Способ получения стерилизованной микрокристаллической соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины (ii)
Владельцы патента RU 2340347:
Институт химии и химической технологии СО РАН (ИХХТ СО РАН) (RU)
Изобретение касается способа получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), готовой к применению в химиотерапии злокачественных заболеваний. Способ заключается в том, что микрокристаллическую соль цис-дихлороамминизопропиламинплатины(II) не менее 99,5 мол.% чистоты по основному компоненту, подвергают термической обработке при температуре 120°С в течение 4-х часов. Предлагаемый способ прост и доступен для реализации в лабораторном масштабе и позволяет получить чистую лекарственную форму стерилизованной микрокристаллической цис-дихлороамминизопропиламинплатины(II), готовой к применению для инъекций. 3 табл.
Изобретение относиться к способу получения чистой лекарственной формы стерилизованной микрокристаллической соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), готовой к применению в химиотерапии злокачественных заболеваний.
Описано несколько способов получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлородиамминплатины (II) [1, 2]. Способ [1] основан на растворении соли цис-дихлородиамминплатины (II) в диметилформамиде с последующим добавлением соляной кислоты и выделением микрокристаллической цис-[Pt(NH3)2Cl2]. Полученный продукт подвергают высоковакуумной сушке в течение 24 часов при температуре до 42°С.
Наиболее близким к заявляемому является способ получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлородиамминплатины (II) [2].
4 г. микрокристаллической соли цис-дихлородиамминплатины (II), полученной по способу [3, 4], в сушильном шкафу подвергали термической обработке при температуре 160° в течение 6 часов. Данный способ [2] позволяет получить стерилизованную микрокристаллическую цис-дихлородиамминплатину (II), применяемую в медицине как противоопухолевый препарат первого поколения, используя более высокую температуру и большее время нагревания.
Целью изобретения является получение стерилизованной микрокристаллической соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) в виде лекарственной формы третьего поколения при лечении злокачественных заболеваний.
Поставленная цель достигается использованием высокочистой субстанции по основному компоненту, понижением температуры стерилизации до 120°С и времени до 4-х часов. Таким образом, сокращается время и температура стерилизации.
Сущность заявляемого изобретения состоит в следующем: микрокристаллическую соль цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) подвергают термической обработке при температуре 120°С в течение 4-х часов.
В основу предлагаемого способа получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) положены следующие новые результаты. При нормальных условиях и при нагревании до 200°С изучена устойчивость противоопухолевой субстанции. Изучены условия получения и очистки соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) различной степени чистоты [3-5]. Установлен температурный интервал устойчивости данной субстанции до 120°С. Найдены условия ее хранения в зависимости от чистоты.
Предлагаемый способ получения препарата стерилизованной микрокристаллической цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), готовой к применению, прост и доступен для реализации в лабораторном масштабе. Он применим лишь для высокочистой субстанции, не менее 99,5 мол.% соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II). Способы получения микрокристаллической цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) [3-5] удовлетворяют этим требованиям. Образцы препаратов, полученных другими способами [6, 7], термически мало устойчивы вследствие содержания в них примесей других комплексных соединений платины (II). Результаты исследования приведены в примерах 1 и 2 и в таблицах 1-3.
Пример 1. 7 г микрокристаллической цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), полученной по способам [3-5], подвергали термической обработке в сушильном шкафу при температуре 120°С в течение 4-х часов. Полученный образец 1 после термической обработки представляет собой микрокристаллическое вещество желтого цвета, вес вещества остается неизменным. Проведенный сравнительный анализ исходной цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) и образца 1 различными физико-химическими методами (элементным анализом, РФА, ПК-спектроскопией и УФ-спектрофотометрией) показывает, что вещество при термической обработке не изменилось. Данные приведены в таблицах 1-3.
Пример 2. 7 г микрокристаллической цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), полученной по способам [6-8], подвергали термической обработке при температуре 120°С в течение 4-х часов. Полученный образец 2 представляет собой микрокристаллическое вещество зеленого цвета, вес вещества не изменился. Сравнительные исследования вышеперечисленными физико-химическими методами указывает, что в образце 2 есть примесь вещества, относящегося к цис-дихлородиизопропиламинплатине (II), и другие не идентифицированные примеси. То есть при более высокой температуре процесс стерилизации сопровождается изменением фазового и компонентного составов цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), полученной по способам [6-8]. Сравнительные данные, приведенные в таблицах 1-3, подтверждают этот факт.
| Рентгенографические данные для исходных цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), цис-дихлородиизопропиламинплатины (II) и полученных образцов Таблица 1 | |||||||||
| Цис-[Pt(iC3H7NH2)2Cl2 | Цис-[Pt(iC3Н7NH2)NH3Cl2] [3-5] | Цис-[Pt(iC3H7NH2)NH3Cl2] [7, 8] | Образец 1 | Образец 2 | |||||
| d, Å | J/J0, 100% | d, Å | J/J0, 100% | d, Å | J/J0, 100% | d, Å | J/J0, 100% | d, Å | J/J0, 100% |
| 8.33 | 100 | 8.67 | 100 | 8.85 | 100 | 8.67 | 100 | 8.62 | 100 |
| 5.35 | 30 | 6.86 | 28 | 8.22 | 30 | 6.86 | 28 | 8.34 | 88 |
| 5.0 | 13 | 6.42 | 15 | 6.94 | 11 | 6.42 | 15 | 7.03 | 26 |
| 4.52 | 10 | 6.07 | 18 | 6.43 | 5 | 6.07 | 18 | 6.85 | 20 |
| 4.34 | 3 | 5.01 | 4 | 6.05 | 8 | 5.01 | 4 | 6.40 | 19 |
| 4.17 | 12 | 4.44 | 6 | 5.03 | 5 | 4.44 | 6 | 6.32 | 20 |
| 4.12 | 20 | 4.38 | 19 | 4.22 | 16 | 4.38 | 19 | 6.05 | 26 |
| 3.87 | 13 | 4.30 | 15 | 4.10 | 6 | 4.30 | 15 | 5.01 | 7 |
| 3.69 | 5 | 4.09 | 15 | 3.67 | 11 | 4.09 | 15 | 4.51 | 5 |
| 3.29 | 7 | 3.92 | 9 | 3.52 | 4 | 3.92 | 9 | 4.37 | 31 |
| 3.0 | 2 | 3.78 | 10 | 2.85 | 21 | 3.79 | 10 | 4.18 | 10 |
| 2.87 | 2 | 3.66 | 28 | 2.77 | 9 | 3.66 | 28 | 4.09 | 16 |
| 2.78 | 6 | 3.52 | 15 | 2.68 | 5 | 3.52 | 15 | 3.92 | 15 |
Отнесение частот поглощения см-1 в ИК-спектрах для исходных цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), цис-дихлородиизопропиламинплатины (II) и полученных образцов
| Таблица 2. | |||||
| Цис-[Pt(iC3H7NH2)2Cl2] | Цис-[Pt(iC3H7NH2)NH3Cl2] [3-5] | Цис-[Pt(iC3H7NH2)NH3Cl2] [7, 8] | Образец 1 | Образец 2 | Отнесение |
| 3248 | 3284 | 3290 | 3285 | 3290 | |
| 3211 | 3260 | 3270 | 3260 | 3270 | ν(NH) |
| 3212 | 3220 | 3212 | 3248 | ||
| 2975 | 2972 | 2970 | 2972 | 2973 | |
| 2929 | 2927 | 2930 | 2927 | 2928 | ν(CH) |
| 2875 | 2875 | 2890 | 2875 | 2875 | |
| 1640 | 1660 | 1639 | 1639 | δas(NH3) | |
| 1592 | 1570 | 1580 | 1570 | 1570 | δas(NH2) |
| 1572 | 1550 | 1560 | 1550 | 1549 | |
| 1304 | 1310 | 1304 | 1310 | δ(NH3) | |
| 1462 | 1460 | 1470 | 1460 | 1465 | δas(CH3) |
| 1388 | 1390 | 1390 | 1390 | 1389 | δs(СН3) |
| 1160 | 1161 | 1160 | 1161 | 1161 | ν(C-C) |
| 830 | 830 | 830 | 830 | ρ(NH3) | |
| 817 | 815 | 817 | 817 | ||
| 802 | 805 | 802 | 802 | ||
| 762 | 738 | 740 | 738 | 756 | ρ(NH2) |
| 440 | 442 | 435 | 442 | 441 | γ(Pt-N) |
Молярный коэффициент поглощения ε (мол-1л см-1) исходных цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), цис-дихлородиизопропиламинплатины (II) и полученных образцов
| Таблица 3. | ||||
| ν·10-3 см-1 | Цис-[Pt(iC3Н7NH2)2Cl2] | Цис-[Pt(iC3H7NH2)NH3Cl2] [3-5] | Образец 1 | Образец 2 |
| ε | ε | ε | ε | |
| 41 | 142,1 | 86,2 | 86,2 | 88,3 |
| 40 | 112,4 | 74,6 | 74,6 | 76,0 |
| 39 | 120,5 | 87,5 | 87,5 | 88,8 |
| 38 | 150,2 | 114,6 | 114,6 | 106,2 |
| 37 | 180,3 | 139,3 | 139,3 | 141,1 |
| 36 | 191,4 | 152,0 | 152,0 | 153,7 |
| 35 | 183,2 | 151,8 | 151,8 | 153,2 |
| 34 | 160,0 | 147,3 | 147,3 | 147,8 |
| 33 | 153,4 | 148,1 | 148,1 | 147,3 |
| 32 | 135,5 | 124,9 | 124,9 | 125,4 |
| 31 | 97,3 | 80,4 | 80,4 | 80,6 |
| 30 | 67,2 | 52,1 | 52,1 | 52,8 |
Таким образом, использование предлагаемого способа позволяет получить чистую лекарственную форму стерилизованной микрокристаллической цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II), готовой к применению для инъекций, применяя простую процедуру нагревания до 120°С в течение 4-х часов.
Источники информации
1. Патент США №4302446, 1981.
2. Казбанов В.И., Старков А.К., Кожуховская Г.А., Неклюдова В.В Способ получения стерилизованной микрокристаллической цис-дихлородиамминплатины (II). Патент РФ №2292210, от 29.01.2007.
3. Казбанов В.И., Кожуховская Г.А., Старков А.К. Способ получения цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II). Патент РФ №2086559 от 10.08.1997.
4. Казбанов В.И., Старков А.К., Кожуховская Г.А. Способ очистки цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II). Патент РФ №2186068 от 27.07.2002.
5. S.D.Kirik, A.K.Starkov, G.A.Kozhuhovskaya. Cis-Amminedichloroisopropylamineplatinum (II) by X-ray powder diffraction analysis // Acta Cristallographica C62, №6, P.249-251, 2006.
6. Патент Великобритании №2060615, кл. С01G 55/00, 1981.
7. Желиговская Н.Н., Фатькин А.Ю. Исследование физико-химических свойств несимметричных цис-диаминдихлорокомплексов платины (II). Коорд. химия, Т.12, Вып 8, С.1127-1131, 1986.
8. Желиговская Н.Н., Дъякова Г.Б., Фатькин А.Ю., Бокарева С.С. Синтез и физико химические исследования цис-диаминдихлорокомплексов платины (II) с различными аминами. Коорд. химия, Т.17., Вып.10, С.1412-1415, 1991.
Способ получения стерилизованной микрокристаллической соли цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) заключается в том, что микрокристаллическую соль цис-дихлороамминизопропиламинплатины (II) не менее 99,5 мол.% чистоты по основному компоненту подвергают термической обработке при температуре 120°С в течение 4 ч.
