Бис{3-фенил-1-[n-(3-пиридил)карбоксамидо]-1,3-пропандионато}кадмий, обладающий противовоспалительной активностью

Авторы патента:

Яценко Константин Вячеславович (RU)

Залесов Владимир Васильевич (RU)

Пулина Наталья Алексеевна (RU)

Мокин Павел Александрович (RU)

Юшков Владимир Викторович (RU)

C07D213/75 - амино- или иминогруппы, ацилированные карбоновой или угольной кислотами или их серо- или азотсодержащими аналогами, например карбаматы

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/44 - не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их

Владельцы патента RU 2342364:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации" (ГОУ ВПО "ПГФА Росздрава") (RU)

Изобретение относится к области органической химии, а именно описан бис{3-фенил-1-[N-(3-пиридил)карбоксамидо]-1,3-пропандионато}кадмий, обладающий противовоспалительной активностью, формулы:

Технический результат: получение соединения с высоким выходом, обладающего выраженной противовоспалительной активностью и низкой токсичностью. 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса комплексных соединений гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот, а именно к бис{3-фенил-1-[N-(3-пиридил)карбоксамидо]-1,3-пропандионато}кадмию формулы (1):

обладающему противовоспалительной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного противовоспалительного средства.

Ближайшим аналогом по структуре и действию заявляемому соединению является 3-пиридиламид 4-фенил-2,4-диоксобутановой кислоты (2) [Милютин А.В., Амирова Л.Р., Крылова И.В., Назметдинов Ф.Я., Новоселова Г.Н., Андрейчиков Ю.С., Колла В.Э. Синтез, свойства и биологическая активность 3-пиридиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот. Хим.-фарм. ж., 1996, №1, с. 32-35] формулы:

Структурный аналог 2 обладает слабым противовоспалительным действием, недостаточным для практического здравоохранения.

Эталоном сравнения выбрана натриевая соль 2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты (ортофен) (3) формулы:

который широко применяется в лечебной практике и является аналогом по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - с.170].

Задачей изобретения является поиск в ряду комплексных соединений гетериламидов 4-арил-2,4-диоксобутановых кислот веществ с выраженной противовоспалительной активностью и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением бис{3-фенил-1-[N-(2-пиридил)карбоксамидо]-1,3-пропандионато}кадмия (1), обладающего противовоспалительной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием 3-пиридиламида 4-фенил-2,4-диоксобутановой кислоты (2) с дихлоридом кадмия, при соотношении реагентов 2:1 в среде спирта этилового при комнатной температуре с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1 получения соединения 1. К суспензии 5.36 г (0,02 моль) 3-пиридиламида 4-фенил-2,4-диоксобутановой кислоты в 40 мл спирта этилового прибавляют раствор 2,28 г (0,01 моль) CdCl₂·2.5H₂O в 25 мл того же растворителя, перемешивают до полного растворения реагента и выдерживают при комнатной температуре в течение 12 часов. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают горячим толуолом и высушивают. Выход 5,63 г (87%). Т. пл. 322-324°С. Найдено, %: С 55.73; Н 3.40; N 8.71. С₃₀Н₂₂N₄O₆Cd. Вычислено, %: С 55.69; Н 3.43; N 8.65.

ИК спектр (Specord M80, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3355 (NH), 1705 (CONH), 1610, 1600, 1580 (C=O, C=C, C=N). Спектр ЯМР ¹Н (Bruker DRX 500, ДМСО-d₆ ГМДС, δ, м.д.): 7.13-8.82 (м, 20Н, 2С₆Н₅, 2C₅H₄N, 2СН); 10.75 (уш. с, 2Н, 2NH).

Заявляемое соединение 1 представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, растворимое в диметилсульфоксиде и диметилформамиде, нерастворимое в хлороформе, гексане и воде.

Противовоспалительная активность изучена в опытах на 30 белых беспородных крысах обоего пола массой 220-260 г. Соединение 1 вводили перорально в дозе 50 мг/кг в виде взвеси в 2% крахмальном растворе за час до моделирования острого каррагенинового воспаления. Каррагениновый отек вызывали субплантарной инъекцией 0.1 мл 1% раствора флогогена в заднюю лапу крысы. О противовоспалительной активности судили по изменению выраженности воспаления в динамике, которое регистрировали онкометрически через 1, 3 и 5 часов после моделирования воспаления [Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ. Фармакологический комитет МЗ СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982, Москва (1982)]. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество 2% крахмального раствора. Препаратом сравнения служил ортофен в дозе 10 мг/кг. Результаты обработаны статистически с помощью программы Excel 2000 и представлены в таблице.

Острую токсичность (ЛД₅₀) заявляемого соединения 1 определяли на 24 белых беспородных мышах обоего пола массой 18-22 г при внутрибрюшинном пути введения в виде взвеси в 2% крахмальном растворе по экспресс-методу В.Б.Прозоровского [Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.И. Фармакология и токсикология, 1978, №4, с. 497-502].

Установлено, что ЛД₅₀ соединения 1 составляет 1500 мг/кг. Согласно классификации токсичности препаратов соединение 1 относится к классу практически нетоксичных веществ [Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977, с.196-197]. Оно в 20 раз менее токсично, чем ортофен.

Как видно из таблицы, соединение 1 проявило выраженную противовоспалительную активность в течение всего периода наблюдения, а на пике воспаления оно практически не уступает ортофену. Кроме того, эффективная доза ортофена составляет 0,14 от его ЛД₅₀, а у заявляемого соединения - 0,03 от его ЛД₅₀, что свидетельствует об определенных преимуществах соединения 1 перед ортофеном в плане его безопасности и эффективности.

Таким образом, бис{3-фенил-1-[N-(3-пиридил)карбоксамидо]-1,3-пропандионато}кадмий (1) более эффективен и менее токсичен в сравнении с ортофеном, что делает возможным использование его для создания новых лекарственных препаратов, обладающих противовоспалительной активностью.

ЛИТЕРАТУРА

1. Милютин А.В., Амирова Л.Р., Крылова И.В., Назметдинов Ф.Я., Новоселова Г.Н., Андрейчиков Ю.С., Колла В.Э. Синтез, свойства и биологическая активность 3-пиридиламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот // Хим.-фарм. ж. - 1996. - №1, с. 32-35.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2005. - С.170.

3. Методические рекомендации по экспериментальному изучению нестероидных противовоспалительных веществ. Фармакологический комитет МЗ СССР, протокол №22 от 11 ноября 1982, Москва (1982).

4. Прозоровский В.Б., Прозоровская М.П., Демченко В.И. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки // Фармакология и токсикология. - 1978. - №4. - С.497-502.

5. Измеров И.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. - М.: Медицина, 1977. - С.196-197.

Бис{3-фенил-1-[N-(3-пиридил)карбоксамидо]-1,3-пропандионато}кадмий формулы:

обладающий противовоспалительной активностью.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где А представляет собой S(O)2 или C1-6алкилен, возможно замещенный одним или более атомами фтора; R1 представляет собой (а) С1-10алкил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из арила и Het 1, (б) арил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из галогено, С1-4алкила, CF 3 и С1-4алкокси, или (в) Het 3; R2a, R2b , R3a и R3b независимо представляют собой H или С1-3алкил; R 4 представляет собой (а) Н, (б) C1-6 алкил; R5 и R6 независимо представляют собой H, F или метил; G представляет собой (а) -С(O)N(R 8a)-[CH(С(O)R9)]0-1 -С0-3алкилен-(Q1) a-, (б) -С(О)N(R8b)-С 2-3алкенилен-(Q1) а-, R9 представляет собой Н; Q 1 представляет собой О; а равно 0 или 1; L представляет собой (а) С0-6алкилен-R a, Ar представляет собой фенил или нафтил; Het представляет собой 5-10-членную гетероциклическую группу, содержащую одно или два кольца и включающую в качестве гетероатома(ов) один атом серы или кислорода и/или один или более чем один атом азота; R11a представляет собой Н или один или более чем один заместитель, выбранный из галогено, ОН, CN, C 1-6алкила и С1-6алкокси (причем последние две группы возможно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогено, ОН, С1-4алкокси); R 11c независимо представляет собой Н или один или более чем один заместитель, выбранный из галогено, ОН, CN, C 1-6алкила, C1-6алкокси; R a, Rb и Rd независимо представляют собой или Rb и R d также могут представлять собой Н; Q3 представляет собой О; Q4 представляет собой О или СН2; а равно 0 или 1; R 13a-R13b независимо представляют собой (а) Н, (б) C(O)OR16; R 16 представляет собой С1-10алкил; R8a-R8b и R 14a-R14d независимо представляют собой (а) Н или (б) С1-4алкил (причем последняя группа возможно замещена одним или более заместителями, выбранными из галогено и ОН), или R14a и R 14b независимо представляют собой С(O)O-С 1-6алкил, или R14c представляет собой (а) С3-7циклоалкил, (б) С(O)O-С 1-6алкил, или R14c и R 14d вместе представляют собой С3-6 н-алкилен, возможно прерванный О, S, N(H) или N(С 1-4алкил) и/или замещенный одной или более C 1-4алкильными группами; каждый арил независимо представляет собой С6-10карбоциклическую ароматическую группу, которая может содержать или одно, или два кольца и может быть замещена одним или более заместителями, выбранными из (а) галогено, (б) С1-10алкила, (в) OR 17a, R17a представляет собой (а) Н, (б) C1-10алкил; Het1 и Het3 независимо представляют собой 4-9-членные гетероциклические группы, содержащие один или более чем один гетероатом, выбранный из кислорода, азота и/или серы, причем гетероциклические группы могут содержать одно, два или три кольца и могут быть замещены одним или более заместителями, выбранными из (а) галогено, (б) С1-10алкила, (в) =O, (г) OR19a, R19a представляет собой (а) Н, (б) С1-10алкил; n, р и q независимо равны 0, 1 или 2; или к его фармацевтически приемлемым солям.

Производные гетероарилкарбамоилбензола // 2330030

Новая кристаллическая модификация 2-(3, 5-бис-трифторметилфенил)-n-[6-(1, 1-диоксо-1 6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-n-метилизобутирамида // 2330022

Изобретение относится к новой кристаллической модификации 2-(3,5-бис-трифторметилфенил)-N-[6-(1,1-диоксо-1 6-тиоморфолин-4-ил)-4-(4-фтор-2-метилфенил)пиридин-3-ил]-N-метилизобутирамида, которая отличается следующими параметрами рентгеновской дифрактограммы, полученной с использованием CuK излучения, при значениях 2 (угла 2 тэта), равных 4,5, 6,4, 7,5, 7,7, 8,0, 8,2, 10,0, 10,2, 10,9, 11,1, 12,9, 13,4, 14,0, 14,5, 15,1, 15,6, 16,2, 16,5, 17,3, 17,5, 18,0, 18,9, 19,3, 19,5, 19,9, 20,1, 20,6, 21,0, 21,4, 22,7, 23,1 и 23,6 и инфракрасным спектром, в котором имеются характеристические полосы при 2925, 2854, 1637, 1604, 1484, 1395, 1375, 1285, 1230, 1172, 1125, 1082, 999, 943, 893, 868, 860, 782, 705, 684 см-1, и имеющая экстраполированную температуру плавления (по данным дифференциальной сканирующей калориметрии), составляющую 137,2°С.

Новые пиридиновое производное и пиримидиновое производное (1) // 2330021

Изобретение относится к новому пиридиновому производному и новому пиримидиновому производному, их фармацевтически приемлемой соли или гидрату общей формулы (I): Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью по отношению к рецептору фактора роста гепатоцитов; к ингибитору рецептора фактора роста гепатоцитов, ингибитору ангиогенеза, противоопухолевому средству, ингибитору ракового метастазирования, содержащим фармакологически эффективную дозу заявленных соединений, его фармацевтически приемлемой соли или гидрата.

Соединения, воздействующие на глюкокиназу // 2329043

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается применения соединения формулы (I) или его соли, сольвата либо пролекарства для приготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения болезненного состояния, опосредованного глюкокиназой (GLK).

Цианогуанидиновые производные, способ лечения и фармацевтическая композиция на их основе // 2326867

Изобретение относится к цианогуанидиновым производным общей формулы I где A, X1, X 2, Х3, Y1, Y2, Y3, R 1, R2, R5, R6 и n имеют значения, указанные в формуле изобретения. .

Производные пропионовых кислот и их применение в качестве активаторов hppars. // 2316539

Способы получения производных пиперазина и промежуточное вещество // 2314294

Пролекарства цианогуанидина // 2312858

Производные пиридинсульфонамида, фармацевтическая композиция на их основе и применение // 2309148

Изобретение относится к новым производным пиридинсульфонамида общей формулы (I) где А представляет собой азот или группу -N=O; Х является кислородом, серой или -NR3 ; где R3 означает заместитель, выбранный из группы, состоящей из водорода, С1-12 -алкила или С3-8-циклоалкила; R 1 представляет собой моно- или полигалогенированную С 1-12-алкильную или моно- или полигалогенированную С 3-8-циклоалкильную группу; R2 означает С3-8-циклоалкильную группу или арильную группу, замещенную или не замещенную одним или несколькими элементами, выбранными из группы, состоящей из галогена, C 1-12-алкила, С3-8-циклоалкила, C 1-6-алкокси и C1-6-алкокси-C 1-6-алкила; а также их фармацевтически приемлемым солям с фармацевтически приемлемыми кислотами или основаниями, а также фармацевтической композиции на их основе и их применению в качестве терапевтически активного вещества при лечении воспалительных заболеваний.

Иммуномодулирующее средство, противораковое средство и здоровая пища, содержащая производные моноацетилдиацилглицерина // 2341257

Изобретение относится к медицине, а именно к диетологии, и раскрывает применение производных моноацетилдиацилглицерина, экстрагированных из оленьего рога, в качестве средства, подавляющего нарушение клеток в результате аутоиммунной реакции.

Диазинопиримидины и фармацевтическая композиция, содержащая их // 2340618

Изобретение относится к новым химическим соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают ингибирующим действием в отношении киназы р-38 MAP и киназы FGFR, и могут быть использованы при лечении таких заболеваний, как артрит, обструктивное заболевание легких, болезнь Альцгеймера или онкологических и др.

Индолилмалеимидные производные, способ их получения, их применение и фармацевтическая композиция для лечения или профилактики нарушений или заболеваний, опосредованных т-лимфоцитами и/или пкс // 2340610

Изобретение относится к соединениям формулы (I), в которой Ra обозначает Н, СН3 или изопропил, Rb обозначает Н, галоген, C1-6алкокосигруппу или С1-6алкил, и либоI. .

Нитрооксипроизводные и их соли, фармацевтическая композиция на их основе и их применение в качестве лекарственных средств для лечения хронической боли // 2340598

Терапевтическое применение // 2340343

Стабилизированные композиции для местного применения, содержащие кетопрофен // 2340335

Изобретение относится к фармацевтическим композициям для местного применения, содержащим кетопрофен или его S-(+)-изомер или смесь двух изомеров кетопрофена вместе с двумя УФ-фильтрами, предпочтительно октилметоксициннаматом и фенилбензимидазол-сульфоновой кислотой, и антиокислителем, предпочтительно бутилгидрокситолуолом (ВНТ).

Безболезненные инъецируемые композиции, содержащие соли 2-арилпропионовых кислот // 2340334

Изобретение относится к фармацевтическим композициям, подходящим для парентерального введения, содержащим алкиламмониевую соль 2-арилпропионовой кислоты. .

Антитела против моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (мср-1) и их применение // 2339647

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к получению антител против моноцитарного хемоаттрактантного белка-1 (МСР-1), к применению таких антител и может быть использовано в медицине.

Новые композиции, содержащие хинолиновые соединения // 2339622

Изобретение относится к новой кристаллической соли формулы (II) где n представляет собой целое число 2 или 3; Аn+ представляет собой поливалентный катион металла, выбранный из Mg2+, Са 2+, Mn2+, Cu2+ , Zn2+, Al3+ и Fe 3+; R представляет собой линейный или разветвленный С 1-С4-алкил или -алкенил или циклический С3-С4-алкил; R5 представляет собой линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С1-С4-алкил или -алкенил, циклический С3-С4 -алкил, линейный или разветвленный С1-С 4-алкилтио, циклический С3-С 4-алкилтио, линейный или разветвленный С 1-С4-алкилсульфинил, циклический С3-С4-алкилсульфинил, фтор-, хлор-, бром-, трифторметил или трифторметокси и R6 представляет собой водород; или R5 и R6 вместе представляют собой метилендиокси; R' представляет собой водород, линейный или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный С1-С 4-алкил или -алкенил, циклический С3 -С4-алкил, линейный или разветвленный С 1-С4-алкокси, циклический С 3-С4-алкокси, фтор-, хлор-, бром- или трифторметил; и R'' представляет собой водород, фтор- или хлор- при условии, что R'' представляет собой фтор- или хлор- только в том случае, если R' представляет собой фтор- или хлор-.

Трехзамещенные мочевины как ингибиторы цитокинов // 2338739

Изобретение относится к производным 1,1,3-трехзамещенных мочевин, ингибирующим выделение клетками воспалительных цитокинов, а также к их энантиомерам, фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на их основе, к их применению, а также способу синтеза.

Бензоилпиперидиновые соединения // 2342363