделений ГУЗ НОКБ им. Семашко было проведено исследование действия предлагаемого препарата. Исследованию подвергали следующие группы больных:
1. пациенты с синдромом «сухого глаза»;
2. пациенты с повреждениями роговицы в результате оперативного лечения катаракты (факоэмульсификация + имплантация окулярной линзы (ИОЛ));
3. оперируемые пациенты (гель использовался в качестве контактной среды при проведении лазерных операций);
4. пациенты с другими заболеваниями глаз.
В таблице 3 представлены данные по состоянию прекорнеальной слезной пленки (ПСП) у пациентов с симптоматическим синдромом "сухого глаза" при контактной коррекции (ношении контактных линз) до и после применения препаратов Видисик и предлагаемого препарата.
Наблюдения составили 22 пациента в возрасте от 19 до 54 лет, из них: женщин - 16, мужчин - 6. Пациенты были разделены на 2 равные группы: 1 группа - лечение препаратом Видисик; 2 группа - лечение предложенным препаратом. Все пациенты, отобранные для исследования, наблюдались ранее и были еще раз обследованы перед применением препаратов, через 2 недели и через 1 месяц после их применения.
Использовались традиционные офтальмологические методы исследования: визометрия, определение рефракции, офтальмометрия, обследование состояния век и переднего отрезка глазного яблока методом бокового освещения, биомикроскопия переднего отрезка глазного яблока и оптических сред, офтальмоскопия. Для исследования состояния ПСП определяли время ее разрыва (проба по M.S.Nom, 1969), оценивали состояние слезного мениска. Количественный состав ПСП определяли с помощью пробы Ширмера. Состояние эпителия роговицы оценивали после инстилляции 1% раствора флюоресцеина. Проведенные исследования показали, что предлагаемый препарат формирует стабильную слезную пленку достаточной вязкости, сглаживающую неровности роговицы, и обладает пролонгированным действием. Препарат не уступает традиционно применяемому слезозаменителю на гелевой основе Видисику. Оба препарата эффективны при лечении послеоперационного транзиторного синдрома "сухого глаза".
Качественным отличием препарата по изобретению от препарата Видисик является наличие в его составе ксимедона. Механизм действия ксимедона заключается в стимуляции процесса регенерации эпителия. Предлагаемый препарат помимо увлажнения, сглаживания поверхности роговицы способствует ускорению эпителизации роговицы в послеоперационном периоде. Сроки эпителизации и качество эпителия влияют на прозрачность приживления трансплантата.
В таблице 4 приведены сравнительные данные применения офтальмологических гелей Видисик, Корнерегель, Актовегин и предлагаемого изобретением геля после операции катаракты с наличием роговичного разреза (факоэмульсификации + ИОЛ). Как правило, после проведения оперативного лечения нарушается целостность нервных окончаний, что ведет к нарушению слезопродукции и конгруэнтности поверхности роговицы и век.
Критерием клинической эффективности лечения являлись эпителизация роговичного разреза, исчезновение отека роговицы, улучшение зрения и др.
В данном исследовании установлено выраженное положительное влияние предлагаемого по изобретению препарата на течение и исход послеоперационного процесса. По сравнению с другими гелями при лечении предлагаемым препаратом отмечалось уменьшение явлений отека, что способствовало укорочению сроков купирования воспалительной реакции, уменьшению болевого и роговичного синдрома. В более короткие сроки наступала эпителизация роговичного разреза, в контрольной группе больных без применения препаратов процессы эпителизации роговицы протекали значительно медленнее. Следует отметить, что за счет стимуляции процессов миграции эпителиальных клеток под воздействием предлагаемого препарата происходит более ранняя реэпителизация раневой поверхности, закрываются ворота для инфекции и повышается процент прозрачного заживления роговицы.
Предлагаемый по изобретению препарат применялся также при выполнении лазерных операций в качестве контактной среды. Препаратами сравнения использовались видисик и олигель. В таблице 3 приведены сравнительные результаты применения препаратов в качестве контактной среды при выполнении лазерных операций. Исследования показали, что предлагаемый в изобретении препарат обладает оптимальной вязкостью и отвечает всем требованиям, предъявляемым к данной группе лекарственных средств.
Также проведено клиническое изучение местного применения предлагаемого в изобретении препарата при эрозиях роговицы и травматических кератитах (11 глаз), ожогах глаз (5 глаз), эпителиально-эндотелиальной дистрофии роговицы (10 глаз), герпетических кератитах (4 глаза).
При лечении эрозий и травматических кератитов использование препарата в сочетании с основным комплексом повышало эффективность лечения. Эпителизация роговичных дефектов при этой патологии наступала на 3-5 день. Ускорение эпителизации по сравнению с контрольной группой больных, получавших препарат Видисик, составило 3-4 дня.
При поверхностных травматических кератитах помутнений роговицы не наблюдалось. При глубоких кератитах в обеих группах исходом процесса было помутнение различной степени интенсивности, но при лечении препаратом по изобретению помутнение было неинтенсивным, в основном в виде "облачка". Назначение препарата не вызывало побочных и аллергических реакций.
Установлено выраженное положительное влияние препарата на течение и исход ожогового процесса. Этот препарат в сочетании с комплексным лечением способствовал снижению выраженности и укорочению сроков купирования воспалительной реакции, что выражалось в уменьшении болевого и роговичного синдромов, явлений отека и десцеметита. У больных в более короткие сроки наступала полная энителизация ожоговой поверхности. Сроки эпителизации в зависимости от степени тяжести ожога - от 3 до 16 дней, тогда как в контрольной группе при использовании Видисика они составили от 6 до 24 дней.
При эпителиально-эндотелиальной дистрофии препарат применяли в сочетании с мягкими лечебными контактными линзами. При наличии буллезных изменений роговицы целесообразно применение лечебных контактных линз, на фоне ношения которых происходит постепенное уплощение и редуцирование буллезных элементов. Затем возможна отмена лечебной мягкой контактной линзы с одновременным назначением дезинфицирующих средств в сочетании с препаратом по изобретению. Назначение данного препарата приводило к эпителизации дефектов эпителия и к значительному улучшению состояния поверхности роговицы. Больные отмечали уменьшение болевого и роговичного синдромов, а в ряде случаев и полное исчезновение болезненных ощущений. Положительное действие препарата является очень ценным в случае потери линзы пациентом и невозможности ее быстрой замены или при других обстоятельствах, когда возникает необходимость отмены контактной линзы.
При герпетических кератитах препарат применялся только как дополнение к специфическому лечению. Однако в случаях поверхностных герпетических поражений его эффективность была достаточно выражена: завершение эпитализации наступало к концу первой недели лечения.
Следует отметить также, что субъективная переносимость пациентами препарата хорошая, ни в одном из случаев его применения не отмечалось ухудшения или затуманивания зрения, покраснения глаз или болевых ощущений. Все больные отмечали уменьшение болевого синдрома и светобоязни, что было не характерным при лечении препаратом Видисик.
Таким образом, предложенный офтальмологический гель, в состав которого входит ксимедон, проявляет необходимые качества по гомогенности, однородности, вязкости, осмолярности, тиксотропности на поверхности глазного яблока и обеспечивает функции регидратанта, кератопротектора и репаранта.
| Таблица 1 | |||||
| Характеристика технологического процесса приготовления гелей на основе карбополов | |||||
| № примера | Марка полимера | Набухание 10-30% раствора полиэтиленгликоля | Время полной гомогенизации | Вязкость без ксимедона мПа·с | Вязкость 0,5% раствора в присутствии 5% раствора ксимедона ма·с |
| 1 | Ultrez-20a) | - | 20-30 мин | 25 | 50 |
| Ultrez-20б) | 3 мин ПЭО-400 (30%) | 10-15 мин | 25 | 50 | |
| 2 | Ultrez-21a) | - | 20 мин | 25 | 50 |
| Ultrez-21б) | 3 мин ПЭО-1500 (20%) | 15 мин | 25 | 50 | |
| 3 | Ultrez-10а) | - | 40 мин | 25 | 55 |
| Ultrez-10б) | 5 мин ПЭО-1500 (20%) | 20 мин | 27 | 55 | |
| 4 | Carbopol-980a) | - | 60 мин | 25 | 55 |
| Carbopol-980б) | 5 мин ПЭО-6000 (10%) | 30 мин |
а) 2,5 г порошка распылялись на водную поверхность воды после полного смачивания порошка, затем при перемешивании добавляли 500 мл воды;
б) 2,5 г порошка смачивали 30 мл 10-30% раствора полиэтиленоксида, затем при перемешивании добавляли 220 мл воды.
| Таблица 2 | ||||||||
| № | Приготовление кислой гидрофильной основы | Загущение основы | Ксимедон % | Коррекция рН | ||||
| полимер | мас.% полимера | полиэтиленоксид мас.% | рН | C % (NaOH) раствора | рН | |||
| 1. | Carbopol-980 | 0,5 | ПЭГ-400 1,0 | 5,0 | 18 | 7,0 | 5,0 | 7,3 |
| 2. | Carbopol-20 | 0,3 | ПЭГ-1500 0,5 | 5,3 | 10 | 6,8 | 10,0 | 7,4 |
| 3. | Carbomer-940 | 1,0 | ПЭГ-6000 0,1 | 4,5 | 18 | 6,9 | 5,0 | 7,3 |
| 4. | Carbopol-10 | 0,5 | ПЭГ-400 1,0 | 5,0 | 18 | 7,1 | 4,0 | 7,3 |
| 5. | Carbopol-10 | 0,5 | - | 5,3 | 8 | 7,0 | 3,0 | 7,4 |
| *Концентрация бензалкония хлорида (0,01%), трилона Б (0,04%) и гентамицина сульфата (0,02%) оставались постоянными в указанных примерах |
| Таблица 3 | ||||||
| Состояние прекорнеальной слезной пленки (ПСП) у пациентов с симптоматическим синдромом "сухого глаза" при контактной коррекции до и после применения препаратов | ||||||
| Сроки наблюдения | Время разрыва ПСП по Norn (сек) | Тест Ширмера-1 (мм) | Слезный мениск (мм) | |||
| Видисик | Препарат по изобретению | Видисик | Препарат по изобретению | Видисик | Препарат по изобретению | |
| Исходные | 3±0.8 | 3.2±0.9 | 7.5±0.9 | 7.8±1.0 | 0.1±0.02 | 0.1±0.01 |
| 2 недели | 8.3±1.2 | 8.4±1.0 | 9.2±1.5 | 10.0±1.4 | 0.3±0.04 | 0.3±0.03 |
| 1 месяц | 13.1±1.4 | 14.2±1.3 | 15.0±0.2 | 15.2±0.5 | 0.3±0.04 | 0.3±0.03 |
| Таблица 4 | ||||
| Сравнительные данные применения препаратов после операции факоэмульсификации + ИОЛ катаракты с наличием роговичного разреза | ||||
| Видисик | Корнерегель | Актовегин | Препарат по изобретению | |
| Мужчины | 7 | 7 | 9 | 8 |
| Женщины | 12 | 10 | 11 | 10 |
| Возраст | 56-75 | 55-81 | 60-78 | 58-82 |
| Средний возраст | 65.4 | 64.8 | 66.9 | 66.2 |
| Операция | Факоэмульсификация + ИОЛ | |||
| Эпителизация роговичного разреза | 14 чел - 1-е сутки | 13 чел- 1-е сутки | 15 чел - 1-е сутки | 15 чел - 1-е сутки |
| 5 чел - 2-е сутки | 4 чел - 2-е сутки | 5 чел - 2-е сутки | 3 чел - 2-е сутки | |
| Отек роговицы в зоне тоннеля на первые сутки | 1 пациент++++ | 1 пациент++++ | 2 пациента++++ | 7 пациентов+++ |
| 5 пациентов+++ | 4 пациента+++ | 6 пациентов+++ | 9 пациентов++ | |
| 10 пациентов++ | 9 пациентов++ | 10 пациентов++ | 2 пациента+ | |
| 1 пациент+ | 3 пациента+ | 2 пациента+ | ||
| Отсутствие отека роговицы в зоне тоннеля | В среднем на 4-5 сутки | В среднем на 3-4 сутки | В среднем на 4-5 сутки | В среднем на 3 сутки |
| Сопутствующее лечение | 1. Левомицетин по 1 капле 4-6 раз в день | |||
| 2. Накло-ф по 1 капле 4-6 раз в день | ||||
| Visus при поступлении | Pr.l.certa-0.2 | Pr.l.certa-0.3 | Pr.l.certa-0.2 | Pr.l.certa-0.2 |
| Visus при выписке | 0.2-0.9 | 0.2-0.9 | 0.2-0.8 | 0.2-1.0 |
| Таблица 5 | |||
| Сравнительные данные применения препаратов в качестве контактной среды при выполнении лазерных операций | |||
| Оцениваемые параметры | Видисик | Олигель | Препарат по изобретению |
| Прозрачность | полная | полная | полная |
| Вязкость | недостаточная | повышенная | оптимальная |
| Наличие реактивного отека роговицы | нет | иногда | нет |
| Необходимость закапывания антибактериальных препаратов после проведения операции | необходимо промывать конъюнктивальную полость раствором антибиотика | необходимо промывать конъюнктивальную полость раствором антибиотика | нет необходимости |
1. Офтальмологический гель, содержащий 0,2-0,5% редко-сшитой полиакриловой кислоты и/или ее производных, консерванты, стабилизаторы, лекарственное вещество из группы репарантов, воду очищенную, и имеющий значения рН в пределах рН слезной жидкости, отличающийся тем, что в качестве лекарственного вещества из группы репарантов используется 1-(β-оксиэтил)-4,6-диметил-1,2-дигидро-2-оксипиримидин (ксимедон).
2. Гель по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит водный раствор полиэтиленоксидов, гидроксид натрия в количестве, достаточном для получения геля с рН 6,0-7,9, в качестве консервантов и стабилизаторов содержит бензалкония хлорид, динатрия эдетат и аминогликозидный антибиотик - гентамицина сульфат при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| редко-сшитая полиакриловая кислота | |
| и/или ее производные | 0,2-0,5 |
| водный раствор полиэтиленоксида | 10-30 |
| ксимедон | 1-10 |
| бензалкония хлорид | 0,005-0,015 |
| динатрия эдетат (трилон Б) | 0,002-0,004 |
| гентамицина сульфат | 0,02-0,03 |
| вода очищенная | до 100. |
3. Способ приготовления геля по пп.1 и 2, заключающийся в том, что при интенсивном перемешивании в сухой порошок редко-сшитой полиакриловой кислоты и/или ее производных добавляют водный 10-30% раствор полиэтиленоксида, взятого, по меньшей мере, в десятикратном избытке по массе по отношению к порошку, затем при перемешивании добавляют 70-90% очищенной воды от общей массы геля, после чего корректируют рН до величины 6,0-7,0 раствором гидроксида натрия, далее добавляют при перемешивании предварительно приготовленный в отдельном реакторе щелочной раствор стабилизатора, консерванта и антибиотика путем смешивания водных растворов бензалкония хлорида, динатрия эдетата и гентамицина сульфата с последующим добавлением 10-20% раствора гидроксида натрия, после чего добавляют ксимедон в массовой концентрации 1-10% и вторично корректируют рН до необходимой величины 10-20% раствором гидроксида натрия, полученный гель стерилизуют.
