Стерильный состав для инъекций с контролируемым высвобождением, содержащий арипипразол, и способ
Настоящее изобретение относится к медицине и описывает стерильный состав арипипразола для инъекций с контролируемым высвобождением в форме стерильной суспензии, обеспечивающий выделение арипипразола после инъекции в течение по меньшей мере одной недели, включающий: (а) арипипразол, который имеет средний размер частиц примерно от 1 до 10 микрон, (b) носитель арипипразола, и (с) воду для инъекций, причем указанный состав для инъекций содержит арипипразол в количестве примерно от 1 до 40 мас.% по отношению к общему объему указанного стерильного состава для инъекций. Описан также способ приготовления указанного состава. Заявленное изобретение обеспечивает повышение адаптационной способности пациентов и снижение частоты рецидивов при лечении шизофрении. 5 н. и 22 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 ил.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данная заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке США №60/513618, полностью включенной в настоящую заявку посредством ссылки.
Настоящее изобретение относится к арипипразол-содержащему стерильному составу, полученному сублимационной (лиофильной) сушкой, составу для инъекций, содержащему стерильный арипипразол, полученный сублимационной сушкой, обладающий способностью к высвобождению арипипразола в течение по меньшей мере одной недели, способу приготовления вышеуказанного состава и способу лечения шизофрении и связанных с ней расстройств, включающему применение вышеуказанного состава.
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Патент США №5006528, выданный Oshiro et al., описывает 7-[(4-фенилпиперазино)-бутокси] карбостирилы, включая арипипразол, в качестве антагонистов допаминергических нейротрансмиттеров.
Арипипразол структуры
представляет собой атипический антипсихотический агент, пригодный для применения при лечении шизофрении. Он слаборастворим в воде (<1 мкг/мл при комнатной температуре).
В патенте США №6267989 (Liversidge), et al., описан способ предотвращения роста кристаллов и агрегации частиц в составах, содержащих наночастицы, в котором оптимальный средний эффективный размер частиц достигается водным помолом в устройствах, например, типа шаровых мельниц.
Патент США №5314506 (Midler), et al., относится к процессу прямой кристаллизации лекарственного препарата в виде частиц, имеющих большую площадь поверхности, высокую чистоту и стабильность, при этом в способе используют реактивные струи (jet streams) для достижения высокой интенсивности микроперемешивания частиц фармацевтического препарата с последующим образованием ядер кристаллизации и непосредственным образованием мелких кристаллов.
Преимущество стерильного инъецируемого состава длительного действия как лекарственной формы арипипразола заключается в повышении адаптационной способности пациентов и снижении таким образом частоты рецидивов при лечении шизофрении. Примеры известных лекарств длительного действия, применямых для лечения шизофрении, включают деканоат галоперидола и деканоат фторфеназина, оба они содержат слаборастворимые в воде сложноэфирные соединения, растворенные в кунжутном масле. Известны также капсулы, содержащие Risperidone (W 095/13814) и Olanzapine (W 099/12549).
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению предложен стерильный состав арипипразола, высушенный сублимационным способом, который в виде составов с водой для инъекций обеспечивает высвобождение арипипразола в терапевтических количествах в течение не менее одной недели, предпочтительно от двух, трех или четырех недель до шести недель или более.
Состав арипипразола, высушенный сублимационным способом согласно изобретению, включает: (а) арипипразол, и (b) носитель арипипразола, при этом указанный состав при соединении с водой образует пригодную к инъецированию суспензию, которая при инъецировании, предпочтительно внутримышечном, обеспечивает высвобождение арипипразола в терапевтических количествах в течение не менее чем одной недели, предпочтительно от двух, трех или четырех недель до шести недель или более.
Состав арипипразола, высушенный сублимационным способом, предпочтительно содержит: (а) арипипразол, и (b) один или более суспендирующих агентов, (с) необязательно, один или несколько наполнителей, (d) необязательно, один или несколько буферов, и (е) необязательно, один или несколько агентов, регулирующих рН.
Средний размер частиц арипипразола, высушенного сублимационным способом, варьирует примерно от 1 до 30 микрон; это существенно при приготовлении состава для инъекций, обеспечивающего высвобождение арипипразола в течение по меньшей мере от одной недели до шести недель и более, например до 8 недель.
Обнаружено, что чем меньше средний размер частиц арипипразола, высушенного сублимационным способом, тем короче период пролонгированного высвобождения. Таким образом, согласно настоящему изобретению, в том случае, если размер частиц составляет около 1 микрона, высвобождение арипипразола продолжается менее трех недель, предпочтительно около двух недель. В том случае, если средний размер частиц составляет менее 1 микрона, высвобождение арипипразола продолжается по меньшей мере в течение двух недель; предпочтительно около трех-четырех недель и до шести недель или более. Таким образом, согласно настоящему изобретению длительность высвобождения арипипразола можно изменять, варьируя размер частиц арипипразола в составе, высушенном сублимационным способом.
Термин "средний размер частицы" относится к среднему объемному диаметру, измеренному по методу лазерного рассеяния (ЛР) laser-light scattering (LLS). Гранулометрический состав измеряют по лазерному рассеянию (ЛР), а средний размер частиц рассчитывают по данным о гранулометрическом составе.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен стерильный состав арипипразола для инъекций с контролируемым высвобождением в виде стерильной суспензии, то есть высушенный сублимационным способом состав согласно изобретению в виде водной суспензии для инъекций; данный состав при инъецировании, предпочтительно внутримышечном, обеспечивает выделение терапевтических количеств арипипразола в течение по меньшей мере одной недели; данный состав включает: (а) арипипразол, (b) его носитель, и (с) вода для инъекций.
Стерильный состав для инъекций с контролируемым высвобождением в виде стерильной суспензии позволяет вводить большие дозы лекарственного вещества в единице объема лекарственного состава, что обеспечивает доставку относительно высоких доз арипипразола при введении небольшого инъекционного объема (0,1-600 мг лекарственного средства в 1 мл суспензии).
Далее, согласно настоящему изобретению предложен способ приготовления описанного выше стерильного состава арипипразола, высушенного сублимационным способом; при этом способ включает следующие шаги:
(a) приготовление стерильного сыпучего арипипразола с предпочтительным размером частиц примерно от 5 до 100 микрон,
(b) приготовление стерильного носителя для стерильного сыпучего арипиразола,
(c) смешивание стерильного сыпучего арипипразола со стерильным носителем с образованием стерильной первичной суспензии,
(d) осуществление снижения среднего размера частиц арипипразола в стерильной первичной суспензии до размера примерно от 1 до 30 микрон в конечной стерильной суспензии, и
(e) сублимационная сушка конечной стерильной суспензии с получением стерильной суспензии арипипразола, высушенной сублимационным способом, в желательной полиморфной форме (безводной, моногидратной или в виде смеси обеих полиморфных форм).
При приготовлении состава согласно вышеописанному способу уменьшения среднего размера частиц стерильной первичной суспензии достигают путем мокрого помола в асептических условиях, предпочтительно мокрым помолом в шаровой мельнице в асептических условиях.
Мокрый помол в асептических условиях является существенной для образования гомогенного стерильного состава арипипразола с желательным гранулометрическим составом.
Кроме того, согласно настоящему изобретению предложен способ сублимационной сушки конечной стерильной суспензии арипипразола, при применении которого обеспечивается получение желательной полиморфной формы арипипразола, а именно безводной, моногидратной формы, или смеси обеих полиморфных форм.
Далее, согласно настоящему изобретению предложен способ лечения шизофрении и связанных с ней заболеваний, включающий этап введения в организм пациента, нуждающегося в лечении, терапевтического количества вышеописанного состава арипипразола для инъекций с контролируемым высвобождением.
Неожиданным оказалось следующее наблюдение: обнаружено, что суспензия арипипразола в системе водного растворителя обеспечивает поддержание в основном постоянной концентрации препарата арипипразола в плазме при введении путем инъекции, предпочтительно внутримышечной инъекции. При этом не наблюдалось больших абсцессов ("burst phenomenon"), а кроме того, довольно неожиданным оказалось то, что при использовании суспензии арипипразола согласно настоящему изобретению можно поддерживать постоянную концентрацию препарата арипипразола в плазме в течение от одной (1) до восьми (8) недель. Начальная дневная доза состава арипипразола для перорального введения составляет пятнадцать (15) миллиграммов. При введении в организм дозы, эквивалентной дозе, вводимой за срок от одной (1) до восьми (8) недель при пероральном введении, требуется присутствие очень большого количества препарата в однократной дозе. При использовании водных инъецируемых составов арипипразола согласно изобретению можно вводить большие дозы препарата, не причиняя неудобства пациентам.
Состав арипипразола для инъекции согласно изобретению может включать безводные или моногидратные кристаллические формы арипипразола или смесь, содержащую обе формы. При использовании моногидрата возможно длительное поддержание концентрации препарата в плазме.
Состав арипипразола для инъекции согласно изобретению можно вводить в виде водной суспензии, готовой к употреблению, однако высушивание данной суспензии сублимационным способом позволяет получить более полезный лекарственный препарат.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГ.1-3
На фиг.1 представлен график зависимости от времени средних концентраций состава из Примера 1 в плазме в организме крыс.
На фиг.2 представлен график зависимости от времени средних концентраций состава из Примера 1 в плазме в организме собак.
На фиг.3 представлен график зависимости от времени средних концентраций состава из Примера 1 в плазме в организме человека.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Стерильный состав арипипразола для инъекций согласно изобретению включает арипипразол в количестве, варьирующем в примерном интервале от 1 до 40%, предпочтительно примерно от 5 до 20%, более предпочтительно от примерно 8 до 15%, по весу от веса стерильного состава для инъекций.
Как указано, желательный средний размер частиц арипипразола имеет большое значение при приготовлении состава для инъекций с желательными параметрами контролируемого высвобождения. Таким образом, для приготовления состава с желательными параметрами контролируемого высвобождения средний размер частиц арипипразола должен варьировать в примерном интервале от 1 до 30 микрон, предпочтительно примерно от 1 до 20 микрон, более предпочтительно примерно от 1 до 10-15 микрон.
При желательном периоде контролируемого высвобождения, составляющем по меньшей мере примерно две недели и до шести недель и более, предпочтительно около трех-четырех недель, средний размер частиц арипипразола должен варьировать в примерном интервале от 1 до 20, предпочтительно примерно от 1 до 10 микрон, более предпочтительно примерно от 2 до 4 микрон, наиболее предпочтительно примерно 2,5 микрон. При среднем размере частиц арипипразола, составляющем около 2,5 микрон, гранулометрический состав будет следующим:
| Предпочтительно | Более предпочтительно |
| 95% < 20 микрон | 95% < 8 микрон |
| 90% < 15 микрон | 90% < 6 микрон |
| 50% < 10 микрон | 75% < 3 микрон |
| 10% < 2 микрон | 50% < 1,5 микрон |
| 10% < 0,5 микрон |
Состав арипипразола согласно изобретению предпочтительно содержит:
А. арипипразол,
В. носитель, включающий
(a) один или несколько суспендирующих агентов,
(b) один или несколько наполнителей,
(c) один или несколько буферов,
(d) по выбору один или несколько агентов, регулирующих рН.
Суспендирующий агент содержится в количестве, варьирующем в примерном интервале от 0,2 до 10% по весу, предпочтительно примерно от 0,5 до 5% по весу, от общего веса стерильного состава для инъекций. Примеры суспендирующих агентов, пригодных для применения, включают без ограничения один, два или более из следующих агентов: натриевая карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и поливинилпирролидон, предпочтительно натриевая карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон. Другие суспендирующие агенты, пригодные для применения в качестве носителя арипипразола, включают различные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные продукты и сурфактанты, включая неионные и ионные сурфактанты, такие как кетилпиридин хлорид, желатин, казеин, лецитин (фосфатиды), декстран, глицерол, гуммиарабик, трагакант, стеариновая кислота, бензалкония хлорид, стеарат кальция, глицеролмоностеарат, цетостеариловый спирт, цетомакроголовый эмульгирующий воск (cetomacrogol emulsifying wax), эфиры сорбита, полиоксиэтиленалкиловые сложные эфиры (например, макроголовые сложные эфиры, такие как цетомакрогол 1000), производные полиоксиэтиленкасторового масла, полиоксиэтиленовые эфиры сорбита и жирной кислоты (например, коммерчески доступный Tweens®; такой как Tween 20® и Tween 80® (ICI Specialty Chemicals)); полиэтиленгликоли (например, Carbowaxs 3350® и 1450®, и Carbopol 934® (Union Carbide)), додецилтриметил бромид аммония, полиоксиэтиленстеараты, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, карбоксиметилцеллюлоза ti кальций, гидроксипропилцеллюлозы (например, НРС, HPC-SL, и HPC-L), метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, некристаллическая целлюлоза, алюмосиликат магния, триэтаноламин, поливиниловый спирт (PVA), 4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)-фенольный полимер с этиленоксидом и формальдегидом (известный также как тилоксапол, суперион и тритон (tyloxapol, superione, and triton), полоксамеры (например, Pluronics F68®; и F108®; являющиеся блок-сополимерами этиленоксида и пропиленоксида); полоксамины (например, Tetronic 908®, известный также как Poloxamine 908®, являющийся тетрафункциональным блок-сополимером, получаемым путем последовательного присоединения пропиленоксида и этиленоксида к этилендиамину (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); заряженный фосфолипид, такой как димиристоил фосфатидил глицерол, диоктилсульфосукцинат (DOSS); Tetronic 1508®; (Т-1508) (BASF Wyandotte Corporation), диалкиловые сложные эфиры натрий сульфоянтарной кислоты (sodium sulfosuccinic acid) (например, Aerosol ОТ®, представляющий собой диоктиловый эфир натрий сульфоянтарной кислоты (American Cyanamid)); Duponol P®, представляющий собой натрий лаурилсульфат (DuPont); Tritons X-200®, представляющий собой алкил арил полиэфир сульфонат (Rohm and Haas); Crodestas F-110®, представляющий собой смесь стеарата сахарозы и дистеарата сахарозы (Croda Inc.); р-изононилфеноксиполи-(глицидол), известный также как Olin-10G®; или Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, Conn.); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); и SA90HCO, представляющий собой С18Н37СН2 (CON(CH3)) CH2 (СНОН)4 (СН2OH)2 (Eastman Kodak Co.); деканоил-N-метилглюкамид; n-децил β-D-глюкопиранозид; n-децил β-D-мальтопиранозид; n-додецил β-D-глюкопиранозид; n-додецил β-D-мальтозид; гептаноил-N-метилглюкамид; n-гептил-p-D-глюкопиранозид; n-гептил β-D-тилглюказид; n-гексил β-D-глюкопиранозид; нонаноил-N-метилглюкамид; n-нонил β-D-глюкопиранозид; октаноил-N-метилглюкамид; n-октил-p-D-глюкопиранозид; октил β-D-тиоглюкопиранозид; и тому подобные.
Большинство названных суспендирующих агентов являются традиционными фармацевтическими наполнителями, они подробно описаны в Справочнике фармацевтических наполнителей Handbook of Pharmaceutical Excipients, совместной публикации Американской фармацевтической ассоциации (American Pharmaceutical Association) и Британского фармацевтического общества (The Pharmaceutical Society of Great Britain), The Pharmaceutical Press, 1986, включенном, в частности, через ссылки в данную заявку. Перечисленные суспендирующие агенты коммерчески доступны и/или могут быть приготовлены способами, известными специалистам в данной области.
Карбоксиметилцеллюлоза или ее натриевая соль особо предпочтительна там, где желательный средний размер частиц составляет около 1 микрона или более.
Наполнитель (называемый также криогенным/лиофильным защитным агентом) присутствует в количестве примерно от 1 до примерно 10% по весу, предпочтительно примерно от 3 до примерно 8% по весу, более предпочтительно примерно от 4 до примерно 5% по весу, к общему весу стерильного состава для инъекций.
Примеры наполнителей, пригодных для применения, включают без ограничения один, два или более из следующих: маннитол, сахароза, мальтоза, ксилитол, глюкоза, крахмалы, сорбитал и аналогичные, при этом для составов с размером частиц, составляющим около 1 микрона и более, предпочтительным наполнителем является маннитол. Обнаружено, что ксилитол и/или сорбитол повышают стабильность состава, содержащего арипипразол, поскольку они препятствуют росту кристаллов и агломерации частиц препарата, что позволяет достигать и поддерживать желательный размер частиц.
Буфер применяют в количестве, достаточном для регулирования рН водной суспензии состава арипипразола, высушенного сублимационным способом, на уровне от примерно 6 до примерно 8, предпочтительно около 7. Для достижения указанного уровня рН буфер, в зависимости от его типа, применяют в количестве от примерно 0,02 до 2% по весу, предпочтительно от примерно 0,03 до примерно 1% по весу, более предпочтительно от примерно 0,1% по весу от общего веса состава для инъекций. Примеры буферов, пригодных для применения, включают без ограничения один, два или несколько из следующих: фосфат натрия, фосфат калия, Трис-буфер, предпочтительно фосфат натрия.
Состав согласно изобретению, высушенный сублимационным способом, может также необязательно включать агент, регулирующий рН, который добавляют в количестве, достаточном для поддержания рН водной суспензии арипипразола, высушенного сублимационным способом, на уровне примерно от 6 до 7,5, предпочтительно около 7, и который возможно представляет собой кислоту или основание, в зависимости от того, что необходимо для поддержания рН водной суспензии арипипразола, высушенного сублимационным способом, на желательном нейтральном уровне - около 7. Таким образом, там, где необходимо уменьшить рН, добавляют подкисляющий агент, представляющий собой хлористоводородную или уксусную кислоту, предпочтительно хлористоводородную кислоту. Там, где необходимо увеличить рН, добавляют подщелачивающий агент, представляющий собой гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат кальция, оксид магния или гидроокись магния, предпочтительно гидроокись натрия.
Составы арипипразола, высушенные сублимационным способом, можно смешивать с некоторым количеством воды для инъекций для того, чтобы обеспечить доставку примерно от 10 до примерно 400 мл арипипразола в объеме 2,5 мл или менее, предпочтительно в объеме 2 мл при дозировании на срок от двух до шести недель.
При осуществлении способа приготовления состава арипипразола, высушенного сублимационным способом согласно изобретению, следует обеспечить стерильность, чтобы при асептическом смешивании стерильного арипипразола и стерильного носителя образовывалась стерильная суспензия. В результате сублимационного высушивания данной суспензии получают стерильный порошок или агломерат. Таким образом, для получения стерильного сыпучего арипипразола с желательным гранулометрическим составом необходимо проводить все этапы в условиях стерильности. Средний размер частиц стерильного сыпучего арипипразола составляет примерно от 5 до 100 микрон, предпочтительно от 10 до 90 микрон.
Для производства стерильного арипипразола с частицами желательного малого размера и узким распределением частиц по размерам, высокой удельной площадью поверхности, высокой химической чистотой, высокой стабильностью благодаря улучшенной кристаллической структуре предпочтительным способом является кристаллизация при соударении струй (impinging jet crystallization) в условиях ведения непрерывного процесса.
При кристаллизации по способу соударения струй (impinging jet crystallization) происходит фронтальное соударение двух реактивных струй. Одна из струй представляет собой раствор, обогащенный арипипразолом, другая представляет собой антирастворитель (antisolvent), например воду. При соударении струй происходит быстрое гомогенное смешивание и перенасыщение раствора благодаря высокой турбулентности и высокой интенсивности микроперемешивания при соударении. При мгновенном образовании перенасыщенного раствора происходит инициация быстрого зародышеобразования кристалла. В общем, средний размер кристалла уменьшается с повышением степени перенасыщения и уменьшением температуры антирастворителя. Поэтому для получения частиц минимального размера полезно создать максимально возможную концентрацию вещества в обогащенном растворе и минимальную температуру антирастворителя.
Носитель для стерильного сыпучего арипипразола, включая суспендирующий агент, наполнитель, буфер, необязательный агент, регулирующий рН, и воду, готовят и подвергают стерилизации. Затем стерильный сыпучий арипипразол и стерильный носитель соединяют в асептических условиях с образованием стерильной первичной суспензии, а размер частиц арипипразола уменьшают до желательного уровня. Предпочтительно выполнять данный этап способом мокрого помола в асептических условиях, при этом стерильные частицы арипипразола, диспергированные в стерильном носителе, переносят в устройство для измельчения в измельчающей среде для уменьшения размера частиц арипипразола до значений в примерном интервале от 1 до 10 микрон, в зависимости от желательного периода контролируемого высвобождения.
Мокрый помол в асептических условиях предпочтительно представляет собой мокрый помол в шаровой мельнице. Когда желательный средний размер частиц арипипразола превышает примерно 1 микрон, первичную суспензию (комбинацию "арипипразол-носитель") подвергают однократно влажному помолу в шаровой мельнице на скорости примерно от 5 до 15 л/ч, предпочтительно примерно от 8 до 12 л/ч, наиболее предпочтительно примерно 10 л/ч, для уменьшения среднего размера частиц арипипразола до желательного интервала, например до примерного интервала от 1 до 5 микрон.
Помимо шаровых мельниц, таких как мельницы Dyno, используют также другие мельницы высокой и низкой мощности, такие как, например, валковая мельница; возможно также применение мельниц высокой мощности, таких как мельницы производства фирмы Netzsch, мельницы производства DC Mills и планетарные мельницы. Однако при измельчении существенно, чтобы в применяемом оборудовании было возможно приготовление стерильного состава арипипразола с желательным средним размером частиц.
Другие возможные способы уменьшения размера частиц включают кристаллизацию в условиях асептического контроля, гомогенизацию при высоком усилии сдвига (high shear homogenization), гомогенизацию при высоком давлении и микроожижение для образования частиц со средним размером в примерном интервале от 1 до 100 микрон.
Полученной стерильной суспензией заполняют стерильные флаконы в асептических условиях и помещают их в сублимационную сушилку. Существенно, чтобы параметры цикла сублимационной сушки были тщательно просчитаны, чтобы обеспечить получение желательной кристаллической формы арипипразола, который, как известно, существует в форме моногидрата (арипипразола гидрат А - Aripiprazole Hydrate А), а также в нескольких безводных формах, а именно в форме кристаллов В ангидрида арипипразола, кристаллов С ангидрида арипипразола, кристаллов D ангидрида арипипразола, кристаллов Е ангидрида арипипразола, кристаллов F ангидрида арипипразола и кристаллов G ангидрида арипипразола, при этом любая из этих кристаллических форм может применяться для получения состава согласно изобретению.
Моногидраты арипипразола (в виде гранул) или далее просто гидраты арипипразола, применяемые в настоящем изобретении, обладают следующими физико-химическими свойствами, представленными ниже под пунктами 1-5. Гидрат арипипразола, описанный здесь, представляет собой гидрат А арипипразола и имеет следующие свойства:
(1) эндотермическую кривую, имеющую небольшой пик при температуре примерно 71°С и плавный эндотермический пик в интервале примерно от 60°С до 120°С.
(2) 'H-NMR спектр, имеющий следующие характеристические пики: 1.55-1.63 ppm (m, 2H), 1.68-1.78 ppm (m, 2H), 2.35-2.46 ppm (m, 4H), 2.48-2.56 ppm (m, 4H + DMSO), 2.78 ppm (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm (brt, J=4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm (t, J=6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.49 ppm (dd, J=8.4 Hz, J=2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11-7.17 ppm (m, 1H), 7.28-7.32 ppm (m, 2H) и 10.00 ppm (s, 1H).
(3) спектр рентгеновской дифракции на порошке с характеристическими пиками: 2θ=12.6°, 15.4°, 17.3°, 18.0°, 18.6°, 22.5° и 24.8°.
(4) выраженные полосы инфракрасного поглощения, наблюдаемые при 2951, 2822, 1692, 1577, 1447, 1378, 1187, 963 и 784 cm-1 IR (KBr) спектра.
(5) средний размер частиц, составляющий 50 мкм или менее.
Гидрат А арипипразола получают путем измельчения обычного гидрата арипипразола.
Для измельчения гидрата арипипразола применяют традиционные способы измельчения.
Например, гидрат арипипразола измельчают в устройстве для измельчения. Широко применяются такие устройства, как атомизатор, штифтовая мельница (pin mill), вихревая мельница или шаровая мельница.
Из вышеупомянутых устройств предпочтительно применение атомизатора.
Особые условия измельчения при применении распылителя: скорость вращения по главной оси 5000-15000 об/мин rpm, например, при скорости вращения питателя (feed rotation) 10-30 об/мин и размере ячеек сита (screen hole size) 1-5 мм.
Средний размер кристаллов гидрата арипипразола А, получаемого измельчением, обычно составляет 50 мкм и менее, предпочтительно 30 мкм или менее. Средний размер кристаллов может быть уточнен посредством измерения размера зерен, как описано ниже.
Измерение размеров кристаллов: приготовили суспензию 0,1 г кристаллов в 20 мл раствора 0,5 г соевого лецитина в н-гексане и измерили размер кристаллов с применением измерителя гранулометрического состава (Microtrack HRA, Microtrack Co.).
Кристаллы ангидрида арипипразола, применяемые в настоящем изобретении, обладают физико-химическими свойствами по пп.6-10, изложенным ниже. Кристаллы ангидрида арипипразола, описанные далее, представляют собой «кристаллы В ангидрида арипипразола».
(6) 'H-NMR спектр кристаллов имеет характеристические пики (DMSO-d6, TMS): 1.55-1.63 ppm (m, 2Н), 1.68-1.78 ppm (m, 2H), 2.35-2.46 ppm (m, 4H), 2.48-2.56 ppm (m, 4H+DMSO), 2.78 ppm (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.97 ppm (br t, J=4.6 Hz, 4H), 3.92 ppm (t, J=6.3 Hz, 2H), 6.43 ppm (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.49 ppm (dd, J=8.4 Hz, J=2.4 Hz, 1H), 7.04 ppm (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.11-7.17 ppm (m, 1H), 7. 28- 7.32 ppm (m, 2H) и 10.00 ppm (s, 1H).
(7) спектр рентгеновской дифракции на порошке кристаллов имеет характеристические пики: 2θ=11.0°, 16.6°, 19.3°, 20.3° и 22.1°.
(8) выраженные полосы инфракрасного поглощения наблюдаются при 2945, 2812,1678, 1627, 1448, 1377, 1173, 960 и 779 cm-1 IR (KBr) спектра.
(9) При термогравиметрическом/дифференциальном температурном анализе (скорость нагрева 5°С/мин) на эндотермической кривой присутствует пик при температуре примерно 141,5°С.
(10) На эндотермической кривой присутствует пик при температуре примерно 140,7°С при дифференциальной сканирующей калориметрии (скорость нагрева 7°С/мин).
Кристаллы В ангидрида арипипразола, применяемые согласно настоящему изобретению, обладают низкой гигроскопичностью. Например, кристаллы В ангидрида арипипразола, применяемые по настоящему изобретению, содержат воду в количестве 0,4% и менее после 24 часов выдерживания в эксикаторе при температуре 60°С и 100% влажности.
Для измерения содержания воды в кристаллах применяют хорошо известные способы, обычно применяемые для измерения содержания воды. Например, можно использовать способ Карла Фишера (Karl Fischer method).
Кристаллы В ангидрида арипипразола согласно настоящему изобретению можно приготовить, например, путем нагревания гидрата А арипипразола при 90-125°С. Время нагревания обычно составляет около 3-50 часов, в зависимости от температуры процесса. Время нагрева обратно пропорционально температуре нагрева; таким образом, время нагрева будет тем больше, чем ниже температура нагрева, и уменьшается при повышении температуры процесса. В частности, если температура гидрата А арипипразола равняется 100°С, то время нагрева обычно составляет от 18 часов и более, предпочтительно около 24 часов. Если температура гидрата А арипипразола равняется 120°С, то время нагрева, с другой стороны, составляет около 3 часов. Кристаллы В арипипразола можно с уверенностью приготовить путем нагревания гидрата А арипипразола в течение примерно 18 часов при 100°С с последующим нагревом примерно в течение 3 часов при 120°С.
Далее, кристаллы В ангидрида арипипразола, используемые согласно настоящему изобретению, получают, например, путем нагревания обычных кристаллов ангидрида арипипразола при 90-125°С. Время нагревания обычно составляет 3-50 часов, в зависимости от температуры процесса. Время нагрева, как описано выше, обратно пропорционально температуре нагрева. В частности, если температура кристаллов гидрата арипипразола равняется 100°С, то время нагрева обычно составляет около 4 часов, если температура нагрева равняется 120°С, то время нагрева составляет около 3 часов.
Кристаллы ангидрида арипипразола, представляющие собой исходный материал для приготовления кристаллов В ангидрида арипипразола, применяемых по настоящему изобретению, готовят, например, по Способу а или b, описанному ниже.
Способ а:
Ангидрид арипипразола в форме кристаллов В готовят по хорошо известным способам, например приводят во взаимодействие 7-(4-бромбутокси)-3, 4-дигидрокарбостирил с 1-(2,3-дихлорфенил) пиперидином с последующей рекристаллизацией образовавшихся неочищенных кристаллов арипипразола из этанола, как описано в Примере 1 нерассмотренной патентной заявки Японии, публикация № 191256/1990.
Способ b: Ангидрид арипипразола в форме кристаллов В получают путем нагревания обычного гидрата арипипразола при температуре по меньшей мере 60°С и менее 90°С. Время нагревания обычно составляет 1-30 часов, в зависимости от температуры процесса. Время нагрева, как описано выше, обратно пропорционально температуре нагрева. В частности, если температура кристаллов гидрата арипипразола составляет около 60°С, то время нагрева обычно составляет около 8 часов, если температура нагрева равняется 80°С, то время нагрева составляет около 4 часов.
Способ b описан в Материалах 4-го Японско-корейского симпозиума по технологии разделения (6-8 октября, 1996).
Далее, кристаллы В ангидрида арипипразола В, применяемые согласно настоящему изобретению, получают, например, путем нагревания обычных кристаллов ангидрида арипипразола при 90-125°С. Время нагревания обычно составляет 3-50 часов, в зависимости от температуры процесса. Время нагрева обратно пропорционально температуре нагрева. В частности, если температура кристаллов гидрата арипипразола равняется 100°С, то время нагрева составляет около 24 часов, если температура нагрева равняется 120°С, то время нагрева составляет около 3 часов.
Гидрат арипипразола, представляющий собой исходный материал для приготовления ангидрида арипипразола в форме кристаллов В, применяемых по настоящему изобретению, готовят, например, по Способу с, описанному ниже.
Способ с: Гидрат арипипразола получают путем растворения ангидрида арипипразола в форме кристаллов В, полученных по вышеописанному Способу а, в водном растворителе; образовавшийся раствор нагревают, затем охлаждают. По данному способу гидрат арипипразола осаждают в виде кристаллов из водного растворителя.
В качестве водного растворителя обычно применяют органический растворитель, содержащий воду.
Следует применять органический растворитель, смешиваемый с водой, такой как, например, спирт - метанол, этанол, пропанол или изопропанол, кетон - например, ацетон, сложный эфир - например, тетрагидрофуран, диметилформамид или их смесь, особенно предпочтителен этанол. Количество воды в водном растворителе составляет 10-25% по весу от веса растворителя, предпочтительно около 20% по весу.
Как сказано выше, ангидрид арипипразола в форме кристаллов В, используемых согласно настоящему изобретению, получают путем нагревания при 90-125°С гидрата арипипразола А, обычного кристаллического безводного арипипразола или обычного гидрата арипипразола; гидрат арипипразола А, обычный кристаллический ангидрид арипипразола или обычный гидрат арипипразола можно использовать либо по отдельности, либо в комбинации.
Вышеописанные кристаллические формы и другие кристаллические формы арипипразола и способы приготовления кристаллических форм, которые можно использовать согласно данному изобретению, включают гидрат А и ангидрид в форме кристаллов В, а также кристаллов С, кристаллов D, кристаллов Е, кристаллов F и кристаллов G, как описано в заявке WO 03/26659, опубликованной 4 апреля 2003 г.
Если желательно получение арипипразола в составе, высушенном сублимационным способом, в моногидратной форме, то цикл сублимационной сушки должен включать охлаждение состава до -40°С при подходящей скорости охлаждения. Первичное высушивание следует проводить при температуре ниже примерно 0°С при необходимом разрежении и требуемой длительности.
Если желательно получение арипипразола в составе, высушенном сублимационным способом, в виде ангидрида, то цикл сублимационной сушки должен включать три фазы: замораживание, первичное высушивание и дополнительное высушивание. Фаза замораживания должна включать охлаждение состава примерно до -40°С при заданной скорости охлаждения. Первичное высушивание следует проводить при температуре примерно ниже 0°С при необходимом разрежении и требуемой длительности. Дополнительное высушивание следует проводить при температуре ниже примерно 0°С при необходимом разрежении и требуемой длительности.
Флаконы с полученной суспензией арипипразола, высушенной сублимационным способом в асептических условиях при атмосферном давлении или при частичном разрежении, запечатывают и герметизируют.
Предпочтительные составы для инъекций в форме водных суспензий представлены ниже.
Предпочтительный размер частиц примерно 1-10 микрон (предпочтительно около 2,5 микрон)
| Содержание в % (интервал) % вес/объем | Предпочтительный интервал % вес/объем | |
| (1) Стерильный арипипразол - (средний размер частиц от 1 до 5 микрон примерно) | от 1 до 40 | от 8 до 15 |
| (2) Суспендирующий агент (предпочтительно Na соль карбоксиметилцеллюлозы) | от 0,2 до 10 | от 0,5 до 5 |
| (3) наполнитель (предпочтительно маннитол) | от 1 до 10 | от 4 до 5 |
| (4) Буфер (предпочтительно фосфат натрия) (регулирует рН на уровне от 6 до 7,5 примерно) | от 0,02 до 2 | от 0,03 до 1 |
| (5) Агент, регулирующий рН (предпочтительно гидроокись натрия) (регулирует рН на уровне от 6 до 7,5 примерно) | По необходимости | По необходимости |
| (6) Вода для инъекций | По необходимости | По необходимости |
Арипипразол присутствует в водном составе для инъекций в количестве от 1 до 40% (вес/объем) примерно, предпочтительно от 5 до 20% (вес/объем) примерно, более предпочтительно от 8 до 15% (вес/объем) примерно, рассчитано по полному весу и объему состава для инъекций.
Согласно предпочтительным примерам реализации арипипразол присутствует в водном составе для инъекций в количестве от 50 до 400 мг/2 мл состава примерно, предпочтительно от 100 до 200 мг/мл состава примерно.
Предпочтительные составы для инъекций индивидуального дозирования согласно изобретению:
| Арипипразол | 100 мг | 200 мг | 400 мг |
| Карбоксиметилцеллюлоза | 9 мг | 9 мг | 9 мг |
| Маннитол | 45 мг | 45 мг | 45 мг |
| Na фосфат | 0,8 мг | 0,8 мг | 0,8 мг |
| Гидроокись натрия | в кол-ве для регулирования рН на уровне 7 | в кол-ве для регулирования рН на уровне 7 | в кол-ве для регулирования рН на уровне 7 |
| Вода для инъекций | в кол-ве до 1 мл | в кол-ве до 1 мл | в кол-ве до 1 мл |
Составы арипипразола согласно изобретению применяют для лечения шизофрении и связанных с ней расстройств, таких как биполярное расстройство или деменция у пациентов. Предпочтительный режим дозирования состава для инъекций представляет собой однократную инъекцию или многократные инъекции состава, содержащего арипипразол, в количестве от 100 до 400 мг арипипразола/мл примерно, вводимые один-два раза в месяц. Состав для инъекций предпочтительно вводят внутримышечно, однако подкожные инъекции также приемлемы.
В следующих примерах представлены предпочтительные примеры реализации изобретения.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1
Водную суспензию арипипразола для инъекций (IM Depot) (200 мг арипипразола/2 мл, 200 мг/на флакон) приготовили следующим способом.
МИКРОСУСПЕНЗИЯ АРИПИПРАЗОЛА, ПРИГОТОВЛЕННАЯ ИЗМЕЛЬЧЕНИЕМ В ИЗМЕЛЬЧАЮЩЕЙ СРЕДЕ
Дисперсию, содержащую микрочастицы арипипразола, приготовили на оборудовании DYNOR-MILL (Type KDL А, произведено Willy A. Bachoffen AG Maschinenfabrik, Базель, Швейцария).
Для получения стерильной первичной суспензии следующие ингредиенты поместили в стеклянный сосуд емкостью 3 л, заключенный в рубашку, в котором поддерживали температуру 15°С (±5°С):
| Арипипразол | 100 г |
| Карбоксиметилцеллюлоза, натриевая соль 7L2P | 9,0 г |
| Маннитол | 45 г |
| Фосфат натрия, моноосновный | 0,8 г |
| Раствор гидроокиси натрия, 1N | в кол-ве, требуемом для регулирования рН на уровне 7,0 |
| Вода для инъекций, USP | в кол-ве до 1040 г |
Первичную суспензию перемешивали на скорости 500-1000 об/мин в течение примерно 0,5 часа и далее 300-500 об/мин дополнительно в течение 1 часа при разрежении 20''Hg (±5''Hg).
Измельчающую среду приготовили по методике для процесса помола. Контейнер для измельчения частично заполнили гранулами оксида циркония и пропустили дисперсию через мельницу при следующих параметрах процесса:
| Измельчающий контейнер | сосуд из нержавеющей стали емкостью 0,6 л с водяным охлаждением |
| Температура охладителя | 15°С (±5°С): |
| Скорость перемешивания | 2500 об/мин |
| Измельчающая среда | 500 мл оксида циркония очень высокой плотности в гранулах |
| Скорость потока суспензии | 10 л/ч |
| Время помола | 6 мин |
После одного цикла помола отобрали пробу суспензии и определили гранулометрический состав при помощи оборудования Horiba LA-910 - Анализатор гранулометрического состава способом лазерного рассеяния - Laser Scattering Particle Size Distribution Analyzer. Определили средний размер частиц, составивший 2,5 микрон, и установили следующий гранулометрический состав: 10% < 0.4 мкм, 50% < 1.6 мкм, 75% < 3,3 мкм; 90% < 5,9 мкм; 95% < 7,6 мкм.
По 2,5 мл вышеназванной суспензии в асептических условиях поместили в стерильные флаконы, которые частично закупорили стерильными пробками в асептических условиях. Флаконы в асептических условиях переместили в сублимационную сушилку и высушили лиофильным способом по следующему циклу:
(a) термообработка: замораживание продукта до температуры -40°С в течение 0,1-1 часа и выдерживание при температуре -40°С в течение по меньшей мере 3 часов;
(b) охлаждение конденсера до - 50°С и ниже;
(c) первичное высушивание: понижение температуры камеры до примерно 100 микрон Hg и повышение температуры продукта до -5°С и 100 микрон Hg в течение по меньшей мере 48 часов;
(d) закупоривание флаконов при атмосферном давлении или частичном разрежении в атмосфере стерильного азота или воздуха, удаление их из сублимационной сушилки;
(e) герметизация флаконов и маркировка.
ПРИМЕР 2
Водную суспензию арипипразола для инъекций (IM Depot) (200 мг арипипразола/2 мл, 200 мг/на флакон) приготовили следующим способом.
МИКРОСУСПЕНЗИЯ АРИПИПРАЗОЛА, ПРИГОТОВЛЕННАЯ КРИСТАЛЛИЗАЦИЕЙ ПРИ СОУДАРЕНИИ СТРУЙ
Дисперсию, содержащую микрочастицы арипипразола, приготовили методом кристаллизации при соударении струй (impinging jet crystallization).
Для получения сыпучего стерильного арипипразола использовали следующую методику:
1. Приготовили суспензию 110 г арипипразола в 2000 мл 95% этанола. Нагрели суспензию до 80°С до образования прозрачного раствора.
2. Переместили отфильтрованный раствор арипипразола в миксер и выдерживали при 80°С.
3. Отфильтровали 2000 мл воды и поместили в другой миксер, нагрели до 80°С.
4. Прокачали раствор арипипразола через сопло диаметром 0,02 дюйма при 0,25 кг/мин и при соударении с водой, которую прокачивали при 30°С через сопло диаметром 0,02 дюйма при 0,25 кг/мин, образовалась суспензия кристаллов. Данная суспензия накапливалась в (impingement vessel) сосуде, где происходило соударение струй.
5. Перемешивали образовавшуюся суспензию кристаллов в сосуде, где происходило соударение струй, при непрерывном удалении ее в приемник для поддержания таким образом постоянного объема суспензии в сосуде.
6. По окончании процесса соударения струй (impingement) охладили суспензию в приемнике до комнатной температуры.
7. Отфильтровали суспензию.
8. Высушили влажную массу при 35°С при разрежении, получили в результате 100 г (90% восстановления) арипипразола с уменьшенным размером частиц (90% < 100 μм).
Для получения стерильной первичной суспензии следующие ингредиенты поместили в стеклянный сосуд емкостью 3 л, заключенный в охлаждающую рубашку, в котором поддерживали температуру 15°С (±5°С):
| Арипипразол (приготовленный | |
| кристаллизацией при соударении струй) | 100 г |
| Карбоксиметилцеллюлоза, натриевая соль 7L2P | 9,0 г |
| Маннитол | 45 г |
| Фосфат натрия, моноосновный | 0,8 г |
| Раствор гидроокиси натрия, 1 N | в кол-ве для регулирования рН на уровне 7,0 |
| Вода для инъекций, USP | в кол-ве до 1040 г |
Первичную суспензию перемешивали на скорости 500-1000 об/мин в течение примерно 0,5 часа и далее 300-500 об/мин дополнительно в течение 1 часа при разрежении 20''Hg (±5''Hg).
Определили средний размер частиц, составивший 2,5 микрон, и установили следующий гранулометрический состав: 10% < 0.4μ, 50% < 1.6 μ, 75% < 3,3 μ; 90% < 5,9 μ; 95% < 7,6 μ.
По 2,5 мл вышеназванной суспензии в асептических условиях поместили в стерильные флаконы, которые частично закупорили стерильными пробками в асептических условиях. Флаконы в асептических условиях переместили в сублимационную сушилку и высушили лиофильным способом по следующему циклу:
(a) термообработка: замораживание продукта до температуры -40°С в течение 0,1-1 часа и выдерживание при температуре -40°С в течение по меньшей мере 3 часов;
(b) охлаждение конденсера до -50°С и ниже;
(c) первичное высушивание: понижение температуры камеры до примерно 100 микрон Hg и повышение температуры продукта до -5°С и 100 микрон Hg в течение по меньшей мере 48 часов;
(d) закупоривание флаконов при атмосферном давлении или частичном разрежении в атмосфере стерильного азота или воздуха, удаление их из сублимационной сушилки;
(e) герметизация флаконов и маркировка.
ПРИМЕР 3 (Результаты фармакокинетических исследований на животных моделях)
А. Однократное дозирование - введение I.M. депо крысам
Состав арипипразола, приготовленный согласно Примеру 1, в виде I.M. депо инъецировали в бедренную мышцу крыс (М - самцы, F - самки) в дозах, равных 12,5, 25 и 50 мг/кг. Забор проб крови для оценки системного воздействия арипипразола после введения I.M. депо проводили в 1-й день (через 6 часов после введения дозы), далее на 2, 4, 7, 10, 15, 22, 28, 36 и 43 день и проводили анализ содержания арипипразола. На фиг.1 показаны кривые зависимости средних концентраций препарата в плазме от времени в организме крыс.
В. Однократное дозирование - введение I.M. депо крысам
Состав арипипразола, приготовленный согласно Примеру 1, в виде I.M. депо инъецировали в бедренную мышцу пяти собакам (М - самцы, F - самки) в дозах, равных 100, 200 и 400 мг. Забор проб крови для оценки системного воздействия арипипразола после введения I.M. депо проводили в 1-й день (через 10 и 30 минут, далее через 1, 3, и 8 часов после введения дозы), далее на 2, 4, 7, 10, 15, 22, 28, 36 и 42 день и проводили анализ содержания арипипразола. На фиг.2 показаны кривые зависимости средних концентраций препарата в плазме от времени в организме собак.
ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ КРИВЫЕ
На фиг.1 показаны графики зависимости средних концентраций арипипразола в сыворотке у крыс. Стабильная концентрация арипипразола в сыворотке при введении водных суспензий арипипразола сохранялась в течение по меньшей мере 4-х недель в модели на крысах.
На фиг.2 показаны графики зависимости средних концентраций арипипразола в сыворотке у крыс. Стабильная концентрация арипипразола в сыворотке при введении водных суспензий арипипразола сохранялась в течение 3-4-х недель в модели на собаках.
ПРИМЕР 4 (Результаты фармакокинетических исследований в организме человека)
А. Однократное дозирование - введение I.M. депо пациентам
Состав арипипразола, приготовленный по Примеру 1, в виде I.M. депо вводили внутримышечно в организм пациентов с диагнозом хроническая, стабильная шизофрения или шизоаффективное расстройство. Исследование состояло из введения дозы 5 мг раствора арипипразола всем субъектам с последующим однократным дозированием введением IM депо в количестве 1.5, 50 и 100 мг на пациента. Забор проб крови для фармакокинетического анализа проводили до тех пор, пока концентрации арипипразола в плазме не достигали уровня, меньшего нижнего предела обнаружения, в двух последовательных испытаниях.
На фиг.3 показаны графики зависимости средних концентраций арипипразола в плазме у субъектов 2 и 3, получивших 15 мг IM депо, и у субъектов 4 и 5, получивших 50 мг IM депо. Во всех случаях по уровню арипипразола в плазме наблюдали быстрое высвобождение арипипразола и стабильное высвобождение в течение по меньшей мере 30 дней.
1. Стерильный состав арипипразола для инъекций с контролируемым высвобождением в форме стерильной суспензии, обеспечивающий выделение арипипразола после инъекции в течение по меньшей мере одной недели, включающий
(a) арипипразол, который имеет средний размер частиц примерно от 1 до 10 мкм,
(b) носитель арипипразола, и
(c) воду для инъекций,
причем указанный состав для инъекций содержит арипипразол в количестве примерно от 1 до 40 мас.% по отношению к общему объему указанного стерильного состава для инъекций.
2. Состав по п.1, отличающийся тем, что указанный носитель представляет собой один или несколько суспендирующих агентов.
3. Стерильный состав арипипразола для инъекций с контролируемым высвобождением в форме стерильной суспензии, обеспечивающий выделение арипипразола после инъекции в течение по меньшей мере одной недели, включающий
(a) арипипразол, который имеет средний размер частиц примерно от 1 до 10 мкм,
(b) носитель арипипразола, при этом указанный носитель включает:
(1) один или несколько суспендирующих агентов,
(2) необязательно, один или несколько наполнителей, и
(3) необязательно, один или несколько агентов буферного действия, и
(с) воду для инъекций,
причем указанный состав для инъекций содержит арипипразол в количестве примерно от 1 до 40 мас.% по отношению к общему объему указанного стерильного состава для инъекций.
4. Состав по п.3, отличающийся тем, что дополнительно содержит агент, регулирующий pH.
5. Состав по п.3, отличающийся тем, что он представлен в форме, подходящей для высвобождения арипипразола с контролируемой скоростью в течение периода от двух и более до четырех недель.
6. Состав по п.3, отличающийся тем, что он представлен в виде суспензии, содержащей
(a) арипипразол в количестве примерно от 1 до 40%,
(b) суспендирующий агент в количестве примерно от 0,2 до 10%,
(c) наполнитель в количестве от примерно 2 до примерно 10%,
(d) буфер в количестве примерно от 0,02 до 2% для регулирования pH суспензии в примерном интервале от 6 до 7,5,
при этом все указанные % рассчитаны как % мас./об. к объему суспензии.
7. Состав по п.3, отличающийся тем, что суспендирующий агент представляет собой карбоксиметилцеллюлозу или ее натриевую соль, гидроксипропилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гидроксипропилметил целлюлозу или поливинилпирролидон, наполнитель представляет собой маннитол, сахарозу, мальтозу, лактозу, ксилитол или сорбитол, а буфер представляет собой фосфат натрия, фосфат калия или Трис-буфер.
8. Состав по п.3, отличающийся тем, что он обеспечивает высвобождение арипипразола после инъецирования в течение от двух до четырех недель, при этом состав включает
(a) арипипразол,
(b) карбоксиметилцеллюлозу или ее натриевую соль,
(c) маннитол,
(d) фосфат натрия для регулирования pH примерно на уровне 7,
(e) необязательно, гидроксид натрия для регулирования pH примерно на уровне 7, и
(f) воду для инъекций.
9. Состав по п.8, отличающийся тем, что он содержит
| Арипипразол | 100 мг | 200 мг | 400 мг |
| Карбоксиметилцеллюлоза | 9 мг | 9 мг | 9 мг |
| Маннитол | 45 мг | 45 мг | 45 мг |
| Фосфат натрия | 0,8 мг | 0,8 мг | 0,8 мг |
| Гидроокись натрия | в кол-ве для поддержания pH 7 | в кол-ве для поддержания pH 7 | в кол-ве для поддержания pH 7 |
| Вода для инъекций | в кол-ве до 1 мл | в кол-ве до 1 мл | в кол-ве до 1 мл |
10. Состав по п.4, отличающийся тем, что он обеспечивает доставку примерно от 0,1 до 600 мг арипипразола в 1 мл суспензии.
11. Состав по п.1, отличающийся тем, что арипипразол присутствует в форме ангидрида или в форме моногидрата.
12. Состав по п.11, отличающийся тем, что арипипразол присутствует в форме кристаллов В ангидрида арипипразола (Aripiprazole Anhydride Crystals В) или гидрата А арипипразола (Aripiprazole Hydrate А).
13. Стерильный состав арипипразола, высушенный сублимационным способом, с контролируемым высвобождением, включающий
(a) арипипразол, который имеет средний размер частиц примерно от 1 до 10 мкм и
(b) носитель арипипразола;
при этом данный состав при соединении с водой образует стерильный состав для инъекций в форме стерильной суспензии, при инъецировании обеспечивающий высвобождение арипипразола в течение по меньшей мере примерно двух недель, причем указанный состав для инъекций содержит арипипразол в количестве примерно от 1 до 40 мас.% по отношению к общему объему указанного стерильного состава для инъекций.
14. Состав, высушенный сублимационным способом, по п.13, отличающийся тем, что средний размер частиц варьирует в примерном интервале от 1 до 10 мкм, при этом данный состав при соединении с водой обеспечивает высвобождение арипипразола в течение по меньшей мере примерно трех недель.
15. Состав, высушенный сублимационным способом, по п.14, отличающийся тем, что средний размер частиц составляет примерно 2,5 мкм.
16. Состав, высушенный сублимационным способом, по п.13, отличающийся тем, что указанный носитель содержит
(a) один или нескольких суспендирующих агентов,
(b) один или более наполнителей, и
(c) один или несколько буферных агентов.
17. Состав, высушенный сублимационным способом по п.16, отличающийся тем, что он включает дополнительно агент, регулирующий pH.
18. Состав, высушенный сублимационным способом по п.16, отличающийся тем, что при соединении с водой состав обеспечивает высвобождение арипипразола в течение по меньшей мере примерно трех недель, при этом состав содержит
(a) арипипразол,
(b) карбоксиметилцеллюлозу или ее натриевую соль,
(с) маннитол, (d) фосфат натрия для регулирования pH на уровне примерно 7, и
(е) возможно гидроокись натрия для регулирования pH на уровне примерно 7.
19. Состав, высушенный сублимационным способом, по п.18, отличающийся тем, что при соединении с водой и инъецировании высвобождает арипипразол в течение примерно четырех недель.
20. Состав, высушенный сублимационным способом, по п.19, отличающийся тем, что арипипразол находится в виде безводных кристаллов или в виде моногидрата.
21. Способ приготовления стерильного состава по п.13, отличающийся тем, что включает следующие шаги:
(a) приготовление стерильного сыпучего арипипразола с желательным гранулометрическим составом,
(b) приготовление стерильного носителя стерильного сыпучего арипипразола,
(c) объединение полученного стерильного арипипразола и полученного стерильного носителя с образованием первичной стерильной суспензии, включающей стерильную смесь твердых веществ,
(d) осуществление уменьшения среднего размера частиц полученной стерильной смеси твердых веществ в указанной стерильной первичной суспензии до размера примерно от 1 до 10 мкм с образованием стерильной конечной суспензии, и
(e) сублимационное высушивание указанной стерильной конечной суспензии с образованием состава, высушенного сублимационным способом.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что уменьшение среднего размера частиц стерильной смеси твердых веществ в указанной первичной стерильной суспензии осуществляют при помощи мокрого помола.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что мокрый помол осуществляют в шаровой мельнице мокрого помола.
24. Способ по п.21, отличающийся тем, что этап сублимационной сушки выполняют путем охлаждения стерильной конечной суспензии до температуры примерно - 40°С и высушивания полученной стерильной конечной суспензии при температуре ниже примерно 0°С с образованием арипипразола, высушенного лиофильным способом, в форме моногидрата.
25. Способ по п.21. отличающийся тем, что этап сублимационной сушки стерильной конечной суспензии выполняют в три фазы
(1) фаза замораживания, включающая охлаждение стерильной конечной суспензии при температуре примерно -40°С,
(2) фаза первичной сушки, проводимая при температуре ниже примерно 0°С;
(3) фаза вторичной сушки, проводимая при температуре выше примерно 0°С с образованием арипипразола в форме ангидрида.
26. Способ лечения шизофрении, включающий введение в организм пациента, нуждающегося в лечении, состава по п.3.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что состав вводят в организм пациента внутримышечно или подкожно.
