Новые диамиды пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты для селективного ингибирования коллагеназ
Изобретение относится к новым диамидам пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты формулы I, обладающих свойствами селективных ингибиторов коллагеназ, которые относятся к надсемейству металлопротеиназ и матричных металлопротеиназ. Соединения оказывают влияние на повышенную активность матриксной металлопротеиназы-13 (ММП-13) и при этом не оказывают влияния на ММП-3 и ММП-8. Соединения могут найти применение для лечения дегенеративных заболеваний суставов, таких, как остеоартрит, ревматизм. В формуле I
R1 означает атом водорода, R2 означает-(С1-С6)-алкил, где алкил однократно замещен фенилом, где фенил замещен 1) -(С0-С6)-алкил-С(О)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 одинаковые или разные и независимо друг от друга означают i) атом водорода или ii) -(С1-С6)-алкил или R9 и R10 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6-звенный насыщенный цикл, причем вместо одного или двух других атомов углерода может быть также гетероатом из ряда кислород, сера и азот, и в случае азота атомы азота независимо друг от друга могут быть незамещены или замещены (С1-С6)-алкилом, 2) -(С0-С6)-алкил-С(О)-NH-CN, 3) -О-(С0-С6)-алкил-C(O)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 имеют указанное выше значение, 4) -(С0-С6)-алкил-С(О)-N(R8)-(C0-C6)-алкил-N(R9)-(R10), где R8 означает водород, R9 и R10 имеют указанное выше значение, 5) -(С0-С6)-алкил-С(0)-N(R8)-(С0-С6)-алкил-Het, причем R8 имеет указанное выше значение, и Het означает насыщенную или ненасыщенную моноциклическую гетероциклическую систему с числом звеньев от 3 до 6, которая содержит в цикле 1 или 2 идентичных или разных гетероатома из ряда азот, кислород и сера и незамещена или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещена а) галогеном, b) гидрокси, с) -(C1-С6)-алкилом, причем алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном, d)=0, е) -Het, R4 и R5 или R5 и R6 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, независимо друг от друга образуют 5- или 6-звенный цикл, который является насыщенным и содержит один или два гетероатома из ряда кислород. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл.
Изобретение относится к новым диамидам пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты и их применению для селективного ингибирования коллагеназы (ММП-13). Поэтому диамиды пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты могут применяться для лечения дегенеративных заболеваний суставов.
Известно, что диамиды пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты и 2,4-замещенные пиридин-N-оксиды ингибируют ферменты пролин- и лизингидроксилазу и тем самым вызывают торможение биосинтеза коллагена путем влияния на коллагенспецифические реакции гидроксилирования (EP 0418797; EP 0463592). За счет этого торможения биосинтеза коллагена образуются неактивные, неполностью гидроксилированные молекулы коллагена, которые могут поступать из клеток в межклеточное пространство только в незначительном количестве. Не полностью гидроксилированный коллаген не может, кроме того, встраиваться в коллагеновую матрицу и очень легко протеолитически расщепляется. Вследствие этих эффектов количество осевшего вне клеток коллагена будет в целом снижаться. Из патентных заявок WO 02/064571 и WO 02/064080 известно, что определенные диамиды пиридин-2,4-дикарбоновой кислоты и диамиды пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты могут быть аллостерическими ингибиторами ММП-13.
При таких заболеваниях, как остеоартрит и ревматизм, происходит разрушение сустава, в частности, обусловленное протеолитическим расщеплением коллагена коллагеназами. Коллагеназы относятся к надсемейству металлопротеиназ (МП) или матриксных металлопротеиназ (ММП). ММП расщепляют коллаген, ламинин, протеогликан, эластин или желатин в физиологических условиях и поэтому играют важную роль в костях и соединительной ткани. Известно множество различных ингибиторов ММП или коллагеназ (EP 0606046; WO 94/28889). Недостатками известных ингибиторов ММП часто являются недостаточная специфичность ингибирования только для одного класса ММП. Поэтому большинство ингибиторов ММП ингибируют одновременно несколько ММП, так как каталитические домены ММП имеют сходную структуру. Вследствие этого ингибиторы действуют нежелательным образом на многие ферменты, в том числе и на ферменты с витальными функциями (Massova I. et al., The FASEB Journal (1998) 12,1075-1095).
В попытках найти эффективные соединения для лечения заболеваний соединительной ткани было обнаружено, что соединения, применяемые согласно изобретению, являются сильными ингибиторами матриксной металлопротеиназы 13, причем соединения, применяемые согласно изобретению, по существу не действуют на ММП-3 и -8.
Поэтому объектом изобретения является соединение формулы I,
и/или все стереоизомерные формы соединения формулы I, и/или смеси этих форм в любом соотношении, и/или физиологически приемлемая соль соединения формулы I, причем
для случая a)
R1 означает атом водорода или -(С1-С6)-алкил,
R2 означает -(С1-С6)-алкил, причем алкил одно-, двух- или трехкратно замещен
1. -(С1-С6)-алкил-O-(C6-C14)-арилом,
2. -(C0-С6)-алкил-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-алкилом, в котором R8 означает
i) атом водорода или
ii) -(С1-С6)-алкил,
3. -C(O)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 одинаковы или разные и независимо друг от друга означают
i) атом водорода или
ii) -(С1-С6)-алкил или
R9 и R10 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-звенный насыщенный цикл, причем вместо одного или двух других атомов углерода может быть также гетероатом из ряда кислород, сера и азот, и в случае азота, атомы азота независимо друг от друга могут быть незамещенными или замещены (С1-C6)-алкилом,
4. -(C6-С14)-арилом, где арил одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен
4.1) -CH2-C(O)-O-R8, где R8 имеет указанное выше значение,
4.2) -(C0-C6)-алкил-C(O)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 имеют указанное выше значение,
4.3) -(C0-C6)-алкил-C(O)-NH-CN,
4.4) -O-(C0-C6)-алкил-C(O)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 имеют указанное выше значение,
4.5) -S(O)y-(С1-C6)-алкил-C(O)-O-R8, где R8 имеет указанное выше значение, а y означает 1 или 2,
4.6) -S(O)z-(C1-C6)-алкил-C(O)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 имеют указанное выше значение и z равен нулю, 1 или 2,
4.7) -(C0-C6)-алкил-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-алкил-N(R9)-(R10), где R8, R9 иR10 имеют указанное выше значение,
4.8) -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-алкил-Het, причем R8 имеет указанное выше значение, а Het означает насыщенную или ненасыщенную моноциклическую или бициклическую гетероциклическую систему с числом звеньев от 3 до 10, которая содержит в цикле 1, 2 или 3 идентичных или разных гетероатома из ряда азот, кислород и сера, и может быть незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен
a) галогеном,
b) циано,
c) нитро,
d) гидрокси,
e) амино,
f) -C(O)-O-(C1-C6)-алкилом,
g) -C(O)-OH,
h) -(С1-С6)-алкилом, причем алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном,
i) -O-(С1-С6)-алкилом, причем алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном,
4.9) -C(О)-N(R8)-(С0-С6)-алкил-(С6-С14)-арилом, причем арил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i),
4.10) -CH2-N(R9)-(R10), где R9 и R10 имеют вышеуказанное значение,
4.11) -(CH2)y-N(R8)-C(O)-(C1-C6)-алкилом, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), а y означает 1 или 2,
4.12) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-алкил-(C6-C14)-арилом, где арил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i) и x означает 0, 1, 2, 3 или 4,
4.13) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-алкил-Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i) и x означает 0, 1, 2, 3 или 4,
4.14) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-алкилом, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i) и x означает 0, 1, 2, 3 или 4,
4.15) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C6)-алкил-(C6-C14)-арилом, где арил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i) и x означает 0, 1, 2, 3 или 4,
4.16) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C6)-алкил-Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i) и x означает 0, 1, 2, 3 или 4,
4.17) -(CH2)X-N(R8)-C(O)-N(R11)-R12, где R8 и x имеют указанное выше значение и R11 и R12 одинаковы или разные и независимо друг от друга означают
4.17.1) атом водорода,
4.17.2) -(C1-C6)-алкил,
4.17.3) -(C0-C6)-алкил-(C6-C14)-арил, где арил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i),
4.17.4) -(C0-C6)-алкил-Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i),
4.17.5)-C(O)-(C1-C6)-алкил,
4.17.6) -С(О)-(С0-С6)-алкил-(C6-С14)-арил,
4.17.7) -C(O)-(C0-C6)-алкил-Het,
4.17.8) -SO2-(C1-C6)-алкил,
4.17.9) -SO2-(C0-C6)-алкил-(C6-C14)-арил,
4.17.10) -SO2-(C0-C6)-алкил-Het,
4.18) -(CH2)x-N(R8)-S(O)2-(C0-C6)-алкил-(C6-C14)-арилом, где арил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i) и x и R8 имеют указанное выше значение,
4.19) -(CH2)x-N(R8)-S(O)2-(C0-C6)-алкил-Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i) и x и R8 имеют указанное выше значение,
4.20) -(CH2)x-N(R8)-S(O)2-N(R8)-(C1-C6)-алкилом, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), а x и R8 независимо друг от друга имеют указанное выше значение,
4.21) -(CH2)x-N(R8)-S(O)2-N(R8)-(C0-C6)-алкил-(C6-C14)-арилом, где арил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), а x и R8 независимо друг от друга имеют указанное выше значение,
4.22) -(CH2)x-N(R8)-S(O)2-N(R8)-(C0-C6)-алкил-Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), а x и R8 независимо друг от друга имеют указанное выше значение,
4.23) -(CH2)X-N(R8)-C(O)-N(R8)-SO2-R13, причем x и R8 независимо друг от друга имеют указанное выше значение, и R13 означает -(C1-C6)-алкил или -(C0-C6)-алкил-(C6-C14)-арил,
4.24) -S(O)2-N(R8)-(C0-C6)-алкил-(C6-C14)-арилом, где арил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i) и R8 имеет указанное выше значение,
4.25) S(O)2-N(R8)-(C0-C6)-алкил-Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), а R8 имеет указанное выше значение,
4.26) -S(O)2-N(R8)-(C1-C6)-алкилом, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), а R8 имеет указанное выше значение,
4.27) -S(O)2-(C0-C6)-алкил-(C6-C14)-арилом, где арил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i),
4.28) -S(O)2-(C0-C6)-алкил-Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i),
4.29) -O-Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), или
4.30) -Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), или
4.31) -фенилом, причем фенильное кольцо незамещено или одно-, двух- или трехкратно замещено
4.31.1) галогеном,
4.31.2) -(C1-C6)-алкилом,
4.31.3) -O-(C1-C6)-алкилом,
4.31.4) -S(O)2-R16, где R16 означает (С1-C6)-алкил или -NH2,
5. -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-алкил-(C6-C14)-арилом, где арил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от 4.1) до 4.31) или от 4.8)a) до 4.8)i), а R8 имеет указанное выше значение, или
6. -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-алкил-Het, где Het имеет указанное выше значение и незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками с 4.1) по 4.31) или с 4.8)a) по 4.8)i), а R8 имеет указанное выше значение, или
7. -NH-(C6-С14)-арилом, где арил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками с 4.1) по 4.30) или с 4.8)a) по 4.8)i), или
8. -NH-Het, где Het имеет указанное выше значение и незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками с 4.1) по 4.31) или с 4.8)a) по 4.8)i),
R3, R4, R5, R6 и R7 одинаковые или разные и независимо друг от друга означают
1. атом водорода,
2. галоген,
3. -(С1-C6)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном,
4. -O-(С1-C6)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном, или
5. -S-(C1-C6)-алкил или
R4 и R5 или R5 и R6 вместе с атомом углерода, с которым они соответственно связаны, независимо друг от друга образуют 5- или 6-звенный цикл, который является ароматическим или насыщенным и содержит ноль, один или два гетероатома из ряда кислород, азот или сера, причем цикл незамещен или на одном или нескольких атомах углерода одно или двукратно замещен галогеном, а другие остатки R3, R6 и R7 или R3, R4 и R7 имеют вышеуказанное в пунктах с 1. по 5. значение
или для случая b)
R1 означает атом водорода или -(С1-C6)-алкил,
R2 означает -(C1-C6)-алкил, причем алкил одно-, двух- или трехкратно замещен
1. -C(O)-O-R8', где R8' означает
1.1) атом водорода или
1.2) -(C1-C6)-алкил,
2. -(C1-C6)-алкил-O-R8', где R8' имеет вышеуказанное значение,
3. -(C6-С14)-арилом, где арил одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен
3.1) -(C2-C6)-алкил-С(О)-О-R8', где R8' имеет вышеуказанное значение,
3.2) -O-(C1-C6)-алкил-C(O)-O-R8', где R8' имеет вышеуказанное значение,
3.3) -N(R14)-(R15), где R14 и R15 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-звенный насыщенный цикл, причем вместо одного или двух других атомов углерода может быть также гетероатом из ряда кислород, сера и азот, и в случае азота атомы азота независимо друг от друга могут быть незамещены или замещены (C1-C6)-алкилом,
3.4) -(CH2)k-N(R9')-(R10'), где k означает 2, 3, 4 или 5 и R9' и R10' одинаковые или разные и независимо друг от друга означают
3.4.1) водород или
3.4.2) -(C1-C6)-алкил, или
R9' и R10' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-звенный насыщенный цикл, причем вместо одного или двух других атомов углерода может быть также гетероатом из ряда кислород, сера и азот, и в случае азота атомы азота независимо друг от друга могут быть незамещены или замещены (C1-C6)алкилом,
3.5) -O-(C2-C6)-алкил-N(R9')-R10', причем R9' и R10' имеют указанное выше значение,
3.6) -N(R8')-C(O)-(C1-C6)-алкилом, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен
3.6.1) галогеном,
3.6.2) циано,
3.6.3) нитро,
3.6.4) гидрокси,
3.6.5) амино,
3.6.6) -C(O)-O-(C1-C6)-алкилом или
3.6.7) -C(O)-OH и R8' имеет вышеуказанное значение,
3.7) -фенилом, причем фенильное кольцо незамещено или одно-, двух- или трехкратно замещено
3.7.1) галогеном,
3.7.2) -(C1-C6)-алкилом,
3.7.3) -O-(C1-C6)-алкилом,
3.7.4) -S(O)2-R16', причем R16' означает (С1-С6)-алкил или -NH2,
4. Het, причем Het означает насыщенную или ненасыщенную моно- или бициклическую гетероциклическую систему с числом звеньев от 3 до 10, которая содержит в цикле 1, 2 или 3 идентичных или разных гетероатома из ряда азот, кислород и сера, и незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен
4.1) галогеном,
4.2) циано,
4.3) нитро,
4.4) гидрокси,
4.5) амино,
4.6) -C(O)-О(C1-C6)-алкилом,
4.7) -C(O)-OH,
4.8) -(С1-C6)-алкилом, причем алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном,
4.9) -O-(C1-C6)-алкилом, причем алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном,
4.10) пиридилом или
4.11) фенилом, причем фенил незамещен или одно- или многократно и независимо друг от друга замещен остатком из ряда галоген, -(C1-C6)-алкокси и -(C1-C6)-алкил, и
R4 и R5 или R5 и R6 вместе с атомом углерода, с которым они соответственно связаны, независимо друг от друга образуют 5- или 6-звенный цикл, который насыщен или содержит один или два гетероатома из ряда кислород, азот или сера, причем цикл незамещен или на одном или нескольких атомах углерода одно- или двукратно замещен галогеном, а другие остатки R3, R6 и R7 или R3, R4 и R7 означают водород, при условии, что исключается незамещенный бензо[1,3]диоксольный цикл.
Michael Murray удалось показать, что соединения, которые содержат незамещенный цикл бензо[1,3]диоксола в качестве остатка, ингибируют фермент печени цитохром P450 (Michael Murray, Current Drug Metabolism 2000, 67-84). Указанный остаток является ответственным за эти существенные токсикологические эффекты. Поэтому он был исключен из соединений формулы I.
Другим объектом изобретения является соединение формулы I, причем для случая a)
R1 означает атом водорода или -(С1-C6)-алкил,
R2 означает -(C1-C6)-алкил, причем алкил одно-, двух- или трехкратно замещен
1. -(C1-C6)-алкил-O-(С6-С14)-арилом,
2. -(С0-C6)-алкил-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-алкилом, где R8 означает
i) атом водорода
ii) -(C1-C6)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен -NH2, -CN, -OH, -C(O)-OH, -C(O)-O-(C1-C6)-алкилом, -C(O)-NH-OH, NO2 или галогеном или
iii) -OH,
3. -C(O)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 одинаковы или разные и независимо друг от друга означают
i) атом водорода или
ii) -(С1-C6)-алкил или
R9 и R10 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-звенный насыщенный цикл, причем вместо одного или двух других атомов углерода может быть также гетероатом из ряда кислород, сера и азот, и в случае азота атомы азота независимо друг от друга могут быть незамещены или замещены (C1-C6)-алкилом,
4. фенилом, где фенил одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен
4.1) -(C0-C6)-алкил-C(O)-O-R8, где R8 имеет указанное выше значение,
4.2) -(C0-C6)-алкил-C(O)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 имеют указанное выше значение,
4.3) -(C0-C6)-алкил-C(O)-NH-CN,
4.4) -(C0-C6)-алкил-C(O)-(C0-C6)-алкил-Het, причем Het означает остаток из группы азепина, азетидина, азиридина, бензимидазола, бензофурана, бензо[1,4]диоксина, 1,3-бензодиоксола, 4H-бензо[1,4]оксазина, бензоксазола, бензотиазола, бензотиофена, хиназолина, хинолина, хиноксалина, хромана, циннолина, 1,2-диазепина, 1,3-диазепина, 1,4-диазепина, 1,4-диоксина, диоксола, фурана, имидазола, индазола, индола, изохинолина, изохромана, изоиндола, изотиазола, изоксазола, морфолина, 1,2-оксазина, 1,3-оксазина, 1,4-оксазина, оксазола, оксирана, пиперазина, пиперидина, фталазина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиридоимидазола, пиридопиридина, пиридопиримидина, пиррола, пирролидина, тетразола, 1,2-тиазина, 1,3-тиазина, 1,4-тиазина, тиазола, тиоморфолина, тиофена, тиопирана, 1,2,3-триазина, 1,3,5-триазина, 1,2,4-триазина, 1,2,3-триазола или 1,2,4-триазола, и где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен
a) галогеном,
b) циано,
c) нитро,
d) гидрокси,
e) амино,
f) -C(O)-O-(C1-C6)-алкилом,
g) -C(O)-OH,
h) -(C1-C6)-алкилом, причем алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном,
i) -O-(C1-C6)-алкилом, причем алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном или
-N(R9)-(R10), или
j) =0,
k) -Het, где Het определен, как выше,
l) -(C2-C6)-алкенилом, причем алкенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном или -N(R9)-(R10), или
m) -(C2-C6)-алкинилом, причем алкинил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном или
-N(R9)-(R10),
4.5) -(C0-C6)-алкил-C(O)-(C0-C6)-алкил-OH,
4.6) -O-(C0-C6)-алкил-C(O)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 имеют указанное выше значение,
4.7) -(C0-C6)-алкил-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-алкил-N(R9)-(R10), где R8, R9 и R10 имеют указанное выше значение,
4.8) -(C0-C4)-алкил-N(R8)-S(O)2-(C0-C6)-алкил-Het, где Het определен выше и является незамещенным или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m) и R8 имеет указанное выше значение,
4.9) -(C0-C4)-алкил-S(O)2-(C0-C6)-алкил-(C6-C14)-фенилом, где фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),
4.10) -(C0-C6)-алкил-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-алкил-Het, причем R8 имеет указанное выше значение, а Het имеет указанное выше значение и незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),
4.11) -(C0-C6)-алкил-C(О)-N(R8)-(C0-C6)-алкил-(C6-C14)-фенилом, причем фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),
4.12) -(C0-C6)-алкил-N(R9)-(R10), где R9 и R10 имеют вышеуказанное значение,
4.13) -(CH2)y-N(R8)-C(O)-(C1-C6)-алкилом, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m) и y означает 1 или 2,
4.14) -(C0-C4)-алкил-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-алкил-(C6-C14)-фенилом, где фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),
4.15) -(C0-C4)-алкил-N(R8)-С(О)-(C0-C6)-алкил-Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),
4.16) -(C0-C4)-алкил-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-алкилом, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),
4.17) -(C0-C4)-алкил-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-алкенилом, где алкенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),
4.18) -(C0-C4)-алкил-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-алкинилом, где алкинил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),
4.19) -(C0-C4)-алкил-N(R8)-C(O)-O-(C0-C6)-алкил-(C6-C14)-фенилом, где фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),
4.20) -(C0-C4)-алкил-N(R8)-C(O)-O-(C0-C6)-алкил-Het, где Het определен выше и незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),
4.21) -(C0-C4)-алкил-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-алкил-N(R11)-R12, где R8 имеет указанное выше значение и R11 и R12 одинаковы или разные и независимо друг от друга означают
4.21.1) атом водорода,
4.21.2) -(C1-C6)-алкил,
4.21.3) -(C0-C6)-алкил-(C6-C14)-фенил, где фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),
4.21.4) -(C0-C6)-алкил-Het, где Het определен выше и незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),
4.21.5) -C(O)-(C1-C6)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),
4.21.6) -C(O)-(C3-C6)-циклоалкил, где циклоалкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),
4.21.7) -C(O)-(C0-C6)-алкил-(C6-C14)-фенил, где фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),
4.21.8) -C(O)-(C0-C6)-алкил-Het, где Het определен выше и незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),
4.21.9) -SO2-(C0-C6)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),
4.21.10) -NH-SO2-(C0-C6)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),
4.21.11) -SO2-(C0-C6)-алкил-(C6-C14)-фенил-(C0-C6)-алкил, где фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),
4.21.12) -SO2-(C0-C6)-алкил-Het, где Het определен выше и незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),
4.22) -O-(C0-C6)-алкил-Het, где Het определен выше и незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m), или
4.23) -(C0-С4)-алкил-Het, где Het определен выше и незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до m),
5. -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-алкилфенилом, где фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками с 4.1) по 4.23) или с 4.4)a) по 4.4)m), а R8 имеет указанное выше значение, или
6. -C(O)-N(R8)-(C0-C6)-алкил-Het, где Het означает азепин, азетидин, азиридин, бензимидазол, бензофуран, бензо[1,4]диоксин, 1,3-бензодиоксол, 4H-бензо[1,4]оксазин, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, хиназолин, хинолин, хиноксалин, хроман, циннолин, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, 1,4-диоксин, диоксол, фуран, имидазол, индазол, индол, изохинолин, изохроман, изоиндол, изотиазол, изоксазол, морфолин, 1,2-оксазин, 13-оксазин, 1,4-оксазин, оксазол, оксиран, пиперазин, пиперидин, фталазин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиридоимидазол, пиридопиридин, пиридопиримидин, пиррол, пирролидин, тетразол, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, тиазол, тиоморфолин, тиофен, тиопиран, 1,2,3-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,4-триазин, 1,2,3-триазол или 1,2,4-триазол, и Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от 4.1) до 4.4) или от 4.4)a) до 4.4)m), а R8 имеет указанное выше значение,
R3, R4, R5, R6 и R7 одинаковые или разные и независимо друг от друга означают
1. атом водорода,
2. галоген,
3. -(C1-C6)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном, или
4. -O-(С1-C6)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном, или
R4 и R5 или R5 и R6 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, независимо друг от друга образуют диоксановый, диоксоловый, дигидрофурановый или фурановый цикл, причем цикл незамещен или на одном или нескольких атомов углерода одно- или двукратно замещен галогеном, и другие остатки R3, R6 и R7 или R3, R4 и R7 имеют вышеуказанное в пунктах с 1 по 4 значение,
или для случая b)
R1 означает атом водорода или -(C1-C4)-алкил,
R2 означает -(С1-C4)-алкил, причем алкил одно-, двух- или трехкратно замещен
1. -C(O)-O-R8', где R8' означает
1.1) атом водорода или
1.2) -(C1-C4)-алкил,
2. -(C1-C4)-алкил-O-R8', где R8' имеет вышеуказанное значение,
3. фенил, где фенил одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен
3.1) -(C2-C4)-алкил-C(O)-O-R8', где R8' имеет вышеуказанное значение,
3.2) -O-(C1-C4)-алкил-C(O)-O-R8', где R8' имеет вышеуказанное значение,
3.3) -N(R14)-(R15), где R14 и R15 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют остаток, который можно вывести из пирролидина, пиперидина, пиразолидина, пиразина, тетразина, имидазолидина, пиперазина, изоксазолидина, морфолина, изотиазолидина или тиоморфолина, и в случае азота атомы азота независимо друг от друга могут быть незамещены или замещены (С1-C4)-алкилом,
3.4) -(CH2)k-N(R9')-(R10'), где k означает 2, 3, 4 или 5, и R9' и R10' одинаковые или разные и независимо друг от друга означают
3.4.1) атом водорода или
3.4.2) -(C1-C6)-алкил или
R9' и R10' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют остаток, который может быть образован из пирролидина, пиперидина, пиразолидина, пиразина, тетразина, имидазолидина, пиперазина, изоксазолидина, морфолина, изотиазолидина или тиоморфолина, и в случае азота атомы азота независимо друг от друга могут быть незамещены или замещены (C1-С4)-алкилом,
3.5) -O-(C2-C6)-алкил-N(R9')-R10', причем R9' и R10' имеют указанное выше значение,
3.6) -N(R8')-C(O)-(C1-C6)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен
3.6.1) галогеном,
3.6.2) циано,
3.6.3) нитро,
3.6.4) гидрокси,
3.6.5) амино,
3.6.7) -C(O)-O-(C1-C6)-алкилом или
3.6.8) -C(O)-OH, и R8' имеет вышеуказанное значение,
3.7) -фенилом, причем фенильное кольцо незамещено или одно-, двух- или трехкратно замещено
3.7.1) галогеном,
3.7.2) -(C1-C6)-алкилом,
3.7.3) -O-(С1-C6)-алкилом, или
3.7.4) -S(O)2-R16', где R16' означает (С1-C6)-алкил или -NH2,
4. Het, причем Het означает азепин, азетидин, азиридин, бензимидазол, бензофуран, бензо[1,4]диоксин, 1,3-бензодиоксол, 4H-бензо[1,4]оксазин, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, хиназолин, хинолин, хиноксалин, хроман, циннолин, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, 1,4-диоксин, диоксол, фуран, имидазол, индазол, индол, изохинолин, изохроман, изоиндол, изотиазол, изоксазол, морфолин, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, оксазол, оксиран, пиперазин, пиперидин, фталазин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиридоимидазол, пиридопиридин, пиридопиримидин, пиррол, пирролидин, тетразол, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, тиазол, тиоморфолин, тиофен, тиопиран, 1,2,3-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,4-триазин, 1,2,3-триазол или 1,2,4-триазол, и Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен
4.1) галогеном,
4.2) циано,
4.3) нитро,
4.4) гидрокси,
4.5) амино,
4.6) -C(O)-О-(C1-C6)-алкилом,
4.7) -C(O)-OH,
4.8) -(C1-C6)-алкилом, причем алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном,
4.9) -O-(C1-C6)-алкилом, причем алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном,
4.10) пиридилом или
4.11) фенилом, причем фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен остатком из ряда галоген, -(C1-C6)-алкокси и -(C1-C6)-алкил, и
R4 и R5 или R5 и R6 вместе с фенильным кольцом и атомом углерода, с которым они соответственно связаны, независимо друг от друга образуют циклическую систему из ряда бензо[1,4]диоксан, 2,3-дигидробензофуран и 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол, а другие остатки R3, R6 и R7 или R3, R4 и R7 означают атом водорода.
Следующим объектом изобретения является соединение формулы I, причем
в случае a)
R1 означает атом водорода,
R2 означает -(C1-C3)-алкил, причем алкил замещен
1. фенилом, где фенил одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен
1.1) -CH2-C(O)-O-R8, где R8 означает водород, метил, этил, пропил или бутил,
1.2) -(C0-C6)-алкил-C(O)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 означают атом водорода, метил, этил, пропил или бутил, или R9 и R10 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют остаток, который может быть образован из пирролидина, пиперидина, пиразолидина, пиразина, тетразина, имидазолидина, пиперазина, изоксазолидина, морфолина, изотиазолидина или тиоморфолина, и в случае азота атомы азота независимо друг от друга могут быть незамещены или замещены (C1-С4)-алкилом,
1.3) -(C0-C4)-алкил-C(O)-NH-CN,
1.4) -O-(C0-C6)-алкил-C(O)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 имеют значение, указанное в 1.2),
1.5) -(C0-C6)-алкил-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-алкил-N(R9)-(R10), где R8, R9 и R10 имеют указанное выше значение,
1.6) -C(O)-N(R8)-(C0-C2)-алкил-Het, причем R8 имеет указанное выше значение, а Het означает азепин, азетидин, азиридин, бензимидазол, бензофуран, бензо[1,4]диоксин, 1,3-бензодиоксол, 4H-бензо[1,4]оксазин, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, хиназолин, хинолин, хиноксалин, хроман, циннолин, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, 1,4-диоксин, диоксол, фуран, имидазол, индазол, индол, изохинолин, изохроман, изоиндол, изотиазол, изоксазол, морфолин, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, оксазол, оксиран, пиперазин, пиперидин, фталазин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиридоимидазол, пиридопиридин, пиридопиримидин, пиррол, пирролидин, тетразол, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, тиазол, тиоморфолин, тиофен, тиопиран, 1,2,3-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,4-триазин, 1,2,3-триазол или 1,2,4-триазол, и Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен
a) галогеном,
b) циано,
c) нитро,
d) гидрокси,
e) амино,
f) -C(O)-O-(C1-C4)-алкилом,
g) -C(O)-OH,
h) -(C1-C4)-алкилом, причем алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном,
i) -O-(C1-C4)-алкилом, причем алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном, или
1.7) -C(O)-N(R8)-(C0-C4)-алкилфенилом, причем фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i),
1.8) -CH2-N(R9)-(R10), где R9 и R10 имеют указанное выше значение,
1.9) -(CH2)y-N(R8)-C(O)-(C1-C4)-алкилом, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i) и y означает 1 или 2,
1.10) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C2)-алкилфенилом, где фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), а x означает 0, 1 или 2,
1.11) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C2)-алкил-Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), а x означает 0, 1 или 2,
1.12) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C1-C4)-алкилом, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), а x означает 0, 1 или 2,
1.13) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C4)-алкилфенилом, где фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), а x означает 0, 1 или 2,
1.14) -(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C4)-алкил-Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i), а x означает 0, 1 или 2,
1.15) -(CH2)X-N(R8)-C(O)-N(R11)-R12, где R8 и x имеют указанное выше значение, а R11 и R12 одинаковые или разные и независимо друг от друга означают
1.15.1) атом водорода,
1.15.2) метил, этил, пропил или бутил,
1.15.3) -(C0-C2)-алкилфенил, где фенил незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i),
1.15.4) -(C0-C2)-алкил-Het, где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен вышеуказанными остатками от a) до i),
1.15.5) -C(O)-(C1-C4)-алкил,
1.15.6) -C(O)-(C0-C2)-алкилфенил,
1.15.7) -C(O)-(C0-C2)-алкил-Het,
1.15.9) -SO2-(C0-C4)-алкилфенил или
1.15.10) -SO2-(C0-C2)-алкил-Het,
R3, R4, R5, R6 и R7 одинаковые или разные и независимо друг от друга означают
1. атом водорода,
2. галоген,
3. -(C1-C6)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном,
4. -O-(C1-C6)-алкил, где алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном, или
R4 и R5 или R5 и R6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, независимо друг от друга образуют диоксановый, диоксоловый, дигидрофурановый или фурановый цикл, а другие остатки R3, R6 и R7 или R3, R4 и R7 имеют значение, указанное выше в пунктах с 1. до 4.,
или для случая b)
R1 означает атом водорода,
R2 означает -(C1-C2)-алкил, причем алкил одно-, двух- или трехкратно замещен
1. -C(O)-O-R8', где R8' означает
1.1) атом водорода или
1.2) -(С1-C2)-алкил,
2. фенилом, где фенил одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен
2.1) -O-(C2-C4)-алкил-N(R9')-R10', причем R9' и R10' независимо друг от друга означают атом водорода, метил или этил, или R9' и R10' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют остаток, который может быть образован из пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина или тиоморфолина, и в случае пиперазина второй атом азота может быть замещен метилом или этилом,
2.2) -O-(C1-C2)-алкил-C(O)-O-R8', где R8' независимо друг от друга означает атом водорода, метил или этил, или
2.3) -N(R14)-(R15), где R14 и R15 вместе с атомом азота, с которыми они связаны, образуют остаток, который может быть образован из пирролидина, пиперидина, пиразолидина, пиразина, тетразина, имидазолидина, пиперазина, изоксазолидина, морфолина, изотиазолидина или тиоморфолина, и в случае азота атомы азота независимо друг от друга могут быть незамещены или замещены метилом или этилом,
2.4) -(CH2)k-N(R9')-(R10'), где k означает 2, 3 или 4, а R9' и R10' одинаковые или разные и независимо друг от друга означают атом водорода, метил или этил, или R9' и R10' вместе с атомом азота, с которыми они связаны, образуют остаток, который может быть образован из пирролидина, пиперидина, пиперазина, морфолина или тиоморфолина, и в случае пиперазина второй атом азота может быть замещен метилом или этилом, и
R4 и R5 или R5 и R6 вместе с фенильным кольцом и атомом углерода, с которым они соответственно связаны, независимо друг от друга образуют циклическую систему из ряда бензо[1,4]диоксан, 2,3-дигидробензофуран и 2,2-дифторбензо[1,3]диоксол, а другие остатки R3, R6 и R7 или R3, R4 и R7 означают атом водорода.
Дальнейшим объектом изобретения является соединение формулы I, представляющее собой
4-(3-метоксибензиламид)-6-(4-пропилкарбамоилбензиламид) пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-(4-изопропилкарбамоилбензиламид)-6-(3-метоксибензиламид) пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
[4-({[6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-фенил]-карбоксиаминоизопропиловый эфир,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[(2-феноксиэтил)-амид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
(5-{[6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-пентил)-карбоксиаминометиловый эфир,
4-[4-(2-диметиламиноэтилкарбамоил)-бензиламид]-6-(3-метоксибензиламид) пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-амид]-6-[4-(2-диметиламиноэтилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-(3-хлор-4-фторбензиламид)-6-[4-(2-диметиламиноэтилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-диметилкарбамоилметиламид-6-(3-метоксибензиламид) пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
[4-({[6-(3-аминобензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-фенил]-карбоксиамино-трет-бутиловый эфир,
4-(3-хлорбензиламид)-6-(4-фтор-3-метилбензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2-хлорпиридин-4-илметил)-амид]-6-(4-фтор-3-метилбензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-бензиламид-6-(4-фтор-3-метилбензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[(пиридин-4-илметил)-амид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[(пиридин-3-илметил)-амид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-бензиламид} пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтокси)-бензиламид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-(4-диэтилкарбамоилметоксибензиламид)-6-(4-фтор-3-метилбензиламид) пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(изопропилкарбамоилметил)-бензиламид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-{4-[(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-метил]-бензиламид} пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-(4-диэтилкарбамоилметилбензиламид)-6-(4-фтор-3-метилбензиламид) пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-бензиламид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(изопропилкарбамоилметокси)-бензиламид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[(пиридин-3-илметил)-амид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-({[(пиридин-4-илметил)-карбамоил]-метил}-амид) пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-({[(2-хлорпиридин-4-илметил)-карбамоил]-метил}-амид)-6-(3-метоксибензиламид) пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-(3-хлор-4-фторбензиламид)-6-({[(2-хлорпиридин-4-илметил)-карбамоил]-метил}-амид) пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
[4-({[6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-фенил]-карбоксиаминоизобутиловый эфир,
[4-({[6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-фенил]-карбоксиаминоэтиловый эфир,
[4-({[6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-фенил]-карбоксиаминоаллиловый эфир,
4-(3-хлор-4-фторбензиламид)-6-[4-(1-метилпиперидин-3-илокси)-бензиламид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-(3-хлор-4-фторбензиламид)-6-({[(пиридин-3-илметил)-карбамоил]-метил}-амид) пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[4-(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[4-(2-пирролидин-1-ил-этилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-амид]-6-[(2'-сульфамоилбифенил-2-илметил)-амид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты;
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[(тиофен-2-илметил)-амид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[(5-метилфуран-2-илметил)-амид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[(5-метилфуран-2-илметил)-амид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[(5-пиридин-2-ил-тиофен-2-илметил)-амид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[(пиридин-3-илметил)-амид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты;
4-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-амид]-6-[(пиридин-3-илметил)-амид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-амид]-6-[(5-метилфуран-2-илметил)-амид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-амид]-6-[(тиофен-2-илметил)-амид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты;
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[(5-метил-изоксазол-3-илметил)-амид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[(1-метил-1H-пиразол-4-илметил)-амид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[(2,5-диметилфуран-3-илметил)-амид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты;
4-[(6-аминопиридин-3-илметил)-амид]-6-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты;
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[(1-метил-1H-пиррол-2-илметил)-амид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-[(1H-бензоимидазол-2-илметил)-амид]-6-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[(пиразин-2-илметил)-амид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-[(2,2-дифторбензо[1,3]диоксол-5-илметил)-амид]-6-[(пиридин-4-илметил)-амид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
метиловый эфир ({6-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-карбамоил]-пиримидин-4-карбонил}-амино)-уксусной кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[(2-метил-1H-имидазол-4-илметил)-амид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[(2-пиридин-2-илэтил)-амид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-{[3-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-илметил]-амид} пиримидин-4,6-карбоновой кислоты;
4-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-амид]-6-[4-(3-диметиламинопропокси)-бензиламид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-амид]-6-[4-(2-диметиламиноэтокси)-бензиламид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-амид]-6-[3-(2-диметиламиноэтокси)-бензиламид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[(пиридин-4-илметил)-амид] пиримидин-4,6-карбоновой кислоты;
4-(3-хлор-4-фторбензиламид)-6-(4-[3'-метилсульфонил]-уреидобензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[4-(4-оксопиперидин-1-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(4-оксопиперидин-1-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[4-(4-оксопиперидин-1-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-бензиламид]-6-(3-метоксибензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(тиоморфолин-4-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[4-(тиоморфолин-4-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[4-(тиоморфолин-4-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[4-(3-оксопиперазин-1-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[4-(3-оксопиперазин-1-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(3-оксопиперазин-1-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[4-(2-гидроксиэтилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(2-гидроксиэтилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-{4-[(пиридин-4-илметил)-карбамоил]-бензиламид} пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-цианкарбамоилбензиламид)-6-(4-фтор-3-метилбензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[4-(3-морфолин-4-ил-пропилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[4-(3-морфолин-4-ил-пропилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-{4-[(пиридин-4-илметил)-карбамоил]-бензиламид} пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-(4-[3'-метилсульфонил]-уреидобензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-(4-[3-метилсульфонил]-уреидобензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-N-цианокарбамоилбензиламид)-6-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-N-цианокарбамоилбензиламид)-6-(3-метоксибензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(морфолин-4-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-(3[3'-метилсульфонил]-уреидобензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-гидроксикарбамоилбензиламид)-6-(3-метоксибензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[4-(гидроксикарбамоилметилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[4-(1-метилпиперидин-3-илокси)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(2-пиперазин-1-ил-этилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-(4-гидроксикарбамоилбензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-(4-гидроксикарбамоилбензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(1-метилпиперидин-3-илокси)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-трет-бутилкарбамоилбензиламид)-6-(3-метоксибензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-{4-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)-карбамоил]-бензиламид} пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
{4-[({6-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-карбамоил]-пиримидин-4-карбонил}-амино)-метил]-бензоиламино}-уксусная кислота,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(2-пирролидин-1-ил-этилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-{4-[4-(2-диметиламиноэтил)-пиперазин-1-карбонил]-бензиламид}-6-(3-метоксибензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-(4-[3'-метилсульфонил]-уреидобензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[3-(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
[4-({[6-(4-фтор-3-метилбензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-бензоиламино]-уксусная кислота,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[4-(2-пиперазин-1-ил-ацетиламино)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
метиловый эфир [4-({[6-(4-фтор-3-метилбензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-бензоиламино]-уксусной кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[3-(морфолин-4-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-{4-[(пиперидин-4-илметил)-карбамоил]-бензиламид} пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[4-(пиперидин-4-илкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(пиперидин-4-илкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-{4-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)-карбамоил]-бензиламид} пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[(4-метил-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]оксазин-7-илметил)-амид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-{4-[(пиперидин-4-илметил)-карбамоил]-бензиламид} пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[4-(4-пиридин-4-ил-пиперазин-1-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[4-(2-морфолин-4-ил-ацетиламино)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[4-(морфолин-4-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-(4-[п-толуолсульфонил]-уреидобензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[4-(2-пирролидин-1-ил-этилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-(4-[3'-фенилсульфонил]-уреидобензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[4-(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[4-(3-циклогексанкарбонилуреидо)-бензиламид]-6-(3-метоксибензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-{4-[3-(пиридин-3-карбонил)-уреидо]-бензиламид} пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[4-(3-изобутирилуреидо)-бензиламид]-6-(3-метоксибензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[4-(2-пирролидин-1-ил-ацетиламино)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(4-хлортиофен-2-илметил)-амид]-6-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-{4-[2-(2-оксопирролидин-1-ил)-ацетиламино]-бензиламид} пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[(тиофен-3-илметил)-амид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[(3-метилтиофен-2-илметил)-амид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[(5-метилтиофен-2-илметил)-амид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[4-(2-диметиламиноацетиламино)-бензиламид]-6-(3-метоксибензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[4-(2-морфолин-4-ил-этокси)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[4-(3-циклогексилуреидо)-бензиламид]-6-(3-метоксибензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-{4-[3-(2,6-дихлорпиридин-4-ил)-уреидо]-бензиламид}-6-(3-метоксибензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[4-(3-трет-бутилуреидо)-бензиламид]-6-(3-метоксибензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
[4-({[6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-фенил]-карбоксиамино-бут-2-иниловый эфир,
4-(4-этансульфониламинобензиламид)-6-(3-метоксибензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[4-(тиофен-2-сульфониламино)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[4-(2,2,2-трифторэтансульфониламино)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
[4-({[6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-фенил]-карбоксиаминометиловый эфир,
[4-({[6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-фенил]-карбоксиаминопроп-2-иниловый эфир,
[4-({[6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-фенил]-карбоксиамино-2-метоксиэтиловый эфир,
[4-({[6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-фенил]-карбоксиамино-4-фторфениловый эфир,
4-[4-(3-бензоилуреидо)-бензиламид]-6-(3-метоксибензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
[3-({[6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-фенил]-карбоксиаминобут-2-иниловый эфир,
[3-({[6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-фенил]-карбоксиамино-проп-2-иниловый эфир,
[3-({[6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-фенил]-карбоксиаминоизопропиловый эфир,
4-(3-хлор-4-фторбензиламид)-6-[4-(2-пирролидин-1-ил-этилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[4-(морфолин-4-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-{4-[(пиридин-4-илметил)-карбамоил]-бензиламид} пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-хлор-4-фторбензиламид)-6-(4-диэтилкарбамоилбензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-хлор-4-фторбензиламид)-6-[4-(морфолин-4-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-хлор-4-фторбензиламид)-6-[4-(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-{4-[2-(2,6-диметилпиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-бензиламид}-6-(4-фтор-3-метилбензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[4-(1-метилпиперидин-3-илокси)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-диэтилкарбамоилбензиламид)-6-(3-метоксибензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2-хлорпиридин-4-илметил)-амид]-6-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты
4-(3-хлор-4-фторбензиламид)-6-(4-метансульфониламинобензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты или
4-(4-метансульфонилбензиламид)-6-(3-метоксибензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты.
Еще одним объектом изобретения является применение соединения формулы I,
и/или всех стереоизомерных форм соединения формулы I, и/или смесей этих форм при любых соотношениях, и/или физиологически приемлемой соли соединения формулы I для получения лекарственного средства для профилактики и лечения заболеваний, на протекание которых влияет повышенная активность матриксной металлопротеиназы-13.
Под термином "галоген" понимается фтор, хлор, бром или йод.
Под термином "алкил" понимаются углеводородные остатки в самом широком смысле, углеродные цепи которых линейные или разветвленные или которые состоят из циклических углеводородных групп или из комбинаций линейных и циклических групп. Например, линейные и разветвленные углеводородные остатки могут быть метилом, этилом, пропилом, изопропилом, бутилом, трет-бутилом, пентилом или гексилом, циклические группы могут быть циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или циклогексилом, комбинация из линейных и циклических остатков может быть циклопропилметилом, циклобутилметилом или циклопентилметилом. Однако алкил может быть также одно- или многократно ненасыщенным, как (С2-C6)-алкенил, например, этилен, пропилен, бутен, метилпропен, изобутилен, 1,3-бутадиен или 1,3-пентадиен, или как (C2-C6)-алкинил, например, ацетилен, пропилин, бутин, 2-метил-3-гексин, 1,4-пентадиин или 2-гексен-4-ин. Под термином "-(C0-C6)-алкил" понимаются углеводородные остатки, углеродные цепи которых линейные или разветвленные и которые содержат от 1 до 6 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, пентил или гексил. "-C0-алкил" является ковалентной связью.
Под термином "-(C6-С14)-арил понимаются ароматические углеродные остатки, содержащие от 6 до 14 атомов углерода в цикле. -(C6-C14)-арильными остатками являются, например, фенил, нафтил, например, 1-нафтил, 2-нафтил, бифенилил, например, 2-бифенилил, 3-бифенилил и 4-бифенилил, антрил или флуоренил. Бифенилильные остатки, нафтильные остатки и, в частности, фенильные остатки предпочтительно являются арильными остатками.
Под термином "R4 и R5 или R5 и R6 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, независимо друг от друга образуют 5- или 6-звенный цикл, который является ароматическим или насыщенным и содержит ноль, один или два гетероатома из ряда кислород, азот или сера" понимаются циклические системы, которые могут быть образованы из диоксола, пиррола, пирролидина, пиридина, пиперидина, диоксана, тетрагидропиридина, пиразола, имидазола, пиразолина, имидазолина, пиразолидина, имидазолидина, пиридазина, пиримидина, пиразина, пиперазина, пирана, фурана, дигидрофурана, тетрагидрофурана, оксазола, изоксазола, 2-изоксазолина, изоксазолидина, морфолина, оксотиолана, тиопирана, тиазола, изотиазола, 2-изотиазолина, изотиазолидина или тиоморфолина.
Под термином "Het" понимается насыщенная или ненасыщенная моноциклическая или бициклическая гетероциклическая система с числом звеньев от 3 до 10, которая содержит в цикле 1, 2 или 3 идентичных или разных гетероатома из ряда азот, кислород и сера. Het содержит в основной моноциклической или бициклической гетероциклической системе 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 атомов в цикле. Моноциклическая система может быть 3-, 4-, 5-, 6- или 7-звенным циклом. В бициклическом Het могут быть объединены друг с другом два кольца, из которых одно может быть 5-звенным или 6-звенным гетероциклом, а другое может быть 5- или 6-звенным гетероциклом или карбоциклом. Бициклическая Het-группа может состоять, например, из 8, 9 или 10 атомов в цикле.
Het включает насыщенные гетероциклические системы, которые в циклах не содержат двойных связей, а также ненасыщенные гетероциклические системы, включая мононенасыщенные и полиненасыщенные гетероциклические системы, которые содержат одну или несколько двойных связей и образуют стабильную циклическую систему. Ненасыщенные циклы могут быть частично ненасыщенными или образовывать ароматическую систему. В Het-группу входят идентичные или различные гетероатомы из ряда азот, кислород и сера. Примерами гетероциклов, из которых может быть образована Het-группа, являются акридинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензотиазолил, бензотриазолил, бензотетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазалинил, карбазолил, 4aH-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, декагидрохинолинил, 2H,6H-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-b]-тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, 1H-индазолил, индолинил, индолизинил, индолил, 3H-индолил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил (бензимидазолил), изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, пиримидинил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперидинил, птеридинил, пиринил, пиранил, пиразинил, пироазолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазол, пиридотиазол, пиридинил, пиридил, пиримидинил, пирролидинил, пирролинил, 2H-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4H-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 6H-1,2,5-тиадазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил и ксантенил.
Предпочтительны азепин, азетидин, азиридин, бензимидазол, бензофуран, бензо[1,4]диоксин, 1,3-бензодиоксол, 4H-бензо[1,4]оксазин, бензоксазол, бензотиазол, бензотиофен, хиназолин, хинолин, хиноксалин, хроман, циннолин, 1,2-диазепин, 1,3-диазепин, 1,4-диазепин, 1,4-диоксин, диоксол, фуран, имидазол, индазол, индол, изохинолин, изохроман, изоиндол, изотиазол, изоксазол, морфолин, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, оксазол, оксиран, пиперазин, пиперидин, фталазин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиридоимидазол, пиридопиридин, пиридопиримидин, пиррол, пирролидин, тетразол, 1,2-тиазин, 1,3-тиазин, 1,4-тиазин, тиазол, тиоморфолин, тиофен, тиопиран, 1,2,3-триазин, 1,3,5-триазин, 1,2,4-триазин, 1,2,3-триазол или 1,2,4-триазол и т.д., а также циклические системы, которые получают из указанных гетероциклов путем объединения или конденсации с карбоциклом, как, например, бензоаннелированный, циклопента-конденсированные, циклогекса-конденсированные или циклогепта-конденсированные производные этих гетероциклов. Подходящие азотные гетероциклы могут быть представлены также в виде N-оксидов или четвертичных солей, в которых подходящий атом азота алкилирован (C1-C4)-алкильными остатками.
Het-группы могут быть незамещенными или замещены в соответствии с приведенными определениями.
Под термином "R9 и R10 или R14 и R15 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- или 7-звенный насыщенный цикл, причем вместо одного или двух других атомов углерода может быть также гетероатом из ряда кислород, сера и азот" понимаются остатки, которые могут быть образованы из имидазолидина, изотиазолидина, изоксазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пиразина, пиразолидина, пирролидина, тетразина или тиоморфолина.
Соединения формулы I могут быть получены, например, тем, что соединение формулы II
а) подвергают взаимодействию с соединением формулы IIIa или IIIb
причем R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 имеют значения, указанные в формуле I, а Y является галогеном, гидроксилом или C1-C4-алкокси, или вместе с карбонильной группой образует активный сложный эфир или смешанный ангидрид, причем образуется соединение формулы I, и продукты реакции при необходимости переводят в их физиологически приемлемые соли, или
b) соединение формулы II подвергают взаимодействию с соединением формулы IIIa или IIIb с образованием соединения формулы IVa или IVb,
причем остатки от R1 до R7 имеют значения, указанные в формуле I, а Y является галогеном, гидроксилом или С1-C4-алкокси, или вместе с карбонильной группой образует активный сложный эфир или смешанный ангидрид, и причем соединение формулы IVa или IVb при необходимости очищают, и затем соединением формулы IIIa или IIIb переводят в соединение формулы I.
Далее получение соединения формулы I и получение необходимых для этого исходных веществ - поскольку они не имеются в продаже - описано более подробно.
Получение соединений согласно изобретению удается проще всего тем, что оба компонента, производное пиримидина формулы (II) и амин формулы IIIa или IIIb соединяют в эквимолярных количествах и при температурах от -30 до 150°C, предпочтительно от 20 до 100°C переводят в соединение формулы IVa или IVb, а затем соединения формулы IVa или IVb аналогичным путем приводят в реакцию с амином формулы IIIb или IIIa в количестве до эквимолярного. Окончание реакции можно определить, например, с помощью тонкослойной хроматографии или ВЭЖХ-МС. Один вариант этого способа состоит в том, что осуществляется в подходящем растворителе, таком как диэтиловый эфир, диметоксиэтан или тетрагидрофуран, хлорированные углеводороды, как метиленхлорид, хлороформ, три- или тетрахлорэтилен, бензол, толуол, или также в полярных растворителях, таких как диметилформамид, ацетон или диметилсульфоксид. При этом температура реакции находится между комнатной температурой и точкой кипения растворителя, причем особенно предпочтительны температуры в интервале от комнатной до 130°C.
Аналогично, превращение может происходить через смешанный ангидрид, как этиловый эфир хлормуравьиной кислоты, или через активный сложный эфир, как пара-нитрофениловый эфир (Y=ClCH2-COO или NO2-C6H4-O). Соответствующие методы известны и описаны в литературе.
Точно так же может происходить взаимодействие соединения формулы II или соединения формулы IVa или IVb с амином формулы IIIa или IIIb, если Y означает OH, а соответствующая карбоновая кислота активируется in situ обычными агентами сочетания. Такими агентами сочетания являются, например, карбодиимиды, как дициклогексилкарбодиимид (DCC) или диизопропилкарбодиимид (DCI), или N,N'-карбонилдиазолы, как N,N'-карбонилдиимидазол, или соль урония, как О-((циано(этоксикарбонил)метилен)-амино)-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборат (TOTU) или О-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат (HATU). Соответствующие методы известны. Если амины формулы IIIa или IIIb отсутствуют в продаже, их можно получить по известным из литературы методам из соответствующих имеющихся в продаже исходных соединений. Подходящими исходными соединениями для аминов являются, например, нитрилы, нитросоединения, амиды карбоновых кислот, сложные эфиры карбоновых кислот, карбоновые кислоты, альдегиды и бромиды. Нитрилы, нитросоединения и амиды карбоновых кислот могут быть восстановлены по известным методам до аминов. Карбоновые кислоты и сложные эфиры карбоновых кислот могут быть переведены в амиды карбоновых кислот. Альдегиды могут быть переведены в амины напрямую через восстановительное аминирование NH4Ac/NaBH4 или гидроксиламином сначала в оксимен и затем восстановлением в амины.
При необходимости превращение можно проводить также в присутствии оснований. В качестве дополнительных оснований рассматриваются, например, карбонаты или гидрокарбонаты, как карбонат натрия или калия или гидрокарбонат натрия или калия, или третичные амины, как триэтиламин, трибутиламин, этилдиизопропиламин, или гетероциклические амины, как N-алкилморфолин, пиридин, хинолин или диалкиланилин.
При необходимости можно проводить дальнейшую обработку продуктов, в частности, соединений формулы IVa или IVb, например, экстракцией или хроматографией, например, силикагелем. Выделенный продукт может быть перекристаллизован и при необходимости преобразован подходящей кислотой в физиологически приемлемую соль. В качестве подходящих кислот рассматриваются, например:
неорганические кислоты такие, как соляная и бромистоводородная кислота, а также серная, фосфорная, азотная или хлорная кислота, или органические кислоты, как муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, молочная, яблочная, винная, лимонная, малеиновая, фумаровая, фенилуксусная, бензойная, метансульфоновая, толуолсульфоновая, щавелевая, 4-аминобензойная, нафталин-1,5-дисульфоновая или аскорбиновая кислота.
Исходные соединения формулы IIIa или IIIb, при отсутствии в продаже, могут быть просто синтезированы (например, Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum, 15. Aufl., VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976; обзор разных возможностей находится в указателе способов, с. 822).
Исходные соединения формулы (II) получают, например, превращением пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты в соответствующий галогенангидрид пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты, предпочтительно в хлорангидрид (по известному из литературы способу), предпочтительно в присутствии катализатора, как диметилформамид. Этот галогенангидрид кислоты может затем быть превращен, например, или подходящим спиртом, например, пара-нитробензиловым спиртом, в соответствующий активный сложный эфир, или также низшими спиртами, как метанол или этанол, в соответствующие сложные эфиры. Точно так же пиримидин-4,6-дикарбоновая кислота может быть также переведена сначала при добавлении подходящей карбоновой кислоты или сложного эфира карбоновой кислоты, как этилового эфира хлормуравьиной кислоты, в смешанный ангидрид, который может затем взаимодействовать с аминами соединения формул IIIa или IIIb и IVa или IVb с превращением в продукты согласно изобретению. Соответствующий метод также описан в литературе.
Получение пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты проводится по известному из литературы способу, например, путем окисления 4,6-диметилпиримидина, который, в свою очередь, может быть получен, например, каталитическим гидрированием имеющегося в продаже 2-меркапто-4,6-диметилпиримидина.
Поскольку соединения формулы I допускают диастереоизомерные или энантиомерные формы и при выбранном синтезе получаются в виде их смесей, разделение на чистые стереоизомеры удается или путем хроматографии на носителе, возможно хиральном, или, поскольку рацемическое соединение формулы I способно к образованию соли, путем дробной кристаллизации диастереомерных солей, образующихся с оптически активным основанием или кислотой в качестве вспомогательного вещества. В качестве хиральных стационарных фаз для разделения энантиомеров с помощью тонкослойной или колоночной хроматографии подходят, например, модифицированные носители из силикагеля (так называемые фазы Пиркла), а также высокомолекулярные углеводы, как триацетилцеллюлоза. Для аналитических целей после соответствующего, известного специалисту, получения производного могут применяться также хроматографические методы на хиральных стационарных фазах. Для разделения энантиомеров рацемических карбоновых кислот с помощью оптически активного, как правило, имеющегося в продаже основания, как (-)-никотин, (+)- и (-)-фенилэтиламин, хинные основания, L-лизин или L- и D-аргинин, которые образуют различные растворимые диастереомерные соли, выделяют более трудно растворимые компоненты в виде твердого вещества, которое осаждает более легко растворимый диастереомер из маточного раствора, и из полученных таким образом диастереомерных солей получают чистые энантиомеры. В принципе таким же методом можно рацемические соединения формулы I, которые содержат основную группу в качестве аминогруппы, перевести с помощью оптически активных кислот, как (+)-камфер-10-сульфоновая кислота, D- и L-винная кислота, D- и L-молочная кислота, а также (+) и (-)-миндальная кислота, в чистые энантиомеры. Можно также хиральные соединения, которые содержат спиртовые или аминогруппы, с помощью соответствующих активированных или, возможно, N-защищенных чисто энантиомерных аминокислот перевести в соответствующие сложные эфиры или амиды, или, наоборот, хиральные карбоновые кислоты с помощью карбоксизащищенных чистых энантиомерных аминокислот - в амиды, или с помощью чистых энантиомерных гидроксикарбоновых кислот, как молочная кислота, в соответствующие хиральные сложные эфиры. Затем хиральность аминокислотных или спиртовых остатков, приведенных в чистую энантиомерную форму, может использоваться для разделения изомеров, тем, что разделение имеющихся теперь диастереомеров проводится кристаллизацией или хроматографией на подходящих стационарных фазах, после чего одновременно полученные хиральные части молекул снова отделяют подходящими способами.
Кислотные или основные продукты соединений формулы I могут находиться в виде их солей или в свободной форме. Предпочтительны фармакологически приемлемые соли, например, соли щелочных или щелочноземельных металлов или гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, полусульфаты, всевозможные фосфаты, а также соли аминокислот, природных оснований или карбоновых кислот.
Получение физиологически приемлемых солей из соединений формулы I, способных к образованию солей, включая их стереоизомерные формы, происходит известным путем. Карбоновые кислоты образуют с основными реагентами, как гидроксиды, карбонаты, гидрокарбонаты, алкоголяты, а также аммиаком или органическими основаниями, например, триметил- или триэтиламином, этаноламином или триэтаноламином, или также основными аминокислотами, в случае лизина, орнитина или аргинина, стабильные щелочные, щелочноземельные или, возможно, замещенные аммиачные соли. Поскольку соединения формулы I имеют основные группы, можно с помощью сильных кислот получить также стабильные кислотноаддитивные соли. Для этого подходят как неорганические, так и органические кислоты, как соляная, бромистоводородная, серная, фосфорная, метансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, 4-бромбензолсульфоновая, циклогексиламидосульфоновая, трифторметилсульфоновая, уксусная, щавелевая, винная, янтарная или трифторуксусная кислота.
Благодаря фармакологическим свойствам соединения формулы I подходят для профилактики и лечения всех заболеваний, на протекание которых влияет усиленная активность матриксной металлопротеиназы-13.
К ним относятся дегенеративные заболевания суставов, как остеоартрозы, спондилозы, атрофия хряща после травмы сустава или длительного обездвиживания сустава после повреждений мениска или коленной чашечки или разрыва связок. Далее, к ним относятся также заболевания соединительной ткани, как коллагенозы, периодонтальные заболевания, нарушения процесса заживления ран и хронические заболевания двигательного аппарата, как воспалительные, иммунологические или обусловленные обменом веществ острые и хронические артритиды, артропатии, миалгии и нарушения костного обмена веществ, или онкологические заболевания, как рак груди.
Введение лекарственного средства согласно изобретению может проходить с помощью подкожных, внутрисуставных, внутрибрюшинных или внутривенных инъекций. Предпочтительно внутрисуставные инъекции. Возможно также ректальное, оральное, ингаляционное или трансдермальное введение.
Изобретение относится также к способу получения лекарственного средства, который отличается тем, что по меньшей мере одно соединение формулы I вместе с одним фармацевтически подходящим и физиологически приемлемым носителем и, при необходимости, дальнейшими активными веществами, добавками или вспомогательными веществами приводят в подходящую форму применения.
Соединения формулы I смешивают с подходящими для этого добавками такими, как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами приводят в подходящие формы применения, как таблетки, драже, глотательные капсулы, водно-спиртовые или масляные суспензии или водные или масляные растворы. В качестве инертных носителей могут применяться, например, гуммиарабик, магнезия, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкоза или крахмал, в частности, кукурузный крахмал. При этом композиция может производиться как сухой, так и влажный гранулят. В качестве масляных носителей или растворителей рассматриваются, например, растительные или животные масла, как подсолнечное масло или рыбий жир.
Для подкожного, внутрисуставного, внутрибрюшинного или внутривенного приема активные соединения с помощью подходящих для этого веществ, как агенты растворения, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, при необходимости переводят в раствор, суспензию или эмульсию. В качестве растворителя подходят, например, физиологический раствор поваренной соли или спирты, например, этанол, пропанол, глицерин, наряду с этим также растворы сахаров, как растворы глюкозы или маннита, или также смесь различных названных растворителей.
Кроме того, применяются обычные вспомогательные вещества, как носители, разбрызгивающие агенты, вяжущие средства, средства для покрытия, агенты набухания, глиданты или смазочные вещества, вкусовые добавки, подсластители и агенты растворения. В качестве часто применяемых вспомогательных веществ можно назвать карбонат магния, диоксид титана, лактозу, маннит и другие сахара, тальк, молочный белок, желатин, крахмал, целлюлозы и другие производные, животные растительные масла, как рыбий жир, подсолнечное, арахисовое или кунжутное масло, полиэтиленгликоль, и растворители, как, например, стерильная вода и одно- или многоатомные спирты, как глицерин.
Соединения формулы I получают и принимают предпочтительно в виде фармацевтических препаратов в дозированных единицах, причем каждая единица содержит в качестве активного компонента определенную дозу соединения формулы I. Для этой цели они могут приниматься орально в дозе от 0,01 до 25,0 мг/кг/сут, предпочтительно от 0,01 до 5,0 мг/кг/сут, или парантерально в дозе от 0,001 до 5 мг/кг/сут, предпочтительно от 0,001 до 2,5 мг/кг/сут. В тяжелых случаях дозировка может быть также повышена. Однако во многих случаях достаточны также и меньшие дозы. Эти данные рассчитаны на лечение взрослого.
Далее изобретение подробнее поясняется посредством примеров.
Пример 1:
Этиловый эфир [4-({[6-(4-фтор-3-метилбензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-фенил]-уксусной кислоты
a) Метиловый эфир 6-(4-фтор-3-метилбензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты
8,81 г (0,045 моль) диметилового эфира пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты растворяли в 200 мл ДМФ, смешивали с 6,25 г (0,045 моль) 4-фтор-3-метилбензиламина и перемешивали 48 часов при 60°C. Растворитель удаляли в вакууме и остаток соединяли с этиловым эфиром уксусной кислоты. Органическую фазу промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и 0,5 н. HCl и сушили (MgSO4). После фильтрации и концентрирования растворителя в вакууме остаток размешивали в изопропаноле. Получено 8,75 г продукта, который без дополнительной очистки преобразовывали дальше.
b) 6-(4-фтор-3-метилбензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбоновая кислота
8,75 г (0,02 моль) метилового эфира 6-(4-фтор-3-метилбензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (70%) соединяли с 150 мл этанола и смешивали с 1,89 г (0,022 моль) NaOH в 6 мл воды. Через 3 часа при комнатной температуре растворитель удаляли при пониженном давлении, остаток смешивали с водой и с помощью концентрированной HCl устанавливали pH < 2. Осадок откачивали и сушили. Получено 5,5 г (94%) 6-(4-фтор-3-метилбензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты. МС (ES+): m/e=289,09
c) Этиловый эфир (4-аминометилфенил)-уксусной кислоты
0,5 г (2,6 ммоль) этилового эфира (4-цианофенил)-уксусной кислоты растворяли в 70 мл этанольного раствора аммиака и гидрировали над никелем Ренея при комнатной температуре и нормальном давлении. Через 45 минут отфильтровывали и концентрировали. Получено 0,42 г (82%) этилового эфира (4-аминометилфенил)-уксусной кислоты. МС (ES+): m/e=194,11
d) Этиловый эфир [4-({[6-(4-фтор-3-метилбензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-фенил]-уксусной кислоты
1,3 г (4,5 ммоль) 6-(4-фтор-3-метилбензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты и 1,042 г ((5,4 ммоль) этилового эфира (4-аминометилфенил)-уксусной кислоты растворяли в 30 мл ДМФ и соединяли с 1,02 г (4,9 ммоль) дициклогексилкарбодиимида и 0,607 г (4,5 ммоль) гидроксибензотриазола при 5°C. Перемешивали 5 (ч) часов и откачивали. Растворитель удаляли в вакууме, остаток соединяли с этиловым эфиром уксусной кислоты и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органическую фазу сушили (MgSO4), отфильтровывали и концентрировали при пониженном давлении. Получено 2,66 г продукта, который очищали далее с помощью препаративной ВЭЖХ. МС(ES+): m/e=464,19
Пример 2:
[4-({[6-(4-фтор-3-метилбензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-фенил]-уксусная кислота
2,4 г (5,2 ммоль) этилового эфира [4-({[6-(4-фтор-3-метилбензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-фенил]-уксусной кислоты соединяли с 150 мл воды и добавляли 10 мл воды и 0,227 г (5,7 ммоль) NaOH. Через 5 дней перемешивания при комнатной температуре растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток перемешивали с этанолом и отфильтровывали. Получено 1,51 г (67%) [4-({[6-(4-фтор-3-метилбензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-фенил]-уксусной кислоты. МС (ES+): m/e=436,15
Пример 3
4-(4-диэтилкарбамоилбензиламид)-6-(3-метоксибензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты
a) Синтез 6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты
26 г (88 ммоль) метилового эфира 6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (полученной взаимодействием метилового эфира пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты с 3-метоксибензиламином) растворяли в 100 мл тетрагидрофурана и соединяли с 104 мл (1,2 эквивалента) 1-молярного водного раствора гидрохлорида лития и затем реакционную смесь перемешивали 18 часов при комнатной температуре.
Затем большую часть использованного растворителя отгоняли при пониженном давлении, остаток отфильтровывали от нерастворимых побочных продуктов и фильтрат подкисляли 20%-ным водным раствором лимонной кислоты. При этом выкристаллизовывалась 6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбоновая кислота в виде светло-желтых кристаллов, которые отфильтровывали.
Получено 19 г (66,2 ммоль) 6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (выход 75% от теоретического; МС (ES+): m/e=287,8).
b) метиловый эфир 4-({[6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-бензойной кислоты
4,3 г 6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбоновой кислоты (15 ммоль) из a) растворяли в 50 мл абсолютного N,N-диметилформамида и при перемешивании при 0°C последовательно соединяли с 3,3 г (16,5 ммоль) метил-4-(аминометил)-бензоатгидрохлорида, 5,4 г (16,5 ммоль) О-[(цианэтоксикарбонилметилен)-амино]-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат (TOTU) и 4,6 мл триэтиламина (33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 1 час при 0°C и затем 12 часов при комнатной температуре.
Для дальнейшей обработки растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток соединяли с 100 мл дихлорметана. Органическую фазу промывали 100 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и затем три раза промывали водой, используя каждый раз по 100 мл. После сушки органической фазы посредством Na2SO4 растворитель отгоняли при пониженном давлении. Маслянистый остаток растирали с небольшим количеством диэтилового эфира, причем выкристаллизовывались бесцветные кристаллы. После фильтрации продукта реакции и промывки н-пентаном получено 6,6 г метилового эфира 4-({[6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-бензойной кислоты (светло-желтые кристаллы). Продукт реакции, согласно ЖХ-МС-анализу, имеет чистоту 88% (МС (ES+): m/e=435,2).
c) 4-({[6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-бензойная кислота
6,6 г метилового эфира, полученного в b), растворяли в 100 мл тетрагидрофурана и смешивали с 36 мл (2,4 эквивалента) 1-молярного раствора гидрохлорида лития, и затем реакционную смесь перемешивали 4 часа при возврате потока растворителя.
Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. После того, как было добавлено 50 мл воды, отфильтровывали через фильтр Celite® и фильтрат подкисляли 2н водным раствором соляной кислоты. Продукт реакции при подкислении выпадал в осадок и был отфильтрован.
Получено 3,05 г 4-({[6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-бензойной кислоты, светло-желтые кристаллы [выход 48% от теоретического; МС (ES+): m/e=421,31]
d) 4-(4-диэтилкарбамоил-бензиламид)-6-(3-метоксибензиламид) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты
420 мг 4-({[6-(3-метоксибензилкарбамоил)-пиримидин-4-карбонил]-амино}-метил)-бензойной кислоты из c) растворяли в 5 мл абсолютного N,N-диметилформамида и при перемешивании при 0°C последовательно добавляли 115 мкл диэтиламина, 361 мг О-[(цианэтоксикарбонилметилен)амино]-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторбората (TOTU) и 153 мкл триэтиламина и реакционную смесь перемешивали 1 час при 0°C и затем 12 часов при комнатной температуре.
Для дальнейшей обработки растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток соединяли с 100 мл дихлорметана. Органическую фазу промывали 30 мл насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и затем трижды водой, каждый раз по 30 мл. После сушки органической фазы посредством Na2SO4 растворитель отгоняли при пониженном давлении. Маслянистый остаток чистили хроматографией на силикагеле (40 - 63 μ) смесью этилацетат/н-гептан в отношении 2:1, в качестве подвижной фазы. После отгонки растворителя получен маслянистый остаток, который после добавления небольшого количества диэтилового эфира медленно выкристаллизовывался.
Получено 270 мг 4-(4-диэтилкарбамоил-бензиламид)-6-(3-метоксибензиламида) пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты, бесцветные кристаллы (выход 57% от теоретического [МС (ES+): m/e=476,40]).
Пример 62
а) 4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[(пиридин-4-илметил)-амид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты
a) Синтез 6-[(пиридин-4-илметил)-карбамоил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты
9,7 г (35,7 ммоль) метилового эфира 6-[(пиридин-4-илметил)-карбамоил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (полученного реакцией метилового эфира пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты с пиридин-4-илметиламином) растворяли в 80 мл тетрагидрофурана и 40 мл воды, смешивали с 40 мл 1-молярного водного раствора NaOH и затем реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре.
Для дальнейшей обработки реакционную смесь концентрировали на ротационном испарителе при пониженном давлении до половины первоначального объема. Затем подкисляли 22 мл 2 н. водного раствора соляной кислоты и реакционную смесь концентрировали далее до сухого состояния на ротационном испарителе.
Получено 12,2 г бесцветного твердого продукта, который сразу преобразовывали далее в соответствии с 62b).
b) 4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[(пиридин-4-илметил)-амид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты
12,2 г соединения, полученного в 62a), растворяли в 150 мл абсолютного ДМФ и при перемешивании при 0°C (охлаждение льдом) последовательно добавляли 6,63 г (35,7 ммоль) 5-аминометил-2,3-дигидробензофурангидрохлорида, 11,7 г (35,7 ммоль) О-[(цианэтоксикарбонилметилен)-амино]-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторбората (TOTU) и 20 мл триэтиламина. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали 1 час при 0°C и 4 часа при комнатной температуре.
Для дальнейшей обработки растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток соединяли с 200 мл дихлорметана. Затем органическую фазу дважды промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз водой, сушили сульфатом натрия и растворитель удаляли на ротационном испарителе при пониженном давлении. Продукт реакции, выпадающий в виде маслянистого осадка, после добавления небольшого количества диэтилового эфира выкристаллизовывался в виде розовых кристаллов. Для дополнительной очистки дважды перекристаллизовывали, используя по 200 мл изопропанола.
Получено 10 г (25,6 ммоль) 4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[(пиридин-4-илметил)-амида] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты (выход 72% от теории, в расчете на обе реакционные стадии; МС (ES+): 390,08)
1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ = 3,13 (т, J=8,6 Гц, 2H), 4,42 (д, J=6,4 Гц, 2H), 4,48 (т, J=8,6 Гц, 2H), 4,54 (д, J=6,4 Гц, 2H), 6,69 (д, J=8 Гц, 1H), 7,07 (м, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,31 (м, 2H), 8,46 (м, 1H), 8,50 (м, 2H), 9,47 (м, 1H), 9,58 (т, J=6,4 Гц, 1H), 9,80 (т, J=6,4 Гц, 1H).
Пример 117
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[4-(морфолин-4-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты
a) Синтез 6-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-карбамоил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты
16,1 г (51 ммоль) метилового эфира 6-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-карбамоил]-пиримидин-4-карбоновой кислоты (полученного взаимодействием метилового эфира пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты с 5-аминометил-2,3-дигидробензофураном) растворяли в 150 мл тетрагидрофурана, смешивали с 62 мл 1-молярного водного раствора LiOH и затем реакционную смесь перемешивали 2 часа при комнатной температуре.
Для дальнейшей обработки реакционную смесь концентрировали на ротационном испарителе при пониженном давлении. Затем неочищенный продукт соединяли с 100 мл воды и после добавления активированного угля фильтровали через осветляющий фильтр Celite©. Затем полученный маточный раствор подкисляли добавлением 2 н. водным раствором HCl, причем продукт реакции медленно выпадал в осадок в виде бесцветных кристаллов.
После отфильтровывания и сушки продукта реакции получено 8,3 г (27 ммоль) бесцветного твердого продукта, который далее сразу преобразовывали в 117b; выход 53% от теории.
МС (ES+): 300,1
b) Синтез метилового эфира 4-[({6-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-карбамоил]-пиримидин-4-карбонил}-амино)-метил]-бензойной кислоты
4,7 г (15,7 ммоль) соединения, полученного в a), растворяли в 30 мл абсолютного ДМФ и при перемешивании при 0°C добавляли последовательно 3,5 г (17,3 ммоль) метилового эфира 4-аминометилбензойной кислоты, 5,7 г (17,3 ммоль) О-[(цианэтоксикарбонилметилен)-амино]-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат (TOTU) и 4,8 мл триэтиламина. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали 1 час при 0°C и 8 часов при комнатной температуре.
Для дальнейшей обработки растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток соединяли с 100 мл дихлорметана. Затем органическую фазу дважды промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз водой, сушили сульфатом натрия и удаляли растворитель на ротационном испарителе при пониженном давлении. Продукт реакции, получающийся в виде маслянистого осадка, после добавления небольшого количества диэтилового эфира выкристаллизовывался в виде светло-желтых кристаллов.
Получено 6,8 г (15,2 ммоль) метилового эфира 4-[({6-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-карбамоил]-пиримидин-4-карбонил}-амино)-метил]-бензойной кислоты, выход 97% от теории.
МС (ES+): 447,1
c) 4-[({6-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-карбамоил]-пиримидин-4-карбонил}-амино)-метил]-бензойная кислота
6,28 г (14 ммоль) метилового эфира 4-[({6-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-карбамоил]-пиримидин-4-карбонил}-амино)-метил]-бензойной кислоты (смотри 117b) суспендировали в 150 мл тетрагидрофурана и 70 мл воды и смешивали с 16,9 мл 1 н водного раствора NaOH, затем реакционную смесь 24 часа перемешивали при комнатной температуре.
Для дальнейшей обработки реакционную смесь концентрировали на ротационном испарителе при пониженном давлении до объема примерно 50 мл и смешивали с 100 мл ледяной воды. Затем подкисляли 2 н. водным раствором HCl, причем продукт реакции выпадал в виде светло-желтых кристаллов.
После фильтрования, промывки небольшим количеством воды и сушки продукта реакции получено 5,4 г (12,5 ммоль) бесцветного твердого продукта, который далее сразу преобразовывали в 117d; выход 89% от теории. МС (ES+): 433,2
1H-ЯМР (400 МГц, d6-ДМСО): δ = 3,13 (т, J=8,7 Гц, 2H), 4,43 (д, J=6,1 Гц, 2H), 4,48 (т, J=8,7 Гц, 2H), 4,59 (д, J=6,3 Гц, 2H), 6,69 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,07 (м, 1H), 7,22 (м, 1H), 7,44 (м, 2H), 7,88 (м, 1H), 7,90 (м, 1H), 8,47 (д, J=1,5 Гц, 1H), 9,46 (д, J=1,3 Гц, 1H), 9,56 (т, J=6,3 Гц, 1H), 9,76 (т, J=6,3 Гц, 1H), 12,90 (шир. с, 1H).
d) 4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[4-(морфолин-4-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты
432 мг (1 ммоль) соединения, полученного в c), растворяли в 5 мл абсолютного ДМФ и при перемешивании при 0°C добавляли последовательно 96 мкл (1,1 ммоль) морфолина, 361 мг (1,1 ммоль) О-[(цианэтоксикарбонилметилен)-амино]-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторбората (TOTU) и 155 мкл триэтиламина. По окончании добавления реакционную смесь перемешивали 1 час при 0°C и 8 часов при комнатной температуре.
Для дальнейшей обработки растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток соединяли с 30 мл дихлорметана. Затем органическую фазу дважды промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и один раз водой, сушили сульфатом натрия и растворитель удаляли на ротационном испарителе при пониженном давлении. Неочищенный продукт, в виде маслянистого осадка, чистили хроматографией на силикагеле (40-63 μ; подвижная фаза: этилацетат/метанол=20/1). После удаления подвижной фазы перегонкой при пониженном давлении получили маслянистый продукт реакции, который после смешения с диэтиловым эфиром выкристаллизовывался в виде бесцветных кристаллов.
Получено 340 мг (0,68 ммоль) бесцветных кристаллов, выход 68% от теории. МС (ES+): 502,27
1H-ЯМР (500 МГц, d6-ДМСО): δ = 2,60 (м, 2H), 3,4-3,6 (шир.м, 8H), 4,42 (д, J=6,5 Гц, 2H), 4,48 (т, J=8,6 Гц, 2H), 4,56 (д, J=6,5 Гц, 2H), 6,68 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,07 (д, J=6,5 Гц, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,88 (м, 4H), 8,46 (м,1H), 9,46 (м, 1H), 9,57 (т, J=6,5 Гц, 1H), 9,75 (т, J=6,5 Гц, 1H)
Следующие соединения были получены аналогичным образом
| 17 |  | 437,17 |
| 18 | | 437,17 |
| 19 |  | 519,48 |
| 20 |  | 522,41 |
| 21 |  | 508,44 |
| 22 |  | 478,44 |
| 23 |  | 549,50 |
| 24 |  | 492,45 |
| 25 |  | 506,45 |
| 26 |  | 494,32 |
| 27 |  | 435,38 |
| 28 | | 435,38 |
| 29 |  | 469,37 |
| 30 |  | 491,31 |
| 31 |  | 492,26 |
| 32 |  | 464,20 |
| 33 |  | 476,23 |
| 34 |  | 512,38 |
| 35 |  | 457,29 |
| 36 |  | 533,30 |
| 37 |  | 517,27 |
| 38 |  | 560,20 |
| 39 |  | 395,30 |
| 40 |  | 393,27 |
| 41 |  | 486,15 |
| 42 |  | 472,12 |
| 43 |  | 390,38 |
| 44 |  | 406,16 |
| 45 |  | 409,16 |
| 46 |  | 411,17 |
| 47 |  | 394,04 |
| 48 |  | 393,28 |
| 49 |  | 407,10 |
| 50 |  | 405,31 |
| 51 |  | 392,09 |
| 52 |  | 429,12 |
| 53 |  | 391,05 |
| 54 |  | 428,14 |
| 55 |  | 387,18 |
| 56 |  | 393,24 |
| 57 |  | 404,36 |
| 58 |  | 473, 30 |
| 59 |  | 506, 26 |
| 60 |  | 492, 39 |
| 61 |  | 492,31 |
| 62 |  | 390, 08 |
| 63 |  | 535,06 |
| 64 |  | 502,19 |
| 65 |  | 503,9 |
| 66 |  | 473,30 |
| 67 |  | 506,26 |
| 68 |  | 492,39 |
| 69 |  | 492,31 |
| 70 |  | 390,08 |
| 71 |  | 535,06 |
| 72 |  | 502,19 |
| 73 |  | 503,9 |
| 74 |  | 514,15 |
| 75 |  | 504,14 |
| 75a |  | 516,19 |
| 76 |  | 506,16 |
| 77 |  | 508,16 |
| 78 |  | 506,09 |
| 79 |  | 518,1 |
| 80 |  | 503,14 |
| 81 |  | 515,14 |
| 82 |  | 505,13 |
| 83 |  | 476,14 |
| 84 |  | 466,12 |
| 85 |  | 513,05 |
| 86 |  | 464,12 |
| 87 |  | 547,16 |
| 88 |  | 559,18 |
| 89 |  | 505,13 |
| 90 |  | 523,15 |
| 91 |  | 515,12 |
| 92 |  | 525,28 |
| 93 |  | 457,21 |
| 94 |  | 445,13 |
| 95 |  | 492,39 |
| 96 |  | 513,28 |
| 97 |  | 436,18 |
| 98 |  | 505,23 |
| 99 |  | 502,25 |
| 100 |  | 534,21 |
| 101 |  | 438,18 |
| 102 |  | 448,15 |
| 103 |  | 492,23 |
| 104 |  | 476,27 |
| 105 |  | 531,31 |
| 106 |  | 490,26 |
| 107 |  | 519,28 |
| 108 |  | 560,31 |
| 109 |  | 513,25 |
| 110 |  | 533,23 |
| 111 |  | 480,29 |
| 112 |  | 518,25 |
| 113 |  | 535,25 |
| 114 |  | 494,18 |
| 115 |  | 490,25 |
| 116 |  | 517,28 |
| 117 |  | 503,28 |
| 118 |  | 505,23 |
| 119 |  | 533,26 |
| 120 |  | 450,31 |
| 121 |  | 519,27 |
| 122 |  | 503,24 |
| 123 |  | 566,25 |
| 125 |  | 519,25 |
| 126 |  | 502,27 |
| 127 |  | 589,25 |
| 128 |  | 515,36 |
| 129 |  | 529,29 |
| 130 |  | 575,23 |
| 131 |  | 545,24 |
| 132 |  | 502,2 |
| 133 |  | 545,25 |
| 134 |  | 540,25 |
| 135 |  | 505,25 |
| 136 |  | 503,35 |
| 137 |  | 429,13 |
| 138 |  | 517,32 |
| 139 |  | 395,23 |
| 140 |  | 409,27 |
| 141 |  | 409,17 |
| 142 |  | 477,3 |
| 143 |  | 518,34 |
| 144 |  | 517,49 |
| 145 |  | 580,35 |
| 146 |  | 491,34 |
| 147 |  | 488,22 |
| 148 |  | 484,35 |
| 149 |  | 538,15 |
| 150 |  | 538,34 |
| 150а |  | 450,34 |
| 151 |  | 474,41 |
| 152 |  | 494,45 |
| 153 |  | 530,43 |
| 154 |  | 539,23 |
| 155 |  | 488,41 |
| 156 |  | 474,41 |
| 157 |  | 478,41 |
| 158 |  | 539,4 |
| 159 |  | 490,43 |
| 160 |  | 511,41 |
| 161 |  | 498,36 |
| 512,37 | ||
| 555,4 | ||
| 532,46 | ||
| 490,35 | ||
| 476,4 | ||
| 424,21 | ||
| 492,12 | ||
| 455,1 |
Фармакологические примеры
Определение ферментативной активности каталитических доменов коллагеназы-3 человека (ММП-13).
Этот белок получен как неактивный профермент производства фирмы INVITEK, Berlin (каталожный номер 30 100 803). Активирование профермента:
2 объемные доли профермента инкубировали с 1 объемной долей раствора APMA при 37°C в течение 1,5 часов. Раствор APMA получали из раствора 10 ммоль/л ацетата п-аминофенилртути в 0,1 ммоль/л NaOH путем разбавления 3 объемными долями буфера Tris/HCl с pH 7,5 (см. ниже). Значение pH устанавливали от 7,0 до 7,5 добавлением 1 ммоль/л HCl. После активирования фермента его разбавляли буфером Tris/HCl до концентрации 1,67 мкг/мл.
Для измерения ферментативной активности инкубировали 10 мкл раствора фермента с 10 мкл 3%-ного (об./об.) буферного раствора диметилсульфоксида (реакция 1) в течение 15 минут. Для измерения активности ингибитора ферментов инкубировали 10 мкл раствора фермента с 10 мкл 3%-ного (об./об.) буферного раствора диметилсульфоксида, который содержит ингибитор фермента (реакция 2).
Как при реакции 1, так и при реакции 2 после добавления 10 мкл 3%-ного (об./об.) водного раствора диметилсульфоксида, который содержит 0,75 ммоль/л субстрата, ферментативная реакция протекает флуоресцентно-спектроскопически (328 нм (экстинкция)/ 393 нм (эмиссия)).
Ферментативную активность выражают в приросте экстинкции в минуту.
Ингибирующее действие рассчитывают как ингибирование в процентах по следующей формуле:
% ингибирования=100 - [(прирост экстинкции в минуту в реакции 2) /(прирост экстинкции в минуту в реакции 1) x 100].
Величину IC50, т.е. концентрацию ингибитора, требующуюся для 50%-ного ингибирования ферментативной активности, определяют графически путем построения зависимости ингибирования в процентах при различных концентрациях ингибитора.
Буферный раствор содержит 0,05% Brij (Sigma, Deisenhofen, Германия), а также 0,1 моль/л Tris/HCl, 0,1 моль/л NaCl, 0,01 моль/л CaCl2 (pH=7,5).
Раствор фермента содержит 1,67 мкг/мл ферментативного домена.
Раствор субстрата содержит 0,75 ммоль/л флуорогенного субстрата (7-метоксикумарин-4-ил)ацетил-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-динитрофенил)-L-2,3-диаминопропионил-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Гейдельберг, Германия).
Результаты приведены в Таблице 2.
| Таблица 2 | |||||||
| Пример | IC50 ММП-13 (нМ) | Пример | IC50 ММП-13 (нМ) | Пример | IC50 ММП-13 (нМ) | Пример | IC50 ММП-13 (нМ)) |
| 3 | 4 | 73 | 25 | 96 | 50 | 126 | 2,3 |
| 4 | 13 | 74 | 30 | 98 | 20 | 127 | 3,3 |
| 6 | 20 | 75 | 70 | 99 | 50 | 128 | 60 |
| 36 | 10 | 75a | 34 | 101 | 2 | 129 | 22 |
| 39 | 30 | 76 | 23 | 105 | 23 | 135 | 20 |
| 44 | 200 | 78 | 3 | 106 | 40 | 136 | 20 |
| 62 | 20 | 82 | 30 | 109 | 50 | 137 | 40 |
| 63 | 9 | 83 | 5 | 112 | 45 | 138 | 50 |
| 64 | 10 | 84 | 3,2 | 114 | 50 | 139 | 10 |
| 65 | 15 | 85 | 3,5 | 115 | 20 | 144 | 9 |
| 66 | 10 | 86 | 2,5 | 117 | 8 | 147 | 3 |
| 67 | 15 | 87 | 24 | 118 | 2,4 | 150 | 80 |
| 68 | 22 | 88 | 33 | 119 | 35 | 151 | 9 |
| 69 | 32 | 89 | 18 | 121 | 30 | 153 | 15 |
| 70 | 24 | 93 | 20 | 122 | 43 | 154 | 22 |
| 71 | 9 | 94 | 20 | 125 | 4 | 158 | 4 |
| 72 | 10 |
Определение ферментативной активности каталитических доменов нейтрофильной коллагеназы человека (ММП-8) и стромелизина человека (ММП-3).
Ферменты нейтрофильной коллагеназы человека и стромелизина человека были получены, как описано в Weithmann et al. Inflamm Res, 46 (1997), Seiten 246-252, как получают активные каталитические домены. Измерение ферментативной активности, а также определение ингибирующего действия ингибиторов на ферментативную активность проводилось так же, как описано там.
Соединения согласно приведенным выше примерам показывают при определении нейтрофильной коллагеназы человека и стромелизина человека соответствующие значения IC50 более 100000 нМ. Тем самым эти соединения по существу неэффективны при ингибировании ММП-3 и -8.
1. Соединение формулы I
или физиологически приемлемая соль соединения формулы I,
где R1 означает атом водорода,
R2 означает -(С1-С6)-алкил, где алкил однократно замещен фенилом, где фенил замещен
1)-(C0-C6)-алкил-C(О)-N(R9)-(R10),
где R9 и R10 одинаковые или разные и независимо друг от друга означают
i) атом водорода или
ii)-(С1-С6)-алкил или
R9 и R10 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6-звенный насыщенный цикл, причем вместо одного или двух других атомов углерода может быть также гетероатом из ряда кислород, сера и азот, и в случае азота атомы азота независимо друг от друга могут быть незамещены или замещены (С1-С6)-алкилом,
2)-(С0-С6)-алкил-С(О)-NH-CN,
3)-O-(С0-С6)-алкил-С(О)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 имеют указанное выше значение,
4)-(C0-C6)-алкил-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-алкил-N(R9)-(R10), где R8 означает водород, R9 и R10 имеют указанное выше значение,
5)-(C0-C6)-алкил-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-алкил-Het, причем R8 имеет указанное выше значение, и Het означает насыщенную или ненасыщенную моноциклическую гетероциклическую систему с числом звеньев от 3 до 6, которая содержит в цикле 1 или 2 идентичных или разных гетероатома из ряда азот, кислород и сера и незамещена или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещена
а) галогеном,
b) гидрокси,
с)-(С1-С6)-алкилом, причем алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном,
d)=0,
е)-Het,
R4 и R5 или R5 и R6 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, независимо друг от друга образуют 5- или 6-звенный цикл, который является насыщенным и содержит один или два гетероатома из ряда кислород.
2. Соединение формулы I по п.1,
где R1 означает водород,
R2 означает -(С1-С6)-алкил, где алкил однократно замещен фенилом, где фенил замещен
1) -(C0-C6)-алкил-C(O)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 одинаковые или разные и независимо друг от друга означают i) атом водорода или ii)-(С1-С6)-алкил или R9 и R10 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 5-, 6- звенный насыщенный цикл, причем вместо одного или двух других атомов углерода может быть также гетероатом из ряда кислород, сера и азот, и в случае азота атомы азота независимо друг от друга могут быть незамещены или замещены (С1-С6)-алкилом,
2)-(C0-C6)-алкил-C(O)-NH-CN,
3)-O-(C0-C6)-алкил-C(О)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 имеют указанное выше значение,
4)-(C0-C6)-алкил-C(О)-N(R8)-(C0-C6)-алкил-N(R9)-(R10), где R8 означает водород, R9 и R10 имеют указанное выше значение,
5) -(С0-С6)-алкил-С(О)-N(R8)-(С0-С6)-алкил-Het, где R8 имеет вышеуказанное значение, и Het означает остаток из группы азепин, азетидин, азиридин, диоксин, диоксол, фуран, изотиазол, изоксазол, морфолин, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, оксазол, оксиран, пиперазин, пиперидин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, пирролидин, тиазол, тиофен, и где Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен а) галогеном, b) гидрокси, с)-(С1-С6)-алкилом, причем алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен галогеном, d)=0, е)-Het,
R4 и R5 или R5 и R6 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, независимо друг от друга образуют диоксановый, диоксоловый, дигидрофурановый или фурановый цикл.
3. Соединение формулы I по п.1 или 2, где R1 означает водород R2 означает -(С1-С3)-алкил, причем алкил замещен фенилом, где фенил однократно, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен
1)-(С0-С6)-алкил-С(О)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 означают атом водорода, метил, этил, пропил или бутил, или R9 и R10 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют остаток, который может быть образован из пирролидина, пиперидина, пиразолидина, пиразина, тетразина, имидазолидина, пиперазина, изоксазолидина, морфолина, изотиазолидина или тиоморфолина, и в случае азота атомы азота независимо друг от друга могут быть незамещены или замещены (С1-С4)-алкилом,
2)-(C0-C4)-алкил-C(O)-NH-CN,
3)-О-(С0-С6)-алкил-С(О)-N(R9)-(R10), где R9 и R10 имеют значение, указанное выше,
4)-(C0-C6)-алкил-C(О)-N(R8)-(C0-C6)-алкил-N(R9)-(R10), где R8 означает водород, a R9 и R10 имеют указанное выше значение,
5)-C(О)-N(R8)-(C0-C2)-алкил-Het, причем R8 имеет указанное выше значение, a Het означает азепин, азетидин, азиридин, диоксин, диоксол, фуран, изотиазол, изоксазол, 1,2-оксазин, 1,3-оксазин, 1,4-оксазин, оксазол, оксиран, пиперазин, пиперидин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, пирролидин, тиазол, тиофен, и Het незамещен или одно-, двух- или трехкратно независимо друг от друга замещен
а) галогеном,
b) гидрокси,
с)-(С1-С4)-алкилом, причем алкил незамещен или одно-, двух- или трехкратно замещен
галогеном,
и
R4 и R5 или R5 и R6 вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, независимо друг от друга образуют диоксановый, диоксоловый, дигидрофурановый или фурановый цикл.
4. Соединение формулы I по п.1, выбранные из следующих соединений:
4-(4-диэтилкарбамоилбензиламид)-6-(3-метоксибензиламид)пиримидин-4,6-
дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-(4-пропилкарбамоилбензиламид)пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-изопропилкарбамоилбензиламид)-6-(3-метоксибензиламид)пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[4-(2-диметиламиноэтилкарбамоил)бензиламид]-6-(3-метоксибензиламид) пиримидин-4,6-карбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-6-илметил)-амид]-6-[4-(2-диметиламиноэтилкарбамоил)-бензиламид]пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты, 4-(3-хлор-4-фторбензиламид)-6-[4-(2-диметиламиноэтилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-{4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил] -бензиламид} пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтокси)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-диэтилкарбамоилметоксибензиламид)-6-(4-фтор-3-метилбензиламид)пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(изопропилкарбамоилметил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-{4-[(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-метил]-бензиламид }пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-диэтилкарбамоилметилбензиламид)-6-(4-фтор-3-метилбензиламид)пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(изопропилкарбамоилметокси)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[4-(2-морфолин-4-илэтилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[4-(2-пирролидин-1-илэтилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(тиоморфолин-4-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[4-(тиоморфолин-4-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-цианкарбамоилбензиламид)-6-(4-фтор-3-метилбензиламид)пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[4-(3-морфолин-4-ил-пропилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[4-(3-морфолин-4-ил-пропилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты, 4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-{4-[(пиридин-4-илметил)-карбамоил]-бензиламид} пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-N-цианокарбамоилбензиламид)-6-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-N-цианокарбамоилбензиламид)-6-(3-метоксибензиламид)пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(морфолин-4-карбонил)-бензиламид]пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(2-пиперазин-1-илэтилкарбамоил)бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-трет-бутилкарбамоилбензиламид)-6-(3-метоксибензиламид)пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-{4-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)-карбамоил]-бензиламид }пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(2-пирролидин-1-илэтилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[3-(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[3-(морфолин-4-карбонил)-бензиламид]пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-{4-[(пиперидин-4-илметил)-карбамоил]бензиламид} пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[4-(пиперидин-4-илкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-[4-(пиперидин-4-илкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-{4-[метил-(1-метилпиперидин-4-ил)-карбамоил]-бензиламид} пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-фтор-3-метилбензиламид)-6-{4-[пиперидин-4-илметил)карбамоил)-бензиламид} пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[4-(морфолин-4-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[4-(2-пирролидин-1-ил-этилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-[(2,3-дигидробензофуран-5-илметил)-амид]-6-[4-(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-хлор-4-фторбензиламид)-6-[4-(2-пирролидин-1-ил-этилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-[4-(морфолин-4-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-метоксибензиламид)-6-{4-[(пиридин-4-илметил)-карбамоил] -бензиламид} пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-хлор-4-фторбензиламид)-6-(4-диэтилкарбамоилбензиламид)пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-хлор-4-фторбензиламид)-6-[4-(морфолин-4-карбонил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(3-хлор-4-фторбензиламид)-6-[4-(2-морфолин-4-ил-этилкарбамоил)-бензиламид] пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты,
4-(4-диэтилкарбамоилбензиламид)-6-(3-метоксибензиламид)пиримидин-4,6-дикарбоновой кислоты.
5. Способ получения соединения формулы I по одному или нескольким пп.1-4, отличающийся тем, что соединение формулы II
подвергают взаимодействию с соединением формулы IIIa или IIIb
с получением соединения формулы IVa или IVb
причем остатки с R1 по R7 имеют значение, указанное в формуле I, a Y означает галоген, гидроксил или С1-С4-алкокси, или вместе с карбонильной группой образует активный сложный эфир или смешанный ангидрид, и соединение формулы IVa или IVb при необходимости очищают и затем переводят с помощью соединения формулы IIIa или IIIb в соединение формулы I.
6. Лекарственное средство, обладающее ингибирующим действием в отношении повышенной активности матриксной металлопротеиназы -13, отличающееся тем, что оно содержит эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы I по одному или нескольким пп.1-4 вместе с фармацевтически пригодным и физиологически приемлемым носителем, добавкой и/или другими активными и вспомогательными веществами.
7. Применение соединения формулы I по одному или нескольким пп.1-4 для получения лекарственного средства для профилактики и лечения заболеваний, на протекание которых оказывает влияние повышенная активность матриксной металлопротеиназы-13.
Приоритет по пунктам:
02.11.2002 - пп.5-7;
20.11.2002 - п.1;
02.11.2002 и 20.11.2002 - в равной степени относятся к пп.2-4.
