Стенты с нанесенным покрытием, содержащим n-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин

Предложено медицинское устройство, адаптированное для местного применения или введения в полые трубки и содержащее терапевтическую дозу N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина или его соли, кристаллической формы с возможностью его высвобождения, его применение для предупреждения или снижения дисфункции, вызванной доступом к сосудам и соответствующий способ лечения (профилактики). В частности, предложен способ лечения или предупреждения рестеноза у больных диабетом. Выявлено, что местное введение N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина или его фармацевтически приемлемой соли или кристаллической формы заявленным способом обеспечивает неожиданно высокую стабильность соединения в течение 45 дней по сравнению с его активностью при введении свободной формы. 5 н.п. ф-лы.

 

Настоящее изобретение относится к системам введения лекарственных средств, предназначенным для предупреждения и лечения пролиферативных заболеваний, прежде всего сосудистых заболеваний. Кроме того, изобретение относится к применению N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина или его фармацевтически приемлемой соли или его кристаллической формы для стабилизации «чувствительных» бляшек в кровеносных сосудах индивидуума, нуждающегося в такой стабилизации, для предупреждения или лечения рестеноза у пациентов, страдающих диабетом, или для предупреждения или уменьшения дисфункции, вызванной доступом к сосудам в связи с введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера у пациента, нуждающегося в этом.

Большое количество людей страдает от нарушений кровообращения, вызываемого прогрессирующей блокадой кровеносных сосудов, которые снабжают кровью сердце и другие важные органы. Серьезная блокада кровеносных сосудов у таких людей часто приводит к ишемическому повреждению, гипертензии, «удару» или инфаркту миокарда.

Атеросклеротические нарушения, приводящие к ограничению или блокаде кровотока через коронарные или периферические сосуды, являются основной причиной патологических нарушений и смертности, обусловленных ишемическим заболеванием, таким как ишемическое заболевание сердца и «удар». Для прекращения процесса развития заболевания и предупреждения более серьезных стадий заболевания, при которых подвергаются риску сердечная мышца или другие органы, применяют медицинские процедуры реваскуляризации, такие как чрескожная внутрипросветная пластическая операция на коронарных сосудах (ЧВОК), чрескожная внутрипросветная пластическая операция на сосудах (ЧВО), атерэктомия, имплантация обходного сосудистого шунта или другие типы процедур имплантации на сосудах.

Повторное сужение (например, рестеноз) атеросклеротической коронарной артерии после различных процедур реваскуляризации возникает у 10-80% пациентов, подвергавшихся такому лечению, в зависимости от применявшейся процедуры и артериальной области. Помимо того, что необходимо осуществлять вскрытие артерии, закупоренной вследствие атеросклероза, при реваскуляризации повреждаются также эндотелиальные клетки и клетки гладкой мускулатуры в стенке сосуда, что инициирует тромботическую и воспалительную реакцию. Факторы роста, которые образуются клетками, такие как тромбоцитарный фактор роста, инфильтрующиеся макрофаги, лейкоциты или сами клетки гладкой мускулатуры вызывают пролиферативный и миграционный ответы в клетках гладкой мускулатуры. Одновременно с местной пролиферацией и миграцией воспалительные клетки также оккупируют область повреждения сосуда и могут мигрировать в более глубокие слои стенки сосуда. Пролиферация/миграция, как правило, начинается через один-два дня после повреждения и, в зависимости от применяемой процедуры реваскуляризации, продолжается в течение нескольких дней и недель.

Клетки, находящиеся как в области атеросклеротического повреждения, так и в срединной оболочке кровеносных сосудов, мигрируют, пролиферируют и/или секретируют значительные количества внеклеточных матриксных протеинов. Пролиферация, миграция и синтез внеклеточного матрикса продолжаются до тех пор, пока не произойдет восстановление поврежденного эндотелиального слоя, после чего пролиферация в интиме замедляется. Новая образующаяся ткань, которую обозначают как неоинтима, утолщение интимы или рестенозное повреждение, как правило, приводит к сужению просвета сосуда. В результате ремоделирования конструкции, например ремоделирования сосуда, может происходить дальнейшее сужение просвета, приводящее к утолщению интимы или гиперплазии.

Кроме того, существуют также атеросклеротические повреждения, которые не ограничивают кровоток или не закупоривают кровеносный сосуд, но которые приводят к образованию так называемых «чувствительных бляшек». Такие атеросклеротические повреждения или чувствительные бляшки имеют тенденцию к разрушению или изъязвлению, что приводит к тромбозу и тем самым вызывает нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда или внезапную смерть. Воспаленные атеросклеротические бляшки можно обнаруживать с помощью термографии.

Кроме того, при многих болезненных состояниях основной причиной патологических состояний являются осложнения после лечения, связанного с доступом к сосудам. Например, у подвергающихся гемодиализу пациентов дисфункция, которая обусловлена доступом к сосудам, как правило, вызывается стенозом в сосудах, обеспечивающих отток венозной крови (Schwam S.J. и др., Kidney Int. 36: 1989, cc.707-711). Патологические нарушения, связанные с доступом к сосудам, являются причиной примерно 23% всех случаев госпитализации страдающих заболеванием почек пациентов, и расходы на лечение составляют примерно половину всех затрат, связанных с госпитализацией таких пациентов (Feldman H.I., J. Am. Soc. Nephrol. 7: 1996, cc.523-535). Кроме того, дисфункция, связанная с доступом к сосудам, у пациентов, которые подвергаются химиотерапии, как правило, вызывается стенозом в сосудах, обеспечивающих отток венозной крови, и приводит к необходимости уменьшать медикаментозное лечение страдающих раком пациентов. Часто стеноз в сосудах, обеспечивающих отток венозной крови, является настолько серьезным, что требуется вмешательство. Кроме того, дисфункция, связанная с доступом к сосудам, у пациентов, подвергающихся полному парентеральному питанию (ППП), как правило, вызывается стенозом в сосудах, обеспечивающих отток венозной крови, и уменьшает возможность лечения таких пациентов. До настоящего времени не имелось никакого эффективного лекарственного средства для предупреждения или ослабления дисфункции, которая связана с доступом к сосудам, обусловленным введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера, такого как катетер большого диаметра, в вене млекопитающего, прежде всего больного человека.

Выживаемость пациентов, страдающих хронической почечной недостаточностью, зависит от оптимального регулярного диализа. Если это невозможно (например, вследствие дисфункции, связанной с доступом к сосудам, или неудачного его осуществления), то он приводит к быстрому клиническому ухудшению состояния и, если состояние не улучшается, то такие пациенты могут умереть. Осуществление гемодиализа требует доступа к системе кровообращения. В идеальной форме доступ к сосудам с целью гемодиализа должен предусматривать многократный доступ в кровоток, обеспечивать высокие скорости кровотока и сопровождаться минимальными осложнениями. В настоящее время имеются три формы доступа к сосудам, представляющие собой нативные артериовенозные фистулы (АВФ), синтетические трансплантаты и центральные венозные катетеры. Как правило, трансплантаты изготавливают из политетрафторэтилена (ПФТЭ) или материала типа Gore-Tex. Очевидно, что каждый тип доступа имеет свои преимущества и недостатки.

Дисфункция, связанная с доступом к сосудам, является наиболее важной причиной патологических нарушений и госпитализации пациентов, подвергающихся гемодиализу. Венозная гиперплазия неоинтимы, сопровождающаяся стенозом и последующим тромбозом, является причиной преобладающего количества патологических случаев, приводящих к выходу из строя применяемых для диализа трансплантатов.

Наиболее часто применяемой формой доступа к сосудам у пациентов, подвергающихся хроническому гемодиализу, в США является артериовенозный ПФТЭ-трансплантат, который используют примерно в 70% всех случаев осуществления гемодиализа.

Ранее в работе Dr.Burnett S.Kelly и Col., Kidney International, том 62; выпуск 6, декабрь 2002, с.2272 и других работах было установлено, что гиперплазия венозной неоинтимы (ГВН), обусловленная введением артериовенозных трансплантатов для гемодиализа, характеризуется пролиферацией клеток гладкой мускулатуры и избыточным количеством микрососудов в неоинтиме и адвентициальной оболочке и компонентов внеклеточного матрикса. Однако, несмотря на наличие обширных сведений о патологии, связанной с ГВН, в настоящее время отсутствуют эффективные методы предупреждения или лечения дисфункции, связанной с доступом к сосудам при гемодиализе. Это является особенно неблагоприятным, поскольку ГВН, связанная с введением трансплантатов для гемодиализа, более часто сопровождается существенно более опасным повреждением по сравнению с более часто встречающимися случаями гиперплазии артериальной неоинтимы, возникающими при применении трансплантатов, используемых для обходного шунтирования периферических сосудов. Следует сравнить 50% случаев, в которых в течение одного года для увеличения просвета сосудов при доступе к сосудам для диализа применяли трансплантаты из ПФТЭ, с 88% случаев, когда в течение пяти лет для увеличения просвета применяли трансплантаты для подвздошного участка аорты и 70-80% случаев, когда в течение года для увеличения просвета применяли трансплантаты для бедренной подколенной артерии. Венозный стеноз, возникающий при осуществлении диализа с применением трансплантатов, по сравнению с артериальным стенозом плохо поддается лечению путем пластической операции на сосудах (в случае тромбоза выживаемость в течение трех месяцев составляет 40% и в случае отсутствия тромбоза выживаемость в течение шести месяцев составляет 50%). Согласно Kelly и Col недостаточная эффективность лечения ГВН и венозного стеноза, обусловленного использованием трансплантатов, применяемых для диализа, таких как применяемые для диализа трансплантаты из ПФТЭ, обусловлена (а) отсутствием признания того факта, что венозный стеноз может существенно отличаться от более часто встречающегося артериального стеноза, возникающего при анастомозе с использованием артериальных трансплантатов, (б) отсутствием пригодной модели ГВН на крупных животных для тестирования новых методов вмешательства. Другая причина недостаточной эффективности терапий может быть связана с тем, что у подвергающихся диализу пациентов очень часто встречается диабет, что приводит к ускоренной реакции сосудов на повреждение. Несмотря на значимость проблемы и чрезмерную величину затрат в настоящее время отсутствуют эффективные методы предупреждения или лечения гиперплазии венозной неоинтимы, возникающей при использовании трансплантатов для диализа.

Таким образом, существует необходимость в разработке эффективных методов лечения и создании систем введения лекарственных средств для процедуры реваскуляризации, например, для предупреждения и лечения утолщения интимы или рестеноза, возникающих после повреждения, например повреждения сосудов, в том числе после хирургического повреждения, например, повреждения в результате реваскуляризации, например, также на трансплантатах сердца или других трансплантатах, для осуществления стабилизации чувствительных бляшек или для предупреждения или лечения дисфункций, обусловленных доступом к сосудам.

Объектом настоящего изобретения является также разработка медицинского устройства, содержащего лекарственное средство, которое позволяет обеспечивать пролонгированное высвобождение лекарственного средства или обеспечивать необходимую фармацевтическую активность на поверхностях устройств с нанесенными покрытиями или вблизи них.

Объектом изобретения является также разработка медицинских устройств, имеющих стабилизированные покрытия из комплексных лекарственных средств, и способы изготовления таких устройств.

Кроме того, объектом изобретения является разработка стентов или медицинских устройств, имеющих высвобождающее лекарственное средство покрытие, которые обеспечивают зависящее от времени или пролонгированное введение лекарственного средства в ткань организма. Следующим объектом изобретения являются способы изготовления высвобождающего лекарственное средство медицинского устройства, которое позволяет осуществлять зависящее от времени или продолжительное введение лекарственного средства. Таким образом, существует необходимость в разработке биосовместимых комплексных содержащих лекарственное средство покрытий, которые повышают биостабильность, сопротивление истиранию, смазывающую способность и биологическую активность поверхности медицинских устройств, предназначенных для имплантации, прежде всего комплексных содержащих лекарственное средство покрытий, которые включают чувствительные к теплу биомолекулы. В частности, существует необходимость в разработке улучшенных экономичных комплексных содержащих лекарственное средство покрытий и устройств, которые обладают антитромбогенными и/или антирестенозными и/или противовоспалительными свойствами и более эффективных методов их изготовления. Настоящее изобретение направлено на решение этих и других проблем.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин или его фармацевтически приемлемая соль (ниже в настоящем описании называемые как соединение I) можно использовать для введения с целью предупреждения или уменьшения дисфункции, вызванной доступом к сосудам, которая связана с введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера у пациента, нуждающегося в этом.

Установлено, что соединение I или его фармацевтически приемлемая соль обладают неожиданно высокой активностью в отношении предупреждения или устранения дисфункции, вызванной доступом к сосудам, благодаря своей неожиданной многофункциональной активности и вследствие их активности в отношении различных параметров дисфункции, вызванной доступом к сосудам. На основе существующего уровня техники нельзя было установить или предположить, что обработка соединением I может оказывать благоприятное или терапевтически значимое действие в отношении предупреждения или уменьшения дисфункции, вызванной доступом к сосудам, которая связана с введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера, такого как катетер большого диаметра, в вене млекопитающего, прежде всего человека, нуждающегося в этом.

Кроме того, было установлено, что соединение I, необязательно в сочетании с другими действующими веществами, например, соединениями, обладающими способностью ингибировать mTOR, или соединениями, обладающими противовоспалительными свойствами, оказывает благоприятные действия при местном применении в областях повреждения. В частности, неожиданно было установлено, что соединение I чрезвычайно хорошо подходит для введения, прежде всего контролируемого введения, с помощью устройства, основанного на применении катетера (например, стентов, постоянного шунта, фистулы или катетера) или внутрипросветного медицинского устройства. Фармацевтически приемлемые полимеры не изменяют или не оказывают вредного воздействия на терапевтические свойства соединения I. Наоборот, соединение I является очень стабильным в любых фармацевтически приемлемых полимерах при температуре тела и в плазме человека, что обеспечивает неожиданно долгий срок хранения при его нанесении на стенты, постоянный шунт, фистулу или катетер.

Соединение I особенно легко можно применять потому, что его легко можно закреплять на медицинском устройстве с помощью полимера(ов) (например, из числа указанных в настоящем описании) и скорость высвобождения из покрытия в ткань можно легко контролировать. Кроме того, стенты, имеющие покрытие, содержащее соединение I, позволяют обеспечивать продолжительное введение лекарственного средства. Это особенно ценно с точки зрения контроля биологической эффективности стентов, постоянного шунта, фистулы или катетера, которые имеют покрытие, содержащее соединение I, с целью достижения такого же биологического действия, что и при использовании жидкой лекарственной формы.

Получение N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин или 4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-у1)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамида (в настоящем описании назван: соединение I или "иматиниб" [международное непатентованное название]) и его применение, прежде всего в качестве антипролиферативного агента, описаны в ЕР-А-0564409, опубликованной 6 октября 1993 г., в US 5521184, выданном 28 мая 1994 г., или в JP 2706682.

Понятие "4-(4-метилпиперазин-1-илметил)-N-[4-метил-3-(4-пиридин-3-у1)пиримидин-2-иламино)фенил]бензамид" (в настоящем описании назван: соединение I или "иматиниб" [международное непатентованное название]) включает его β-кристаллическую форму или фармацевтически приемлемые соли.

Получение соединения I и его применение, прежде всего в качестве противоопухолевого агента, описаны в примере 21 заявки на европейский патент ЕР-А-0564409, опубликованной 6 октября 1993 г., и в эквивалентных заявках и патентах в многих других странах, например, в патенте US 5521184 и в японском 5 патенте 2706682.

Следует иметь ввиду, что при ссылке на соединение I подразумеваются также его фармацевтически приемлемые соли или β-кристаллическая форма. Соединение I или его фармацевтически приемлемую соль или β-кристаллическую форму можно применять также в форме гидрата или они могут включать другие растворители, используемые для кристаллизации. N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин предпочтительно применяют согласно настоящему изобретению в форме мономезилата. β-кристаллическая форма или фармацевтически приемлемая соль соединения описаны в заявке на европейский патент №998473.

В последние годы было установлено, что соединение I, представляющее собой ингибитор тирозинкиназы, позволяет получать многообещающие результаты при лечении хронического миелолейкоза (ХМЛ) и опухолей стромы желудочно-кишечного тракта (ОСЖКТ).

Соединение I представляет собой ингибитор протеин-тирозинкиназы, который в настоящее время проходит клинические испытания в отношении лечения хронического миелолейкоза. Соединение I избирательно ингибирует тирозинкиназный рецептор Abl и тромбоцитарного фактора роста (PDGF) in vitro и блокирует клеточную пролиферацию и характерный для опухоли рост клеток, экспрессирующих Bcr-abl или v-abl. Кроме того, было установлено, что соединение I является сильным ингибитором киназной активности и β-рецепторов PDGF и рецептора фактора стволовых клеток, но не является ингибитором близкородственных тирозинкиназ c-Fms, Flt-3, Kdr, Flt-1 и Tek. Кроме того, не было выявлено ингибирования c-Met или нерецепторных тирозинкиназ, таких как Src и Jak-2. В анализе с использованием клеток соединение I избирательно ингибировало PDGF и опосредуемые стволовыми клетками клеточные сигналы, включая стимулируемое лигандом автофосфорилирование рецептора, образование инозитфосфата и активируемую митогеном активацию и пролиферацию протеинкиназы. Было установлено, что соединение I регулирует развитие артериосклероза сердечных и аортальных аллотрансплантатов, а также обычного атеросклероза у кроликов с гиперхолистеринемией. Так, использование соединения I может позволить создать новые стратегии предупреждения таких фибропролиферативных сосудистых заболеваний.

Эти результаты расширяют профиль применения соединения I и позволяют предположить, что помимо хронического миелолейкоза соединение I можно применять в клинических условиях для лечения заболеваний, связанных с аномальной активацией Kit (т.е. c-Kit), тирозинкиназных рецепторов Abl или PDGF.

Согласно изобретению соединение I можно применять как в виде единственного действующего вещества, так и в сочетании с другими действующими веществами, выбранными из ряда, включающего:

а) иммунодепрессант, например, ингибитор кальциймочевины, такой как циклоспорин, например A, ISA tx 247 или FK506,

б) агонист EDG-рецептора, обладающий лимфоцитистощающими свойствами, например FTY720 (2-амино-2-[2-(4-октилфенил)этил]пропан-1,3-диол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, например гидрохлорида), или его аналоги, описанные в WO 96/06068 или WO 98/45249, например, 2-амино-2-{2-[4-(1-оксо-5-фенилпентил)фенил]этил}пропан-1,3-диол или 2-амино-4-(4-гептилоксифенил)-2-метилбутанол в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли,

в) противовоспалительный агент, например, стероид, например, кортикостероид, например, дексаметазон или преднизон, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство (НСПВС), например, ингибитор циклооксигеназы, например, ингибитор сох-2, например, целекоксиб, рофекоксиб, эторикоксиб или валдекоксиб, аскомицин, например, ASM981 (или пимекролимус), ингибитор цитокина, например, ингибитор лимфокина, например, ингибитор IL-1, -2 или -6, например, пралнасан или анакинтра, или ингибитор TNF, например, этанерсепт, или ингибитор хемокина;

г) антитромботический агент или антикоагулянт, например, гепарин или ингибитор гликопротеина IIb/IIIa, например, абциксимаб, эптифибатид или тирофибран;

д) антипролиферативный агент, например, стабилизирующий или 5 дестабилизирующий микротрубки агент, включая (но не ограничиваясь ими) таксаны, например, таксол, паклитаксел или доцетаксел, алкалоиды Vinca, например, винбластин, прежде всего сульфат винбластина, винкристин, прежде всего сульфат винкристина, и винорелбин, дискодермолиды или эпотилоны или их производные, например, эпотилон В или его производные; ингибитор протеин-тирозинкиназы, например, ингибитор протеинкиназы С или ингибитор киназы Р1(3), например, стауроспорин и родственные молекулы с малой молекулярной массой, например, UCN-01, BAY 43-9006, бриостатин 1, перифосин, лимофисин, мидостаурин, CGP52421, RО318220, RO320432, GO6976, Isis 3521, LY333531, LY379196, SU5416, SU6668, AG1296 и т.д.

Мидостаурин представляет собой производное встречающегося в естественных условиях алкалоида стауроспорина, имеющее химическое название(N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-гексагидро-10-метокси-9-метил-1-оксо-9,13-эпокси-1H,9H-дииндоло[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]пирроло[3,4-j][1,7]бензодиазонин-11-ил]-N-метилбензамид), и он конкретно описан в заявке на европейский патент №0296110, опубликованной 21 декабря 1988 г., а также в US №5093330, опубликованном 3 марта 1992 г., и в японском патенте №2708047, которые все выданы на имя заявителя. Первоначально было установлено, что мидостаурин является ингибитором протеинкиназы С (РКС) (Meyer Т., Regenass U., Fabbro D. и др., Int J Cancer 43:, 1989, cc.851-856);

соединение или антитело, которое ингибирует тирозинкиназный рецептор PDGF или соединение, которое связывается с PDGF или снижает экспрессию рецептора PDGF, например, производное N-фенил-2-пиримидинамина, например, СТ52923, RP-1776, GFB-111, пирроло[3,4-с]бетакарболиндион и т.д.;

соединение или антитело, которое ингибирует тирозинкиназный рецептор EGF или соединение, которое связывается с EGF или снижает экспрессию рецептора EGF, например, таких рецепторов EGF, как ЕrbВ2, ЕrbВ3 и ЕrbВ4, или связывается с лигандами EGF или лигандами аналогов рецептора EGF, которые, в частности, представляют собой соединения, протеины или моноклональные антитела, описанные в целом и конкретно в WO 97/02266, например, соединение, описанное в примере 39 указанного документа, или в ЕР 0564409, WO 99/03854, ЕР 0520722, ЕР 0566226, ЕР 0787722, ЕР 0837063, US 5747498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 и, прежде всего, в WO 96/30347 (например, соединение, известное как СР 358774), WO 96/33980 (например, соединение ZD 1839, Iressa) и WO 95/03283 (например, соединение ZM105180); например, трастузумаб (Herpetin^R, цетуксимаб, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, Е1.1, Е2.4, Е2.5, Е6.2, Е6.4, Е2.11, Е6.3 или Е7.6.3, ретиноевая кислота, альфа-, гамма- или дельта-токоферол или альфа-, гамма- или дельта-токотриенол, или соединения, оказывающие влияние на GRB2, IMC-C225; или соединение или антитело, ингибирующее тирозинкиназный рецептор VEGF или рецептор VEGF или соединение, которое связывается с VEGF, например, протеины, молекулы с малой молекулярной массой или моноклональные антитела, которые в целом и конкретно описаны в WO 98/35958, например, 1-(4-хлоранилино)-4-(4-пиридилметил)фталазин или его фармацевтически приемлемая соль, например, сукцинат, или в WO 00/09495, WO 00/27820, WO 00/59509, WO 98/11223, WO 00/27819, WO 00/37502, WO 94/10202 и ЕР 0769947, описанные у М.Prewett и др. в Cancer Research 59, 1999, cc.5209-5218, у F.Yuan и др. в Proc. Natl. Acad. Sci. USA, том 93, декабрь 1996, cc.14765-14770, у Z.Zhu и др. в Cancer Res.58, 1998, cc.3209-3214, у J.Mordenti и др. в Toxicologic Pathology, том 27, №1, 1999, cc.14-21, Angiostatin™, описанный у М.S.O'Reilly и др., Cell 79, 1994, cc.315-328, Endostatin^TM, описанный у М.S.O'Reilly и др., Cell 88, 1997, cc.277-285, амиды антраниловой кислоты, ZD4190; ZD6474, SU 5416, SU 6668 или антитела к VEGF или антитела к рецептору VEGF, например, RhuMab;

е) статин, например, обладающий активностью в отношении ингибирования HMG-CoA-редуктазы, например, флувастатин, ловастатин, симвастатин, правастатин, аторвастатин, церивастатин, питавастатин, росувастатин или нивастатин;

ж) соединение, представляющее собой протеин, фактор роста или соединение, стимулирующее продуцирование фактора роста, который вызывает возобновление роста полостного эндотелия, например, FGF, IGF;

з) ингибитор матриксной металлопротеиназы, например, батимистат, маримистат, трокад, CGS 27023, RS 130830 или AG3340;

л) модулятор (например, антагонисты или агонисты) киназ, например, JNK, ERK1/2, MAPK STAT;

м) соединение, стимулирующее высвобождение (NO) или донор NO, например, диазениумдиолаты, S-нитрозотиолы, мезоионные оксатриазолы, изосорбид или их комбинации, например, мононитрат и/или динитрат;

н) аналог соматостатина, например, октреотид, ланреотид, вапреотид или циклогексапептид, обладающий свойствами агониста соматостатина, например, цикло[4-(NH₂-C₂H₄-NH-CO-O)Pro-Phg-DTrp-Lys-Tyr(Bzl)-Phe]; или модифицированный аналог гормона роста (РГ), химически связанный с ПЭГ, например, пегвисомант;

о) ингибитор альдостеронсинтетазы или блокатор рецептора альдостерона, например, эплеренон, или соединение, ингибирующее систему ренин-ангиотензин, например, ингибитор ренина, например, SPP100, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), например, каптоприл, эналаприл, лизиноприл, фосиноприл, беназеприл, хинаприл, рамиприл, имидаприл, периндоприлэрбумин, трандолаприл или моэксиприл, или блокатор рецептора АСЕ, например, лосартан, ирбесартан, кандесартанцилексетил, валсартан или олмесартанмедоксимил;

п) микофеноловая кислота или ее соли, например, микофенолят натрия или его пролекарство, например, мофетил микофенолята;

р) производное рапамицина. Рапамицин представляет собой известный антибиотик из группы макролидов, продуцируемый микроорганизмом Streptomyces hygroscopicus, который обладает способностью ингибировать mTOR. Под производным рапамицина, обладающим способностью ингибировать mTOR, подразумевают замещенный рапамицин, например, 40-замещенный рапамицин или 16-замещенный рапамицин, или 32 гидрогенизированный рапамицин. Репрезентативными производными рапамицина являются, например, 32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32-дезоксорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S- или R-)-дигидрорапамицин, 16-пент-2-инилокси-32(S- или R-)-дигидро-40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, 40-[3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропаноат]рапамицин (называемый также CCI779) или 40-эпи(тетразолил)рапамицин (называемый также АВТ578). Предпочтительным соединением является, например, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, описанный в примере 8 WO 94/09010, или 32-дезоксорапамицин или 16-пент-2-инилокси-32(S)-дигидрорапамицин, описанный в WO 96/41807. Производные рапамицина могут включать также так называемые рапалоги, например, описанные в WO 98/02441 и WO 01/14387, такие, например, как АР23573.

Приведенный выше перечень включает также фармацевтически приемлемые соли, соответствующие рацематы, диастереоизомеры, энантиомеры, таутомеры, а также соответствующие кристаллические модификации указанных выше соединений, если они существуют, например, сольваты, гидраты и полиморфы.

Понятие «антитело» относится к моноклональным антителам, поликлональным антителам, мультиспецифическим антителам, образованным по меньшей мере из 2 интактных антител, и фрагментам антител, если они обладают требуемой биологической активностью.

Согласно изобретению соединение I предпочтительно применяют местно или вводят в сочетании с одним или несколькими коагентами, выбранными из числа перечисленных в а), б), в), г), д), е), ж), з), и), к), л), м), н), о), п), р), указанных выше ингибитора сох-2, ингибитора цитокина или ингибитора хемокина.

Таким образом, настоящее изобретение относится также к способу лечения теплокровного животного, страдающего указанным выше заболеванием, заключающемуся в том, что животному вводят комбинацию, включающую (a) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и (б) один или несколько коагентов, выбранных из числа перечисленных в а), б), в), г), д), е), ж), з), и), к), л), м), н), о), п), р), указанных выше ингибитора сох-2, ингибитора цитокина или ингибитора хемокина, в количестве, которое в совокупности обладает терапевтической эффективностью в отношении заболевания, и в которой соединения могут присутствовать также в форме их фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, настоящее изобретение относится также к комбинации, такой как комбинированное лекарственное средство или фармацевтическая композиция, включающей (а) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и (б) один или несколько коагентов, выбранных из числа перечисленных в а), б), в), г), д), е), ж), з), и), к), л), м), н), о), п), р), указанных выше ингибитора сох-2, ингибитора цитокина или ингибитора хемокина, где действующие вещества присутствуют в каждом случае в свободной форме или форме их фармацевтически приемлемых солей, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, предназначенной для одновременного, раздельного или последовательного введения.

Комбинация, которая включает (a) N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин и (б) один или несколько коагентов, выбранных из числа перечисленных в а), б), в), г), д), е), ж), з), и), к), л), м), н), о), п), р), указанных выше ингибитора сох-2, ингибитора цитокина или ингибитора хемокина, где действующие вещества присутствуют в каждом случае в свободной форме или форме их фармацевтически приемлемых солей, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, называется в настоящем описании комбинацией, предлагаемой в изобретении.

Предпочтительные коагенты, которые можно применять согласно изобретению, выбирают из ряда, включающего производное рапамицина, обладающее способностью ингибировать mTOR, или рапамицин, агонист EDG-рецептора, обладающий лимфоцитистощающими свойствами, ингибитор сох-2, пимекролимус, ингибитор цитокина, ингибитор хемокина, антипролиферативный агент, статин, протеин, фактор роста или соединение, которое стимулирует продуцирование фактора роста, усиливающего возобновление роста эндотелия в просвете сосуда, ингибитор матриксной металлопротеиназы, аналог соматостатина, ингибитор альдостеронсинтетазы или блокатор рецептора альдостерона и соединение, ингибирующее систему ренин-ангиотензин. Более предпочтительно обладающие активностью коагенты выбирают из ряда, включающего ингибитор кальцинеурина, микофеноловую кислоту, рапамицин и мидостаурин или их солей или пролекарств, каждый из которых присоединен к устройству или системе введения лекарственного средства таким образом, чтобы могло происходить его высвобождение.

Кроме того, настоящее изобретение относится к описанной выше комбинации в форме, специально адаптированной для указанного выше устройства или системы с нанесенным покрытием (например, стента, катетера и т.д.) предпочтительно в форме композиции с медленным высвобождением (контролируемым высвобождением).

Наиболее неожиданным является экспериментально установленный факт, что in vivo введение комбинации, предлагаемой в изобретении, приводит не только к благоприятному действию, прежде всего к синергетическому терапевтическому действию, например, в отношении замедления развития, прекращения или реверсии указанных в настоящем описании заболеваний, но и другим неожиданным благоприятным действиям, например, меньшим побочным действиям, улучшению качества жизни и уменьшению смертности и количества патологических состояний по сравнению с монотерапией, когда применяют только одно из фармацевтических действующих веществ, входящих в комбинацию, предлагаемую в изобретении. В частности, установлено, что происходит увеличение поглощения компонента (б) комбинации в клетках в том случае, если его применяют в сочетании с компонентом (а) комбинации.

Комбинация, предлагаемая в изобретении, может представлять собой комбинированное лекарственное средство или фармацевтическую композицию.

Одной из задач настоящего изобретения является разработка фармацевтической композиции, содержащей количество лекарственного средства, которое в совокупности обладает терапевтической эффективностью в отношении указанного выше заболевания и включает комбинацию, предлагаемую в изобретении. В этой композиции компоненты комбинации (а) и (б) можно вводить одновременно, один после другого или раздельно в виде одной комбинированной стандартной дозы или в виде двух раздельных стандартных доз. Стандартная доза может представлять собой также фиксированную комбинацию.

Фармацевтические композиции для раздельного введения компонентов комбинации (а) и (б) и для введения в виде фиксированной комбинации, т.е. отдельных галеновых композиций, включающих по меньшей мере два компонента (а) и (б) комбинации, предлагаемой в изобретении, можно получать хорошо известным методом и их можно применять для энтерального, такого как оральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая человека, которые содержат терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного обладающего фармацевтической активностью компонента комбинации индивидуально или в сочетании с одним или несколькими фармакологически приемлемыми носителями, прежде всего пригодными для энтерального или парентерального введения.

Новая фармацевтическая композиция содержит, например, от примерно 10 до примерно 100%, предпочтительно от примерно 20 до примерно 60% действующих веществ. Фармацевтические композиции для энтерального или парентерального введения, используемые для совместной терапии, представляют собой, например, композиции в виде стандартных доз, таких как таблетки с сахарным покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории, а также ампулы. Если не указано иное, их можно приготавливать хорошо известным методом, например, с использованием стандартных процессов смешения, грануляции, нанесения сахарного покрытия, растворения или лиофилизации. Следует иметь ввиду, что необязательно, чтобы количество компонента комбинации, содержащееся в одной стандартной дозе составляло эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество можно обеспечивать путем введения нескольких стандартных доз.

В частности, терапевтически эффективное количество каждого из компонентов комбинации, входящих в комбинацию, предлагаемую в изобретении, можно вводить одновременно или последовательно и в любом порядке и компоненты можно вводить по отдельности или в виде фиксированной комбинации. Например, способ замедления развития или лечения заболевания, предлагаемый в изобретении, может заключаться в том, что (I) вводят компонент композиции (а) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (II) вводят компонент комбинации (б) в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли одновременно или последовательно в любом порядке в количествах, которые в совокупности являются терапевтически эффективными, предпочтительно в синергетически эффективных количествах, например, в суточных дозах, соответствующих количествам, указанным в настоящем описании. Индивидуальные компоненты комбинации, входящие в комбинацию, предлагаемую в изобретении, можно вводить раздельно в различные моменты времени в процессе лечения или одновременно в виде раздельных форм или в виде одной комбинации. Кроме того, понятие введение включает также применение пролекарства компонента комбинации, которое превращается in vivo в конкретный компонент комбинации. Таким образом, следует понимать, что под объем настоящего изобретения подпадают все такие режимы одновременного или последовательного введения и понятие «введение» следует интерпретировать соответствующим образом.

Эффективная доза каждого из компонентов комбинации, входящего в комбинацию, предлагаемую в изобретении, может варьироваться в зависимости от конкретного применяемого соединения или фармацевтической композиции, пути введения, состояния, подлежащего лечению, серьезности состояния, подлежащего лечению. Так, схему приема комбинации, предлагаемой в изобретении, выбирают с учетом разнообразных факторов, включая путь введения, почечную и печеночную функцию пациента. Лечащий врач, клиницист или ветеринар легко могут определять и назначать эффективное количество индивидуальных действующих веществ, необходимых для предотвращения, реверсии или прекращения развития состояния. Для оптимальной точности выбора концентрации действующих веществ в обеспечивающем эффективность диапазоне, который удовлетворяет требованиям с точки зрения токсичности, необходимо применение режима, основанного на кинетических характеристиках доступности мишеней для действующих веществ.

Понятие «комбинированный препарат» в контексте настоящего описания обозначает, в частности «набор компонентов» в том смысле, что определенные дозы указанных выше компонентов комбинации (а) и (б) можно применять независимо друг от друга или использовать разные фиксированные комбинации с различными количествами компонентов комбинации (а) и (б), т.е. одновременно или в различные моменты времени. Затем компоненты набора можно вводить, например, одновременно или в хронологическом порядке, т.е. в различные моменты времени и с одинаковыми или различными интервалами для каждого компонента набора. Наиболее предпочтительно интервалы времени выбирают таким образом, чтобы воздействие на подлежащее лечению заболевание при совместном применении компонентов превышало воздействие, которое можно получать при использовании лишь одного из компонентов комбинации (а) и (б). Соотношение подлежащих введению в объединенном препарате общих количеств компонента комбинации (а) и компонента комбинации (б) можно варьировать, например, в зависимости от потребностей субпопуляции пациентов, подлежащих лечению, или потребностей индивидуального пациента, отличия которых от потребностей других пациентов, могут быть обусловлены конкретным заболеванием, возрастом, полом, весом тела и т.д. Предпочтительно при этом проявляется по меньшей мере одно благоприятное воздействие, например, взаимное усиление действия компонентов комбинации (а) и (б), в частности, синергизм, например, действие, превышающее аддитивное, дополнительные ценные воздействия, снижение побочных воздействий, совместное терапевтическое действие при использовании неэффективной в случае индивидуального применения дозы одного или обоих компонентов комбинации (а) и (б), и прежде всего выраженный синергизм компонентов комбинации (а) и (б).

В настоящем изобретении предложено также введение, местное введение или введение соединения I в сочетании с ингибитором кальцинеурина, например, описанным выше ингибитором mTOR, например, производными рапамицина, например, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицином, агонистом рецептора EDG, например, описанным выше, стабилизирующим или дестабилизирующим микротрубки агентом, например, описанным выше, соединением или антителом, которое ингибирует тирозинкиназный рецептор PDGF или соединением, которое связывается с PDGF или снижает экспрессию рецептора PDGF, например, описанным выше, соединением или антителом, которое ингибирует тирозинкиназный рецептор EGF или соединением, которое связывается с EGF или снижает экспрессию рецептора EGF, например, описанным выше, соединением или антителом, ингибирующим тирозинкиназный рецептор VEGF или рецептор VEGF или соединением, которое связывается с VEGF, например, описанным выше, ингибитором модулятора (т.е. антагонистами или агонистами) киназ, например, описанным выше.

Конкретными объектами настоящего изобретения являются

1.1 Способ предупреждения или лечения пролиферации клеток гладкой мускулатуры и их миграции в полые трубки (например, устройство, основанное на применении катетера) или повышенной пролиферации клеток или пониженного апоптоза или повышенного отложения матрикса у пациента, который нуждается в этом, заключающийся в том, что местно вводят терапетически эффективное количество соединения I, необязательно в сочетании 5 с одним или несколькими другими активными действующими веществами, например, указанными выше.

1.2 Способ лечения утолщения интимы в стенках сосудов, заключающийся в том, что осуществляют контролируемое введение с помощью любого основанного на применении катетера устройства (например, постоянного шунта, фистулы или катетера) или медицинского внутрипросветного устройства терапевтически эффективное количество соединения I, необязательно в сочетании с одним или несколькими другими действующими веществами, например, указанными выше. Предпочтительно утолщение интимы в стенках сосудов обусловлено ремоделированием, гипертрофическим ремоделированием, отложением матрикса, отложением фибрина, ростом неоинтимы, стенозом, рестенозом, возникающим, например, вследствие реваскуляризации или неоваскуляризации, и/или воспалением и/или тромбозом.

1.3 Способ предупреждения или лечения воспалительных нарушений, например, воспаления, индуцируемого Т-клетками, в полых трубках, заключающийся в том, что осуществляют контролируемое введение с помощью любого основанного на применении катетера устройства, медицинского внутрипросветного устройства или адвентициального медицинского устройства терапевтически эффективное количество соединения I, необязательно в сочетании с одним или несколькими другими активными коагентами, например, указанными выше.

1.4 Способ стабилизации чувствительных бляшек в кровеносных сосудах у пациента, нуждающегося в такой стабилизации, заключающийся в том, что осуществляют контролируемое введение с помощью любого основанного на применении катетера устройства, медицинского внутрипросветного устройства или адвентициального медицинского устройства терапевтически эффективное количество соединения I, необязательно в сочетании с одним или несколькими другими активными коагентами, например, указанными выше.

1.5 Способ, описанный в п.п.1.1-1.4, заключающийся в том, что вводят терапевтически эффективное количество соединения I одновременно или последовательно. Предпочтительно соединение I вводят орально.

В альтернативном варианте в способе, описанном в одном из п.п.1.1-1.4, можно осуществлять одновременно или последовательно введение терапевтически эффективного количества коагента.

1.6 Способ предупреждения или лечения рестеноза у страдающих диабетом пациентов, заключающийся в том, что указанным пациентам вводят терапевтически эффективное количество соединения I, необязательно в сочетании с одним или несколькими другими активными коагентами, например, описанными выше.

1.7 Способ предупреждения или лечения рестеноза (например, рестеноза у страдающих диабетом пациентов, пациентов, страдающих гипертензией и т.д.), заключающийся в том, что осуществляют контролируемое введение с помощью любого основанного на применении катетера устройства, медицинского внутрипросветного устройства или адвентициального медицинского устройства терапевтически эффективное количество соединения I необязательно в сочетании с одним или несколькими другими активными коагентами, например, указанными выше.

1.8 Способ, заключающийся в том, что объединяют варианты способа, указанные выше в п.п.1.6 и 1.7.

1.9 Способ предупреждения или уменьшения дисфункции, вызванной доступом к сосудам, который связан с введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера, предпочтительно катетера большого диаметра, в вену или артерию, или экстренного лечения индивидуума, нуждающегося в этом, который заключается в том, что индивидууму вводят соединение I, необязательно в сочетании с одним или несколькими другими активными коагентами, например, описанными выше, или осуществляют контролируемое введение с помощью медицинского устройства или системы для введения лекарственного средства терапевтически эффективного количества соединения I, необязательно в сочетании с одним или несколькими другими активными коагентами, например, указанными выше.

Предпочтительно изобретение относится к предупреждению или уменьшению дисфункции, вызванной доступом к сосудам у подвергающихся диализу (например, гемодиализу) пациентов.

1.10 Способ стабилизации или восстановления артериальных или венозных аневризм у пациента, заключающийся в том, что осуществляют с помощью любого основанного на применении катетера устройства, медицинского внутрипросветного устройства или адвентициального медицинского устройства контролируемое введение терапевтически эффективное количество соединения I, необязательно в сочетании с одним или несколькими другими активными коагентами, например, указанными выше.

1.11 Способ предупреждения или лечения вызванной анастомозом гиперплазии у пациента, заключающийся в том, что осуществляют контролируемое введение с помощью любого основанного на применении катетера устройства, медицинского внутрипросветного устройства или адвентициального медицинского устройства осуществляют контролируемое введение терапевтически эффективного количества соединения I, необязательно в сочетании с одним или несколькими другими активными коагентами, например, указанными выше.

1.12 Способ предупреждения или лечения артериального, например, аортального шунтирующего анастомоза, у пациента, заключающийся в том, что осуществляют контролируемое введение с помощью любого основанного на применении катетера устройства, медицинского внутрипросветного устройства или адвентициального медицинского устройства осуществляют контролируемое введение терапевтически эффективного количества соединения I, необязательно в сочетании с одним или несколькими другими активными коагентами, например, указанными выше.

1.13 Способ, описанный в п.п.1.9-1.12, заключающийся в том, что введение осуществляют одновременно или последовательно с введением терапевтически эффективного количества соединения I.

Предпочтительно соединение I вводят орально.

В альтернативном варианте способ, описанный в п.п.1.1-1.4, можно осуществлять одновременно или последовательно с введением терапевтически эффективного количества коагента.

2.1 Устройство или система для введения лекарственного средства, включающая а) медицинское устройство, адаптированное для местного применения или введения в полые трубки, например, основанное на применении катетера устройство для введения(например, постоянный шунт, фистулу или катетер) или медицинское устройство, содержащее внутрипросветные или наружные полые трубки, такое как имплантат или капсула, помещенные в адвентиций, и б) терапевтическую дозу соединения I, необязательно в сочетании с терапевтической дозой одного или нескольких других действующих веществ, например, указанных выше, каждое из которых связано с устройством или системой введения лекарственного средства таким образом, чтобы могло происходить их высвобождение.

2.2 Устройство, указанное в настоящем описании, предназначенное для применения согласно любому из вариантов способа, описанных в п.п.1.1-1.12.

3.1 Применение соединения I согласно любому из вариантов способа, описанных в п.п.1.4, 1.6 или 1.9, необязательно в сочетании с одним или несколькими другими активными коагентами, или для приготовления лекарственного средства, предназначенного для применения согласно любому из вариантов способа, описанных в п.п.1.4, 1.6 или 1.9, необязательно в сочетании с одним или несколькими другими активными коагентами.

3.2 Применение соединения I необязательно в сочетании с указанным в настоящем описании активным коагентом для изготовления указанного в описании устройства, предназначенного для применения согласно любому из вариантов способа, описанных в п.п.1.1-1.12.

3.3 Применение постоянного шунта, фистулы или катетера, покрытого, импрегнированного или содержащего соединение I (т.е. связанного с медицинским устройством таким образом, чтобы обеспечивать его высвобождение), указанное в настоящем описании, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или снижения связанной с доступом к сосудам дисфункции, которая обусловлена введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера в вену или артерию, у пациента, нуждающегося в этом.

4. Фармацевтическая композиция, предназначенная для применения согласно любому из вариантов способа по п.п.1.4, 1.6 или 1.9, содержащая соединение I, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми разбавителями или носителями.

Такое устройство или систему для местного применения можно применять для уменьшения указанных выше повреждений сосудов, например, вследствие стеноза, рестеноза или рестеноза стента в качестве вспомогательного средства в методах реваскуляризации, шунтирования или трансплантации, которые осуществляют в любом месте расположения сосудов, включая коронарные артерии, сонные артерии, почечные артерии, периферические артерии, церебральные артерии или артерии или вены, расположенные в любом другом месте, для уменьшения вызванного анастомозом стеноза или гиперплазии, в том числе в случае доступа к артериям или венам для осуществления диализа с использованием трансплантатов из политетрафторэтилена (ПФТЭ) или без них или, например, трансплантатов из Gore-Tex, и с использованием стентов или без них, или в связи с любыми другими процедурами на сердце или процедурами трансплантации, или вмешательствами, связанными с врожденными нарушениями сосудов. Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения относится также к описанным выше системе или устройству для введения лекарственного средства, дополнительно включающему источник поступления терапевтических доз производного рапамицина, обладающего ингибирующими mTOR свойствами, или рапамицина, агониста EDG-рецептора, обладающего лимфоцитистощающими свойствами, ингибитора сох-2, пимекролимуса, ингибитора цитокина, ингибитора хемокина, антипролиферативного агента, статина, протеина, фактора роста или соединения, стимулирующего продуцирование фактора роста, который вызывает возобновление роста полостного эндотелия, ингибитора матриксной металлопротеиназы, аналога соматостатина, ингибитора альдостеронсинтетазы или блокатора рецептора альдостерона и соединение, ингибирующее систему ренин-ангиотензин, или антитела, которое ингибирует тирозинкиназный рецептор PDGF или соединение, которое связывается с PDGF или снижает экспрессию рецептора PDGF, например, как описано выше, соединение или антитело, которое ингибирует тирозинкиназный рецептор EGF или соединение, которое связывается с EGF или снижает экспрессию рецептора EGF, например, как описано выше, соединение или антитело, которое ингибирует тирозинкиназный рецептор VEGF или рецептор VEGF, или соединение, которое связывается с VEGF, каждое из которых связано основанным на применении катетера устройством для введения лекарственного средства или медицинским устройством таким образом, чтобы обеспечивать высвобождение.

Повторная окклюзия после введения стента обусловлена как образованием рестенозного повреждения в пределах стента, так и ремоделированием конструкции как на проксимальном, так и дистальном краях устройства или системы для местного ведения лекарственного средства (например, стента).

Соединение I является особенно предпочтительным, поскольку оно, кроме того, уменьшает сужающее ремоделирование как на проксимальном, так и дистальном краях устройства или системы для местного введения (например, стента). Многие применяемые в настоящее время соединения (например, сиролимус) не обладают способностью существенно ингибировать такое сужающее ремоделирование (они оказывают значительное ингибирующее влияние только на размер повреждения неоинтимы). Таким образом, соединение I обладает неожиданным преимуществом по сравнению с применяемыми в настоящее время соединениями и особенно пригодными являются представленные в настоящем описании устройство или система для местного введения, покрытые, импрегнированные или содержащие соединение I.

Соединение I или его фармацевтически приемлемая соль в настоящем описании обозначены как "лекарственное средство". Другие действующие вещества, которые можно применять в сочетании с соединением I, как описано выше, обозначены в целом как "вспомогательное лекарственное средство". Лекарственное средство(а) обозначает лекарственное средство или лекарственное средство + вспомогательное лекарственное средство.

Местное введение предпочтительно осуществляют в областях повреждения сосудов или вблизи них.

Введение можно осуществлять одним или несколькими из перечисленных ниже путей: с помощью катетера или другой внутрисосудистой системы введения, интраназально, внутрибронхиально, интраперитонеально или эзофагально. Полые трубки включают сосуды кровеносной системы, такие как кровеносные сосуды (артерии или вены), тканевые просветы, лимфатические проводящие пути, пищеварительный тракт, включая пищевод, дыхательный тракт, каналы системы экскреции, каналы и протоки репродуктивной системы, трубчатые органы в полостях тела и т.д. При местном введении или применении лекарственного(ых) средства(в) может потребоваться введение указанного(ых) лекарственного(ых) средств(а) в высоких концентрациях для достижения таких уровней в тканях-мишенях, которые не могут быть обеспечены с помощью другого пути введения. Кроме того, местное введение или применение может снижать риск возникновения отдаленной или системной токсичности.

Предпочтительно пролиферацию или миграцию клеток гладкой мускулатуры ингибируют или снижают согласно настоящему изобретению непосредственно в проксимальной или дистальной области по отношению к области, подвергнутой местной обработке, или области, в которую введен стент.

Способы местного введения лекарственного(ых) средства(в) полые трубки могут заключаться в физическом введении лекарственного(ых) средства(в) либо внутрь, либо снаружи полой трубки. Системы местного введения лекарственного(ых) средства(в) включают системы введения с помощью катетера, устройства или системы для местной инъекции или устройства для постоянного введения. Такие устройства или системы могут включать (но не ограничиваясь ими) постоянный шунт, фистулу, катетер, стенты, внутрипросветные втулки, стент-трансплантаты, липосомы, матриксы, обеспечивающие контролируемое высвобождение, полимерное покрытие внутреннего просвета или другие внутрисосудистые устройства, частицы для введения в область эмболии, направленный перенос в клетку, такой как введение, основанное на использовании аффинности, внутренние бляшки вокруг полой трубки, внешние бляшки вокруг полой трубки, скопление клеток вокруг полой трубки, внешнее покрытие, внешние втулки для стентов и т.п. (см., например, Eccleston и др., Interventional Cardiology Monitor 1, 1995, cc.33-40-41, Slepian N.J., Interventional Cardiol. 1, 1996, сс.103-116, или Regar E., Sianos G., Serruys P.W, Stent development and local drug delivery, Br Med Bull, 59: 2001, cc.227-48, содержание указанных документов включено в настоящее описание в качестве ссылки). Предпочтительно устройство или система введения должна удовлетворять фармакологическим, фармакокинетическим и механическим требованиям. Предпочтительно их можно подвергать также стерилизации.

Стент, предлагаемый в изобретении, может представлять собой любой стент, включая саморасширяющийся стент или стент, который может расширяться в радиальном направлении с помощью раздувания баллона или расширяется с помощью расширяющего агента, или стент, который расширяется при воздействии радиочастоты, которая создается сердцем и приводит к изменению размеров стента.

Доставку или введение лекарственного(ых) средства(в) можно осуществлять с использованием постоянного шунта, фистулы, стентов или втулок или капсул. Можно применять стент, сделанный из полимера или других биосовместимых материалов, или покрытый ими, например, сделанный из пористого керамического материала, например, нанопористого (с размером пор порядка нанометра) керамического материала, в который импрегнируют или включают лекарственное(ые) средство(а). Такие стенты могут быть биоразложимыми, или они могут быть изготовлены из металла или сплава, например, Ni и Ti, или другого стабильного материала, предназначенного для постоянного применения. Лекарственное(ые) средство(а) может(гут) захватываться также металлической конструкцией стента или корпуса имплантата, который модифицировали таким образом, чтобы он содержал микропоры или каналы. Для местного введения можно применять также покрытие для полости и/или внутренней поверхности полости, или внешнюю втулку, изготовленные из полимера или других биосовместимых материалов, например, описанных выше, которые содержат лекарственное(ые) средство(а).

Понятие "биосовместимый" относится к материалу, который не вызывает совсем или вызывает минимальную отрицательную реакцию, включая, например, образование тромба и/или воспаление.

Как правило, стенты, которые можно применять, представляют собой трубчатую структуру, которую оставляют внутри просвета протока или сосуда для устранения обструкции. Их можно вводить в просвет протока в нерасширенном состоянии и затем они могут расширяться автономно (саморасширяющиеся стенты) или с помощью второго устройства in situ, например, прикрепленного к катетеру баллона для операции на сосудах, который расширяют в подвергнутом стенозу сосуде или протоке организма для того, чтобы сдвигать или разрушать препятствия, обусловленные компонентами стенки сосуда, и увеличивать просвет. В альтернативном варианте можно применять стенты, которые легко деформируются при пониженных температурах и могут быть введены в полые трубки: после помещения в требуемое место такие стенты восстанавливают свою первоначальную форму и оказывают постоянное и мягкое усилие на внутреннюю стенку полых трубок, например, пищевода или трахеи.

Например, лекарственное(ые) средство(а) можно включать в стент (или в постоянный шунт, фистулу или катетер) или присоединять к нему различными путями и с использованием любых биосовместимых материалов; его можно включать, например, в полимер или полимерный матрикс и наносить путем распыления на внешнюю поверхность стента. Можно приготавливать также смесь лекарственного(ых) средства(в) и полимера в растворителе или смеси растворителей и наносить на поверхности стентов методом окунания, с помощью щеточного устройства и/или методом окунания/центрифугирования, при этом растворителю(ям) дают испариться, в результате чего образуется пленка, содержащая захваченное лекарственное(ые) средство(а). В случае применения стентов, в которых лекарственное(ые) средство(а) вводятся с помощью микропор, стержней или каналов, можно дополнительно наносить в качестве внешнего слоя раствор полимера для контроля высвобождения лекарственного(ых) средства(в); в альтернативном варианте лекарственное вещество можно включать в микропоры, стержни или каналы и активное вспомогательное лекарственное вещество можно включать в состав внешнего слоя, или наоборот. Можно связывать также действующее вещество с внутренним слоем стента (или постоянного шунта, фистулы или катетера), а вспомогательное действующее вещество с внешним слоем, или наоборот. Лекарственное(ые) средство(а), например, сложные эфиры, амиды или ангидриды, можно связывать также с поверхностью стента (или постоянного шунта, фистулы или катетера) с помощью ковалентной связи с использованием химической дериватизации. Лекарственное(ые) средство(а) можно включать также в биосовместимое пористое керамическое покрытие, например, в нанопористое керамическое покрытие. Медицинское устройство, предлагаемое в изобретении, создают таким образом, чтобы обеспечивать высвобождение активного коагента одновременно или после высвобождения действующего вещества.

Примерами полимерных материалов являются гидрофильные, гидрофобные или биосовместимые биоразложимые материалы, например, поликарбоновые кислоты; целлюлозные полимеры; крахмал; коллаген; гиалуроновая кислота; желатин; сложные полиэфиры или сложные сополиэфиры на основе лактона, например, полилактид; полигликолид; полилактид-гликолид; поликапролактон; поликапролактон-гликолид; поли(гидроксибутират); поли(гидроксивалерат); сополимер полигидроксибутирата и полигидроксивалерата); сополимер полигликолида и триметиленкарбоната; поли(диаксанон); сложные полиортоэфиры; полиангидриды; полиаминокислоты; полисахариды; простые полифосфоэфиры; сополимер сложного полифосфорного эфира и уретана; полицианакрилаты; полифосфазены; сополимеры простого и сложного полиэфира, например, PEO-PLLA, фибрин; фибриноген; или их смеси; и биосовместимые неразложимые материалы, например, полиуретан; полиолефины; сложные полиэфиры; полиамиды; поликапролактам; полиимид; поливинилхлорид; простой метиловый эфир поливинила; поливиниловый спирт или сополимеры винилового спирта и олефина, например, сополимеры винилового спирта и этилена; полиакрилнитрил; полистироловые сополимеры виниловых мономеров с олефинами, например, сополимеры стирола и акрилнитрила, сополимеры этилена и метилметакрилата; полидиметилсилоксан; поли(этилен-винилацетат); полимеры и сополимеры на основе акрилата, например, полибутилметилметакрилат, поли(гидроксиэтилметакрилат); поливинилпирролидинон; фторированные полимеры, такие как политетрафторэтилен; сложные эфиры целлюлозы, например, ацетат целлюлозы, нитрат целлюлозы или пропионат целлюлозы; или их смеси.

Если применяют полимерный матрикс, то он может содержать 2 слоя, например, основной слой, в который включают лекарственное(ые) средство(а), например, из сополимера этилена и винилацетата и полибутилметакрилата, и верхний слой, например, из полибутилметакрилата, который не содержит лекарственное(ые) средство(а) и служит для контролируемой диффузии лекарственного(ых) средства(в). В альтернативном варианте лекарственное средство можно включать в основной слой, а вспомогательное лекарственное средство можно включать в наружный слой, или наоборот. Общая толщина полимерного матрикса может составлять от приблизительно 1 до 20 мкм или более. Согласно способу, предлагаемому в изобретении, или в устройстве или системе, предлагаемых в изобретении, лекарственное(ые) средство(а) может(ут) элюироваться пассивно, активно или после активации, например, активации светом.

Лекарственное(ые) средство(а) элюируются из полимерного материала или стента или постоянного шунта, фистулы или катетера и поступают в окружающую ткань в течение определенного промежутка времени, составляющего, например, вплоть до приблизительно 1 месяца или 1 года. Местное введение, предлагаемое в настоящем изобретении, позволяет обеспечивать высокую концентрацию лекарственного (ых) средства(в) в области нарушения при низкой концентрации соединения в кровотоке. Количество лекарственного(ых) средства(в), применяемого(ых) для местной введения должно зависеть от используемых соединений, состояния, подлежащего лечению и требуемого действия. Согласно изобретению следует вводить терапевтически эффективное количество, например, устройство или систему введения лекарственного средства следует создавать таким образом, чтобы обеспечивать высвобождение действующего вещества и/или активного коагента со скоростью от 0,001 до 800 мкг/день, предпочтительно от 0,001 до 200 мкг/день. Терапевтически эффективное количество обозначает количество, достаточное для ингибирования пролиферации клеток и обеспечивающее предупреждение или лечение болезненного состояния. Конкретно для предупреждения и лечения состояния, связанного с сосудистым нарушением, например, после реваскуляризации, или лечения опухоли, при местном введении может требоваться меньшее количество соединения, чем при системном введении. Настоящее изобретение относится к способу предупреждения или уменьшения дисфункции, вызванной доступом к сосудам, который связан с введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера, предпочтительно катетера большого диаметра, в вену или экстренным лечением вены млекопитающего, прежде всего человека, который заключается в том, что индивидууму вводят N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин (соединение I) или его фармацевтически приемлемую соль в дозе, составляющей от примерно 0,1 до 2400 мг, предпочтительно от примерно 10 до 1000 мг, наиболее предпочтительно от примерно 10 до 600 мг.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу предупреждения или уменьшения дисфункции, вызванной доступом к сосудам, который связан с введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера, предпочтительно катетера большого диаметра, в вену или экстренным лечением вены млекопитающего, прежде всего человека, который заключается в том, что индивидууму вводят N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамин (соединение I) или его фармацевтически приемлемую соль в суточной дозе, составляющей от примерно 0,1 до 2400 мг, предпочтительно от примерно 10 до 1000 мг, наиболее предпочтительно от примерно 10 до 600 мг, в течение периода лечения, составляющего по меньшей мере одну неделю, предпочтительно по меньшей мере две недели, в связи с введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера, предпочтительно катетера большого диаметра, или экстренным лечением.

Предпочтительная суточная доза соединения I, применяемая согласно настоящему изобретению, составляет от примерно 0,1 до 2400 мг, предпочтительно от примерно 10 до 1000 мг, наиболее предпочтительно от примерно 10 до 600 мг. Более предпочтительная суточная доза соединения I, применяемая согласно настоящему изобретению, составляет от примерно 50 до примерно 600 мг. Наиболее предпочтительная суточная доза соединения I, применяемая согласно настоящему изобретению, составляет от примерно 100 до примерно 200 мг.

Предполагаемый период лечения при использовании настоящего изобретения в связи с введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера, или экстренным лечением составляет примерно 85 дней. Другой предполагаемый период лечения при использовании настоящего изобретения в связи с введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера, или экстренным лечением составляет приблизительно 70 дней. Следующий предполагаемый период лечения при использовании настоящего изобретения в связи с введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера, или экстренным лечением составляет приблизительно 50 дней. Предпочтительный предполагаемый период лечения при использовании настоящего изобретения в связи с введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера, или экстренным лечением составляет приблизительно 28 дней. Еще один предполагаемый период лечения при использовании настоящего изобретения в связи с введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера, или экстренным лечением составляет приблизительно 14 дней.

Предпочтительным способом применения настоящего изобретения является способ предупреждения или снижения тромбоза сосудов и/или образования сгустка, вызванного выходом из строя фистулы и/или выходом из строя шунта и/или доступом к сосудам, и/или стеноза, и/или рестеноза, и/или необходимости устранения сгустка в постоянном шунте, фистуле или катетере для постоянного доступа, связанной с введением или восстановлением шунта, фистулы или катетера, или экстренным лечением, у подвергающихся диализу пациентов.

Предпочтительным способом применения настоящего изобретения является способ предупреждения или снижения тромбоза сосудов и/или образования сгустка, вызванного выходом из строя фистулы и/или выходом из строя шунта и/или доступом к сосудам, и/или стеноза, и/или рестеноза, и/или необходимости устранения сгустка в постоянном шунте, фистуле или катетере, связанной с введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера, или экстренным лечением, у страдающих раком пациентов.

Предпочтительным способом применения настоящего изобретения является способ предупреждения или снижения тромбоза сосудов и/или образования сгустка, вызванного выходом из строя фистулы и/или выходом из строя шунта и/или доступом к сосудам, и/или стеноза, и/или рестеноза, и/или необходимости устранения сгустка в постоянном шунте, фистуле или катетере, связанной с введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера, или экстренным лечением, у пациентов, подвергающихся полностью парентеральному питанию (ППП).

Предпочтительным способом применения настоящего изобретения является способ предупреждения или снижения тромбоза сосудов и/или образования сгустка, вызванного выходом из строя фистулы и/или выходом из строя шунта и/или доступом к сосудам, и/или стеноза, и/или рестеноза, и/или необходимости устранения сгустка в шунте, фистуле или катетере для постоянного доступа, связанной с введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера, или экстренным лечением, у пациентов, находящихся в состоянии, которое может предрасполагать к ускоренной или замедленной сосудистой реакции на повреждение, например, у подвергающихся диализу пациентов.

Наконец, изобретение относится также к использованию постоянного шунта, фистулы или катетера, на которые нанесено покрытие, содержащее соединение I (т.е. связанное с медицинским устройством таким образом, чтобы могло происходить высвобождение лекарственного средства), для приготовления лекарственного средства, предназначенного для предупреждения или снижения дисфункции, связанной с введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера в вене у млекопитающего, нуждающегося в этом.

В контексте настоящего описания понятие «предупреждение или снижение дисфункции, вызванной доступом к сосудам, в связи с введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера» означает, что случаи тромбоза сосудов и/или образования сгустка, вызванного выходом из строя фистулы и/или выходом из строя шунта и/или доступом к сосудам, и/или стеноза, и/или рестеноза, и/или необходимости устранения сгустка в шунте, фистуле или катетере для постоянного доступа, состояния, зарегистрированные в течение определенного периода наблюдения у пациентов, подвергавшихся лечению согласно способу, предлагаемому в изобретении, были предупреждены или их количество уменьшалось по сравнению с такими же данными для группы необработанных пациентов.

В контексте настоящего описания понятие «связанный с введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера» обозначает, что лечение с использованием соединения I, можно осуществлять сразу, например, через 4-8 ч после введения или восстановления постоянного шунта, фистулы или катетера, или экстренного лечения, такого как лечение с помощью диализа; через несколько дней, например, приблизительно 7 дней, предпочтительно приблизительно через 1 или 2 дня, после введения или восстановления постоянного шунта, фистулы или катетера, или экстренного лечения, такого как лечение с помощью диализа; или в течение периода, составляющего несколько дней, например, примерно 30 дней, предпочтительно примерно 14 дней, предпочтительно примерно 7 дней, перед введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера, или экстренным лечением, таким как лечение с помощью диализа. Фраза «связанный с введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера» предполагает наличие протокола введения доз лекарственного средства, в котором исключены одна или несколько доз, например, утром или в середине дня в день введения, восстановления или лечения. Фраза «связанный с введением или восстановлением постоянного шунта, фистулы или катетера» предполагает также наличие протокола введения доз лекарственного средства, в котором исключены один день приема лекарственного средства или несколько дней приема лекарственного средства.

В контексте настоящего описания понятие «лечение» относится как к профилактическому, так и к терапевтическому лечению.

В контексте настоящего описания понятие «лечение» относится к хирургическим процедурам, где процедуры выбирают из ряда, включающего хирургическую операцию, связанную с доступом к сосудам, установку фистулы или шунта, ведение катетера, экстренное лечение заболевания, такое как лечение путем диализа, и устранение сгустка в обеспечивающем доступ шунте, фистуле или катетере. Кроме того, лечение нарушения, обусловленного введенным устройством доступа, включает также восстановление/ревизию устройства доступа. Например, у пациента, у которого вышел из строя обеспечивающий доступ шунт для диализа, необходимо восстановить устройство для доступа, например, с помощью пластической операции на сосудах.

В контексте настоящего описания понятие "зарегистрированы в течение периода наблюдения" относится к периоду времени, составляющему вплоть до или примерно 12 месяцев, предпочтительно 12 месяцев.

Установлено, что соединение I или его фармацевтически приемлемая соль обладают неожиданно высокой эффективностью в отношении предупреждения или устранения дисфункции, вызванной доступом к сосудам, благодаря своей неожиданной многофункциональной активности и вследствие его активности в отношении различных параметров дисфункции, вызванной доступом к сосудам, таких как сужение просвета, пролиферация и миграция клеток гладкой мускулатуры, накопление внеклеточного матрикса, утолщение интимы, ангиогенез неоинтимы и адвентиция, рекрутмент лейкоцитов, ухудшение перемещения лимфоцитов, активация макрофагов, выстилание слоем клеток-макрофагов PTFE-материала трансплантата, активация цитокинов и факторов, стимулирующих рост клеток, венозная неоплазия неоинтимы (VNH), тромбоз, стеноз (например, после артериального или венозного анастомоза), инфекция, связанная с гемодиализом, осуществляемым через катетер, застой желчи, воспаление и возможная окклюзия желчного дерева, гипертрофия стенок сосудов, гипертрофическое ремоделирование (Mann MJ., Curr Cardiol Rep, январь 2000; 2(1): cc.29-33).

Изобретение относится, прежде всего, к такому способу, согласно которому вводят суточную дозу соединения I в форме мезилата, составляющую от 0,1 до 1000 мг, предпочтительно от примерно 10 до 600 мг, наиболее предпочтительно от примерно 100 до 200 мг.

Подразумевается, что специалист в данной области может на основе приведенного выше описания без дополнительных исследований реализовать настоящее изобретение в его наиболее полном объеме. Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.

Предпочтительными комбинациями являются комбинации, которые содержат соединение I вместе или в сочетании с соединением, обладающим антипролиферативной активностью, таким, например, как таксол, паклитаксел, доцетаксел, эпотилон, ингибитор тирозинкиназы, ингибитор тирозинкиназного рецептора VEGF, ингибитор рецептора VEGF, соединение, связывающееся с VEGF, агент, ингибирующий mTOR, например, производные рапамицина, например, 40-O-(2-гидроксиэтил)рапамицин, соединение, обладающее противовоспалительными свойствами, например, стероид, ингибитор циклооксигеназы, причем комбинация соединения I с соединением, обладающим противовоспалительными свойствами, обладает наиболее благоприятными действиями при использовании для лечения или предупреждения рестеноза у страдающих диабетом пациентов.

Ценность лекарственного(ых) средства(в) можно продемонстрировать с помощью опытов на животных, а также в клинических условиях, например, с помощью методов, представленных ниже в настоящем описании.

Пример 1. Ингибирование позднего образования связанного с неоинтимой повреждения в 28-дневном опыте на крысах при моделировании повреждения сонной артерии с помощью баллона

В опытах на крысах с использованием модели повреждения сонной артерии с помощью баллона, установлено, что многие соединения в течение 2 недель ингибируют образование повреждения интимы, в то время как только некоторые соединения сохраняют эффективность в течение 4 недель.

Соединения формулы I тестировали с помощью следующей модели с использованием крыс.

Крысам вводили орально плацебо или соединение формулы I. Ежедневное введение доз начинали за 3 дня до осуществления хирургического вмешательства и продолжали в течение 31 дня. Сонные артерии крыс повреждали баллоном согласно методу, описанному у Clowes и др., Lab. Invest.; 49; 1983, cc.208-215. Животных умерщвляли на 28 день после повреждения баллоном, сонные артерии удаляли и подвергали гистологическому и морфометрическому анализу. В этом анализе установлено, что соединение I существенно уменьшало образование повреждения, связанного с образованием неоинтимы, на 28 день после повреждения, вызванного баллоном, при введении в дозе от 0,2 до 3,5 мг/кг, предпочтительно от 0,5 до 2,0 мг/кг. Например, при введении соединения I в дозах 0,5, 1,0 и 2,0 мг/кг процент ингибирования оказался почти одинаковым для всех трех доз: для наиболее низкой дозы (0,5 мг/кг) ингибирование составляло 17%, а для наиболее высокой дозы (2,0 мг/кг) оно составляло 37%. Соединение I оказывало благоприятное действие в отношении ингибирования повреждения через 4 недели после проведения операции с использованием баллона.

Пример 2. Ингибирование рестеноза (например, рестеноза в стенте) в 28-30 дневном опыте на кроликах с использованием стента. вводимого в подвздошную артерию

Объединенную процедуру пластической операции на сосудах и введения стента осуществляли на подвздошных артериях кроликов породы новозеландский белый (New Zealand White). Повреждение подвздошной артерии с помощью баллона осуществляли путем расширения предназначенного для ангиопластики баллона размером 3,0×9,0 мм, введенного в среднюю часть артерии, после чего катетер «вытаскивали» на длину одного баллона. Повреждение с помощью баллона повторяли 2 раза и в подвздошной артерии развертывали стент размером 3,0×12 мм в течение 30 с при давлении 6 атм. Затем таким же образом осуществляли повреждение баллоном и введение стента в контрлатеральную подвздошную артерию. После развертывания стента снимали ангиограмму. Всем животным вводили орально аспирин в дозе 40 мг/день в качестве антитромбоцитарной терапии и их кормили стандартным кормом для кроликов с низким содержанием холестерина. Через 28 дней после введения стента животных анестезировали и умерщвляли, и артериальное дерево подвергали перфузии при давлении 100 мм рт. столба содержащим лактат раствором Рингера в течение нескольких минут, затем перфузии 10% формалином при давлении 100 мм рт. столба в течение 15 мин. Часть сосуда между дистальной аортой и проксимальными бедренными артериями вырезали и очищали от периадвентициальной ткани. Часть артерии, в которой находился стент, погружали в пластик и для каждого стента получали срезы в проксимальной, средней и дистальной областях. Все срезы окрашивали гематоксилином-эозином и пентахромом Мовата. Для определения площади внутренней эластичной мембраны (IEL), внешней эластичной мембраны (EEL) и просвета осуществляли компьютеризованную планиметрию. Неоинтиму и толщину неоинтимы измеряли как в области расположения стержней стента, так и между ними. Площадь сосуда измеряли как площадь, находящуюся внутри EEL. Данные выражали в виде среднего значения ± СКО. Статистический анализ гистологических данных осуществляли с помощью ANOVA с учетом того факта, что для каждого животного производили измерения на двух артериях с введенными стентами и получали средние значения для каждого животного. В качестве критерия статистической достоверности результатов принимали величину Р<0,05.

Соединение I вводили орально через желудочный зонд ежедневно в дозе 30 мг/кг, начиная за 3 дня до установки стента и вплоть до 27-го дня после установки стента. В опытах с использованием этой модели применение соединения формулы I приводило к заметному уменьшению степени образования рестенозного повреждения по сравнению с обработкой плацебо: например, лечение соединения I приводило к достоверному уменьшению средней толщины неоинтимы (уменьшение на 40%; Р<0,0001), площади неоинтимы (уменьшение на 17%; Р<0,04) и процента артериального стеноза (уменьшение на 17%; Р<0,0002). Обработка соединением I не приводила к изменению площади EEL по сравнению с контролем, что свидетельствует о том, что лечение не сопровождается ни сужающим ремоделированием, ни артериальным расширением типа аневризмы. У обработанных плацебо животных на 28 день обнаружено значительное образование неоинтимы, при этом повреждения были обусловлены образованием избыточного количества клеток гладкой мускулатуры в протеогликановом/коллагеновом матриксе и сопровождались, по-видимому, полным заживлением эндотелия. В сегментах артерий животных, обработанных соединением I, происходило хорошее заживление интимы, которое характеризовалось компактной неоинтимой, состоящей из клеток гладкой мускулатуры и эндотелия как над стержнями стента, так и между стержнями.

Применение соединения I приводило к подавлению роста и ремоделирования неоинтимы (например, гипертрофического ремоделирования), уменьшало отложение фибрина и сопровождалось заживлением неоинтимы и эндотелия в подвздошных артериях кроликов. Таким образом, соединение I можно применять в качестве агента, элюирующегося из покрытия, нанесенного на стент, и/или в качестве вводимого оральным путем вспомогательного действующего вещества при использовании стентов, из которых происходит элюирование этого действующего вещества или других активных агентов.

Приведенный ниже пример служит для иллюстрации изобретения и не ограничивает его объем.

Пример 3. Изготавливали стент из медицинской нержавеющей стали 316LS, содержащей ряды цилиндрически ориентированных колец, расположенных вдоль общей продольной оси. Каждое кольцо содержало 3 соединяющих стержня и 6 расширяющих элементов. Стент заранее прикрепляли к системе введения. Действующее вещество, например соединение I (0,50 мг/мл), необязательно в сочетании с 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенолом (0,001 мг/мл), включали в полимерный матрикс на основе полукристаллического сополимера этилена и винилового спирта. На стент наносили покрытие из этого матрикса.

Пример 4. Стент взвешивали и затем закрепляли на устройстве для нанесения покрытия. В процессе вращения стента на него распыляли раствор, содержащий полилактидгликолид, 0,70 мг/мл соединение I, 0,0015 мг/мл 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола и 1 мг/мл ингибитора тирозинкиназы С в смеси метанола и тетрагидрофурана. Стент с нанесенным покрытием вынимали из устройства для опрыскивания и давали высохнуть на воздухе. После конечного взвешивания определяли массу покрытия, нанесенного на стент.

Пример 5. Стабильность соединения I в фармацевтически приемлемых полимерах при температуре тела и высвобождение соединения I из полимерных покрытий

Четыре кусочка размером 2 см описанных выше стентов с нанесенным покрытием помещали в 100 мл раствора фосфатного буфера (ЗФР), имеющего значение рН 7,4. Еще 4 кусочка из каждой серии помещали в 100 мл раствора полиэтиленгликоль (ПЭГ)/вода (40/60 об./об., ММ ПЭГ=400). Кусочки стентов инкубировали в шейкере при 37°С. Каждый день заменяли буфер и ПЭГ-растворы для определения концентраций высвободившегося соединения I. Эти анализы позволили установить, что в течение более чем 45 дней происходило стабильное высвобождение соединения I из стентов с нанесенным покрытием. Понятие «стабильное высвобождение» соединения I» означает, что вариация высвобождения лекарственного средства составляет менее 10%. Методы контролируемого высвобождения, известные специалисту в данной области, позволяют в случае необходимости легко осуществлять адаптацию к требуемой скорости высвобождения соединения I. Так путем выбора соответствующих количеств реактантов в смеси для нанесения покрытия можно легко контролировать биологическую эффективность стентов, покрытых соединением I. В зависимости от типа применяемой технологии лекарственное средство может элюироваться из покрытия пассивно, активно или при активации светом.

Можно исследовать также высвобождение соединения I в плазме. Кусочки стента размером 1 см с нанесенным покрытием помещали в 1 мл дополненной цитратом человеческой плазмы (полученной от фирмы Helena Labs.), которая находилась в лиофилизированной форме, восстанавливали путем добавления 1 мл стерильной деионизированной воды. Три партии растворов плазмы, содержащих стенты, инкубировали при 37°С и плазму заменяли ежедневно. В отдельном исследовании было установлено, что соединение I в человеческой плазме сохраняло стабильность при 37°С в течение 72 ч.

Для последнего кусочка каждого образца осуществляли анализ стимулированной тирозинкиназной активности рецептора PDGF целью определения активности соединения I. Ингибирование тирозинкиназной активности стимулированного рецептора PDGF in vitro измеряли с использованием иммунокомплексов PDGF-рецептора на клетках линии BALB/c 3Т3, следуя методу, описанному Е.Andrejauskas-Buchdunger и U.Regenass в Cancer Research 52, 1992, cc.5353-5358. Такой анализ позволил установить, что активность соединения I, высвобождающегося из стента через 45 дней, еще составляет 91% от нормальной активности соединения I. В этом же самом анализе было установлено, что активность соединения I в свободной форме сильно уменьшается с каждым днем. Эти анализы могут доказать неожиданно высокую стабильность соединения I в полимерном покрытии.

Пример 6. Примеры синергетических комбинаций

С помощью дополнительных экспериментов, аналогичных эксперименту, описанному в примере 1, выявляли синергетические комбинации, в которых соединение I использовали в сочетании с несколькими агентами, как указано выше.

Данные, включающие диапазон значений IC₅₀ агентов при их применении индивидуально или в сочетании, обрабатывали с помощью программы CalcuSyn (программа CalcuSyn, фирма Biosoft, Кембридж, Великобритания). Эта программа позволяет рассчитывать неэксклюзивный индекс комбинации, величина которого свидетельствует о степени взаимодействия двух соединений, где величина CI˜1 соответствует примерно аддитивным действиям; 0,85-0,9 соответствует слабому синергетическому действию, а величина ниже 0,85 свидетельствует о наличии синергизма.

Для комбинации STI571 и Taxol^® было получено значение C.I., равное 0,3±0,03, а для комбинации STI571 и доксорубицина - значения C.I., равное 0,4±0,04. Невысокий уровень синергизма или существенный синергизм был обнаружен при применении таксола, доксорубицина, винбластина и некоторых других описанных выше соединений. Указанные комбинации обладали прежде всего синергетическим терапевтическим действием, например, в отношении замедления развития, прекращения или реверсии артериосклероза, тромбоза, дисфункции, вызываемой доступом к сосудам, рестеноза и/или воспалительных заболеваний, и, кроме того, приводили также к неожиданным благоприятным действиям, например, к меньшим побочным действиям, улучшению качества жизни и снижению смертности и количества патологических состояний по сравнению с монотерапией, когда применяют только одно из фармацевтических действующих веществ, входящих в комбинацию.

Пример 7. Эффективность способа, предлагаемого в изобретении, в отношении предупреждения или уменьшения связанной с доступом к сосудам дисфункции, вызванной введением постоянного катетера в вену пациента, продемонстрирована в описанном ниже примере.

Для исследования было отобрано 150 пациентов, которых предполагали подвергать диализу и которым был успешно введен в вену постоянный катетер большого диаметра. Этих пациентов разделяли на две группы, которые не имели существенных различий по полу, местоположению сосудистого нарушения или состояниям после осуществления введения. Одной группе (приблизительно 50 пациентов) вводили соединение I в суточной дозе 400 мг (ниже обозначена как группа 1), а второй группе (приблизительно 100 пациентов) не вводили соединение I (ниже обозначена как группа Н). Кроме того, пациенты могли принимать также антагонист кальция, нитраты и/или антитромбоцитные агенты, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АСЕ), блокаторы рецептора ангиотензина (ARB) или статины. Указанные лекарственные средства вводили в течение 3 последовательных месяцев после установки катетера.

Сравнение данных клинических исследований, собранных в течение периода наблюдения, составляющего 6 месяцев, продемонстрировало эффективность 3-месячного лечения соединением I для предупреждения или снижения дисфункции, вызванной доступом к сосудам, у пациентов, которым вводили катетер.

Пример 8. Эффективность способа, предлагаемого в изобретении, в отношении предупреждения или снижения дисфункции, вызванной доступом к сосудам, которая связана с введением постоянного катетера в вену пациента, продемонстрирована с помощью метода, описанного у Dr.Burnett S.Kelly и Col., (Kidney International, том 62; издание 6, декабрь 2002, с.2272), который включен в настоящее описание в качестве ссылки.

1. Устройство или система для введения лекарственного средства, включающие

I) медицинское устройство, адаптированное для местного применения или введения в полые трубки и

II) терапевтическую дозу N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина или его фармацевтически приемлемой соли и его кристаллической формы, связанного с устройством или системой введения лекарственного средства с возможностью его высвобождения.

2. Применение устройства или системы для введения лекарственного средства по п.1 для предупреждения или снижения дисфункции, вызванной доступом к сосудам при введении или восстановлении постоянного шунта, фистулы или катетера у нуждающегося в этом пациента.

3. Применение устройства или системы для введения лекарственного средства по п.1 для предупреждения или лечения рестеноза.

4. Применение устройства или системы для введения лекарственного средства по п.1 для предупреждения или лечения рестеноза у пациентов, страдающих диабетом.

5. Способ предупреждения или снижения дисфункции, вызванной доступом к сосудам при введении или восстановлении постоянного шунта, фистулы или катетера, или экстренного лечения нуждающегося в этом индивидуума, заключающийся в том, что осуществляют контролируемое введение с помощью медицинского устройства или системы для введения лекарственного средства терапевтически эффективного количества N-{5-[4-(4-метилпиперазинометил)бензоиламидо]-2-метилфенил}-4-(3-пиридил)-2-пиримидинамина или его фармацевтически приемлемой соли или его кристаллической формы.