Стабилизированные композиции для местного применения, содержащие кетопрофен

Изобретение относится к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим кетопрофен или его S-(+)-изомер или смесь двух изомеров кетопрофена вместе с двумя УФ-фильтрами, предпочтительно октилметоксициннаматом и фенилбензимидазол-сульфоновой кислотой, и антиокислителем, предпочтительно бутилгидрокситолуолом (ВНТ). Композиции обеспечивают фотостабильность активного ингредиента и не обладают или обладают очень слабым раздражающим действием на кожу, являются хорошо переносимыми и обеспечивают адекватную проницаемость через кожу. 2 н. и 14 з.п. ф-лы, 4 табл.

 

Область изобретения, к которой относится изобретение

Предмет настоящего изобретения образуют композиции, содержащие кетопрофен или его S-(+)-изомер или смеси двух изомеров, комбинацию двух УФ-фильтров и антиокислитель. Композиции имеют очень низкие аллергические и фотораздражающие характеристики в отношении кожи, даже после воздействия солнечных лучей, являются хорошо переносимыми и обеспечивает превосходную проницаемость активного ингредиента через кожу.

Описание предшествующего уровня техники

Фармацевтические композиции для местного применения, содержащие нестероидные противовоспалительные агенты (NSAID), в частности кетопрофен и декскетопрофен, описаны в большей части относящейся к данной теме научной литературы в качестве раздражающих, аллергических, фототоксичных и фотоаллергических композиций (Coz, Christophe J. et al., Contact Dermatitis, 38(5), 245ff (1989), Bosca, F., J. Photochem. Photobiol., 43(3), 1ff (1998)).

В прошлом были проведены многочисленные исследования по фотохимической стабилизации композиций, содержащих NSAID. Фактически была предпринята попытка включения NSAID, в частности кетопрофена или декскетопрофена, в мази, кремы или гели таким путем, чтобы получить как физически, так и химически стабильные композиции.

Работы Coz, J.Christophe и F.Bosca смогли показать, что некоторые части структуры NSAID являются инертными, тогда как другие являются фоточувствительными. В случае кетопрофена имеется часть бензофенона, которая, как было обнаружено, вовлекается в фотодеградацию, тогда как остаток пропионовой кислоты, как было обнаружено, является практически нечувствительным к взаимодействию со светом. Специфическая фоточувствительность группы дифенилкетона является результатом его способности инициировать процесс окисления благодаря определенной стабилизации активированных триплетных состояний.

В Photochem. Photobiol., 50(3), 359 (1989) было показано, что из кетопрофена в аэробных условиях образуются четыре примеси, а именно (3-бензоилфенил)этан, (3-бензоилфенил)этилгидропероксид, (3-бензоилфенил)этанол и (3-бензоилфенил)этанон, тогда как в анаэробных условиях образуется только 3-бензоилфенилэтан.

В документе WO 9520387 подчеркивается важность выбора подходящего момента для применения активных веществ; в случае фоточувствительных веществ они должны применяться только ночью.

В документе JP 60155111 описаны фармацевтические композиции для наружного применения, которые содержат кетопрофен вместе с УФ-фильтром, выбранным из группы производных пара-аминобензойной кислоты (РАВА), антраниловой кислоты, бензофенона, коричной кислоты, кумарина, салициловой кислоты или аминокислот и, если необходимо, с антиокислителем.

При более тщательном анализе оказалось, что производные бензофенона являются предпочтительными УФ-фильтрами и, в частности, бензофенон-3, при концентрации 1% (масс.), с возможным добавлением токоферола в качестве антиокислителя, по-видимому, является единственным удовлетворительным УФ-фильтром для предотвращения фотодеградации кетопрофена. Следовательно, как может быть отмечено, ни в одном случае не имеется комбинации из двух УФ-фильтров, предложенной для описанных здесь композиций.

В документе FR 2804024 авторы описывают фармацевтические формы для местного применения, содержащие NSAID, в частности кетопрофен, защищенный против фотодеградации при помощи солнечных фильтров, выбранных из группы производных коричной кислоты, дибензоилметана, бензофенона, пара-аминобензойной кислоты, с возможным присутствием антиокислителя, выбранного из бутилгидроксианизола, трет-бутил-пара-крезола, пальмитиласкорбата или токоферола. Растворы, предложенные в примерах, описанных в FR 2804024, не оказались, однако, полностью удовлетворительными, в частности, в случае кетопрофена. Фактически:

- в примерах 1-9 описаны композиции, содержащие этоксилированные эфиры пара-аминобензойной кислоты (УФ-фильтр) и трет-бутилгидроксианизол (антиокислитель), но можно было отметить, что разложение кетопрофена все же имело место после освещения (до 60% (масс.) первоначального количества, см. таблицу 1); более того, в любом случае имели место проблемы фототоксичности композиций, и проницаемость через кожу человека была значительно пониженной по сравнению с известными композициями, содержащими кетопрофен без УФ-фильтров (таких как кетум);

- в примере 10 применение октилметоксициннамата вместе с бутилгидроксианизолом не предотвращает фотодеградацию теноксикама, и можно было ожидать появления проблем, относящихся к проницаемости через кожу, вызванных большим количеством применяемого поверхностно-активного вещества;

- доказано, что композиция, сходная с композицией примера 11 с сулисобензоном и бутилгидроксианизолом, но с применением кетопрофена вместо диклофенака, является фототоксичной и проявляет пониженную проницаемость через кожу.

Следовательно, содержащие кетопрофен фармацевтические композиции, полученные на основе того, что описано в JP 60155111 и FR 280424, не являются полностью удовлетворительными. В общем, они имеют доказанную фототоксичность и, кроме того, отмечено, что фармакологические свойства заметно модифицируются по сравнению с подобными хорошо известными композициями, содержащими кетопрофен, но без УФ-фильтра, такого как, например, кетум. С одной стороны, описанные УФ-фильтры вызывают изменение химико-физических характеристик композиции (окрашивание, снижение вязкости, модификация запаха и так далее) и, с другой стороны, влияют на некоторые важные фармакологические свойства, такие как проницаемость через кожу и присутствие фотоаллергических реакций. Обычно поверхностно-активные вещества применяют для стабилизации композиции и для растворения УФ-фильтра, но из-за такого действия проницаемость через кожу снижается до части величины, которую получают без указанного УФ-фильтра. Кроме того, потенциал фотоаллергенности повышается в присутствии УФ-фильтра. В случае, когда им является УФ-фильтр, который имеет характеристики поверхностно-активного вещества (например, этоксилированные производные пара-аминобензойной кислоты), наблюдали значительное снижение проницаемости через кожу.

В заключение, все то, что было описано в вышеупомянутой литературе, может научить специалиста в данной области, как повысить фотостабильность фармацевтических композиций, содержащих кетопрофен, но, по меньшей мере, до сих пор не может научить, как преодолеть проблемы фототоксичности, фотоаллергенности и пониженной проницаемости через кожу, все из которых являются проблемами, которые до сих пор ожидают должного разрешения.

Описание изобретения

Неожиданным образом обнаружено, что только композиции, содержащие кетопрофен или его изомер, (S)-(+)-кетопрофен, вместе со смесью двух УФ-фильтров, в частности производного коричной кислоты плюс фенилбензимидазолсульфоновой кислоты, и антиокислителем, обеспечивают вместе с устранением фотодеградации активного ингредиента превосходное предотвращение фототоксических и фотоаллергических характеристик, вместе с превосходной переносимостью и адекватной проницаемостью через кожу человека. Неожиданным образом отмечено также, что хотя применяли фильтры УФ-В-типа, описанные композиции абсорбируют также излучение УФ-А-типа (абсорбция распространяется до величин, выше чем 360 нм); таким путем становится возможной защита как кожи, так и кетопрофена от УФ-А-излучения, что, таким образом, снижает риск вторичных фотоаллергических эффектов.

В случае применения в качестве УФ-фильтров производных бензофенона, антраниловой кислоты, салициловой кислоты, пара-аминобензойной кислоты или соединений на основе аминокислот, как описано в патенте JP 60155111 или FR 2804024, наблюдали фотозащиту активного ингредиента (кетопрофена), хотя бы в общем только частичную, но система, как доказано, в любом случае является фототоксичной, и химико-физические свойства были значительно модифицированы. Кроме того, добавление антиокислителя в соответствии с тем, что подробно рассматривается в JP 60155111 и FR 2804024, не могло обеспечить полное разрешение вышеуказанных проблем.

В случае применения октилметоксициннамата в качестве УФ-фильтра активный ингредиент (кетопрофен), как оказалось, является фотозащищенным, хотя и при концентрациях УФ-фильтра выше, чем концентрации, применяемые в смеси фильтров; однако несмотря на это во многих случаях наблюдали фототоксичность. Также композиции, содержащие только фенилбензимидазолсульфоновую кислоту, проявляли подобное поведение.

В результате этого исследовали смеси УФ-фильтров. К производному коричной кислоты добавляли различные УФ-фильтры (например, производное РАВА, бензофенона или камфары), но проблемы фототоксичности не были устранены. На практике на основании заключений авторов настоящей заявки только смеси производных коричной кислоты с фенилбензимидазолсульфоновой кислотой оказались удовлетворительными.

Различные композиции, содержащие кетопрофен и смесь двух УФ-фильтров, изучали в сравнении с соответствующим плацебо. В случае смеси октилметоксициннамата и фенилбензимидазолсульфоновой кислоты в качестве УФ-фильтров активный ингредиент оказался фотостабильным и в испытании для определения фототоксичности in vitro (испытание на поглощение нейтрального красного) наблюдали более низкий потенциал фототоксичности. Кроме того, концентрации УФ-фильтров в смеси могли быть неожиданным образом снижены относительно концентраций, необходимых, когда применяли только один из УФ-фильтров. Фактически, отмечено, что концентрация 1% (масс.) для каждого из УФ-фильтров-октилметоксициннамата и фенилбензимидазолсульфоновой кислоты - была достаточной для гарантии стабильности кетопрофена и максимального снижения фототоксичности. На основании токсикологических исследований, проведенных in vivo для композиций, образующих предмет настоящего изобретения, обнаружено, что:

- не было кожных реакций, приписываемых фотораздражающему действию;

- не было кожных реакций, приписываемых фотоаллергическим эффектам;

- не были обнаружены цитотоксические или фототоксические эффекты и

- в отличие от других композиций, содержащих кетопрофен, не наблюдали фотокластогенные эффекты (индуцирование хромосомных аберраций в культурах клеток яичников китайских хомячков в присутствии УФ-света).

Кроме того, были разрешены проблемы, относящиеся к проницаемости через кожу человека активного ингредиента в композициях, содержащих кетопрофен.

В настоящем изобретении, таким образом, описываются фармацевтические композиции, которые содержат кетопрофен или его изомеры в высоких концентрациях, но имеют незначительные фототоксичные или фотоаллергические эффекты, высокую проницаемость через кожу человека и превосходно сохраняют фармакологические свойства по сравнению с другими известными композициями на основе кетопрофена без УФ-фильтров.

Композиции для местного применения, основанные на настоящем изобретении, следовательно, характеризуются тем, что содержат:

- 2,5% (масс.) кетопрофена в виде смеси двух изомеров или 1-2,5% (масс.) кетопрофена в виде одного S-(+)-изомера;

- 0,5-5% (масс.) производного коричной кислоты, предпочтительно октил-пара-метоксициннамата;

- 0,5-5% (масс.) фенилбензимидазолсульфоновой кислоты;

- 0,01-0,2% (масс.) антиокислителя и

- остальное количество, до 100% (масс.), фармацевтически приемлемых наполнителей, таких как адъюванты, носители, ароматизирующие вещества, стимуляторы абсорбции и так далее.

Активный ингредиент, содержащийся в указанных выше фармацевтических препаратах, выбирают из кетопрофена в виде рацемической смеси, S-(+)-изомера кетопрофена или смеси двух изомеров кетопрофена. Последний должен учитываться как в форме свободной кислоты, так и в форме фармацевтически приемлемой соли, выбранной из группы солей натрия, калия, кальция, магния, трометамина, гидроксиэтиламина, ди(гидроксиэтил)амина, три(гидроксиэтил)амина, лизина, аргинина, или же в форме смесей, состоящих из свободной кислоты и ее соли, выбранной из указанной выше группы.

Процент активного ингредиента, вычисленный в виде свободной кислоты в форме смеси двух изомеров, содержащихся в композиции, может составлять от 2% (масс.) до 5% (масс.), в частности от 2,5% (масс.) до 5% (масс.); особенно предпочтительными являются пропорции между 2,5% (масс.) и 4% (масс.). Когда учитывается только (S)-(+)-изомер, процент активного ингредиента, вычисленный в виде свободной кислоты, может составлять от 1% (масс.) до 2,5% (масс.), в частности от 1,25% (масс.) до 2,5% (масс.); особенно предпочтительными являются пропорции между 1,25% (масс.) и 2% (масс.).

Процент УФ-фильтра находится между 0,5% (масс.) и 4% (масс.), предпочтительно между 1% (масс.) и 3% (масс.). Производное коричной кислоты в качестве УФ-фильтра выбирают из группы циноксата, диэтаноламино-пара-метоксициннамата или из следующих эфиров коричной кислоты: метилового эфира, этилового эфира, пропилового эфира, изопропилового эфира, бутилового эфира, изоамилового эфира, гексилового эфира, гептилового эфира, н-октилового эфира, 2-этилгексилового эфира, возможно замещенного в ароматическом кольце одной или двумя группами, выбранными из гидрокси, метилокси, этилокси, ацетиламино; наиболее предпочтительным эфиром является октилметоксициннамат (2-этилгексил-4-метоксициннамат).

Процент антиокислителя находится между 0,01% (масс.) и 0,2% (масс.), предпочтительно между 0,01% (масс.) и 0,06% (масс.). Предпочтительным антиокислителем является соединение, выбранное из группы бутилгидрокситолуола (ВНТ), бутилгидроксианизола (ВНА), трет-бутил-пара-крезола, токоферола, ацетата токоферола, сукцината токоферола, аскорбиновой кислоты, аскорбилпальмитата и аскорбата натрия, наиболее предпочтительным является ВНТ.

Композиции по настоящему изобретению, кроме того, могут содержать фармацевтически приемлемые наполнители, адъюванты, такие как вода или одноатомные спирты типа этанола, витамины, среди которых предпочтительными являются витамин А и витамин Е, красящие агенты, пигменты с красящим действием, ингибиторы образования радикалов и консерванты, в общем, загустители, пластификаторы, увлажнители, ароматизирующие вещества, среди которых предпочтительным является лавандовое масло, полиолы, электролиты, гелеобразующие агенты, полярные масла и неполярные масла, полимеры, сополимеры, эмульгаторы, стабилизаторы для эмульсий, агенты для повышения проницаемости через кожу и так далее.

В качестве веществ, облегчающих абсорбцию через кожу, предпочтительными являются следующие соединения: мочевина, пирролидон, N-метилпирролидон, децилметилсульфоксид и лаурилсульфат натрия. Среди веществ, способных повышать проницаемость через кожу, липосомы также должны учитываться в качестве образующих часть настоящего изобретения.

В качестве наполнителей могут быть использованы также активные вещества, обычно применяемые в косметической области и выбранные из витаминов (среди которых предпочтительными являются витамин А и производные витамина А, витамин Е и производные витамина Е), комплексов витаминов и окрашенных или бесцветных экстрактов растений.

Особенно подходящие гелеобразующие агенты выбирают из группы карбомеров, в частности карбомера 940 (USP24-NF19, страница 2427 (2000)), ксантановой камеди, каррагена, камеди, аравийской камеди, агаровых гелей, альгинатов и метилгидроксицеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, метилгидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, полиакрилатов, поливинилового спирта, поливинилпирролидона, монтмореллонита и так далее.

Среди увлажнителей могут рассматриваться мочевина или пантенол.

В качестве веществ-консервантов, обычно применяемых в фармации и косметических изделиях, предпочтительными являются такие вещества, как эфиры гидроксибензойной кислоты, или парабены.

В соответствии с применяемыми наполнителями композиции для местного применения, образующие предмет изобретения, могут быть, следовательно, в форме кремов, лосьонов, порошков или гелей.

Фармацевтическая композиция для местного применения, полученная по настоящему изобретению и выраженная в виде относительных количеств ее различных компонентов, может, например, быть представлена следующим образом:

2,5-4% (масс.) кетопрофена в виде смеси изомеров или 1,25-2% (масс.) только S(+)-изомера;

0,5-5% (масс.) гелеобразующего агента;

1-3% (масс.) 1-го УФ-фильтра (предпочтительно производного коричной кислоты);

1-3% (масс.) 2-го УФ-фильтра (фенилбензимидазолсульфоновой кислоты);

0-2% (масс.) консерванта;

0-20% (масс.) средств усиления проницаемости;

0,01-0,06% (масс.) ВНТ;

0-0,1% (масс.) EDTA натрия;

0-1% (масс.) ароматизирующих веществ;

20-90% (масс.) этанола и

воду (сколько требуется для достижения 100% (масс.)).

Фармацевтические композиции, образующие предмет настоящего изобретения, могут быть получены смешиванием его компонентов способами, хорошо известными специалисту в данной области.

Описанные фармацевтические композиции могут быть использованы при местном лечении воспалительных патологических состояний или мышечно-скелетных заболеваний, таких как, например, миалгия/миозиты, в частности, для местного лечения боли и воспаления, ассоциированного с повреждениями мягкой ткани, растяжениями и деформациями, ушибов, тендинитов и венозного воспаления.

Кроме антиревматического действия указанные выше препараты проявляют фотоаллергический эффект, который является значительно более слабым или вообще отсутствует, и это оказывается очень важным, поскольку, как утверждается S.Baudot in Therapie, 53, 137ff (1998), раздражающие, аллергические, фототоксичные и фотоаллергические эффекты препаратов, содержащих NSAID, приводят к госпитализации 10% подвергаемых такому лечению пациентов.

Для целей настоящего изобретения следует иметь в виду следующие детализации:

- термин «бензофеноны» означает соединения, содержащие структуру бензофенона и известные по названиям INCI от бензофенона-1 до бензофенона-11 (среди которых имеется, например, бензофенон-3 (2-гидрокси-4-метоксибензофенон) или бензофенон-4 (2-гидрокси-4-метоксибензофенон-5-сульфоновая кислота);

- термин «производные пара-аминобензойной кислоты» означает соединения из группы этилового, пропилового, бутилового, изопропилового и моноглицерилового эфиров пара-аминобензойной кислоты, этилового и амилового эфиров пара-диметиламинобензойной кислоты, этилового и амилового эфиров пара-диэтиламинобензойной кислоты и полиэтоксиэтилового эфира 4-бис(полиэтокси)-пара-аминобензойной кислоты;

- термин «фенилбензимидазолсульфоновая кислота» означает, предпочтительно, 2-фенилбензимидазол-5-сульфоновую кислоту, известную как энсулизол в USP.

Ниже представлены некоторые не ограничивающие примеры фармацевтических композиций для местного применения, полученных по настоящему изобретению. Все ингредиенты указаны в массовых процентах, если не оговорено особо.

Пример 1

Композицию получали смешением индивидуальных ингредиентов способами, известными в данной области.

Кетопрофена 2,5 г, гидроксипропилметилцеллюлозы 2,1 г, этанола 52,0 г, лавандового масла 0,1 г, октилметоксициннамата 3,1 г, фенилбензимидазолсульфоновой кислоты 1,0 г, трометамола до достижения рН 5,4, EDTA натрия 0,003 г, монометилового эфира диэтиленгликоля 13,0 г, ВНТ 0,01 г, воды, сколько требуется для достижения 100 г.

Получение. Воду нагревали до 30°С и быстро и при перемешивании добавляли гидроксипропилметилцеллюлозу. Смесь выдерживали при перемешивании в течение 30 мин при 30°С, чтобы впитать гидроксипропилметилцеллюлозу, после чего добавляли кетопрофен, лавандовое масло, октилметоксициннамат, фенилбензимидазолсульфоновую кислоту/трометамол и ВНТ. Смесь медленно перемешивали до снижения температуры ниже 30°С и добавляли монометиловый эфир диэтиленгликоля, этанол и другие недостающие наполнители. Продукт перемешивали с получением гомогенной дисперсии и охлаждали при перемешивании, гомогенизации в течение 60 мин.

Пример 2

Кетопрофена 2,5 г, гидроксипропилметилцеллюлозы 2,5 г, этанола 52,0 г, лавандового масла 0,1 г, октилметоксициннамата 1,0 г, фенилбензимидазолсульфоновой кислоты 1,0 г, трометамола до достижения рН 5,5, монометилового эфира диэтиленгликоля 15,0 г, EDTA натрия 0,003 г, ВНТ 0,02 г, воды, сколько требуется для достижения 100 г.

Получение. Способом, аналогичным способу примера 1.

Пример 3

S-(+)-Кетопрофена 1,0 г, гидроксипропилметилцеллюлозы 2,0 г, этанола 55,0 г, глицерина 3,0 г, лавандового масла 0,11 г, октилметоксициннамата 2,0 г, фенилбензимидазолсульфоновой кислоты 1,0 г, трометамина до достижения рН 5,4, EDTA натрия 0,003 г, монометилового эфира диэтиленгликоля 10,0 г, ВНТ 0,02 г, воды, сколько требуется для достижения 100 г.

Получение. Способом, аналогичным способу примера 1.

Пример 4

Кетопрофена 2,5 г, гидроксипропилметилцеллюлозы 2,0 г, этанола 64,14 г, лавандового масла 0,2 г, октилметоксициннамата 1,0 г, фенилбензимидазолсульфоновой кислоты 1,0 г, трометамола до достижения рН 5,4, EDTA натрия 0,003 г, ВНТ 0,06 г, воду, сколько требуется для достижения 100 г.

Получение. Воду нагревали до 40°С и быстро и при перемешивании добавляли гидроксипропилметилцеллюлозу. Смесь выдерживали при перемешивании в течение 30 мин при 40°С, чтобы впитать гидроксипропилметилцеллюлозу. Во втором контейнере кетопрофен и все другие компоненты растворяли в этаноле. Температуру водного геля доводили до 30°С и при перемешивании добавляли раствор в этаноле. Продукт перемешивали до получения гомогенной дисперсии и затем охлаждали при перемешивании, гомогенизации в течение 60 мин.

Пример 5

Кетопрофена 2,5 г, гидроксипропилцеллюлозы 1,0 г, карбомера 940 (USP) 1,0 г, этанола 54,5 г, лавандового масла 0,2 г, октилметоксициннамата 2,0 г, фенилбензимидазолсульфоновой кислоты 1,0 г, трометамола до достижения рН 5,4, монометилового эфира диэтиленгликоля 10,0 г, ВНТ 0,05 г, EDTA натрия 0,003 г, мочевины 3,0 г, аминометилпропанола 0,1 г, воды, сколько требуется для достижения 100 г.

Получение. Процедура была такая же, как для примера 4, с различием в том, что смесь гидроксипропилцеллюлозы и карбомера впитывалась в водный раствор, содержащий аминометилпропанол и мочевину, тогда как все другие компоненты растворяли в смеси этанол/метиловый эфир диэтиленгликоля.

Пример 6

Кетопрофена 2,5 г, гидроксипропилцеллюлозы 1,0 г, гидроксипропилметилцеллюлозы 1,0 г, этанола 44,0 г, 2-пропанола 20,0 г, лавандового масла 0,2 г, октилметоксициннамата 1,0 г, фенилбензимидазолсульфоновой кислоты 3,0 г, трометамола до достижения рН 5,4, EDTA натрия 0,003 г, ВНТ 0,05 г, воды, сколько требуется для достижения 100 г.

Получение. Способом, аналогичным способу, описанному в примере 5.

Пример 7

Кетопрофена 2,5 г, гидроксипропилцеллюлозы 2,0 г, этанола 88,0 г, лавандового масла 0,2 г, октилметоксициннамата 1,0 г, фенилбензимидазолсульфоновой кислоты 1,0 г, трометамола до достижения рН 5,4, ВНТ 0,05 г, воды, сколько требуется для достижения 100 г.

Получение. Способом, аналогичным способу, описанному в примере 1.

Пример 8

Кетопрофена 2,5 г, гидроксипропилцеллюлозы 2,0 г, этанола 90,2 г, лавандового масла 0,2 г, октилметоксициннамата 1,0 г, фенилбензимидазолсульфоновой кислоты 1,0 г, трометамола до достижения рН 5,4, ВНТ 0,05 г, пирролидона 3,0 г, воды, сколько требуется для достижения 100 г.

Получение. Все компоненты, за исключением гидроксипропилцеллюлозы, добавляли к этанолу и осторожно перемешивали до получения прозрачного раствора (30 мин). Затем добавляли гидроксипропилцеллюлозу и продукт энергично перемешивали в течение 2 часов.

Примеры для сравнения

Пример А: «Только РАВА»

Этанола 40 г, кетопрофена 2,5 г, карбомера 940 1,8 г, ВНА 0,05 г, лавандового масла 0,1 г, полиэтоксиэтилового эфира 4-бис(полиэтокси)-пара-аминобензойной кислоты 4,0 г, триэтаноламина до достижения рН 6, воды, сколько требуется для достижения 100 г.

Пример В: «Только ОМС»

Этанола 40 г, кетопрофена 2,5 г, карбомера 940 2,0 г, ВНА 0,05 г, лавандового масла 0,1 г, октилметоксициннамата 3,0 г, монометилового эфира этиленгликоля 15,0 г, кремофора RH40 10,0 г, трометамол до достижения рН 5, воды, сколько требуется для достижения 100 г.

Фармакологические испытания

Фотодеградация: проводили освещение ксеноновой лампой Schott WG320/1,5 мм при 100 клюкс/ч и 75 Вт-ч/м. В таблице 1 указан процент кетопрофена, деградированного после освещения в течение одного часа приблизительно при 10 Дж/см², в двух препаратах настоящего изобретения по сравнению с композициями известного уровня техники.

Таблица 1
Композиция	Деградация кетопрофена [%]
Примера 1 FR 2804024	40
Примера 7 FR 2804024	55
Примера 8 FR 2804024	60
Примера 1 данного изобретения	1,0
Примера 2 данного изобретения	2,5
Система со смесью кетопрофен/бензофенон-4/аскорбиновая кислота (JP 60155111)	8

В таблице 2 приводится процент кетопрофена, остающегося после освещения в композициях, защищенных РАВА или метоксициннаматом (ОМС), применяемым либо отдельно, либо в смеси с фенилбензимидазолсульфоновой кислотой (PBISS).

Таблица 2
Композиции	Время [мин]
	0	10	20	30	60
Примера А	100	87,9	73,9	69,3	41,6
Примера В	100	100	100	100	99,6
Примера 2 данного изобретения	100	99,9	100	100	99,9

Фототоксичность

Коммерчески доступный лосьон от действия солнечных лучей с фактором защиты 8, содержащий УФ-фильтр неорганического типа (TiO₂/ZnO), наносили на кожу спины двух групп из 10 здоровых людей.

Композицию, описанную в примере 1, наносили первой группе из 10 субъектов (группа I), спины которых уже были обработаны 2 мг/см крема от действия солнечных лучей (кожа типа II). На кожу второй группы из 10 субъектов (группа II, кожа типа II) наносили композицию со всеми ингредиентами примера 1, за исключением октилметоксициннамата. Субъектов, подвергшихся освещению ксеноновой лампой Schott WG320/1,5 мм при 100 клюкс/ч и 75 Вт-ч/м в виде 5 доз, обследовали через 24 ч.

Никакого покраснения кожи не наблюдали через 24 ч в группе I; в группе II кожа 3 субъектов не покраснела, тогда как 4 субъекта проявили слабое покраснение и 3 субъекта проявили среднее покраснение кожи.

Фотоаллергическая реакция

Различные композиции, содержащие кетопрофен, УФ-фильтр и возможно агент для повышения проницаемости через кожу, сравнивали с соответствующими плацебо, и во всех случаях фототоксичность изучали in vitro (испытание на поглощение нейтрального красного). Испытание проводили по стандартной процедуре COLIPA. В проведенных испытаниях плацебо ни в одном случае не оказывались фототоксичными.

При применении композиций, содержащих активный ингредиент, антиокислитель, в качестве УФ-фильтра октилметоксициннамат и фенилбензимидазолсульфоновую кислоту, не наблюдали фототоксичные эффекты. В случае применения других УФ-фильтров (таких как бензофенон-3, бензофенон-4, производные салициловой кислоты) композиции во всех случаях были фототоксичными, даже когда активный ингредиент поддерживали совершенно стабильным во время освещения.

В таблице 3 результаты, полученные с двумя композициями, описанными в примерах, сравниваются с результатами, полученными с композициями, приготовленными как описано в FR 2804024 и JP 60155111.

Из этих результатов можно сделать вывод, что композиции со смесью кетопрофен/циннамат-фенилбензимидазолсульфоновая кислота/ВНТ не вызывают фотоаллергических реакций.

Таблица 3
Композиция	Фототоксичность
Примера 2 FR 2804024	+++
Примера 4 FR 2804024	+++
Примера 9 FR 2804024	++
Примера 2 данного изобретения	-
Примера 3 данного изобретения	-
Примера В	++
Система со смесью кетопрофен/бензофенон-4/аскорбиновая кислота (JP 60155111)	++

Проницаемость

В таблице 4 показаны результаты проницаемости через кожу человека различных композиций, все из которых приведены в сравнении с подобными композициями без УФ-фильтра и антиокислителя.

Таблица 4
Композиция	Проницаемость (по сравнению с композицией без УФ-фильтра)
Примера 3 FR 2804024	---
Примера 5 FR 2804024	---
Примера 8 FR 2804024	--
Примера В	--
Примера 2 данного изобретения	++
Примера 5 данного изобретения	+++
Примера 8 данного изобретения	+++
Система со смесью кетопрофен/бензофенон-4/α-токоферол (JP 60155111)	+

1. Фармацевтическая композиция для местного применения и для местного лечения боли и воспаления, связанного с повреждениями мягкой ткани, растяжениями и деформациями, ушибов, тендинитов и венозного воспаления, содержащая

a) нестероидный противовоспалительный агент, выбранный из кетопрофена в виде рацемической смеси, S-(+)-изомера кетопрофена или смеси двух изомеров кетопрофена, причем они должны учитываться как в форме свободной кислоты, так и в форме фармацевтически приемлемой соли, выбранной из группы солей натрия, калия, кальция, магния, трометамина, гидроксиэтиламина, ди(гидроксиэтил)амина, три(гидроксиэтил)амина, лизина, аргинина, или же в форме смесей, состоящих из свободной кислоты и ее соли, выбранной из группы, указанной выше;

b) производное коричной кислоты в качестве УФ-фильтра, выбранное из группы: а) циноксата, диэтаноламино-пара-метоксициннамата, b) эфира коричной кислоты, выбранного из группы метилового эфира, этилового эфира, пропилового эфира, изопропилового эфира, бутилового эфира, изобутилового эфира, амилового эфира, изоамилового эфира, гексилового эфира, гептилового эфира, н-октилового эфира и 2-этилгексилового эфира, возможно замещенного в ароматическом кольце одной или двумя группами, выбранными из гидрокси, метокси, этокси, ацетиламино;

c) 2-фенилбензимидазол-5-сульфоновую кислоту в качестве дополнительного УФ-фильтра;

d) антиокислитель, выбранный из группы бутилгидрокситолуола (ВНТ), бутилгидроксианизола (ВНА), трет-бутил-пара-крезола, токоферола, токоферилацетата, токоферилсукцината, аскорбиновой кислоты, аскорбата натрия и аскорбилпальмитата;

вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями.

2. Фармацевтическая композиция для местного применения по п.1, в которой производным коричной кислоты, применяемым в качестве УФ-фильтра, является 2-этилгексиловый эфир 4-метоксикоричной кислоты (октилметоксициннамат).

3. Фармацевтическая композиция для местного применения по п.2, в которой концентрация кетопрофена, вычисленного в виде свободной кислоты, составляет от 2 до 5 мас.%, когда он является рацемической формой или смесью изомеров, и от 1 до 2,5 мас.%, когда он является S-(+)-изомером.

4. Фармацевтическая композиция для местного применения по п.3, в которой концентрация кетопрофена, вычисленного в виде свободной кислоты, составляет от 2,5 до 5 мас.%, когда он является рацемической формой, или от 1,25 до 2,5 мас.%, когда он является S-(+)-изомером.

5. Фармацевтическая композиция для местного применения по п.4, в которой концентрация кетопрофена, вычисленного в виде свободной кислоты, составляет от 2,5 до 4 мас.%, когда он является рацемической формой, или от 1,25 до 2 мас.%, когда он является S-(+)-изомером.

6. Фармацевтическая композиция для местного применения по п.2, в которой концентрация октилметоксициннамата, применяемого в качестве УФ-фильтра, составляет от 0,5 до 5 мас.%.

7. Фармацевтическая композиция для местного применения по п.6, в которой концентрация октилметоксициннамата, применяемого в качестве УФ-фильтра, составляет от 1 до 3 мас.%.

8. Фармацевтическая композиция для местного применения по п.1, в которой концентрация 2-фенилбензимидазол-5-сульфоновой кислоты, применяемой в качестве УФ-фильтра, составляет от 0,5 до 5 мас.%.

9. Фармацевтическая композиция для местного применения по п.8, в которой концентрация 2-фенилбензимидазол-5-сульфоновой кислоты, применяемой в качестве УФ-фильтра, составляет от 1 до 3 мас.%.

10. Фармацевтическая композиция для местного применения по п.1, в которой антиоксилителем является бутилгидрокситолуол (ВНТ) и его концентрация составляет от 0,01 до 0,2 мас.%.

11. Фармацевтическая композиция для местного применения по п.10, в которой концентрация антиокислителя ВНТ составляет от 0,01 до 0,06 мас.%.

12. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой агентом для повышения проницаемости через кожу, возможно применяемым, является вещество, выбранное из группы мочевины, пирролидона, N-метилпирролидина, децилметилсульфоксида, лаурилсульфата натрия и диметилсульфоксида.

13. Фармацевтическая композиция по п.12, в которой лавандовое масло применяют в качестве ароматизирующего средства.

14. Фармацевтическая композиция по п.13 в форме крема, геля, лосьона, спрея или порошка, в которой нестероидный противовоспалительный агент защищен от фотодеградации, и композиция не обладает фототоксичными и фотоаллергическими остаточными эффектами после нанесения на кожу.

15. Фармацевтическая композиция для местного применения по п.1, которая содержит 2,5-4 мас.% кетопрофена в виде смеси изомеров или 1,25-2 мас.% в виде только S-(+)-изомера; 0,5-5 мас.% гелеобразующего агента; 1-3 мас.% 1-го УФ-фильтра (предпочтительно производного коричной кислоты); 1-3 мас.% 2-го УФ-фильтра (фенилбензимидазолсульфоновой кислоты); 0-2 мас.% консерванта; 0-20 мас.% агента, повышающего проницаемость; 0,01-0,06 мас.% ВНТ; 0-0,1 мас.% EDTA натрия; 0-1 мас.% ароматизирующих средств; 20-90 мас.% этанола и воду, требуемую для достижения 100 мас.%.

16. Способ применения октилметоксициннамата в комбинации с 2-фенилбензимидазол-5-сульфоновой кислотой и ВНТ для получения фармацевтических композиций, содержащих кетопрофен, для местного лечения боли и воспаления, связанного с повреждениями мягкой ткани, растяжениями и деформациями, ушибов, тендинитов и венозного воспаления.