Новые нестероидные противовоспалительные вещества, составы и способы их применения

Настоящее изобретение относится к новым нестероидным противовоспалительным соединениям, представленным формулой I:

где М представляет собой макролидную субъединицу формулы

D представляет собой нестероидную субъединицу, полученную из нестероидного противовоспалительного средства, L представляет собой соединительную группу с формулой X¹-(CH₂)_m-Q-(CH₂)_n-X², или их фармацевтически допустимым солям или отдельным диастереоизомерам. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения соединений формулы I (варианты), к фармацевтическому составу на основе соединений формулы I или их фармацевтически допустимых солей, а также к применению соединений формулы I или их фармацевтически допустимых солей для получения медикамента (варианты). Значение заместителей R¹-R⁶, А, В, Е, U, Y, Z, W, S¹, М, D, X¹, X², Q, m, n указаны в формуле изобретения. 7 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 7 схем.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы I

где М представляет собой макролидную субъединицу, имеющую формулу II

где (i) Z и W независимо представляют собой >С=O, >СН₂ или >N-R_N, где R_N представляет собой водород, С_1-10алкил или С_2-10алкенил, при условии, что Z и W не могут одновременно представлять собой >С=O, >СН₂ или >N-R_N,

(ii) U и Y независимо представляет собой водород или С_1-10алкил;

(iii) R¹ представляет собой гидрокси или группу -O-S²;

(iv) S¹ представляет собой группу сахара с формулой

где R⁹ представляет собой водород, a R⁸ представляет собой -N(CH₃)R^y, где R^y представляет собой R^z, где R^z представляет собой водород или С_1-10алкил,

R¹⁰ представляет собой водород;

(v) S² представляет собой группу сахара с формулой

где R^3' представляет собой метил;

R¹¹ представляет собой водород;

R¹² представляет собой водород;

(vi) R² представляет собой гидрокси или С_1-10алкокси;

(vii) А представляет собой метил;

(viii) В представляет собой метил;

(ix) E представляет собой водород;

(x) R³ представляет собой гидрокси;

(xi) R⁴ представляет собой С₁-С₄ алкил;

(xii) R⁵ представляет собой гидрокси;

(xiii) R⁶ представляет собой С₁-С₄ алкил;

при этом М-группа имеет сайт связывания, с помощью которого она соединяется с D посредством соединительной группы L, при условии, что сайт связывания расположен в одном или нескольких из следующих положений:

а) активная группа гидрокси, расположенная у S¹ или S²;

б) активная группа>N-R_N, расположенная у Z или W;

L представляет собой соединительную группу с формулой IV

с помощью которой ковалентно связаны М и D,

где X¹ выбирают из -СН₂- или -С(О)-;

X² выбирают из -NH- или -О-;

Q представляет собой -NH-, -СН₂- или отсутствует;

символы m и n независимо представляют собой целое число от 0 до 4,

при условии, что, если Q представляет собой NH, то n не равно 0; и

D представляет собой субъединицу, полученную из нестероидного противовоспалительного соединения, выбранного из группы, включающей: ацеклофенак, ацеметацин, ацетаминофен, ацетаминосалол, ацетилсалициловую кислоту, ацетилсалициловую-2-амино-4-пиколиновую кислоту, 5-аминоацетилсалициловую кислоту, альклофенак, аминопрофен, амфенак, ампирон, ампироксикам, анилеридин, бендазак, беноксапрофен, бермопрофен, α-бисаболол, бромфенак, ацетат 5-бромсалициловой кислоты, бромосалигенин, bucloxic acid (4-4(циклогексил-3-хлорфенил)-4-оксомасляную кислоту), бутибуфен, карпрофен, целекоксиб, хромогликат, цинметацин, клинданак, клопирак, диклофенак натрия, дифлунисал, дитазол, дроксикам, энфенамовую кислоту, этодолак, этофенамат, фелбинак, фенбуфен, fenclozic acid (2-(4-хлорфенил)-тиазол-4-ил-уксусную кислоту), фендосал, фенопрофен, фентиазак, фепрадинол, флуфенак, флуфенамовую кислоту, флуниксин, флуноксапрофен, флурбипрофен, глутаметацин, гликольсалицилат, ибуфенак, ибупрофен, ибупроксам, индометацин, индопрофен, изофезолак, изоксепак, изоксикам, кетопрофен, кеторолак, лорноксикам, локсопрофен, меклофенамовую кислоту, мефенамовую кислоту, мелоксикам, мезаламин, метиазиновую кислоту, мофезолак, монтелукаст, набуметон, напроксен, нифлумовую кислоту, нимесулид, олсалазин, оксацепрол, оксапрозин, оксифенбутазон, парацетамол, парсалмид, перисоксал, фенилацетилсалицилат, фенилбутазон, фенилсалицилат, пиразолак, пироксикам, пирпрофен, пранопрофен, протициновую кислоту, резервератол, салацетамид, салициламид, салициламид-О-ацетиловую кислоту, серносалициловую кислоту, салицин, салициламид, салсалат, сулиндак, супрофен, суксибузон, тамоксифен, теноксикам, тиапрофеновую кислоту, тиарамид, тиклопидин, тиноридин, толфенамовую кислоту, толметин, тропезин, ксенбуцин, ксимопрофен, зальтопрофен, зомепирак, томоксипрол, зафирлукаст и циклоспорин; или его фармацевтически допустимые соли, или отдельные диастереоизомеры.

2. Соединение по п.1, где Z и W вместе представляют собой: -N(CH₃)-CH₂-, -NH-CH₂-, -CH₂-NH-, -C(O)-NH- или -NH-C(O)-;

А и В представляют собой метил;

Е представляет собой водород;

R² представляет собой гидрокси или метокси;

S¹ представляет собой дезозаминовый сахар, при этом R⁸ выбирают из группы, включающей С₁-С₆ алкиламино или С₁-С₆ диалкиламино;

R⁹ и R¹⁰ представляют собой водород;

R¹ представляет собой гидрокси или группу О-S², где S² представляет собой кладинозный сахар, при этом:

R¹¹ представляет собой водород;

R¹² представляет собой водород;

R^3' представляет собой метил;

U представляет собой водород;

Y представляет собой метил;

R⁶ представляет собой метил или этил;

R⁵ представляет собой гидрокси;

R³ представляет собой гидрокси;

R⁴ представляет собой метил;

при условии, что связь осуществляется посредством атома азота Z в позиции N/9a или атома углерода С/4'', или атома кислорода R¹¹ в позиции С/4'' сахара S².

3. Соединение по п.1,

где X¹ представляет собой -СН₂-;

X² представляет собой -NH-;

Q представляет собой -NH- или отсутствует.

4. Соединение по п.1, где нестероидную субъединицу D получают из нестероидного противовоспалительного соединения, выбранного из группы, включающей: S-(+)-ибупрофен, индометацин, флурбипрофен, напроксен, кетопрофен, ацетилсалициловую кислоту, сулиндак, этодолак, кеторолак, супрофен, флуниксин, диклофенак натрия и толметин натрия.

5. Соединение по п.1, которое имеет формулу

или его фармацевтически допустимая соль.

6. Способ получения соединения с формулой I по п.1

который включает реакцию нестероидного противовоспалительного соединения с формулой V

где L¹ представляет собой выбывающую группу, и D имеет значение, определенное в п.1, со свободной аминогруппой макролида, представленного формулой VIa

где М, X¹, Q, m и n имеют значения, определенные в п.1, в присутствии основания и производного кислоты, выбранного из галогенангидрида, смешанного ангидрида и карбодиимида.

7. Способ получения соединения с формулой I по п.1

который включает реакцию нестероидного противовоспалительного соединения с формулой V

где L¹ представляет собой выбывающую группу и D имеет значение, определенное в п.1, со свободной гидроксильной группой макролида, представленного формулой VIb

где М, X¹, Q, m и n имеют значения, определенные в п.1, в присутствии производного кислоты, выбранного из галогенангидрида, смешанного ангидрида и карбодиимида.

8. Фармацевтический состав, обладающий противовоспалительной активностью, содержащий эффективную дозу соединения по пп.1-5 или его фармацевтически допустимой соли, а также фармацевтически допустимый разбавитель или носитель.

9. Применение соединения по пп.1-5 для получения медикамента, предназначенного для лечения воспалительных заболеваний, нарушений и состояний, которые отличаются или связаны с нежелательной воспалительной иммунной реакцией, в особенности всех заболеваний и состояний, вызыванных или связанных с чрезмерной секрецией TNF-α и IL-1.

10. Применение соединения, представленного формулой I по пп.1-5, или его фармацевтически допустимой соли для получения медикамента, предназначенного для лечения воспалительных состояний и иммунных или анафилактических нарушений, связанных с инфильтрацией лейкоцитов в воспаленную ткань субъекта, который нуждается в таком лечении, при этом указанное применение включает введение указанному субъекту терапевтически эффективной дозы соединения, представленного формулой I, или его фармацевтически допустимой соли.

11. Применение соединения, представленного формулой I по пп.1-5, или его фармацевтически допустимой соли для получения медикамента, предназначенного для ослабления воспаления в пораженном органе или ткани, включающее доставку в указанный орган или ткань терапевтически эффективной дозы соединения, представленного формулой I или его фармацевтически допустимой соли.