Производные аминоиндазолов в качестве лекарственных средств, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
Настоящее изобретение относится к применению производных индазола общей формулы (I), в которой: R означает О; R3 означает радикал (С1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, определенными в п.1 формулы; R4, R5, R6 и R7, независимо друг от друга, выбирают среди следующих радикалов: атом водорода, галоген, CN, NO2, NH2, NHSO2R9, трифторметил, трифторметоксигруппа, (С1-С6)-алкил, фенил, фенил-(С1-С6)-алкил, пиридил, возможно замещенный амино или гидроксигруппой, тиенил, фуранил, морфолино, причем фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, определенными в п.1 формулы; R8, R9, R10, R11, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С1-С6)-алкил, фенил, возможно замещенный галогеном; их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей, их таутомеров и их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства, ингибирующего фосфорилирование Tau-протеина. Кроме того, изобретение относится к новым соединениям формулы (I), конкретным производным индазола, их рацематам, энантиомерам, таутомерам и фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции и лекарственному средству на их основе, ингибирующей фосфорилирование Tau протеина, а также к способу получения соединений формулы (I). 7 н. и 2 з.п. ф-лы.
Настоящее изобретение относится к применению производных аминоиндазолов формулы (I):
или их фармацевтически приемлемых солей в качестве ингибитора киназы.
Объектами изобретения являются применение производных аминоиндазолов формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей для получения фармацевтических композиций, предназначенных для профилактики и лечения заболеваний, которые могут возникать вследствие анормальной активности киназ, таких как, например, принимающие активное участие в нейродегенеративных заболеваниях, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, лобно-теменной деменции, кортикобазальной дегенерации, болезни Пика, цереброваскулярных нарушениях, черепного и позвоночного травматизма и периферических невропатиях, ожирении, болезнях обмена веществ, диабете типа II, эссенциальной гипертонии, сердечно-сосудистых атеросклеротических заболеваниях, синдроме поликистозных яичников, синдроме Х, иммунодефиците и раке; фармацевтические композиции, содержащие новые производные аминоиндазолов и их фармацевтически приемлемые соли; и новые производные аминоиндазолов и их фармацевтически приемлемые соли.
Настоящее изобретение относится к производным аминоиндазолов формулы (I), в которой:
R означает O, S или NH;
R3 означает радикал (С1-С6)-алкил, арил, арил-(С1-С6)-алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С6)-алкил; арил или гетероарил, конденсированный с (С1-С10)-циклоалкилом; гетероциклический остаток, циклоалкил, адамантил, полициклоалкилы, алкенил, алкинил, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR8, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы;
R4, R5, R6 и R7, независимо друг от друга, выбирают среди следующих радикалов: атом водорода, галоген, CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, трифторметил, трифторметоксигруппа, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкоксил, арил, арил-(С1-С6)-алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С6)-алкил, гетероциклический остаток, циклоалкил, алкенил, алкинил, адамантил, полициклоалкилы, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;
R8, R9, R10, R11, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С1-С6)-алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероарил, которые сами по себе незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкоксила, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO-алкила, CONH2, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;
за исключением 3-(2-нитробензамидо)индазола, 3-(2-аминобензамидо)индазола, 3-(4-хлор-2-нитробензамидо)индазола, 3-(5-хлор-2-нитробензамидо)индазола, 3-(2-амино-4-хлорбензамидо)-индазола, 3-(2-амино-5-хлорбензамидо)индазола, 3-(бензамидо)-индазола, 3-(4-метилбензамидо)индазола, 3-(4-хлорбензамидо)-индазола, 3-(4-нитробензамидо)индазола, 3-ацетамидоиндазола, N-(1Н-индазол-3-ил)бутанамида, N-(1Н-индазол-3-ил)фенилацетамида, N-(1H-индазол-3-ил)бензгидрилацетамида, 5-амино-3-ацетамидоиндазола, 3-(2-гидроксибензамидо)индазола, N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида, N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-фуранкарбоксамида, N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-тиофенкарбоксамида, N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-4-(гексил-окси)бензамида, 3-хлор-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)бензамида, 4-хлор-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)бензамида, N-(5-нитро-1Н-индазол-3-ил)ацетамида;
их изомерам, их смесям, их рацематам, энантиомерам, диастереоизомерам, таутомерам, а также к их фармацевтически приемлемым солям.
В особенности, настоящее изобретение относится к производным аминоиндазолов формулы (I), в которой:
R означает O, S или NH;
R3 означает радикал (С1-С6)-алкил, арил, арил-(С1-С6)-алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С6)-алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR8, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы;
R4 и R7 означают атом водорода;
R5, R6, независимо друг от друга, выбирают среди следующих радикалов: атом водорода, галоген, CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, трифторметил, трифторметоксигруппа, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкоксил, арил, арил-(С1-С6)-алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С6)-алкил, циклоалкил, гетероциклический остаток, алкенил, алкинил, адамантил, полициклоалкил, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;
R8, R9, R10, R11, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С1-С6)-алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероарил, которые сами по себе незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкоксила, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO-алкила, CONH2, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;
за исключением 3-(2-нитробензамидо)индазола, 3-(2-аминобензамидо)индазола, 3-(4-хлор-2-нитробензамидо)индазола, 3-(5-хлор-2-нитробензамидо)индазола, 3-(2-амино-4-хлорбензамидо)-индазола, 3-(2-амино-5-хлорбензамидо)индазола, 3-(бензамидо)-индазола, 3-(4-метилбензамидо)индазола, 3-(4-хлорбензамидо)-индазола, 3-(4-нитробензамидо)индазола, 3-ацетамидоиндазола, N-(1Н-индазол-3-ил)бутанамида, N-(1Н-индазол-3-ил)фенилацетамида, N-(1H-индазол-3-ил)бензгидрилацетамида, 5-амино-3-ацетамидоиндазола, 3-(2-гидроксибензамидо)индазола, N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида, N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-фуранкарбоксамида, N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-тиофенкарбоксамида, N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-4-(гексилокси)бензамида, 3-хлор-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)бензамида, 4-хлор-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)бензамида, N-(5-нитро-1Н-индазол-3-ил)ацетамида;
их изомерам, их смесям, их рацематам, энантиомерам, диастереоизомерам, таутомерам, а также к их фармацевтически приемлемым солям.
И предпочтительно настоящее изобретение относится к производным аминоиндазолов формулы (I), в которой:
R означает O;
R4 и R7 означают Н;
R3 означает радикал (С1-С6)-алкил, арил, арил-(С1-С6)-алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С6)-алкил, гетероциклический остаток, циклоалкил, алкенил, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR8, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы;
R5 и R6, независимо друг от друга, выбирают среди следующих радикалов: атом водорода, галоген, CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, трифторметил, трифторметоксигруппа, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкоксил, арил, арил-(С1-С6)-алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С6)-алкил, гетероциклический остаток, циклоалкил, алкенил, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;
R8, R9, R10, R11, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С1-С6)-алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероарил, которые сами по себе незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкоксила, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO-алкила, CONH2, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;
за исключением 3-(2-нитробензамидо)индазола, 3-(2-аминобензамидо)индазола, 3-(4-хлор-2-нитробензамидо)индазола, 3-(5-хлор-2-нитробензамидо)индазола, 3-(2-амино-4-хлорбензамидо)-индазола, 3-(2-амино-5-хлорбензамидо)индазола, 3-(бензамидо)-индазола, 3-(4-метилбензамидо)индазола, 3-(4-хлорбензамидо)-индазола, 3-(4-нитробензамидо)индазола, 3-ацетамидоиндазола, N-(1Н-индазол-3-ил)бутанамида, N-(1Н-индазол-3-ил)фенилацетамида, N-(1H-индазол-3-ил)бензгидрилацетамида, 3-ацетамидоиндазола, 5-амино-3-ацетамидоиндазола, 3-(2-гидроксибензамидо)индазола, N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида, N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-фуранкарбоксамида, N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-тиофенкарбоксамида, N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-4-(гексилокси)бензамида, 3-хлор-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)бензамида, 4-хлор-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)бензамида, N-(5-нитро-1Н-индазол-3-ил)ацетамида;
их рацематам, энантиомерам, диастереоизомерам и их смесям, их таутомерам и их фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение относится к применению производных аминоиндазола общей формулы (I):
в которой:
R означает O, S или NH;
R3 означает радикал (С1-С6)-алкил, арил, арил-(С1-С6)-алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С6)-алкил; арил или гетероарил, конденсированный с (С1-С10)-циклоалкилом; гетероциклический остаток, циклоалкил, адамантил, полициклоалкилы, алкенил, алкинил, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR8, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы;
R4, R5, R6 и R7, независимо друг от друга, выбирают среди следующих радикалов: атом водорода, галоген, CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, трифторметил, трифторметоксигруппа, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкоксил, арил, арил-(С1-С6)-алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С6)-алкил, гетероциклический остаток, циклоалкил, алкенил, алкинил, адамантил, полициклоалкилы, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;
R8, R9, R10, R11, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С1-С6)-алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероарил, которые сами по себе незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкоксила, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO-алкила, CONH2, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;
их изомеров, их смесей, их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, а также их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства.
В особенности, настоящее изобретение относится к применению производных аминоиндазолов формулы (I), в которой:
R означает O, S или NH;
R3 означает радикал (С1-С6)-алкил, арил, арил-(С1-С6)-алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С6)-алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR8, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы;
R4 и R7 означают атом водорода;
R5, R6, независимо друг от друга, выбирают среди следующих радикалов: атом водорода, галоген, CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, трифторметил, трифторметоксигруппа, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкоксил, арил, арил-(С1-С6)-алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С6)-алкил, циклоалкил, гетероциклический остаток, алкенил, алкинил, адамантил, полициклоалкил, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;
R8, R9, R10, R11, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С1-С6)-алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероарил, которые сами по себе незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкоксила, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO-алкила, CONH2, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;
их изомеров, их смесей, их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, а также их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства.
И предпочтительно настоящее изобретение относится к применению производных аминоиндазолов формулы (I), в которой:
R означает O;
R4 и R7 означают Н;
R3 означает радикал (С1-С6)-алкил, арил, арил-(С1-С6)-алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С6)-алкил, гетероциклический остаток, циклоалкил, алкенил, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR8, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы;
R5 и R6, независимо друг от друга, выбирают среди следующих радикалов: атом водорода, галоген, CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, трифторметил, трифторметоксигруппа, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкоксил, арил, арил-(С1-С6)-алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С6)-алкил, гетероциклический остаток, циклоалкил, алкенил, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;
R8, R9, R10, R11, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С1-С6)-алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероарил, которые сами по себе незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкоксила, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO-алкила, CONH2, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;
их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей, их таутомеров и их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства.
В вышеприведенных и нижеследующих определениях (С1-С6)-алкильные радикалы содержат 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи; алкенильные радикалы содержат 2-6 атомов углерода и 1-3 сопряженные или нет двойные связи в линейной или разветвленной цепи; алкинильные радикалы содержат 2-6 атомов углерода и 1-3 сопряженные или нет тройные связи в линейной или разветвленной цепи; арильные радикалы выбирают среди фенила, нафтила или инденила, и они могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов; гетероарильные радикалы являются 3-10-членными, возможно содержащими один или несколько гетероатомов, выбираемых среди кислорода, серы и азота, как, в частности, тиазолил, тиенил, пирролил, пиридинил, фурил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, тетразолил; галоген-радикал представляет собой хлор-, иод-, фтор-, бром-радикал; полициклоалкильные радикалы выбирают среди адамантила, хинуклидинила, борнанила, норборнанила, борненила, норборненила; гетероарильные радикалы, конденсированные с (С1-С10)-циклоалкилом, выбирают среди инданила, изохроманила, хроманила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолила; гетероциклические радикалы содержат 1-2 гетероатомов, выбираемых среди кислорода, серы, азота, и представляют собой, в частности, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, изотиазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, оксазолидинил, пиперазинил.
Соединения формулы (I) содержат один или несколько асимметрических атомов углерода и, следовательно, могут находиться в форме изомеров, рацемата, энантиомеров и диастереоизомеров; они также составляют часть изобретения, также как и их смеси.
Из соединений формулы (I), пригодных согласно изобретению, можно назвать следующие соединения:
(2Z)-4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеновая кислота;
(2E)-4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеновая кислота;
этил-(2E)-4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеноат;
этил-(2Z)-4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеноат;
4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутановая кислота;
(2Z)-4-[(5-бром-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеновая кислота;
(2Е)-4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеновая кислота;
(2Е)-4-[(5-бром-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеновая кислота;
(2Z)-4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеновая кислота;
4-[(5-бром-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутановая кислота;
(2Е)-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-бутенамид;
(2Z)-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-бутенамид;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-3-бутенамидгидрохлорид;
метил-4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутаноат;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)ацетамид;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)бутанамид;
(2Е)-N-(6-бром-1Н-индазол-3-ил)-2-бутенамид;
(2Е)-N-(5-метил-1Н-индазол-3-ил)-2-бутенамид;
(2Z)-N-(6-бром-1Н-индазол-3-ил)-2-бутенамид;
(2Z)-N-(5-метил-1Н-индазол-3-ил)-2-бутенамид;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-пропанамид;
(2Е)-N-[6-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]-2-бутенамид;
(2Z)-N-[6-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]-2-бутенамид;
этил-4-[[6-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]амино]-4-оксобутаноат;
(2Е)-N-[5-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]-2-бутенамид;
(2Z)-N-[5-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]-2-бутенамид;
N-[5-хлор-1Н-индазол-3-ил]-2-бутанамид;
N-[4-хлор-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]пропенамид;
N-[5-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[5-нитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-бром-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(3-пиридил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[4-иод-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-фенил-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-бром-5,7-динитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-бром-7-нитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-бром-5-нитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(фуран-3-ил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]бензоламид;
N-[6-(3,5-дифторфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(3-тиофенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-2-тиофенацетамид;
N-[5-[[3-(фторфенил)сульфонил]амино]-1Н-индазол-3-ил]бензамид;
N-[6-(2-хлорфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(2-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(4-этилфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(4-этенилфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(4-пиридил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(фенилметил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(4-аминофенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(1-морфолино)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-[(4-фенилэтинил)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(2-пропенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[5-амино-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-бром-5-хлор-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-хлор-5-бром-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-хлор-5-нитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(4-гидроксифенил)-5-бром-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(4-гидроксифенил)-5-(фениламино)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(4-гидроксифенил)-5-(2-фенилэтенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(4-гидроксифенил)-5-фенилкарбонил-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(4-гидроксифенил)-5-[3-(диметиламино)пропинил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-3-тиофенкарбоксамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-2-пиридинацетамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-3-пиридинкарбоксамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]бензолацетамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]бензолпропанамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-3-пиридинацетамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-2-хлорацетамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-4-морфолинацетамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-1-пиперазинацетамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-4-[(2-метоксиэтил)амино]циклогексанкарбоксамид;
4-амино-N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-1-пиперидинкаробоксамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-4-морфолинилкарбоксамид;
их изомеры, их смеси, их рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли;
и, в особенности, следующие соединения:
(2Z)-4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеновая кислота;
этил-(2Е)-4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеноат;
4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутановая кислота;
(2Z)-4-[(5-бром-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеновая кислота;
(2E)-4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеновая кислота;
4-[(5-бром-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутановая кислота;
(2Е)-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-бутенамид;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-3-бутенамидгидрохлорид;
метил-4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутаноат;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)ацетамид;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)бутанамид;
(2Е)-N-(6-бром-1Н-индазол-3-ил)-2-бутенамид;
(2Е)-N-(5-метил-1Н-индазол-3-ил)-2-бутенамид;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-пропанамид;
(2Е)-N-(6-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил)-2-бутенамид;
этил-4-[[6-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]амино]-4-оксобутаноат;
(2Е)-N-(5-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил)-2-бутенамид;
N-[5-хлор-1Н-индазол-3-ил]-2-бутанамид;
N-[4-хлор-1Н-индазол-3-ил]-2-бутанамид;
N-[6-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]пропенамид;
N-[5-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[5-нитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-бром-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]-бутанамид;
N-[6-(3-пиридинил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[4-иод-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-фенил-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-бром-5,7-динитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-бром-7-нитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-бром-5-нитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[(6-фуран-3-ил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]бензоламид;
N-[6-(3,5-дифторфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(3-тиенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-2-тиофенацетамид;
N-[5-[[(3-фторфенил)сульфонил]амино]-1Н-индазол-3-ил]бензамид;
N-[6-(2-фенилэтил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-(6,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)бутанамид;
N-[6-(4-метоксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(4-метилтиофенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(4-трифторметоксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(1-пропенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-2-пиридинкарбоксамид;
N-[6-(4-фторфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-бром-7-амино-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(4-метилфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(3,5-дихлорфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-3,5-дихлорбензамид;
N-[6-(4-хлорфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]бензолпропанамидтрифторацетат;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]бензолпропанамид;
N-[6-(4-этилфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(4-пиридинил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[5-амино-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[5-бром-6-хлор-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-2-тиофенкарбоксамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-2-метилпропиламид;
4-хлор-N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[5-фенил-6-хлор-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[5-бром-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[5-бром-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(4-нитрофенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(2-хлорфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-[3-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(3-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-хлор-5-(4-пиридинил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-хлор-5-(3-фуранил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-[2-хлор-4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(2-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[5,6-дибром-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутанамид;
N-[6-хлор-5-(4-фторфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(4-аминофенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-[4-(диметиламино)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-4-метил-1-пиперазинацетамид;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-1-пиперидинацетамид;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-4-морфолинацетамид;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ацетамид;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-(циклогексиламино)ацетамид;
2-[(фенилметил)амино]-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)ацетамид;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1Н-азепин-1-ацетамид;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинацетамид;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-[[3-(диметиламино)пропил]амино]-ацетамид;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)тиоморфолин-4-ацетамид;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-пирролидинацетамид;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-[[2-(диметиламино)этил]амино]-ацетамид;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-циклопропиламиноацетамидтрифтор-ацетат;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-циклопропиламиноацетамид;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-(2-диэтиламиноэтиламино)-ацетамидтристрифторацетат;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-(2-диэтиламиноэтиламино)ацетамид;
N-[5,6-дифенил-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-хлор-5-(4-метилфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[5-фенил-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[5-фенил-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-хлор-5-(4-пиридинил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[5-(4-аминофенил)-6-хлор-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-хлор-5-(4-этилфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-хлор-5-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-хлор-5-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[5,6-бис[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[5,6-бис(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[5-(3-фуранил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]-бутанамид;
N-[5-(3-фуранил)-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[5-(4-этилфенил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]-бутанамид;
N-[5-(4-этилфенил)-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]-бутанамид;
N-[5-(3-пиридинил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]-бутанамид;
N-[5-(3-пиридинил)-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]-бутанамид;
N-[5-(2-фуранил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]-бутанамид;
N-[5-(2-фуранил)-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-(5-бром-6-хлор-7-нитро-1Н-индазол-3-ил)бутанамид;
N-(5-бром-6,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)бутанамид;
N-[6-(4-цианофенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-(6,7-дифтор-5-нитро-1Н-индазол-3-ил)бутанамид;
N-(6,7-дифтор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)бутанамид;
N-[6-(6-гидроксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[6-(3,4-дигидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамидтрифтор-ацетат;
N-[6-(3,4-дигидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-[7-фтор-5-нитро-6-[2-(фенилэтил)амино]-1Н-индазол-3-ил]-бутанамид;
N-(7-фтор-5-нитро-6-морфолино-1Н-индазол-3-ил)бутанамид;
N-(7-фтор-5-амино-6-морфолино-1Н-индазол-3-ил)бутанамид;
N-(5-бром-7-фтор-6-морфолино-1Н-индазол-3-ил)бутанамид;
N-[7-фтор-6-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
N-(6-бром-4,5,7-трифтор-1Н-индазол-3-ил)бутанамид;
N-[6-(6-аминопиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамиддифтор-ацетат;
N-[6-(6-аминопиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид;
2-хлор-N-(6,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)ацетамид;
N-(6,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперидинацетамид;
их изомеры, их смеси, их рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли.
Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего начала производное формулы (I), в котором:
R означает O, S или NH;
R3 означает радикал (С1-С6)-алкил, арил, арил-(С1-С6)-алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С6)-алкил; арил или гетероарил, конденсированный с (С1-С10)-циклоалкилом; гетероциклический остаток, циклоалкил, адамантил, полициклоалкилы, алкенил, алкинил, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR8, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы;
R4, R5, R6 и R7, независимо друг от друга, выбирают среди следующих радикалов: атом водорода, галоген, CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, трифторметил, трифторметоксигруппа, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкоксил, арил, арил-(С1-С6)-алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С6)-алкил, гетероциклический остаток, циклоалкил, алкенил, алкинил, адамантил, полициклоалкилы, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;
R8, R9, R10, R11, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С1-С6)-алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероарил, которые сами по себе незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкоксила, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO-алкила, CONH2, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;
его изомеры, смеси, рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли.
В особенности, настоящее изобретение относится к применению производных аминоиндазолов формулы (I), в которой:
R означает O, S или NH;
R3 означает радикал (С1-С6)-алкил, арил, арил-(С1-С6)-алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С6)-алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR8, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы;
R4 и R7 означают атом водорода;
R5, R6, независимо друг от друга, выбирают среди следующих радикалов: атом водорода, галоген, CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, трифторметил, трифторметоксигруппа, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкоксил, арил, арил-(С1-С6)-алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С6)-алкил, циклоалкил, гетероциклический остаток, алкенил, алкинил, адамантил, полициклоалкил, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;
R8, R9, R10, R11, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С1-С6)-алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероарил, которые сами по себе незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкоксила, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO-алкила, CONH2, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;
их изомеров, их смесей, их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров, таутомеров, а также их фармацевтически приемлемых солей.
И предпочтительно, настоящее изобретение относится к применению производных аминоиндазолов формулы (I), в которой:
R означает O;
R4 и R7 означают Н;
R3 означает радикал (С1-С6)-алкил, арил, арил-(С1-С6)-алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С6)-алкил, гетероциклический остаток, циклоалкил, алкенил, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR8, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, C(S)NR8R9, NHC(S)R8, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметилсульфанила, трифторметоксигруппы;
R5 и R6, независимо друг от друга, выбирают среди следующих радикалов: атом водорода, галоген, CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, трифторметил, трифторметоксигруппа, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкоксил, арил, арил-(С1-С6)-алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С6)-алкил, гетероциклический остаток, циклоалкил, алкенил, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;
R8, R9, R10, R11, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С1-С6)-алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероарил, которые сами по себе незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкоксила, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO-алкила, CONH2, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;
их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей, их таутомеров и их фармацевтически приемлемых солей.
В вышеприведенных и нижеследующих определениях алкильные и (С1-С6)-алкильные радикалы содержат 1-6 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи; алкенильные радикалы содержат 1-6 атомов углерода и 1-3 сопряженные или нет двойные связи в линейной или разветвленной цепи; алкинильные радикалы содержат 1-6 атомов углерода и 1-3 сопряженные или нет тройные связи в линейной или разветвленной цепи; арильные радикалы выбирают среди фенила, нафтила или инденила, и они могут быть замещены одним или несколькими атомами галогенов; гетероарильные радикалы являются 3-10 членными, возможно содержащими один или несколько гетероатомов, выбираемых среди кислорода, серы и азота, такими как, в частности, тиазолил, тиенил, пирролил, пиридинил, фурил, имидазолил, оксазолил, пиразинил, тетразолил; галоген-радикал представляет собой хлор-, иод-, фтор-, бром-радикал; полициклоалкильные радикалы выбирают среди адамантила, хинуклидинила, борнанила, норборнанила, борненила, норборненила; гетероарильные радикалы, конденсированные с (С1-С10)-циклоалкилом, выбирают среди инданила, изохроманила, хроманила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, 1,2,3,4-тетрагидрохинолила; гетероциклические радикалы содержат 1-2 гетероатомов, выбираемых среди кислорода, серы, азота, и представляют собой, в частности, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, изотиазолидинил, тиазолидинил, изоксазолидинил, оксазолидинил, пиперазинил.
Производные формулы (I), в которых R=O, могут быть получены путем ацилирования соответствующих 3-аминопроизводных либо с помощью хлорангидрида кислоты, ангидрида кислоты, либо же путем взаимодействия с кислотой в присутствии активатора.
Согласно пути (а), реакцию осуществляют в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин; реакция может начинаться при температуре 0 оС и, по завершении добавления хлорангидрида кислоты, осуществлют перемешивание при комнатной температуре (G. DAIDONE, Heterocycles, 43 (11), 2385-2396 (1996)) или нагревают, если необходимо.
Согласно пути (b), реакцию можно осуществлять при температуре кипения с обратным холодильником инертного растворителя, такого как ксилол, или тетрагидрофуран (F. ALBERICIO, Synth. Commun., 31 (2), 225-32 (2001)), или дихлорметан (G. PROCTER, Tetrahedron, 51 (47), 12837-842 (1995)), или в самом ангидриде.
Согласно пути (с), реакцию осуществляют в присутствии активатора типа одного карбодиимида (N,N'-дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-[3-(диметиламино)пропил]-карбодиимид) (M.C. DESAI, Tetrahedron Lett., 34, 7685 (1993)), или в присутствии гидроксибензотриазола и диметиламинопиридина (J.P. GAMET, Tetrahedron, 40, 1995 (1984); K. BARLOS, J. Org. Chem., 50, 696 (1985)), или согласно хорошо известным способам связывания в химии пептидов (M. BODANSZKY, Principles of Peptide Synthesis, изд. Springer, Нью-Йорк, NY, с. 9-58 (1984)) или образования амидной связи.
Когда в соединении формулы (I) R3 у концевого атома углерода включает кислотный остаток, то этот последний может быть получен путем реакции конденсации циклического ангидрида, такого как малеиновый ангидрид, янтарный ангидрид, фталевый ангидрид, или путем реакции конденсации эфира хлорангидрида кислоты, затем омыления этого последнего согласно следующей схеме:
Сложноэфирная группа может быть восстановлена способами, известными специалисту в данной области, например, с помощью тетрагидробората натрия в метаноле или литийалюминийгидрида в диоксане или тетрагидрофуране, при получении соответствующего спирта согласно следующей схеме:
В случае производных формулы (I) и в которых R=S, эти последние получают путем осернения соответствующих оксо-производных с помощью реагента Лавессона (R. OLSSON, Tetrahedron Lett., 41 (41), 7947-50 (2000)) или путем обработки с помощью пентасульфида фосфора в пиридине или толуоле (J. VOSS, Justus Liebig Ann. Chem., 716, 209 (1968); O. TSUGE, Chem. Lett., 1369 (1980)).
Производные формулы (I), в которых R=NH, могут быть получены путем реакции 3-амино-1Н-индазолов с нитрилом или солью Merweein (S. PATAI, "The Chemistry of amidines and imidates", J. Wiley and Sons, (1975), с. 283).
3-Амино-1Н-индазолы формулы (II) могут быть получены путем реакции 2-фторбензонитрила с гидразингидратом или гидразингидрохлоридом при кипячении с обратным холодильником в течение 2-18 часов в спирте типа этанола или н-бутанола согласно (R.F. KALTENBACH, Bioorg. Med. Chem. Lett., 9 (15), 2259-62 (1999)):
Соединения, в которых R4, R5, R6 и R7, независимо друг от друга, выбирают среди следующих радикалов: атом водорода, галоген, CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, трифторметил, трифторметоксигруппа, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкоксил, арил, арил-(С1-С6)-алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С6)-алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, адамантил, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы; могут быть получены путем реакций, осуществляемых в химии палладия согласно Suzuki (A. SUZUKI, Pure Appl. Chem., 63, 419-422 (1991), Stille (J. STILLE, Angew. Chem. Int. Ed., 25, 508-524 (1986), Heck (R.F. HECK, Org. React., 27, 345-390 (1982), Sonogashira (K. SONOGASHIRA, Synthesis, 777 (1977), Buckwald (S.L. BUCKWALD, Acc. Chem. Re., 31, 805 (1998)), исходя из соответствующих галогенпроизводных.
Для этого необходимо защищать реакционноспособные функциональные группы. Так, функциональные группы ОН, SH, COOH, NH2 должны быть защищены перед осуществлением реакции связывания. Защитные группы вводят любыми способами, известными специалисту в данной области, и, в частности, способами, описанными в руководстве T.W.GREENE "Protective groups in Organic Synthesis", J. Wiley-Interscience Publication (1991). Предпочтительной является защита атома азота в положении 1 группами, такими как трет-бутоксикарбонил, или с помощью кремнийсодержащих производных. Предпочтительно выбирают силилированную группу, такую как трет-бутилдиметилсилил, триизопропилсилил, которые могут быть удалены с помощью фтор-анионов или с помощью уксусной кислоты, и в особенности триметилсилилэтоксиметильную группу, отщепляемую с помощью тетрабутиламмонийфторида при температуре кипения с обратным холодильником в растворителях, таких как тетрагидрофуран, диоксан (J.P. WHITTEN, J. Org. Chem., 51, 1891 (1986); B.H. LIPSHUTZ, Tetrahedron Lett., 4095 (1986)).
Производные, защищенные в положении 1 триметилсилилэтоксиметилом, получают путем введения во взаимодействие исходного соединения с триметилсилилэтоксиметилхлоридом в присутствии гидрида натрия в растворителе, таком как диметилформамид, при комнатной температуре (J.P. WHITTEN, J. Org. Chem., 51, 1891 (1986); M.P. EDWARDS, Tetrahedron, 42, 3723 (1986)).
Точно так же азотсодержащую группу NH в положении 1 индазола защищают группами, такими как тозил, карбамат, бензил или силилированные производные. Например, в случае, где желают осуществить связывание с палладием галогенпроизводного в положении 6, нужно защищать атом азота в положении 1, как указано ниже (Х = Cl, Br, I):
Удаление защитной группы осуществляют способами, известными специалисту в данной области и описываемыми в руководстве T.W. GREENE "Protective groups in Organic Synthesis", J. Wiley-Interscience Publication (1991). Например, если защитной группой в положении 1 является триметилсилилэтоксиметил, то ее можно удалять путем введения во взаимодействие с тетрабутиламмонийфторидом, как показано ниже:
Когда одна из групп R4, R5, R6 и R7, участвующая в связывании, используемом в химии палладия, сама содержит реакционноспособную группу, такую как гидроксил, аминогруппа, тиольная группа, карбоксил, или, в общем, включает гетероатом, эти последние также необходимо защищать перед осуществлением связывания с палладием. Так, например, фенольную группу вводят в защищенной форме (например, О-бензил), исходя из хлорпроизводного, и причем атом азота в положении 1 защищают, как пояснено раньше:
Бензильную группу затем удаляют, например, путем обработки триметилсилилиодидом при температуре кипения с обратным холодильником в ацетонитриле. Защита также может быть осуществлена с помощью триметилсилилэтоксиметильной группы, отщепляемой с помощью тетрабутиламмонийфторида при температуре кипения с обратным холодильником в растворителях, таких как тетрагидрофуран, диоксан (J.P. WHITTEN, J. Org. Chem., 51, 1891 (1986); B.H. LIPSHUTZ, Tetrahedron Lett., 4095 (1986)).
Некоторые производные можно подвергать реакциям электрофильного замещения, нитрования, галогенирования, ацилирования по Фриделю-Крафтсу.
Например, нитрование замещенных в положении 6 производных (такое как описанное выше) может быть осуществлено хорошо известными способами, такими как с использованием азотной кислоты в уксусной кислоте или нитронийтетрафторбората в растворителях, таких как ацетонитрил (J. L. DUFFY, J. Org. Chem., 56, 3006-3009 (1991)). Разумеется, нитрогруппа может быть восстановлена с помощью водорода в присутствии палладия (B. BARAGATTI, Eur. J. Med., 35 (10), 949-955 (2000)) или с помощью хлорида двухвалентного олова в присутствии соляной кислоты (R.P. DIXON, Org. Prep. Proced. Int., 32 (6), 573-577 (2000)), с помощью сульфата двухвалентного железа в присутствии гидроксида аммония (S. CASTELLANO, J. Heterocycl. Chem., 37 (6), 1539-1542 (2000)). Таким образом высвободившаяся аминогруппа может быть ацилирована или может быть подвергнута диазотированию для осуществления реакции Зандмейера-Гаттермана (замещение на Cl, Br, I, CN, RS, OH) (H.H. HODGSON, Chem. Rev., 40, 251-277 (1947); T. SUGAYA, Synthesis, 73-76 (1994)), причем полученные диазониевые производные (N. SUZUKI, J. Chem. Soc. Perkin Tr., 645 (1987)) или галогенпроизводные снова, как в предыдущем случае, могут вступать в реакции, осуществляемые в химии палладия.
Производные 3-аминоиндазола формулы (II):
в которой:
R4, R5, R6 и R7, независимо друг от друга, выбирают среди следующих радикалов: атом водорода, галоген, CN, NO2, NH2, OH, COOH, C(O)OR8, -O-C(O)R8, NR8R9, NHC(O)R8, C(O)NR8R9, NHC(S)R8, C(S)NR8R9, SR8, S(O)R8, SO2R8, NHSO2R8, SO2NR8R9, -O-SO2R8, -SO2-O-R8, трифторметил, трифторметоксигруппа, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)-алкоксил, арил, арил-(С1-С6)-алкил, гетероарил, гетероарил-(С1-С6)-алкил, гетероциклический остаток, циклоалкил, алкенил, алкинил, адамантил, полициклоалкилы, причем эти радикалы незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, OH, OR10, COOH, C(O)OR10, -O-C(O)R10, NR10R11, NHC(O)R10, C(O)NR10R11, NHC(S)R10, C(S)NR10R11, SR10, S(O)R10, SO2R10, NHSO2R10, SO2NR10R11, -O-SO2R10, -SO2-O-R10, арила, гетероарила, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;
R8, R9, R10, R11, независимо друг от друга, означают атом водорода, (С1-С6)-алкил, арил, алкенил, алкинил, гетероарил, которые сами по себе незамещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, (С1-С6)-алкила, (С1-С6)-алкоксила, CN, NO2, NH2, OH, COOH, COO-алкила, CONH2, формила, трифторметила, трифторметоксигруппы;
их изомеры, их смеси, их рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры, таутомеры пригодны в качестве промежуточных продуктов для получения производных общей формулы (I).
Соединения общей формулы (II) или их фармацевтически приемлемая соль также могут быть использованы для получения лекарственного средства и фармацевтических композиций для тех же показаний, что приведены для соединений формулы (I).
Из соединений формулы (II) можно назвать следующие продукты:
3-амино-5-бром-1Н-индазол;
3-амино-6-бром-1Н-индазол;
3-амино-5-метил-1Н-индазол;
3-амино-6-(трифторметил)-1Н-индазол;
3-амино-5-(трифторметил)-1Н-индазол;
3-амино-4-хлор-1Н-индазол;
3-амино-5-нитро-1Н-индазол;
3-амино-6-(3-пиридинил)-1Н-индазол;
3-амино-4-иод-1Н-индазол;
3-амино-6-фенил-1Н-индазол;
3-амино-6-бром-5,7-динитро-1Н-индазол;
3-амино-6-бром-7-нитро-1Н-индазол;
3-амино-6-бром-5-нитро-1Н-индазол;
3-амино-6-(фуран-3-ил)-1Н-индазол;
3-амино-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол;
3-амино-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол;
3-амино-6-(3,5-дифторфенил)-1Н-индазол;
3-амино-6-(3-тиенил)-1Н-индазол;
3-амино-5-[[(3-фторфенил)сульфонил]амино]-1Н-индазол;
3-амино-6-(2-фенилэтил)-1Н-индазол;
3-амино-6,7-дифтор-1Н-индазол;
3-амино-6-(4-метоксифенил)-1Н-индазол;
3-амино-6-(4-метилтиофенил)-1Н-индазол;
3-амино-6-(4-трифторметоксифенил)-1Н-индазол;
3-амино-6-(1-пропенил)-1Н-индазол;
3-амино-6-(4-фторфенил)-1Н-индазол;
3-амино-6-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-1Н-индазол;
3-амино-6-бром-7-амино-1Н-индазол;
3-амино-6-(4-метилфенил)-1Н-индазол;
3-амино-6-(3,5-дихлорфенил)-1Н-индазол;
3-амино-6-(4-хлорфенил)-1Н-индазол;
3-амино-6-(4-этилфенил)-1Н-индазол;
3-амино-6-(4-пиридинил)-1Н-индазол;
3-амино-5-амино-1Н-индазол;
3-амино-5-бром-6-хлор-1Н-индазол;
3-амино-5-фенил-6-хлор-1Н-индазол;
3-амино-5-бром-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол;
3-амино-5-бром-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол;
3-амино-6-(4-нитрофенил)-1Н-индазол;
3-амино-6-(2-хлорфенил)-1Н-индазол;
3-амино-6-[3-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол;
3-амино-6-(3-гидроксифенил)-1Н-индазол;
3-амино-6-хлор-5-(4-пиридинил)-1Н-индазол;
3-амино-6-хлор-5-(3-фуранил)-1Н-индазол;
3-амино-6-[2-хлор-4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол;
3-амино-6-(2-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол;
3-амино-5,6-дибром-1Н-индазол;
3-амино-6-хлор-5-(4-фторфенил)-1Н-индазол;
3-амино-6-(4-аминофенил)-1Н-индазол;
3-амино-6-[4-(диметиламино)фенил]-1Н-индазол;
3-амино-6-хлор-1Н-индазол;
3-амино-5,6-дифенил-1Н-индазол;
3-амино-6-хлор-5-(4-метилфенил)-1Н-индазол;
3-амино-5-фенил-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол;
3-амино-5-фенил-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол;
3-амино-5-(4-аминофенил)-6-хлор-1Н-индазол;
3-амино-6-хлор-5-(4-этилфенил)-1Н-индазол;
3-амино-6-хлор-5-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол;
3-амино-6-хлор-5-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол;
3-амино-5,6-бис[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол;
3-амино-5,6-бис(4-гидроксифенил)-1Н-индазол;
3-амино-5-(3-фуранил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол;
3-амино-5-(3-фуранил)-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол;
3-амино-5-(4-этилфенил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол;
3-амино-5-(4-этилфенил)-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол;
3-амино-5-(3-пиридинил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол;
3-амино-5-(3-пиридинил)-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол;
3-амино-5-(2-фуранил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол;
3-амино-5-(2-фуранил)-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол;
3-амино-5-бром-6-хлор-7-нитро-1Н-индазол;
3-амино-5-бром-6,7-дифтор-1Н-индазол;
3-амино-6-(4-цианофенил)-1Н-индазол;
3-амино-6,7-дифтор-5-нитро-1Н-индазол;
3-амино-6,7-дифтор-5-фенил-1Н-индазол;
3-амино-6-(6-гидроксипиридин-3-ил)-1Н-индазол;
3-амино-6-(3,4-дигидроксифенил)-1Н-индазол;
3-амино-7-фтор-5-нитро-6-[2-(фенилэтил)амино]-1Н-индазол;
3-амино-7-фтор-5-нитро-6-морфолино-1Н-индазол;
3-амино-7-фтор-5-амино-6-морфолино-1Н-индазол;
3-амино-5-бром-7-фтор-6-морфолино-1Н-индазол;
3-амино-7-фтор-6-(трифторметил)-1Н-индазол;
3-амино-6-бром-4,5,7-трифтор-1Н-индазол;
3-амино-6-(6-аминопиридин-3-ил)-1Н-индазол.
Соединения формулы (I) выделяют, и они могут быть очищены обычными известными методами, например кристаллизацией, хроматографией или экстракцией.
Соединения формулы (I), в случае необходимости, могут быть превращены в аддитивные соли неорганической или органической кислоты путем воздействия такой кислоты в органическом растворителе, таком как спирт, кетон, простой эфир или хлорированный растворитель. Эти соли также составляют часть изобретения.
В качестве примеров фармацевтически приемлемых солей можно назвать следующие соли: бензолсульфонат, гидробромид, гидрохлорид, цитрат, этансульфонат, фумарат, глюконат, иодат, малеат, изетионат, метансульфонат, метилен-бис-b-оксинафтоат, нитрат, оксалат, памоат, фосфат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, теофиллинацетат и п-толуолсульфонат.
Соединения формулы (I) являются ингибиторами киназы и, таким образом, пригодны для профилактики и лечения нейродегенеративных заболеваний, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, лобно-теменной деменции, кортикобазальной дегенерации, болезни Пика, цереброваскулярных нарушений, черепного и позвоночного травматизма и периферических невропатий, ожирения, эссенциальной гипертонии, сердечно-сосудистых атеросклеротических заболеваний, синдрома поликистозных яичников, синдрома Х, иммунодефицита и рака.
Их активности установлены путем определения ингибирования фосфорилирования tau-протеина в срезах коры головного мозга взрослой крысы.
Срезы коры головного мозга толщиной 300 мкм получают от самцов крыс OFA (Iffa-Credo) в возрасте 8-10 недель, умерщвленных путем обезглавливания. Их инкубируют в 5 мл модифицированной по способу Дульбекко среды Игла, содержащей пируват и глюкозу в количестве 4,5 г/л, при температуре 37оС в течение 40 минут. Срезы затем промывают 2 раза средой, распределяют в микропробирки (50 мкл в 500 мкл среды с тестируемыми соединениями или без них) и инкубируют при температуре 37оС при взбалтывании. Спустя два часа эксперимент прекращают путем центрифугирования. Срезы лизируют, облучают ультразвуком и центрифугируют при ускорении 18300g в течение 15 минут при температуре 4оС. Концентрацию протеинов в супернатанте определяют с помощью стандартного теста для количественного определения (ВСА Protein Assay, Pierce), основанного на методе Lowry.
Образцы, предварительно денатурированные в течение 10 минут при температуре 70оС, разделяют на вертикальном геле 4-12 % Bis-Tris в присутствии буфера 4-морфолинпропансульфокислота-додецилсульфат натрия и подвергают электроблоттингу на нитроцеллюлозной мембране. Иммуномечение осуществляют с помощью моноклонального антитела AD2, которое специфически распознает фосфорилированные эпитопы Ser396/404 tau-протеина. Иммунореактивные протеины визуализируют путем добавления второго антитела, направленного против мышиного иммуноглобулина G и связанного с пероксидазой и хемилюминесцентным субстратом. Полученные авторадиограммы, наконец, квантифицируют с помощью пакета программ "Gene Tools" Syngene (GeneGnome, Ozyme) для определения концентрации, вызывающей 50 %-ное ингибирование (CI50).
Соединения формулы (I) обладают очень полезной активностью и, в частности, некоторые соединения имеют CI50 ниже 100 мкмоль.
Следующие примеры поясняют изобретение, не ограничивая его объема охраны.
Пример 1
(2Z)-4-[(6-Хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеновая кислота
К 1 г 6-хлор-1Н-индазол-3-амина в 30 см3 о-ксилола добавляют 585 мг предварительно измельченного малеинового ангидрида. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником при температуре 145оС в течение 10 минут, затем охлаждают с помощью водяной бани. Нерастворимую часть отфильтровывают и промывают последовательно 2 раза по 25 см3 этилацетата, затем 2 раза по 25 см3 диизопропилового эфира. Твердое вещество затем высушивают при пониженном давлении (90 Па; 50оС), получая 1 г 4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеновой кислоты (Z-форма) в виде кристаллов желтого цвета, плавящихся при температуре 230оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 6,38 (д, J=12 Гц, 1Н), 6,60 (д, J=12 Гц, 1Н), 7,13 (дд, J= 9 и 1,5 Гц, 1Н), 7,55 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,94 (д, J=9 Гц, 1Н), 10,99 (уш.с, 1Н), 12,60-13,40 (массив уш., 1Н), 12,92 (массив, 1Н).
Пример 2
Этил-(2Е)-4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеноат
К 1 г 6-хлор-1Н-индазол-3-амина в 50 см3 дихлорметана добавляют 865 мг моноэтилфумарата. Затем вводят 1,4 г 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорида и перемешивают в течение 30 минут при температуре 20оС. Промывают с помощью 50 см3 дистиллированной воды, затем с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 40оС). Получают 2 г смолистой массы кирпичного цвета, которую очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 90:10 по объемам) и собирая фракции по 40 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа) при температуре около 40оС. После высушивания (90 Па; 45оС) получают 900 мг этил-4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеноата (форма Е), плавящегося при температуре 220оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 2,50-2,75 (м, 4Н), 7,07 (дд, J=8,5 и 1,5 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,50 (с уш., 1Н), 12,19 (массив уш., 1Н), 12,75 (массив, 1Н).
Пример 3
4-[(6-Хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутановая кислота
К 500 мг 6-хлор-1Н-индазол-3-амина в 30 см3 о-ксилола добавляют 300 мг янтарного ангидрида. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником при температуре 145оС в течение 16 часов, затем нагревание прекращают и оставляют охлаждаться до комнатной температуры 20оС. Реакционную среду затем фильтруют через стеклянный пористый фильтр (= фильтр из пористого стекла); твердое вещество обрабатывают с помощью 20 см3 этилацетата и 30 см3 10 %-ного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают в уже описанных условиях. Таким образом полученные кристаллы белого цвета перемешивают с 30 см3 10 %-ного раствора гидрокарбоната натрия в течение 20 минут. Небольшую нерастворимую часть удаляют путем отфильтровывания и фильтрат подкисляют с помощью 12 н. соляной кислоты; выпавший осадок промывают 2 раза по 10 см3 дистиллированной воды, один раз с помощью 5 см3 ацетона и 2 раза по 10 см3 диизопропилового эфира. Твердое вещество затем высушивают при пониженном давлении при температуре около 40оС, после чего очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2 см), элюируя смесью дихлорметана и метанола (в соотношении 99:1 по объемам) и собирая фракции по 20 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, затем выпаривают в вышеописанных условиях. Полученный продукт обрабатывают с помощью 10 см3 этилацетата, отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре и промывают 2 раза по 5 см3 этилацетата, потом с помощью 20 см3 диэтилового эфира. Высушивают при пониженном давлении в течение ночи (90 Па; 40оС) и получают таким образом 110 мг 4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутановой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 200оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 2,50-2,75 (м, 4Н), 7,07 (дд, J=8,5 и 1,5 Гц, 1Н), 7,52 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=8,5 Гц, 1Н), 11,50 (с уш., 1Н), 12,19 (массив уш., 1Н), 12,75 (массив, 1Н).
Пример 4
(2Z)-4-[(5-Бром-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеновая кислота
К 500 мг 5-бром-1Н-индазол-3-амина, полученного, как описано в патенте США 3133081, в 20 см3 толуола добавляют 350 мг малеинового ангидрида. Среду кипятят с обратным холодильником при температуре 110оС в течение 1 часа. Затем нагревание прекращают и перемешивают при температуре 19оС в течение 12 часов. Выпавший осадок отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре и промывают с помощью 20 см3 диизопропилового эфира, 2 см3 этилацетата и 2 см3 дихлорметана. После высушивания (90 Па; 45оС) получают 448 мг 4-[(5-бром-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеновой кислоты, форма Z, в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при температуре 172оС.
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 6,38 (д, J=12 Гц, 1Н), 6,62 (д, J= 12 Гц, 1Н), 7,49 (м, 2Н), 8,15 (с уш., 1Н), 10,95 (с уш., 1Н), 12,70-13,30 (массив уш., 1Н), 12,98 (массив, 1Н).
Пример 5
(2Е)-4-[(6-Хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеновая кислота
К 280 мг этил-(2Е)-4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеноата, описанного в примере 2, в 25 см3 этанола добавляют 0,95 см3 1 н. раствора гидроксида натрия. Реакционную среду затем нагревают при температуре 50оС в течение 2 часов, потом добавляют еще 1 эквивалент 1 н. раствора гидроксида натрия. Температуру 50оС поддерживают еще в течение 30 минут и нагревание прекращают. При температуре 20оС среду нейтрализуют с помощью 1н соляной кислоты, затем концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 40оС). Таким образом полученный твердый остаток обрабатывают с помощью 25 см3 тетрагидрофурана, 50 см3 этилацетата и 25 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу промывают с помощью 30 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния. Фильтруют и выпаривают в вышеописанных условиях. Остаток обрабатывают с помощью 10 см3 этилацетата, нерастворимую часть отфильтровывают, затем промывают с помощью 5 см3 этилацетата и 10 см3 диэтилового эфира и высушивают при пониженном давлении (90 Па; 50оС). Получают 155 мг 4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеновой кислоты (форма Е) в виде твердого вещества светложелтого цвета, плавящегося при температуре 260оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 6,75 (д, J=15,5 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J=9 и 2 Гц, 1Н), 7,27 (д, J= 15,5 Гц, 1Н), 7,55 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,96 (д, J= 9 Гц, 1Н), 11,13 (с уш., 1Н), 12,40-13,10 (массив уш., 1Н), 12,94 (массив, 1Н).
Пример 6
4-[(5-Бром-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутановая кислота
К 500 мг 5-бром-1Н-индазол-3-амина, полученного, как описывается в патенте США 3133081, в 20 см3 толуола добавляют 354 мг янтарного ангидрида. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником при температуре 110оС в течение 13 часов. Осадок отфильтровывают, затем промывают с помощью 10 см3 диизопропилового эфира и 10 см3 дихлорметана. Продукт обрабатывают с помощью 20 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и подкисляют с помощью 5 н. соляной кислоты вплоть до значения рН = 9/10. Выпавший осадок отфильтровывают и промывают с помощью 20 см3 дистиллированной воды, затем твердое вещество обрабатывают с помощью 20 см3 ацетона. Выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа; 40оС) и после высушивания (90 Па; 45оС) получают 270 мг 4-[(5-бром-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутановой кислоты в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 173оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 2,50-2,75 (м, 4Н), 7,45 (с уш., 2Н), 8,02 (с уш., 1Н), 10,55 (массив, 1Н), 12,83 (массив, 1Н).
Пример 7
(2Е)-N-(6-Хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-бутенамид
К раствору 50 мг 6-хлор-1Н-индазол-3-амина в 5 см3 пиридина, охлажденному до температуры 6оС, добавляют 0,67 см3 перегнанного кротонилхлорида. Перемешивают в течение 10 минут, затем выдерживают при повышении снова температуры до 19оС в течение 22 часов. Реакционную среду после этого концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 40оС), затем остаток обрабатывают с помощью 50 см3 тетрагидрофурана и 25 см3 этилацетата. Органическую фазу промывают 2 раза по 50 см3 дистиллированной воды, затем с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают в вышеописанных условиях. Полученный остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам) и собирая фракции по 20 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, затем выпаривают в уже описанных условиях. После высушивания (90 Па; 45оС) получают 100 мг N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-бутенамида, форма Е, в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 226оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 1,90 (д уш., J= 7 Гц, 3Н), 6,27 (дд, J= 15 и 1,5 Гц, 1Н), 6,88 (д кв, J=15 и 7 Гц, 1Н), 7,08 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,52 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,92 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,53 (массив, 1Н), 12,80 (массив, 1Н).
Пример 8
6-Хлор-1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-1Н-индазол-3-амин
К 1 г 6-хлор-1Н-индазол-3-амина в 30 см3 дихлорметана добавляют 1,3 г ди-трет-бутилдикарбоната и 10 мг диметиламинопиридина. Перемешивают в течение 17 часов при температуре 19оС. Реакционную среду выпаривают досуха в уже описанных условиях, затем остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 90:10 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 45оС) получают 1,2 г 6-хлор-1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-1Н-индазол-3-амина в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 1,61 (с, 9Н), 6,43 (с уш., 2Н), 7,36 (дд, J= 9 и 1,5 Гц, 1Н), 7,89 (д, J= 9 Гц, 1Н), 7,97 (с уш., 1Н).
N-(6-Хлор-1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-1Н-индазол-3-ил)-3-бутенамид
К 1 г 6-хлор-1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-1Н-индазол-3-амина, описанного выше, в 40 см3 дихлорметана и 1,05 см3 триэтиламина добавляют 0,45 см3 предварительно перегнанного кротонилхлорида. Перемешивают в течение 16 часов при температуре 19оС. Среду затем концентрируют при пониженном давлении (20 кПа; 40оС). Остаток обрабатывают с помощью 100 см3 этилацетата и 50 см3 дистиллированной воды. Затем органическую фазу промывают с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают в уже описанных выше условиях. Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 90:10 по объемам) и собирая фракции по 15 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 40оС). После высушивания (90 Па; 45оС) получают 120 мг N-(6-хлор-1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-1Н-индазол-3-ил)-3-бутенамида в виде твердого вещества желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 1,66 (с, 9Н), 3,28 (д уш., J= 7,5 Гц, 2Н), 5,20 (дд, J= 10,5 и 1,5 Гц, 1Н), 5,26 (дд, J= 17 и 1,5 Гц, 1Н), 6,02 (м, 1Н), 7,43 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 8,05 (д, J= 9 Гц, 1Н), 8,12 (д, J= 2 Гц, 1Н), 11,09 (массив, 1Н).
N-(6-Хлор-1Н-индазол-3-ил)-3-бутенамидгидрохлорид
К 240 мг N-(6-хлор-1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-1Н-индазол-3-ил)-3-бутенамида, описанного выше, добавляют 10 см3 4 н. раствора хлороводорода в диоксане. Перемешивают в течение 17 часов при температуре 19оС. Выкристаллизовавшийся продукт отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре, промывают 2 раза по 5 см3 этилацетата и 2 раза по 5 см3 диэтилового эфира, затем высушивают при пониженном давлении (90 Па; 40оС). Таким образом получают 125 мг N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-3-бутенамида в виде гидрохлорида и плавящегося при температуре 150оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 3,22 (д, J= 7 Гц, 2Н), 5,17 (д уш., J= 10,5 Гц, 1Н), 5,23 (д уш., J= 18 Гц, 1Н), 5,30-6,80 (массив уш., 2Н), 6,02 (м, 1Н), 7,07 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,52 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,82 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,50 (с уш., 1Н).
Пример 9
Метил-4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутаноат
К 3,5 г метил-4-хлор-4-оксобутаноата в 10 см3 дихлорметана при температуре 5оС добавляют 4 г 6-хлор-1Н-индазол-3-амина в 40 см3 пиридина. Выдерживают при достижении снова температуры 19оС в течение 19 часов. Реакционную среду выпаривают в вышеописанных условиях. Остаток обрабатывают с помощью 75 см3 тетрагидрофурана и 75 см3 этилацетата. Промывают 3 раза по 50 см3 дистиллированной воды. Сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 40оС). Продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 6 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам) и собирая фракции по 50 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 40оС). После высушивания (90 Па; 45оС) получают 3 г метил-4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутаноата в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 170оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 2,60-2,80 (м, 4Н), 3,63 (с, 3Н), 7,08 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,52 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,82 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,52 (массив, 1Н), 12,77 (массив уш., 1Н).
Пример 10
N-(6-Хлор-1Н-индазол-3-ил)ацетамид
К 750 мг 6-хлор-1Н-индазол-3-амина в 10 см3 пиридина, после охлаждения реакционной среды до температуры 3оС, добавляют 0,32 см3 предварительно перегнанного ацетилхлорида. Затем среду выдерживают при достижении снова температуры 19оС в течение 48 часов. Реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа; 40оС). Остаток обрабатывают с помощью 75 см3 этилацетата и 50 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу повторно промывают с помощью 50 см3 дистиллированной воды, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 60:40 по объемам) и собирая фракции по 35 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 40оС). После высушивания (90 Па; 45оС) получают 700 мг N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)ацетамида, плавящегося при температуре 240оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 2,13 (с, 3Н), 7,08 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,52 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,86 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,45 (массив, 1Н), 12,50-13,10 (массив уш., 1Н).
Пример 11
N-(6-Хлор-1Н-индазол-3-ил)бутанамид
К 750 мг 6-хлор-1Н-индазол-3-амина в 10 см3 пиридина, после охлаждения реакционной среды до температуры 3оС, добавляют 0,47 см3 бутирилхлорида. Потом среду выдерживают при достижении снова температуры 19оС в течение 14 часов. Реакционную среду выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа; 40оС). Остаток обрабатывают с помощью 50 см3 этилацетата, 50 см3 тетрагидрофурана и 50 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу повторно промывают с помощью 50 см3 дистиллированной воды и 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр и выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам) и собирая фракции по 25 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 40оС). После высушивания (90 Па; 45оС) получают 200 мг N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)бутанамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 230оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т, J= 7 Гц, 3Н), 1,67 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,08 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,52 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,84 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,39 (массив, 1Н), 12,50-13,00 (массив уш., 1Н).
Пример 12
6-Бром-1Н-индазол-3-амин
К 10 г 4-бром-2-фторбензонитрила в 100 см3 этанола добавляют 7,3 см3 гидразинмоногидрата. Среду кипятят с обратным холодильником при температуре 78оС в течение 12 часов. После этого выпавший осадок отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре. После высушивания (90 Па; 45оС) получают 9,7 г 6-бром-1Н-индазол-3-амина в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 5,45 (с уш., 2Н), 7,03 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,43 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,65 (д, J= 9 Гц, 1Н), 11,50 (массив, 1Н).
(2Е)-N-(6-Бром-1Н-индазол-3-ил)-2-бутенамид
К 2 г 6-бром-1Н-индазол-3-амина, полученного выше, в 30 см3 пиридина, при охлаждении до температуры 3оС, добавляют 1,07 см3 кротонилхлорида. Среду выдерживают при достижении снова температуры 19оС в течение 12 часов. Реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС) и остаток обрабатывают с помощью 20 см3 этилацетата и 20 см3 дистиллированной воды. Водную фазу повторно экстрагируют с помощью 20 см3 этилацетата. Органические фазы объединяют, затем выпаривают в вышеописанных условиях. Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 50:50 по объемам) и собирая фракции по 15 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 45оС) получают 130 мг N-(6-бром-1Н-индазол-3-ил)-2-бутенамида (форма Е) в виде твердого вещества бежевого цвета, плавящегося при температуре 232оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 1,91 (дд, J= 7 и 1,5 Гц, 3Н), 6,27 (дд, J= 15 и 1,5 Гц, 1Н), 6,89 (д кв, J=15 и 7 Гц, 1Н), 7,20 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,68 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,87 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,54 (массив, 1Н), 12,80 (массив уш., 1Н).
Пример 13
(2Е)-N-(5-Метил-1Н-индазол-3-ил)-2-бутенамид
К 560 мг 5-метил-1Н-индазол-3-амина, полученного, как описывается в Европейском патенте 909720, в 30 см3 пиридина добавляют 0,33 см3 кротонилхлорида. Реакционную среду выдерживают при достижении снова температуры 19оС в течение 12 часов. Реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС) и остаток обрабатывают с помощью 25 см3 тетрагидрофурана, 25 см3 этилацетата и 25 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу промывают 2 раза по 25 см3 дистиллированной воды. Сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 50:50 по объемам) и собирая фракции по 20 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 45оС) получают 50 мг N-(5-метил-1Н-индазол-3-ил)-2-бутенамида (форма Е) в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 218оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 1,90 (д уш., J= 7 Гц, 3Н), 2,38 (с, 3Н), 6,25 (дд, J= 15 и 1,5 Гц, 1Н), 6,86 (д кв, J= 15 и 7 Гц, 1Н), 7,17 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,34 (д, J= 9 Гц, 1Н), 7,56 (с уш., 1Н), 10,31 (массив, 1Н), 12,52 (массив, 1Н).
Пример 14
N-(6-Хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-пропанамид
К 750 мг 6-хлор-1Н-индазол-3-амина в 10 см3 пиридина, при охлаждении до температуры 3оС, добавляют 0,39 см3 пропионилхлорида. Среду выдерживают при достижении снова температуры 19оС в течение 12 часов и реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 40 см3 тетрагидрофурана, 40 см3 этилацетата и 40 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу промывают с помощью 40 см3 дистиллированной воды и 40 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам) и собирая фракции по 35 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Полученный продукт обрабатывают с помощью 50 см3 диэтилового эфира, отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре, затем промывают 2 раза по 10 см3 диэтилового эфира. Отфильтровывают под вакуумом и после высушивания (90 Па; 45оС) получают 440 мг N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-пропанамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 210оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 5,66 (с, 2Н), 7,42 (д, J= 9 Гц, 1Н), 7,50 (д уш., J= 9 Гц, 1Н), 8,22 (с уш., 1Н), 10,86 (массив, 1Н).
Пример 15
(2Е)-N-[6-(Трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]-2-бутенамид
К 500 мг 6-трифторметил-1Н-индазол-3-амина, полученного, как описывается в патенте США 3133081, в 10 см3 пиридина, при охлаждении до температуры 10оС, добавляют 0,23 см3 кротонилхлорида. Среду выдерживают при достижении снова температуры 19оС в течение 17 часов. Реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС) и остаток обрабатывают с помощью 25 см3 тетрагидрофурана, 25 см3 этилацетата и 25 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу промывают с помощью 25 см3 дистиллированной воды. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам) и собирая фракции по 30 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 30 см3 ди-изопропилового эфира, затем отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре. После высушивания (90 Па; 45оС) получают 41 мг N-[6-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]-2-бутенамида (форма Е) в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 208оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 1,91 (дд, J= 7 и 1,5 Гц, 3Н), 6,29 (дд, J= 15 и 1,5 Гц, 1Н), 6,91 (д кв, J= 15 и 7 Гц, 1Н), 7,35 (д уш., J= 9 Гц, 1Н), 7,83 (с уш., 1Н), 8,11 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,65 (массив, 1Н), 12,60-13,50 (массив уш., 1Н).
Пример 16
Этил-4-[[6-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]амино]-4-оксобутаноат
К 249 мг 6-(трифторметил)-1Н-индазол-3-амина, полученного, как описывается в патенте США 3133081, в 10 см3 пиридина, при охлаждении до температуры 10оС, добавляют 0,23 см3 кротонилхлорида. Среду выдерживают при достижении снова температуры 19оС в течение 17 часов. Реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 25 см3 тетрагидрофурана, 25 см3 этилацетата и 25 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу промывают 2 раза по 25 см3 дистиллированной воды. Объединенные органические фазы сушат над сульфатом магния и фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2 см), элюируя смесью дихлорметана и метанола (в соотношении 98:2 по объемам) и собирая фракции по 30 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 45оС) получают 210 мг этил-4-[[6-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]амино]-4-оксобутаноата в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 248оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 1,21 (т, J= 7 Гц, 3Н), 2,60-2,80 (м, 4Н), 4,10 (кв, J= 7 Гц, 2Н), 7,35 (д уш, J= 9 Гц, 1Н), 7,84 (с уш., 1Н), 8,02 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,61 (массив, 1Н), 12,60-13,60 (массив уш., 1Н).
Пример 17
(2Е)-N-[5-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]-2-бутенамид
К 500 мг 5-(трифторметил)-1Н-индазол-3-амина, полученного согласно патенту США 3133081, в 15 см3 пиридина добавляют 0,24 см3 кротонилхлорида. Перемешивают при температуре 19оС в течение 12 часов и реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 25 см3 тетрагидрофурана, 25 см3 этилацетата и 25 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу повторно промывают с помощью 25 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 60:40 по объемам) и собирая фракции по 25 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 45оС) получают 63 мг N-[5-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]-2-бутенамида (форма Е) в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 242оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 1,91 (дд, J= 7 и 1,5 Гц, 3Н), 6,30 (дд, J= 15 и 1,5 Гц, 1Н), 6,93 (д кв, J= 15 и 7 Гц, 1Н), 7,60 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,66 (д, J= 9 Гц, 1Н), 8,42 (с уш., 1Н), 10,73 (массив, 1Н), 12,90-13,40 (массив уш., 1Н).
Пример 18
N-[5-Хлор-1Н-индазол-3-ил]-2-бутанамид
К 500 мг 5-хлор-1Н-индазол-3-амина, полученного согласно Европейскому патенту 90972, в 25 см3 пиридина, при охлаждении до температуры 5оС, добавляют 0,31 см3 бутирилхлорида. Среду выдерживают при достижении снова температуры 19оС в течение 17 часов и реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 25 см3 тетрагидрофурана, 25 см3 этилацетата и 25 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 60:40 по объемам) и собирая фракции по 30 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 45оС) получают 100 мг N-[5-хлор-1Н-индазол-3-ил]-2-бутанамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 216оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,97 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7,5 Гц, 2Н), 7,35 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,49 (дд, J= 9 и 0,5 Гц, 1Н), 7,86 (дд, J= 2 и 0,5 Гц, 1Н), 10,41 (массив, 1Н), 12,82 (массив, 1Н).
Пример 19
N-[4-Хлор-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г 4-хлор-1Н-индазол-3-амина, полученного, как описывается в Европейском патенте 90972, в 10 см3 пиридина, при охлаждении до температуры 10оС, добавляют 0,23 см3 бутирилхлорида. Выдерживают при достижении снова температуры 19оС в течение 17 часов. Реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 25 см3 этилацетата и 25 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу промывают 2 раза по 25 см3 дистиллированной воды и с помощью 25 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4 см), элюируя смесью дихлорметана и метанола (в соотношении 99:1 по объемам) и собирая фракции по 30 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Таким образом получают 80 мг N-[4-хлор-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 198оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т уш., J= 7 Гц, 3Н), 1,66 (м, 2Н), 2,35 (т уш., J= 7 Гц, 2Н), 7,15 (д уш., J= 8 Гц, 1Н), 7,34 (т, J= 8 Гц, 1Н), 7,49 (д, J= 8 Гц, 1Н), 9,80 (массив, 1Н).
Пример 20
N-[6-(Трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 500 мг 6-(трифторметил)-1Н-индазол-3-амина, полученного, как описывается в патенте США 3133081, в 5 см3 пиридина, при охлаждении до температуры 10оС, добавляют 0,26 см3 бутирилхлорида. Выдерживают при достижении снова температуры 19оС в течение 19 часов. Реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 15 см3 этилацетата и 15 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу промывают с помощью 15 см3 дистиллированной воды и 15 см3 насыщенного водного раствора хлорида магния. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам) и собирая фракции по 20 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 45оС) получают 49 мг N-[6-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 200оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,42 (т, J= 7,5 Гц, 2Н), 7,34 (д уш., J= 9 Гц, 1Н), 7,82 (с уш., 1Н), 8,04 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,49 (массив, 1Н), 13,10 (массив уш., 1Н).
Пример 21
6-Хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-амин
К 478 мг гидрида натрия в 50 см3 безводного диметилформамида добавляют раствор 2 г 6-хлор-1Н-индазол-3-амина в 20 см3 диметилформамида. Затем охлаждают до температуры 3оС и добавляют 2,12 см3 [2-(триметилсилил)этокси]метилхлорида в 10 см3 диметилформамида. Выдерживают до достижения снова температуры 19оС в течение 45 минут, затем обрабатывают с помощью 250 см3 этилацетата. Промывают 3 раза по 100 см3 дистиллированной воды и с помощью 100 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 40оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 90:10 по объемам) и собирая фракции по 100 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Получают 2 г 6-хлор-1-[[(2-триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-амина в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: -0,09 (с, 9Н), 0,80 (т, J= 8 Гц, 2Н), 3,48 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,43 (с, 2Н), 5,68 (с, уш., 2Н), 7,01 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,61 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,74 (д, J= 9 Гц, 1Н).
N-[6-Хлор-1-[(2-триметилсилилэтокси)метил]-1Н-индазол-3-ил]-пропенамид
К 1 г 6-хлор-1-[[(2-триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-амина, описанного выше, в 25 см3 дихлорметана и 0,57 см3 триэтиламина добавляют 0,33 см3 акрилоилхлорида. Реакционную среду перемешивают в течение 30 минут, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 40оС). Остаток обрабатывают с помощью 100 см3 этилацетата и промывают 2 раза по 50 см3 дистиллированной воды и с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 40оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 90:10 по объемам) и собирая фракции по 35 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 45оС) получают 160 мг N-[6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]пропенамида в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: -0,08 (с, 9Н), 0,83 (т, J= 8 Гц, 2Н), 3,54 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,68 (с, 2Н), 5,84 (дд, J= 10,5 и 2 Гц, 1Н), 6,35 (дд, J= 16,5 и 2 Гц, 1Н), 6,60 (дд, J= 16,5 и 10,5 Гц, 1Н), 7,18 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,88 (д, J= 2 Гц, 1Н), 8,00 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,40 (массив, 1Н).
N-[6-Хлор-1Н-индазол-3-ил]пропенамид
К 160 мг N-[6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]пропенамида, описанного выше, в 10 см3 этанола добавляют 5 см3 5 н. соляной кислоты. Среду нагревают при температуре 78оС в течение 30 минут. Затем выдерживают до достижения снова температуры 19оС и добавляют 6 см3 5 н. раствора гидроксида натрия. Реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 40оС) и остаток обрабатывают с помощью 50 см3 этилацетата, 25 см3 тетрагидрофурана и 20 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу промывают с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. После этого сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 40оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 1,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 50:50 по объемам) и собирая фракции по 7 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 10 см3 дихлорметана, отфильтровывают нерастворимую часть на стеклянном пористом фильтре и промывают 2 раза по 5 см3 дихлорметана. После высушивания (90 Па; 45оС) получают 10 мг N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]пропенамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 205оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 5,82 (дд, J= 10,5 и 2 Гц, 1Н), 6,34 (дд, J= 17 и 2 Гц, 1Н), 6,60 (дд, J= 17 и 10,5 Гц, 1Н), 7,10 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,54 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,95 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,78 (массив уш., 1Н), 12,86 (массив уш., 1Н).
Пример 22
N-[5-(Трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 500 мг 5-(трифторметил)-1Н-индазол-3-амина, полученного согласно патенту США 3133081, в 15 см3 пиридина, при охлаждении до температуры 5оС, добавляют 0,26 см3 бутирилхлорида. Реакционную среду выдерживают при достижении снова температуры 19оС в течение 12 часов. Реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 15 см3 этилацетата и 15 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 15 см3 дихлорметана, отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении (90 Па; 50оС), получая 390 мг N-[5-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества грязно-белого цвета, плавящегося при температуре 230оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,97 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,43 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,60 (дд, J= 9 и 1,5 Гц, 1Н), 7,65 (т, J= 9 Гц, 1Н), 8,34 (с уш., 1Н), 10,60 (с уш., 1Н), 13,06 (с уш., 1Н).
Пример 23
N-[5-Нитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г 5-нитро-1Н-индазол-3-амина, полученного, как описывается в патенте СССР 742430, в 25 см3 пиридина, при охлаждении до температуры 5оС, добавляют 0,58 см3 бутирилхлорида. Реакционную среду выдерживают при достижении снова температуры 19оС в течение 12 часов. Отфильтровывают имеющуюся нерастворимую часть, затем фильтрат выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 15 см3 этилацетата и 15 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам) и собирая фракции по 20 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 50оС) получают 480 мг N-[5-нитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества белого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,70 (м, 2Н), 2,46 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,63 (д, J= 9 Гц, 1Н), 8,18 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 9,05 (т, J= 2 Гц, 1Н), 10,77 (массив, 1Н), 13,00-13,70 (массив уш., 1Н).
Пример 24
N-[6-Бром-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 500 мг 6-бром-1Н-индазол-3-амина, описанного выше в примере 12, в 15 см3 пиридина, при охлаждении до температуры 5оС, добавляют 0,24 см3 бутирилхлорида. Реакционную среду выдерживают при достижении снова температуры 19оС в течение 50 часов. Реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 15 см3 этилацетата и 15 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 15 см3 дихлорметана, отфильтровывают, получая, после высушивания при пониженном давлении (90 Па; 50оС), 356 мг N-[6-бром-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества грязно-белого цвета, плавящегося при температуре 202оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т уш., J=7,5 Гц, 3Н), 1,67 (м, 2Н), 2,39 (т уш., J= 7 Гц, 2Н), 7,20 (д уш., J= 9 Гц, 1Н), 7,68 (с уш., 1Н), 7,78 (д уш., J= 9 Гц, 1Н), 10,40 (массив, 1Н), 12,75 (массив, 1Н).
Пример 25
N-[6-Хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]-бутанамид
К 606 мг 60 %-ного гидрида натрия в 20 см3 диметилформамида добавляют 3 г N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)бутанамида, описанного выше в примере 11, в виде раствора в 40 см3 диметилформамида. После охлаждения до температуры 5оС добавляют 2,68 см3 [[2-(триметилсилил)этокси]метил]хлорида в 10 см3 диметилформамида. Выдерживают до достижения снова температуры 21оС и перемешивают в течение 2 часов. Реакционную среду затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 45оС). Остаток обрабатывают с помощью 200 см3 этилацетата и 100 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу повторно промывают 2 раза по 100 см3 дистиллированной воды и с помощью 100 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам) и собирая фракции по 100 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 50оС) получают 3 г N-[6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,08 (с, 9Н), 0,83 (т уш., J= 8 Гц, 2Н), 0,96 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,67 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7,5 Гц, 2Н), 3,53 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,66 (с, 2Н), 7,16 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,86 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,88 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,53 (массив, 1Н).
N-[6-(3-Пиридинил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1,5 г N-[6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 40 см3 диоксана добавляют 900 мг диэтил-3-пиридилборана, 1,86 г фторида цезия, 18,4 мг ацетата палладия и, наконец, 48 мг 2-дициклогексилфосфин-2-(N,N-диметиламино)дифенила. Затем нагревают при температуре около 100оС в течение 17 часов, после чего фильтруют через стеклянный пористый фильтр и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 75 см3 этилацетата и 50 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу повторно промывают с помощью 50 см3 дистиллированной воды и 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении в вышеописанных условиях. Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 50:50 по объемам) и собирая фракции по 25 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 50оС) получают 900 мг N-[6-(3-пиридинил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]-бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,09 (с, 9Н), 0,84 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,70 (м, 2Н), 2,43 (т, J= 7,5 Гц, 2Н), 3,59 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,76 (с, 2Н), 7,52 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,55 (дд уш., J= 8,5 и 4,5 Гц, 1Н), 7,97 (д, J= 9 Гц, 1Н), 8,09 (с уш., 1Н), 8,20 (ддд, J= 8,5 - 2,5 и 2 Гц, 1Н), 8,63 (дд, J= 4,5 и 2 Гц, 1Н), 9,02 (д уш., J= 2,5 Гц, 1Н), 10,51 (массив, 1Н).
N-[6-(3-Пиридинил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 900 мг N-[6-(3-пиридинил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 20 см3 тетрагидрофурана добавляют 13,3 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране. Реакционную среду нагревают при температуре 66оС в течение 21 часа. Затем нагревание прекращают и добавляют 100 см3 этилацетата. Промывают с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем 2 раза по 50 см3 дистиллированной воды и с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2 см), элюируя этилацетатом и собирая фракции по 25 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 50оС) получают 380 мг N-[6-(3-пиридинил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде продукта белого цвета, плавящегося при температуре 205оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,70 (м, 2Н), 2,41 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,42 (дд, J= 9 и 1,5 Гц, 1Н), 7,53 (ддд, J= 8 - 5 и 0,5 Гц, 1Н), 7,73 (с уш., 1Н), 7,92 (д уш., J= 9 Гц, 1Н), 8,18 (ддд, J= 8 - 2 и 1,5 Гц, 1Н), 8,62 (дд, J= 5 и 2 Гц, 1Н), 8,98 (д уш., J= 1,5 Гц, 1Н), 10,37 (массив, 1Н), 12,80 (массив, 1Н).
Пример 26
4-Иод-1Н-индазол-3-амин
К 2 г 2-фтор-6-иодбензонитрила в 25 см3 этанола добавляют 1,2 см3 гидразинмоногидрата. Затем реакционную среду кипятят с обратным холодильником при температуре 78оС в течение 12 часов. Среду выдерживают до достижения снова температуры 20оС, затем добавляют 20 см3 дистиллированной воды для осаждения продукта. Нерастворимую часть отфильтровывают на стеклянном фильтре, затем промывают с помощью 20 см3 дистиллированной воды, после чего обрабатывают с помощью 20 см3 дихлорметана. Органическую фазу затем сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 45оС). После высушивания (90 Па; 50оС) получают 1,65 г 4-иод-1Н-индазол-3-амина в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при температуре 157оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 5,05 (с уш., 2Н), 6,95 (дд, J= 7,5 и 8,5 Гц, 1Н), 7,30 (дд, J= 8,5 и 1 Гц, 1Н), 7,37 (д уш., J= 7,5 Гц, 1Н), 11,80 (массив, 1Н).
N-[4-Иод-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 500 мг 4-иод-1Н-индазол-3-амина, описанного выше, в 15 см3 пиридина, при охлаждении до температуры 5оС, добавляют 0,20 см3 бутирилхлорида. Реакционную среду выдерживают при достижении снова температуры 19оС в течение 50 часов. Реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 15 см3 этилацетата, 15 см3 тетрагидрофурана и 15 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, затем фильтруют через стеклянный пористый фильтр и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 15 см3 дихлорметана и отфильтровывают. Нерастворимую часть обрабатывают с помощью 10 см3 метанола, нерастворимую часть отфильтровывают и фильтрат выпаривают при пониженном давлении, получая, после высушивания (90 Па; 50оС), 70 мг N-[4-иод-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества неопределенного цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т уш., J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,39 (т уш., J= 7 Гц, 2Н), 7,09 (т, J= 8 Гц, 1Н), 7,54 (д, J= 8 Гц, 1Н), 7,58 (д уш., J= 8 Гц, 1Н), 9,68 (с уш., 1Н), 13,08 (массив, 1Н).
Пример 27
N-[6-Фенил-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]-бутанамид
К 1,5 г N-[6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше в примере 25, в 30 см3 диоксана добавляют 497 мг фенилбороновой кислоты, 1,24 г фторида цезия, 12,35 мг ацетата палладия и, наконец, 48 мг 2-дициклогексилфосфин-2-(N,N-диметиламино)бифенила. Затем нагревают при температуре 100оС в течение 18 часов, после чего фильтруют через стеклянный пористый фильтр и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток промывают с помощью 50 см3 тетрагидрофурана и 50 см3 дистиллированной воды. Обрабатывают с помощью 75 см3 этилацетата и 50 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении в вышеописанных условиях. Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 75:25 по объемам) и собирая фракции по 25 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 50оС) получают 1 г N-[6-фенил-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,08 (с, 9Н), 0,84 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,42 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,59 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,74 (с, 2Н), 7,42 (т уш., J= 7,5 Гц, 1Н), 7,47 (дд, J= 9 и 1,5 Гц, 1Н), 7,53 (т уш., J= 7,5 Гц, 2Н), 7,79 (д уш., J= 7,5 Гц, 2Н), 7,93 (д, J= 9 Гц, 1Н), 7,96 (с уш., 1Н), 10,48 (массив, 1Н).
N-[6-Фенил-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 900 мг N-[6-фенил-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 30 см3 тетрагидрофурана добавляют 14,65 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране. Реакционную среду нагревают при температуре 66оС в течение 16 часов. Затем нагревание прекращают и добавляют 75 см3 этилацетата. Промывают с помощью 75 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем 2 раза по 75 см3 дистиллированной воды и с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя этилацетатом и собирая фракции по 35 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 10 см3 этилацетата, затем отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре, промывают 2 раза по 5 см3 этилацетата и с помощью 20 см3 диизопропилового эфира. После высушивания (90 Па; 50оС) получают 420 мг N-[6-фенил-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде продукта белого цвета, плавящегося при температуре 220оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,99 (т уш., J= 7 Гц, 3Н), 1,70 (м, 2Н), 2,41 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,37 (дд, J= 9 и 1,5 Гц, 1Н), 7,40 (т уш., J= 7,5 Гц, 1Н), 7,51 (т уш., J= 7,5 Гц, 2Н), 7,63 (с уш., 1Н), 7,74 (д уш., J= 7,5 Гц, 2Н), 7,98 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,34 (массив, 1Н), 12,70(массив, 1Н).
Пример 28
N-[6-Бром-5,7-динитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 500 мг N-[6-бром-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше в примере 24, в 20 см3 ацетонитрила, при охлаждении до температуры 3оС, добавляют за один раз 470 мг нитронийтетрафторбората. Выдерживают при достижении снова температуры 19оС в течение 14 часов. В реакционную среду добавляют 15 см3 этилацетата и 15 см3 дистиллированной воды. Среду затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 40оС) и остаток обрабатывают с помощью 20 см3 дихлорметана. Нерастворимую часть отфильтровывают и промывают ее с помощью 20 см3 диизопропилового эфира. После высушивания (90 Па; 45оС) получают 200 мг N-[6-бром-5,7-динитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества охрового цвета, плавящегося при температуре 260оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,45 (т, J= 7,5 Гц, 2Н), 9,05 (с, 1Н), 11,06 (массив, 1Н), 14,04 (массив, 1Н).
Пример 29
N-[6-Бром-7-нитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 500 мг N-[6-бром-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше в примере 24, в 25 см3 ацетонитрила, при охлаждении до температуры 3оС, добавляют за один раз 235 мг нитронийтетрафторбората. Выдерживают при температуре 3оС в течение 1 часа, затем при достижении снова температуры 19оС в течение 14 часов. В реакционную среду добавляют 15 см3 этилацетата и 15 см3 дистиллированной воды. Среду затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 40оС) и остаток обрабатывают с помощью 20 см3 дихлорметана. Нерастворимую часть отфильтровывают и промывают ее с помощью 20 см3 диизопропилового эфира. Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью этилацетата и циклогексана (в соотношении 30:70 по объемам) и собирая фракции по 35 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 50оС) получают 30 мг N-[6-бром-7-нитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде продукта белого цвета, плавящегося при температуре 248оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,43 (т, J= 7,5 Гц, 2Н), 7,54 (д уш., J= 9 Гц, 1Н), 8,13 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,68 (массив, 1Н), 13,44 (массив уш., 1Н).
Пример 30
N-[6-Бром-5-нитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
Во время очистки хроматографией согласно примеру 29 под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью этилацетата и циклогексана (в соотношении 30:70 по объемам), собирают фракции по 35 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 50оС) получают 10 мг N-[6-бром-5-нитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде продукта белого цвета, плавящегося при температуре 259оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,96 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,43 (т, J= 7,5 Гц, 2Н), 7,95 (с, 1Н), 8,81 (с, 1Н), 10,80 (массив, 1Н), 12,70-13,70 (массив уш., 1Н).
Пример 31
N-[6-(Фуран-3-ил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше в примере 25, в 30 см3 диоксана добавляют 457 мг фуран-3-бороновой кислоты, 1,24 г фторида цезия, 13 мг ацетата палладия и, наконец, 31 мг 2-дициклогексилфосфин-2-(N,N-диметиламино)бифенила. Затем нагревают при температуре 100оС в течение 23 часов. Добавляют еще 457 мг фуран-3-бороновой кислоты, 1,24 г фторида цезия, 13 мг ацетата палладия и, наконец, 31 мг 2-дициклогексилфосфин-2-(N,N-диметиламино)бифенила и продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 7 часов. Затем выдерживают при достижении снова температуры 19оС в течение 16 часов, после чего фильтруют через стеклянный пористый фильтр и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток промывают с помощью 50 см3 тетрагидрофурана и 50 см3 дистиллированной воды. Обрабатывают с помощью 75 см3 этилацетата и 50 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении в вышеописанных условиях. Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам) и собирая фракции по 35 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Получают 130 мг N-[6-(фуран-3-ил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла оранжевого цвета.
Масс-спектр получают путем ионизации электронным ударом (EI)(70 eV): m/z = 399 M+; m/z = 282 C16H13N3O2 +; m/z = 271 C15H13N3O2 +; m/z = 212 C12H10N3O+; m/z = 73 C3H9Si+.
N-[6-(Фуран-3-ил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 120 мг N-[6-(фуран-3-ил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 5 см3 тетрагидрофурана добавляют 1,95 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране. Реакционную среду нагревают при температуре 66оС в течение 17 часов. Затем нагревание прекращают и добавляют 50 см3 этилацетата. Промывают с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2 см), элюируя смесью этилацетата и циклогексана (в соотношении 30:70 по объемам) и собирая фракции по 15 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 10 см3 диизопропилового эфира. Отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре, получая, после высушивания (90 Па; 50оС), 35 мг N-[6-(фуран-3-ил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 195оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т уш., J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,39 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,06 (с уш., 1Н), 7,34 (д уш., J= 9 Гц, 1Н), 7,60 (с уш., 1Н), 7,70-7,85 (м, 2Н), 8,27 (с уш., 1Н), 10,29 (массив, 1Н), 12,62 (массив, 1Н).
Пример 32
N-[6-[4-(Фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше в примере 25, в 30 см3 диоксана добавляют 930 мг 4-бензилоксифенилбороновой кислоты, 1,24 г фторида цезия, 13 мг ацетата палладия и, наконец, 31 мг 2-дициклогексилфосфин-2-(N,N-диметиламино)бифенила. Затем нагревают при температуре 100оС в течение 5 часов. После этого выдерживают до достижения снова температуры 19оС, затем фильтруют через стеклянный пористый фильтр и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток промывают с помощью 50 см3 тетрагидрофурана и 50 см3 дистиллированной воды. Обрабатывают с помощью 150 см3 этилацетата, 50 см3 дистиллированной воды и 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении в вышеописанных условиях. Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам) и собирая фракции по 35 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Получают 1,2 г N-[6-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла оранжевого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,08 (с, 9Н), 0,83 (т уш., J= 8 Гц, 2Н), 0,99 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,42 (т уш., J= 7 Гц, 2Н), 3,57 (т уш., J= 8 Гц, 2Н), 5,21 (с, 2Н), 5,73 (с, 2Н), 7,16 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,30-7,50 (м, 4Н), 7,51 (д уш., J= 7,5 Гц, 2Н), 7,73 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,85-7,95 (м, 2Н), 10,46 (массив, 1Н).
N-[6-[4-(Фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1,2 г N-[6-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 30 см3 тетрагидрофурана добавляют 14 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране. Реакционную среду нагревают при температуре 66оС в течение 17 часов. Затем нагревание прекращают и добавляют 75 см3 этилацетата. Промывают с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам) и собирая фракции по 30 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают 2 раза по 2 см3 диизопропилового эфира. Отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре, получая, после высушивания (90 Па; 50оС), 220 мг N-[6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 220оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 1,00 (т уш., J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,41 (т, J= 7 Гц, 2Н), 5,20 (с, 2Н), 7,15 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,30-7,50 (м, 3Н), 7,33 (д уш., J= 9 Гц, 1Н), 7,51 (д уш., J= 7,5 Гц, 2Н), 7,57 (с уш., 1Н), 7,68 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,83 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,31 (массив, 1Н), 12,64 (массив, 1Н).
Пример 33
N-[6-(4-Гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 200 мг N-[6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]-бутанамида, описанного выше, в 7,5 см3 ацетонитрила добавляют 0,15 см3 иодтриметилсилана, затем 5 см3 тетрагидрофурана и среду нагревают при температуре 82оС в течение 2 часов. Добавляют 0,15 см3 иодтриметилсилана и продолжают нагревание в течение 17 часов. Реакционную среду затем выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа; 40оС). Остаток обрабатывают с помощью 75 см3 этилацетата, затем промывают 2 раза по 50 см3 насыщенного водного раствора сульфата натрия и с помощью 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 45оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 1,5 см), элюируя этилацетатом и собирая фракции по 30 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток промывают 3 раза по 5 см3 диизопропилового эфира. Его отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре и, после высушивания (90 Па; 40оС), получают 100 мг N-[6-(4-(гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]-бутанамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 235оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т уш., J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7,5 Гц, 2Н), 6,88 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,29 (д уш., J= 9 Гц, 1Н), 7,51 (с уш., 1Н), 7,55 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,80 (д, J= 9 Гц, 1Н), 9,56 (с уш., 1Н), 12,29 (массив, 1Н).
Пример 34
N-[6-Хлор-1Н-индазол-3-ил]бензоламид
К 1 г 6-хлор-1Н-индазол-3-амина в 15 см3 пиридина, при охлаждении до температуры 3оС, добавляют 0,69 см3 бензоилхлорида. Среду выдерживают при достижении снова температуры 19оС в течение 12 часов и реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 25 см3 этилацетата и 25 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу промывают с помощью 25 см3 дистиллированной воды и 25 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4 см), элюируя смесью дихлорметана и метанола (в соотношении 99:1 по объемам) и собирая фракции по 15 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 45оС) получают 990 мг N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]бензоламида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 188оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 7,13 (дд, J= 9 и 1,5 Гц, 1Н), 7,50-7,70 (м, 3Н), 7,59 (с уш., 1Н), 7,82 (д, J= 9 Гц, 1Н), 8,10 (д уш., J= 7,5 Гц, 2Н), 10,88 (массив, 1Н), 12,95 (массив, 1Н).
Пример 35
N-[6-(3,5-Дифторфенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше в примере 25, в 30 см3 диоксана добавляют 645 мг 3,4-дифторфенилбороновой кислоты, 1,24 г фторида цезия, 13 мг ацетата палладия и, наконец, 31 мг 2-дициклогексилфосфин-2-(N,N-диметиламино)бифенила. Затем нагревают при температуре 100оС в течение 17 часов. После этого выдерживают до достижения снова температуры 19оС, затем фильтруют через стеклянный пористый фильтр и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 75 см3 этилацетата и 50 см3 дистиллированной воды. Нерастворимую часть отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении в вышеописанных условиях. Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам) и собирая фракции по 35 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Получают 1,1 г N-[6-(3,5-дифторфенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла оранжевого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,08 (с, 9Н), 0,85 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,70 (м, 2Н), 2,43 (т, J= 7,5 Гц, 2Н), 3,59 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,77 (с, 2Н), 7,28 (тт, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,55 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,59 (м, 2Н), 7,95 (д, J= 9 Гц, 1Н), 8,12 (с уш., 1Н), 10,53 (массив, 1Н).
N-[6-(3,5-Дифторфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1,1 г N-[6-(3,5-дифторфенил)-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 30 см3 тетрагидрофурана добавляют 14 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране. Реакционную среду нагревают при температуре 66оС в течение 18 часов. Затем нагревание прекращают и добавляют 100 см3 этилацетата. Промывают 2 раза по 50 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 60:40 по объемам) и собирая фракции по 35 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают 2 раза по 5 см3 диизопропилового эфира. Отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре и высушивают (90 Па; 50оС), получая 340 мг N-[6-(3,5-дифторфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 260оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 1,00 (т, J= 7 Гц, 3Н), 1,70 (м, 2Н), 2,42 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,27 (тт, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,43 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,52 (м, 2Н), 7,76 (с уш., 1Н), 7,90 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,37 (массив, 1Н), 12,83 (массив уш., 1Н).
Пример 36
N-[6-(3-Тиофенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше в примере 25, в 30 см3 диоксана добавляют 522 мг 3-тиенилбороновой кислоты, 1,24 г фторида цезия, 13 мг ацетата палладия и, наконец, 31 мг 2-дициклогексилфосфин-2-(N,N-диметиламино)бифенила. Затем нагревают при температуре 100оС в течение 2 часов. Добавляют 31 мг 2-дициклогексилфосфин-2-(N,N-диметиламино)бифенила и 13 мг ацетата палладия и кипятят с обратным холодильником в течение 17 часов. Потом выдерживают до достижения снова температуры 19оС, после чего фильтруют через стеклянный пористый фильтр и добавляют 75 см3 этилацетата и 50 см3 дистиллированной воды. Нерастворимую часть отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, затем выпаривают при пониженном давлении в вышеописанных условиях. Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 90:10 по объемам) и собирая фракции по 50 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Получают 570 мг N-[6-(3-тиофенил)-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,08 (с, 9Н), 0,85 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,99 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,42 (т, J= 7,5 Гц, 2Н), 3,58 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,72 (с, 2Н), 7,55 (дд, J= 8,5 и 1,5 Гц, 1Н), 7,71 (д, J= 2 Гц, 2Н), 7,88 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 8,00 (т, J= 2 Гц, 1Н), 8,02 (с уш., 1Н), 10,45 (массив, 1Н).
N-[6-(3-Тиофенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 570 мг N-[6-(3-тиофенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 20 см3 тетрагидрофурана добавляют 8,2 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране. Реакционную среду нагревают при температуре 66оС в течение 18 часов. Затем нагревание прекращают и добавляют 75 см3 этилацетата. Промывают 2 раза по 50 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 60:40 по объемам) и собирая фракции по 20 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают 2 раза по 5 см3 диизопропилового эфира. Отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 40оС), получая, после высушивания (90 Па; 50оС), 260 мг N-[6-(3-тиофенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 198оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,45 (д уш., J= 9 Гц, 1Н), 7,60-7,75 (м, 2Н), 7,70 (с уш., 1Н), 7,82 (д, J= 9 Гц, 1Н), 7,95 (дд, J= 3 и 1,5 Гц, 1Н), 10,32 (массив, 1Н), 12,66 (массив уш., 1Н).
Пример 37
N-[6-Хлор-1Н-индазол-3-ил]-2-тиофенацетамид
К 1 г 6-хлор-1Н-индазол-3-амина в 15 см3 пиридина, при охлаждении до температуры 3оС, добавляют 0,73 см3 2-тиофенацетилхлорида. Среду выдерживают при достижении снова температуры 19оС в течение 21 часа и реакционную среду выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 25 см3 этилацетата, 10 см3 тетрагидрофурана и 25 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу промывают с помощью 25 см3 дистиллированной воды и 25 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр, промывают с помощью 5 см3 диметилформамида, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4 см), элюируя смесью дихлорметана и метанола (в соотношении 99:1 по объемам) и собирая фракции по 15 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 45оС) получают 210 мг N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-2-тиофенацетамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 210оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 3,99 (с, 2Н), 6,95-7,10 (м, 2Н), 7,09 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,43 (дд, J= 5 и 1,5 Гц, 1Н), 7,53 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,82 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,76 (массив, 1Н), 12,50-13,20 (массив уш., 1Н).
Пример 38
N-[5-[[(3-Фторфенил)сульфонил]амино]-1Н-индазол-3-ил]бензамид
N-[5-[[(3-Фторфенил)сульфонил]амино]-1Н-индазол-3-ил]бензамид может быть получен из 0,45 г N-(5-амино-1Н-индазол-3-ил)бензамида, 10 см3 пиридина и 0,35 г (3-фторфенил)сульфонилхлорида. Таким образом получают 0,6 г N-[5-[[(3-фторфенил)-сульфонил]амино]-1Н-индазол-3-ил]бензамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 225оС (анализ для С20Н15FN4O3S: рассчитано, %: С: 58,53; Н: 3,68; F: 4,63; N: 13,65; О: 11,69; S: 7,81; найдено, %: С: 58,38; Н: 3,42; N: 13,56; S: 7,44).
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 7,10 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,39 (д, J= 9 Гц, 1Н), 7,40-7,70 (м, 7Н), 7,42 (с уш., 1Н), 8,07 (д уш., J= 7,5 Гц, 2Н), 10,20 (массив уш., 1Н), 10,72 (с уш., 1Н), 12,77 (с уш., 1Н).
N-(5-Амино-1Н-индазол-3-ил)бензамид может быть получен из 0,6 г N-(5-нитро-1Н-индазол-3-ил)бензамида, 21 см3 этанола, 4,2 г сульфата двухвалентного железа, 6,6 см3 воды и 5,1 см3 32 %-ного раствора гидроксида аммония. Таким образом получают 0,4 г N-(5-амино-1Н-индазол-3-ил)бензамида в виде порошка желтого цвета, плавящегося при температуре 116оС.
N-(5-Нитро-1Н-индазол-3-ил)бензамид может быть получен следующим образом: к раствору 0,6 г 5-нитро-1Н-индазол-3-амина и 5 см3 пиридина, охлажденному до температуры 0оС, добавляют по каплям 0,39 см3 бензоилхлорида. Среду доводят до температуры около 20оС и выдерживают при перемешивании в течение 18 часов. После добавления 20 см3 дистиллированной воды среду экстрагируют с помощью 20 см3 и 10 см3 этилацетата. Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют путем выпаривания при пониженном давлении. Таким образом полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем при использовании смеси дихлорметана и метанола (в соотношении 99:1 по объемам) в качестве элюирующего средства. Таким образом получают 0,9 г N-(5-нитро-1Н-индазол-3-ил)бензамида в виде твердого вещества оранжевого цвета, плавящегося при температуре 231 оС.
Пример 39
N-[6-(2-Фенилэтил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К раствору 0,8 см3 стирола в 35 см3 диоксана шприцом добавляют 27,2 см3 9-борабицикло[3,3,1]нонана и нагревают при температуре 75оС в течение 1 часа. К охлажденному раствору добавляют 5,5 см3 5 н. раствора гидроксида натрия, затем последовательно 1 г N-[6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, полученного согласно примеру 25, 1,2 г фторида цезия, 32,2 мг 2-дициклогексилфосфин-2'-(N,N-диметиламино)бифенила, 12,3 мг ацетата палладия и кипятят с обратным холодильником в течене 3 часов. После охлаждения добавляют 50 см3 воды и 75 см3 этилацетата; органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 40оС), получая 4,5 г сырого продукта, который хроматографируют под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 75:25 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 40оС), получая 1,4 г N-[6-(2-фенилэтил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,06 (с, 9Н), 0,83 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,97 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,67 (м, 2Н), 2,39 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,00 (м, 4Н), 3,53 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,62 (с, 2Н), 7,04 (д уш., J= 8,5 Гц, 1Н), 7,15-7,40 (м, 5Н), 7,50 (с уш., 1Н), 7,74 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 10,38 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 437 M+;
m/z = 320 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 309 [M-C6H12OSi]+.
N-[6-(2-Фенилэтил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К раствору 1,4 г N-[6-(2-фенилэтил)-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 40 см3 тетрагидрофурана добавляют 19,2 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. К реакционной среде добавляют 100 см3 этилацетата и органическую фазу промывают последовательно с помощью 100 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, 100 см3 воды и 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 1,4 г сырого продукта в виде масла оранжевого цвета, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 30:70 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, концентрируют досуха, получая 0,43 г масла желтого цвета, из которого, после порошкования в 20 см3 диизопропилового эфира и отфильтровывания, получают 0,34 г твердого вещества белого цвета 70 %-ной чистоты. После очистки высокоэффективной жидкостной хроматографией с масс-спектрометрией получают 0,11 г продукта, который порошкуют в 10 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают и промывают с помощью 5 см3 диизопропилового эфира; продукт высушивают при пониженном давлении (90 Па; 40оС), получая 0,10 г N-[6-(2-фенилэтил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 175оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,97 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,67 (м, 2Н), 2,38 (т, J= 7 Гц, 2Н), 2,99 (м, 4Н), 6,97 (д уш., J= 9 Гц, 1Н), 7,15-7,35 (м, 5Н), 7,20 (с уш., 1Н), 7,77 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,22 (с уш., 1Н), 12,44 (с уш., 1Н).
Пример 40
6,7-Дифтор-1Н-индазол-3-амин
К 0,46 см3 2,3,4-трифторбензонитрила в 10 см3 абсолютного этанола добавляют 0,32 см3 гидразинмоногидрата. Среду нагревают при температуре 75оС в течение 17 часов, затем добавляют 10 см3 этилацетата, 5 см3 тетрагидрофурана и 5 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу декантируют и повторно промывают с помощью 10 см3 дистиллированной воды, затем 10 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Полученный остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 1,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 50:50 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 40оС). После высушивания (90 Па; 40оС) получают 100 мг 6,7-дифтор-1Н-индазол-3-амина в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 183оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 5,57 (массив, 2Н), 6,93 (м, 1Н), 7,52 (ддд, J= 8,5 - 4,5 и 1 Гц, 1Н), 12,01 (массив, 1Н).
N-(6,7-Дифтор-1Н-индазол-3-ил)бутанамид
К 1 г 6,7-дифтор-1Н-индазол-3-амина, описанного выше, в 15 см3 пиридина, после охлаждения до температуры 3оС, добавляют 0,61 см3 бутирилхлорида, затем выдерживают при достижении снова комнатной температуры в течение 76 часов. Реакционную среду концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 40оС) и остаток обрабатывают с помощью 25 см3 этилацетата и 25 см3 воды. Органическую фазу промывают с помощью 25 см3 дистиллированной воды, затем 25 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. После высушивания над сульфатом магния, фильтрации и концентрирования при пониженном давлении (2 кПа; 40оС) полученный остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3 см), элюируя смесью дихлорметана и метанола (в соотношении 98:2 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, затем выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 40оС). После высушивания (90 Па; 40оС) получают 596 мг N-(6,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)бутанамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 191оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,97 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,67 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,10 (м, 1Н), 7,63 (дд уш., J= 9 и 4,5 Гц, 1Н), 10,47 (массив уш., 1Н), 13,35 (массив уш., 1Н).
Пример 41
N-[6-(4-Метоксифенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше в примере 25, в 30 см3 диоксана добавляют 900 мг 4-метоксифенилбороновой кислоты, 1,24 г фторида цезия, 13,5 мг ацетата палладия и, наконец, 31 мг 2-дициклогексилфосфин-2'-(N,N-диметиламино)бифенила. Затем нагревают при температуре 100оС в течение 20 часов и выдерживают при достижении снова температуры 19оС в течение 72 часов, после чего реакционную среду фильтруют через стеклянный пористый фильтр и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 50 см3 этилацетата и 50 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу повторно промывают с помощью 50 см3 дистиллированной воды и 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем выпаривают при пониженном давлении в вышеописанных условиях. Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 50оС) получают 1 г N-[6-(4-метоксифенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,09 (с, 9Н), 0,83 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,97 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,41 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,56 (т, J= 8 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 5,72 (с уш., 2Н), 7,08 (д уш., J= 8,5 Гц, 2Н), 7,42 (д уш., J= 8,5 Гц, 1Н), 7,72 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,85-7,95 (м, 2Н), 10,45 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 437 M+;
m/z = 320 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 309 [M-C6H12OSi]+.
N-[6-(4-Метоксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-(4-метоксифенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 30 см3 тетрагидрофурана добавляют 13,6 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране, затем реакционную среду нагревают при температуре 66оС в течение 19 часов. После этого нагревание прекращают и добавляют 75 см3 этилацетата. Промывают 2 раза по 50 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью этилацетата и циклогексана (в соотношении 60:40 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают 10 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают и промывают 2 раза по 5 см3 диизопропилового эфира, затем 2 раза по 5 см3 этилацетата; после высушивания (90 Па; 50оС) получают 500 мг N-[6-(4-метоксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде продукта белого цвета, плавящегося при температуре 210оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,99 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,41 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,83 (с, 3Н), 7,06 (д м, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,33 (дд, J= 9 и 1,5 Гц, 1Н), 7,56 (с уш., 1Н), 7,78 (д м, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,83 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,31 (массив, 1Н), 12,62 (массив, 1Н).
Пример 42
N-[6-[4-(Метилтио)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше в примере 25, в 30 см3 диоксана добавляют 0,81 г 86 %-ной 4-метилтиофенилбороновой кислоты, 1,24 г фторида цезия, 13,5 мг ацетата палладия и, наконец, 31 мг 2-дициклогексилфосфин-2-(N,N-диметиламино)бифенила. Затем нагревают при температуре 100оС в течение 20 часов и выдерживают при достижении снова комнатной температуры в течение 72 часов, после чего реакционную среду фильтруют через стеклянный пористый фильтр и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Обработку и очистку осуществляют по аналогии с вышеприведенным примером 41; таким образом получают 0,60 г N-[6-(4-метилтиофенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,09 (с, 9Н), 0,83 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,97 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,41 (т, J= 7 Гц, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 3,57 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,73 (с, 2Н), 7,40 (д уш., J= 8,5 Гц, 2Н), 7,45 (дд, J= 8,5 и 1,5 Гц, 1Н), 7,75 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,91 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 10,47 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 455 M+;
m/z = 338 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 327 [M-C6H12OSi]+.
N-[6-(4-Метилтиофенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 600 мг N-[6-[4-(метилтио)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 30 см3 тетрагидрофурана добавляют 7,9 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране. Реакционную среду нагревают при температуре 66оС в течение 18 часов, затем нагревание прекращают и добавляют 75 см3 этилацетата. Промывают 2 раза по 50 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью этилацетата и циклогексана (в соотношении 60:40 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 10 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают и промывают 2 раза по 5 см3 диизопропилового эфира, затем 2 раза по 3 см3 этилацетата; после высушивания (90 Па; 50оС) получают 320 мг N-[6-[4-(метилтио)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде продукта белого цвета, плавящегося при температуре 225оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,99 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 2,54 (с, 3Н), 7,36 (дд, J= 9 и 1,5 Гц, 1Н), 7,39 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,62 (с уш., 1Н), 7,70 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,86 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,33 (массив, 1Н), 12,69 (массив, 1Н).
Пример 43
N-[6-[4-(Трифторметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше в примере 25, в 30 см3 диоксана добавляют 840 мг 4-трифторметоксифенилбороновой кислоты, 1,24 г фторида цезия, 13,5 мг ацетата палладия и, наконец, 31 мг 2-дициклогексилфосфин-2-(N,N-диметиламино)бифенила. Затем нагревают при температуре 102оС в течение 20 часов, после чего выдерживают до достижения снова комнатной температуры и реакционную среду разбавляют с помощью 75 см3 этилацетата, фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Обработку и очистку осуществляют по аналогии с вышеприведенным примером 41. Таким образом получают 1 г N-[6-[4-(трифторметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,09 (с, 9Н), 0,83 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,42 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,57 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,74 (с уш., 2Н), 7,46 (дд, J= 8,5 и 1,5 Гц, 1Н), 7,50 (д уш., J= 8,5 Гц, 2Н), 7,90 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,94 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 7,99 (с уш., 1Н), 10,49 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 493 M+;
m/z = 376 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 365 [M-C6H12OSi]+.
N-[6-(4-Трифторметоксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-[4-(трифторметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 30 см3 тетрагидрофурана добавляют 12,1 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране. Реакционную среду нагревают при температуре 66оС в течение 18 часов. Затем нагревание прекращают и добавляют 75 см3 этилацетата. Промывают 2 раза по 50 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью этилацетата и циклогексана (в соотношении 60:40 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 10 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре и промывают последовательно с помощью 10 см3 диизопропилового эфира, затем 2 раза по 2 см3 этилацетата. После высушивания (90 Па; 50оС) получают 520 мг N-[6-[4-(трифторметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде продукта белого цвета, плавящегося при температуре 234оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,99 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,41 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,38 (д уш., J= 9 Гц, 1Н), 7,52 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,67 (с уш., 1Н), 7,86 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,89 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,36 (массив, 1Н), 12,75 (массив, 1Н).
Пример 44
N-[6-(2-Пропенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, полученного согласно примеру 25, в 30 см3 диоксана последовательно добавляют 1,24 г фторида цезия, 0,77 см3 2-аллил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана, 31,5 мг 2-дициклогексилфосфин-2'-(N,N-диметиламино)бифенила, 13,5 мг ацетата палладия и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную среду фильтруют, обрабатывают 2 раза по 50 см3 этилацетата и органическую фазу промывают последовательно с помощью 50 см3 воды и 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. После декантации органической фазы, высушивания над сульфатом натрия, фильтрации и концентрирования досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС) получают 1,3 г масла коричневого цвета, которое очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 90:10 по объемам). После концентрирования и высушивания (90 Па; 45оС) получают 0,72 г N-[6-(2-пропенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета 75 %-ной чистоты.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,08 (с, 9Н), 0,82 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,96 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,66 (м, 2Н), 2,39 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,45-3,60 (м, 4Н), 5,05-5,20 (м, 2Н), 5,62 (с, 2Н), 6,02 (м, 1Н), 6,98 (д уш., J= 8,5 Гц, 1Н), 7,45 (с уш., 1Н), 7,75 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 10,38 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 373 M+;
m/z = 256 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 245 [M-C6H12OSi]+.
N-[6-(1-Пропенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К раствору 0,70 г N-[6-(1-пропенил)-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в 25 см3 тетрагидрофурана добавляют 11,2 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. В реакционную среду добавляют 75 см3 этилацетата и органическую фазу промывают последовательно 2 раза по 50 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 2 раза по 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 0,70 г твердого вещества каштанового цвета. Сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). После концентрирования фракций получают 0,30 г смеси, содержащей 50 % целевого продукта. Путем последней высокоэффективной жидкостной хроматографии (колонка Hypurity; С18, 5 мкм; длина 100 мм, диаметр 30 мм; элюирующее средство: смесь метанола, ацетонитрила и воды (в соотношении 38:38:24 по объемам), содержащая 0,05 % трифторуксусной кислоты; расход 20 см3/мин) и концентрирования досуха фракций, обработки с помощью 5 см3 этилацетата, отфильтровывания и высушивания (90 Па; 45оС) получают 12 мг N-[6-(1-пропенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 195оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,97 (т уш., J= 7,5 Гц, 3Н), 1,66 (м, 2Н), 1,89 (д уш., J= 6 Гц, 3Н), 2,37 (т, J= 7 Гц, 2Н), 6,38 (м, 1Н), 6,55 (д уш., J= 16 Гц, 1Н), 7,17 (д уш., J= 8,5 Гц, 1Н), 7,29 (с уш., 1Н), 7,69 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,24 (массив, 1Н), 12,52 (массив, 1Н).
Пример 45
N-[6-Хлор-1Н-индазол-3-ил]-2-пиридинкарбоксамид
К 1 г 6-хлор-1Н-индазол-3-амина в 15 см3 пиридина добавляют 4,2 см3 диизопропилэтиламина. Реакционную среду охлаждают до температуры 8оС и добавляют 1,08 г пиколиноилхлоридгидрохлорида и выдерживают при достижении снова комнатной температуры в течение 18 часов. Реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 40оС), затем остаток обрабатывают с помощью 25 см3 этилацетата и 25 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу промывают с помощью 25 см3 воды, затем 25 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. После высушивания над сульфатом магния, фильтрации и концентрирования при пониженном давлении (2 кПа; 40оС) остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3 см), элюируя смесью дихлорметана и метанола (в соотношении 99:1 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС) и остаток обрабатывают 2 раза по 15 см3 диизопропилового эфира. После отфильтровывания на стеклянном пористом фильтре и высушивания при пониженном давлении (90 Па; 50оС) получают 572 мг N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-2-пиридинкарбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 177оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 7,14 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,60 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,73 (ддд, J= 6,5 - 5 и 1,5 Гц, 1Н), 7,95 (д, J= 9 Гц, 1Н), 8,12 (т дд, J= 7,5 и 2 Гц, 1Н), 8,21 (д уш., J= 7,5 Гц, 1Н), 8,79 (д уш., J= 5 Гц, 1Н), 10,50-11,40 (массив уш., 1Н), 12,30-13,40 (массив т уш., 1Н).
Пример 46
N-[6-(4-Фторфенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного в примере 25, в 30 см3 диоксана добавляют 840 мг 4-фторфенилбороновой кислоты, 1,24 г фторида цезия, 13,5 мг ацетата палладия и, наконец, 31 мг 2-дициклогексилфосфин-2-(N,N-диметиламино)бифенила. Затем нагревают при температуре 102оС в течение 22 часов, после чего выдерживают до достижения снова комнатной температуры. Реакционную среду обрабатывают с помощью 75 см3 этилацетата, фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Обработку и очистку осуществляют по аналогии с примером 41. Таким образом получают 580 мг N-[6-(4-фторфенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,09 (с, 9Н), 0,83 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,97 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,41 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,56 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,73 (с, 2Н), 7,35 (т, J= 9 Гц, 2Н), 7,44 (дд уш., J= 9 и 1,5 Гц, 1Н), 7,82 (дд, J= 9 и 5,5 Гц, 2Н), 7,92 (д, J= 9 Гц, 1Н), 7,94 (с уш., 1Н), 10,48 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 427 M+;
m/z = 310 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 299 [M-C6H12OSi]+.
N-[6-(4-Фторфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 580 мг N-[6-(4-фторфенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 30 см3 тетрагидрофурана добавляют 8,1 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране и реакционную среду нагревают при температуре 66оС в течение 22 часов. Затем нагревание прекращают и добавляют 75 см3 этилацетата, промывают с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 40:60 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 10 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают и промывают последовательно с помощью 5 см3 диизопропилового эфира и 2 раза по 3 см3 этилацетата; после высушивания (90 Па; 50оС) получают 250 мг N-[6-(4-фторфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде продукта белого цвета, плавящегося при температуре 232оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,39 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,30 (д, J= 9 Гц, 1Н), 7,32 (т, J= 9 Гц, 2Н), 7,61 (с уш., 1Н), 7,78 (дд, J= 9 и 6 Гц, 2Н), 7,87 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,33 (массив, 1Н), 12,70 (массив, 1Н).
Пример 47
N-[6-[4-(1,1-Диметилэтил))фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного в примере 25, в 30 см3 диоксана добавляют 840 мг 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты, 1,24 г фторида цезия, 13,5 мг ацетата палладия и, наконец, 31 мг 2-дициклогексилфосфин-2-(N,N-диметиламино)бифенила. Затем нагревают при температуре 102оС в течение 21 часа, после чего выдерживают до достижения снова комнатной температуры и реакционную среду разбавляют с помощью 75 см3 этилацетата, фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Обработку и очистку осуществляют по аналогии с примером 41. Таким образом получают 1,13 г N-[6-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,08 (с, 9Н), 0,83 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,35 (с, 9Н), 1,68 (м, 2Н), 2,41 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,57 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,72 (с уш., 2Н), 7,44 (д уш., J= 9 Гц, 1Н), 7,53 (д уш., J= 8 Гц, 2Н), 7,70 (д уш., J= 8 Гц, 2Н), 7,89 (д, J= 9 Гц, 1Н), 7,91 (с уш., 1Н), 10,46 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 465 M+;
m/z = 348 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 337 [M-C6H12OSi]+.
N-[6-[4-(1,1-Диметилэтил)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1,13 г N-[6-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 30 см3 тетрагидрофурана добавляют 14,6 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране. Реакционную среду нагревают при температуре 66оС в течение 22 часов, затем нагревание прекращают и добавляют 75 см3 этилацетата, органическую фазу промывают с помощью 75 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 10 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре и промывают последовательно с помощью 10 см3 диизопропилового эфира, затем 2 раза по 5 см3 этилацетата. После высушивания (90 Па; 50оС) получают 320 мг N-[6-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде продукта белого цвета, плавящегося при температуре 246оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,99 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,36 (с, 9Н), 1,70 (м, 2Н), 2,41 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,36 (д уш., J= 9 Гц, 1Н), 7,52 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,61 (с уш., 1Н), 7,66 (д уш., J= 8,5 Гц, 2Н), 7,85 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,32 (массив, 1Н), 12,66 (массив, 1Н).
Пример 48
N-[6-Бром-7-амино-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 510 мг N-[6-бром-7-нитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного в примере 29, в 20 см3 этанола, при охлаждении до температуры 5оС, добавляют по каплям раствор 4,25 г гептагидрата сульфата двухвалентного железа в 25 см3 воды. Температуру снова повышают до 28оС, перемешивают в течение 30 минут, затем добавляют 5,2 см3 28%-ного раствора гидроксида аммония и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, потом добавляют еще 2 раза по 1,5 см3 28%-ного раствора гидроксида аммония и перемешивают еще в течение 10 минут, фильтруют в горячем состоянии при использовании стеклянного пористого фильтра с целитом. Осадок промывают с помощью 20 см3 метанола и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 40оС). Остаток обрабатывают с помощью 50 см3 этилацетата, промывают с помощью 25 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, затем 25 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 40оС). После высушивания (90 Па; 50оС) получают 55 мг N-[6-бром-7-амино-1Н-индазол-3-ил]-бутанамида в виде твердого вещества сиреневого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,95 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,65 (м, 2Н), 2,35 (т, J= 7 Гц, 2Н), 5,47 (с уш., 2Н), 6,901 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 7,00 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 10,18 (с уш., 1Н), 12,38 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 296 M+;
m/z = 226 [M-C4H6O]+.
Пример 49
N-[6-[4-(Трифторметил)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного в примере 25, в 30 см3 диоксана добавляют 775 мг 4-трифторметилфенилбороновой кислоты, 1,24 г фторида цезия, 13,5 мг ацетата палладия и, наконец, 31 мг 2-дициклогексилфосфин-2-(N,N-диметиламино)бифенила. Затем кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, после чего выдерживают до достижения снова комнатной температуры и реакционную среду разбавляют с помощью 75 см3 этилацетата, фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Обработку и очистку осуществляют по аналогии с примером 41. Таким образом получают 1 г N-[6-[4-(трифторметил)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета 95%-ной чистоты.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,09 (с, 9Н), 0,83 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,42 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,56 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,75 (с, 2Н), 7,52 (д уш., J= 8,5 Гц, 1Н), 7,88 (д уш., J= 8,5 Гц, 2Н), 7,97 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 8,01 (д уш., J= 8,5 Гц, 2Н), 8,07 (с уш., 1Н), 10,51 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 477 M+;
m/z = 360 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 349 [M-C6H12OSi]+.
N-[6-[4-(Трифторметил)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К раствору 1 г N-[6-[4-(трифторметил)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в 30 см3 тетрагидрофурана добавляют 12,6 см3 тетрабутиламмоний-фторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную среду разбавляют с помощью 75 см3 этилацетата и органическую фазу промывают последовательно 2 раза по 50 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 2 раза по 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 0,95 г твердого вещества каштанового цвета. Сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 60:40 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 0,60 г кристаллов кремового цвета, которые обрабатывают с помощью 10 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении (90 Па; 50оС), получая 0,47 г N-[6-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре выше 260оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,41 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,42 (дд, J= 9 и 1,5 Гц, 1Н), 7,73 (с уш., 1Н), 7,85 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,92 (д, J= 9 Гц, 1Н), 7,97 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 10,37 (массив, 1Н).
Пример 50
N-[6-(4-Метилфенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного в примере 25, в 30 см3 диоксана добавляют 555 мг 4-метилфенилбороновой кислоты, 1,24 г фторида цезия, 13,5 мг ацетата палладия и, наконец, 31 мг 2-дициклогексилфосфин-2-(N,N-диметиламино)бифенила, затем нагревают при температуре 104оС в течение 5 часов 30 минут и выдерживают при достижении снова комнатной температуры в течение 16 часов. Реакционную среду разбавляют с помощью 75 см3 этилацетата, фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Обработку и очистку осуществляют по аналогии с примером 41. Получают 1,1 г N-[6-(4-метилфенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,09 (с, 9Н), 0,83 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,97 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 2,41 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,56 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,73 (с, 2Н), 7,32 (д уш., J= 8 Гц, 2Н), 7,44 (д уш., J= 9 Гц, 1Н), 7,68 (д уш., J= 8 Гц, 2Н), 7,90 (д, J= 9 Гц, 1Н), 7,92 (с уш., 1Н), 10,46 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 423 M+;
m/z = 306 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 295 [M-C6H12OSi]+.
N-[6-(4-Метилфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К раствору 1,1 г N-[6-(4-метилфенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 30 см3 тетрагидрофурана добавляют 14,6 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране. Реакционную среду нагревают при температуре 66оС в течение 18 часов, затем нагревание прекращают. В реакционную среду добавляют 75 см3 этилацетата и органическую фазу промывают 2 раза по 50 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью этилацетата и циклогексана (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 10 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают и промывают последовательно с помощью 10 см3 диизопропилового эфира, затем 3 раза по 3 см3 этилацетата. После высушивания (90 Па; 50оС), получают 500 мг N-[6-(4-метилфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде продукта белого цвета, плавящегося при температуре 210оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (д, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,31 (д, J= 8 Гц, 2Н), 7,35 (м, 1Н), 7,59 (с уш., 1Н), 7,63 (д, J= 8 Гц, 2Н), 7,85 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,32 (с уш., 1Н), 12,65 (массив, 1Н).
Пример 51
N-[6-Бром-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]-бутанамид
К суспензии 1,1 г гидрида натрия (60 %-ный в масле) в 20 см3 диметилформамида, охлажденной до температуры 0оС, добавляют по каплям раствор 6 г N-(6-бром-1Н-индазол-3-ил)бутанамида, полученного согласно примеру 24, в 50 см3 диметилформамида, затем, при температуре 10оС, 4,5 см3 раствора 2-(триметилсилил)-этоксиметилхлорида в 10 см3 диметилформамида и реакционную среду выдерживают до достижения комнатной температуры. К реакционной среде добавляют 100 см3 этилацетата, затем промывают 2 раза по 50 см3 воды; органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС), получая 6,9 г твердого вещества. Сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя градиентом смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении от 100:0 до 90:10 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, концентрируют досуха, получая 2,9 г N-[6-бром-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества грязно-белого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,07 (с, 9Н), 0,83 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,97 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,67 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,53 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,67 (с, 2Н), 7,29 (дд, J= 9 и 1,5 Гц, 1Н), 7,82 (д, J= 9 Гц, 1Н), 8,01 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 10,54 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 411 M+;
m/z = 294 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 283 [M-C6H12OSi]+.
N-[6-(3,5-Дихлорфенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-бром-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 30 см3 диоксана добавляют 0,44 г 3,5-дихлорфенилбороновой кислоты, 0,64 г карбоната натрия в виде раствора в 18 см3 воды и 0,186 г тетракис-трифенилфосфинпалладия и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную среду разбавляют с помощью 75 см3 этилацетата и 50 см3 воды, затем среду фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Обработку и очистку осуществляют по аналогии с примером 41. Таким образом получают 0,90 г N-[6-(3,5-дихлорфенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде воска желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,09 (с, 9Н), 0,85 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,99 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,42 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,58 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,77 (с, 2Н), 7,53 (дд, J= 8,5 и 1,5 Гц, 1Н), 7,66 (т, J= 2 Гц, 1Н), 7,87 (д, J= 2 Гц, 2Н), 7,95 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 8,14 (с уш., 1Н), 10,51 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 477 M+;
m/z = 360 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 349 [M-C6H12OSi]+.
N-[6-(3,5-Дихлорфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-(3,5-дихлорфенил)-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 20 см3 тетрагидрофурана добавляют 11,2 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране, затем реакционную среду нагревают при температуре 65оС в течение 18 часов, нагревание прекращают и добавляют 75 см3 этилацетата. Органическую фазу промывают 2 раза по 50 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 50оС) получают 290 мг N-[6-(3,5-дихлорфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде продукта белого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т уш., J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,40 (д уш., J= 8,5 Гц, 1Н), 7,63 (т, J= 2 Гц, 1Н), 7,75 (с уш., 1Н), 7,81 (д, J= 2 Гц, 2Н), 7,89 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 10,37 (массив, 1Н), 12,70-12,95 (массив уш., 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 347 M+; m/z = 277 [M-C4H6O]+.
Пример 52
N-[6-Хлор-1Н-индазол-3-ил]-3,5-дихлорбензамид
К 1 г 6-хлор-1Н-индазол-3-амина в 15 см3 пиридина, после охлаждения на бане со льдом до температуры 3оС, добавляют 0,83 см3 3,5-дихлорбензоилхлорида, затем перемешивают в течение 10 минут при этой температуре и выдерживают при достижении снова комнатной температуры в течение 18 часов. Реакционную среду затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС) и остаток обрабатывают с помощью 25 см3 этилацетата и 25 см3 воды. Выпавший осадок отфильтровывают и, после высушивания (90 Па; 50оС), получают 700 мг N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-3,5-дихлорбензамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 240оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 7,15 (дд, J= 8,5 и 2 Гц, 1Н), 7,50-7,65 (м, 2Н), 7,72 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 7,79 (с уш., 1Н), 7,90 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 11,06 (с уш., 1Н).
Пример 53
N-[6-(4-Хлорфенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 900 мг N-[6-бром-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного в примере 51, в 40 см3 диоксана добавляют 512 мг 4-хлорфенилбороновой кислоты, 578 мг карбоната калия и 167 мг тетракистрифенилпалладия. Затем нагревают при температуре 104оС в течение 2 часов и выдерживают при достижении снова температуры 19оС в течение 16 часов. Реакционную среду разбавляют с помощью 75 см3 этилацетата, фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 100 см3 этилацетата и 50 см3 воды. Органическую фазу повторно промывают с помощью 25 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при понижденном давлении (2 кПа; 50оС); получают 600 мг N-[6-(4-хлорфенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде воска желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,09 (с, 9Н), 0,83 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,97 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,41 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,56 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,73 (с, 2Н), 7,46 (д уш,, J= 9 Гц, 1Н), 7,58 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,81 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,93 (д, J= 9 Гц, 1Н), 7,98 (с уш., 1Н), 10,49 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 443 M+;
m/z = 326 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 315 [M-C6H12OSi]+.
N-[6-(4-Хлорфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К раствору 600 мг N-[6-(4-хлорфенил)-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, полученного выше, в 20 см3 тетрагидрофурана добавляют 9,5 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране, затем реакционную среду нагревают при температуре 65оС в течение 18 часов, нагревание прекращают и добавляют 40 см3 этилацетата. Органическую фазу промывают 2 раза по 30 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем с помощью 30 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 50оС) получают 238 мг N-[6-(4-хлорфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде порошка бежевого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т уш., J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,35 (д уш., J= 8,5 Гц, 1Н), 7,55 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,64 (с уш., 1Н), 7,77 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,88 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 10,34 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 313 M+;
m/z = 243 [M-C4H6O]+.
Пример 54
N-[6-Хлор-1Н-индазол-3-ил]бензолпропанамидтрифторацетат
К 1 г 6-хлор-1Н-индазол-3-амина в 15 см3 пиридина, после охлаждения до температуры 5оС, добавляют 0,88 см3 гидроциннамоилхлорида, затем выдерживают при достижении снова комнатной температуры в течение 18 часов. Реакционную среду после этого концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС), затем обрабатывают с помощью 25 см3 этилацетата, 25 см3 воды и 10 см3 тетрагидрофурана. Декантированную органическую фазу промывают с помощью 25 см3 воды, затем 25 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия; после высушивания над сульфатом магния, фильтрации и концентрирования досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС) остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 15-40 мкм; диаметр 4 см), элюируя смесью дихлорметана и метанола (в соотношении 97:3 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Полученный загрязненный продукт повторно очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка Hypurity; С18, 5 мкм; длина 50 мм, диаметр 21 мм; элюирующее средство: градиент смеси ацетонитрила и воды (в соотношении от 5:95 до 95:5 по объемам), содержащей 0,05 % трифторуксусной кислоты; расход 10 см3/мин). После концентрирования фракций, содержащих целевой продукт, получают, после высушивания (90 Па; 50оС), 200 мг N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]бензолпропанамидтрифторацетата в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 224оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 2,73 (т, J= 7,5 Гц, 2Н), 2,97 (т, J= 7,5 Гц, 2Н), 7,06 (дд, J= 9 и 1,5 Гц, 1Н), 7,15-7,40 (м, 5Н), 7,51 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 7,77 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,44 (с уш., 1Н).
Пример 55
N-[6-(4-Этилфенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного в примере 25, в 30 см3 диоксана добавляют 612 мг 4-этилфенилбороновой кислоты, 1,24 г фторида цезия, 13,5 мг ацетата палладия и, наконец, 31 мг 2-дициклогексилфосфин-2-(N,N-диметиламино)бифенила, затем кипятят с обратным холодильником в течение 16 часов. Реакционную среду разбавляют с помощью 50 см3 этилацетата и 50 см3 воды, фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Обработку и очистку осуществляют по аналогии с примером 41. Еще загрязненный продукт повторно очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка Hypurity; С18, 5 мкм; длина 50 мм, диаметр 21 мм; элюирующее средство: смесь ацетонитрила и воды, содержащая 0,05 % трифторуксусной кислоты; расход 10 см3/мин). После концентрирования фракций, содержащих целевой продукт, и высушивания (90 Па; 45оС) получают 240 мг N-[6-(4-этилфенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета. Продукт прямо вводят на следующую стадию.
N-[6-(4-Этилфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К раствору 240 мг N-[6-(4-этилфенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 20 см3 тетрагидрофурана добавляют 3,3 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране. Среду затем нагревают при температуре 67оС в течение 17 часов, затем выдерживают до достижения снова комнатной температуры и добавляют 50 см3 этилацетата. Органическую фазу промывают 2 раза по 50 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, 2 раза по 50 см3 воды, декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 60:40 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 10 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре и промывают последовательно с помощью 2 см3 этилацетата, затем 10 см3 диизопропилового эфира. После высушивания (90 Па; 50оС) получают 80 мг N-[6-(4-этилфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 210оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т уш., J= 7,5 Гц, 3Н), 1,24 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,39 (т, J= 7 Гц, 2Н), 2,67 (д, J= 7,5 Гц, 2Н), 7,30-7,40 (м, 3Н), 7,59 (с уш., 1Н), 7,65 (д уш., J= 8 Гц, 2Н), 7,84 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,31 (массив, 1Н), 12,65 (массив, 1Н).
Пример 56
N-[6-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 740 мг N-[6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного в примере 25, в 25 см3 диоксана добавляют 766 мг бис(пинаколят)диборана, 917 мг фторида цезия, затем 9,9 мг ацетата палладия и, наконец, 23,6 мг 2-дициклогексилфосфин-2-(N,N-диметиламино)дифенила. Среду кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов, затем выдерживают до достижения снова комнатной температуры и добавляют 50 см3 этилацетата и 50 см3 воды. После фильтрации реакционной среды через стеклянный пористый фильтр с целитом промывают 2 раза по 50 см3 воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 630 мг N-[6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]-диоксаборолан-2-ил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,09 (с, 9Н), 0,82 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,96 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,34 (с, 12Н), 1,67 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,50 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,71 (с, 2Н), 7,39 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 7,83 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 10,45 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 459 M+;
m/z = 342 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 331 [M-C6H12OSi]+;
m/z = 272 [342-C4H6O]+.
N-[6-(4-Пиридинил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 320 мг N-[6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]-бутанамида, описанного выше, в 20 см3 диоксана добавляют 246 мг 4-иодпиридина, 10 см3 воды, 201 мг карбоната натрия и 69 мг тетракистрифенилфосфинпалладия. Среду затем кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов, после чего выдерживают до достижения снова комнатной температуры и добавляют 50 см3 этилацетата и 50 см3 воды. Объединенные органические фазы промывают с помощью 50 см3 дистиллированной воды, затем 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, потом сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Получают 280 мг N-[6-(4-пиридинил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,10 (с, 9Н), 0,83 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,42 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,57 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,76 (с, 2Н), 7,57 (дд уш., J= 8,5 и 1 Гц, 1Н), 7,82 (д уш., J= 6 Гц, 2Н), 7,98 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 8,16 (с уш., 1Н), 8,70 (д уш., J= 6 Гц, 2Н), 10,52 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 410 M+;
m/z = 293 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 282 [M-C6H12OSi]+.
N-[6-(4-Пиридинил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 280 мг N-[6-(4-пиридинил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 20 см3 тетрагидрофурана добавляют 4,1 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране, затем среду нагревают при температуре 67оС в течение 17 часов, после этого выдерживают до достижения снова комнатной температуры и добавляют 50 см3 этилацетата и 50 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу промывают с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем 50 см3 воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2 см), элюируя этилацетатом. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 10 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре, затем промывают последовательно с помощью 5 см3 этилацетата и 10 см3 диизопропилового эфира. После высушивания (90 Па; 50оС) получают 60 мг N-[6-(4-пиридинил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 200оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,99 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,41 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,47 (дд уш., J= 9 и 1 Гц, 1Н), 7,78 (д уш., J= 6 Гц, 2Н), 7,81 (с уш., 1Н), 7,93 (д, J= 9 Гц, 1Н), 8,67 (д уш., J= 6 Гц, 2Н), 10,38 (массив, 1Н), 12,84 (с уш., 1Н).
Пример 57
N-(5-Амино-1Н-индазол-3-ил)бутанамид
К раствору 2,05 г N-[5-нитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамида,описанного в примере 23, в 80 см3 этанола добавляют 20 г гептагидрата сульфата железа, растворенного в 50 см3 горячей воды; перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре и добавляют 24 см3 28%-ного раствора гидроксида аммония, затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, добавляют еще 10 см3 28%-ного раствора гидроксида аммония и перемешивают еще в течение 10 минут. Осадок отфильтровывают в горячем состоянии на стеклянном пористом фильтре с целитом, промывают метанолом до тех пор, пока фильтрат не станет бесцветным, и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 100 см3 этилацетата и промывают с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. После высушивания (90 Па; 50оС) получают 870 мг N-(5-амино-1Н-индазол-3-ил)бутанамида в виде порошка фиолетового цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,66 (м, 2Н), 2,34 (т уш., J= 7 Гц, 2Н), 4,82 (массив, 2Н), 6,70 (с уш., 1Н), 6,77 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,15 (д, J= 9 Гц, 1Н), 9,92 (массив, 1Н), 12,13 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 218 M+;
m/z = 148 [M-C4H6O]+;
m/z = 43 [C3H7]+.
Пример 58
N-[5-Бром-6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного в примере 25, в 15 см3 хлороформа добавляют 0,22 см3 пиридина, затем добавляют 0,14 см3 брома. Перемешивают в течение 24 часов при температуре 20оС, затем добавляют 50 см3 дихлорметана и 50 см3 насыщенного водного раствора сульфата натрия. После перемешивания в течение 10 минут нерастворимую часть удаляют путем отфильтровывания на стеклянном пористом фильтре и органическую фазу промывают с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 45оС) получают 940 мг N-[5-бром-6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 130оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,08 (с, 9Н), 0,82 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,95 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,66 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7,5 Гц, 2Н), 3,52 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,66 (с, 2Н), 8,13 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н), 10,67 (с уш., 1Н).
N-(5-Бром-6-хлор-1Н-индазол-3-ил)бутанамид
К 940 мг N-[5-бром-6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 30 см3 тетрагидрофурана добавляют 12,6 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране. Затем среду нагревают при температуре 67оС в течение 19 часов, после этого выдерживают до достижения снова комнатной температуры и добавляют 50 см3 этилацетата. Органическую фазу промывают 2 раза по 50 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 15 см3 ди-изопропилового эфира, отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре, промывают последовательно с помощью 5 см3 этилацетата, затем 2 раза по 10 см3 диизопропилового эфира. После высушивания (90 Па; 50оС) получают 460 мг N-(5-бром-6-хлор-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 250оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,96 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,66 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,77 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 10,53 (массив, 1Н), 12,50-13,20 (массив уш., 1Н).
Пример 59
N-[6-Хлор-1Н-индазол-3-ил]-2-тиофенкарбоксамид
К 1 г 6-хлор-1Н-индазол-3-амина в 15 см3 пиридина, после охлаждения до температуры 6оС на бане со льдом, добавляют 0,64 см3 2-тиофенкарбонилхлорида, затем выдерживают при достижении снова комнатной температуры в течение 17 часов и реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС), затем остаток обрабатывают с помощью 20 см3 этилацетата, 20 см3 воды и 20 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС), после чего остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 15-40 мкм; диаметр 3 см), элюируя смесью дихлорметана и метанола (в соотношении 99:1 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); после высушивания (90 Па; 50оС) получают 660 мг N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-2-тиофенкарбоксамида в виде твердого вещества бледножелтого цвета, плавящегося при температуре 215оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 7,11 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,25 (дд, J= 5 и 3,5 Гц, 1Н), 7,58 (дд, J= 2 и 0,5 Гц, 1Н), 7,81 (дд, J= 9 и 0,5 Гц, 1Н), 7,90 (дд, J= 5 и 1,5 Гц, 1Н), 8,14 (дд, J= 3,5 и 1,5 Гц, 1Н), 10,98 (массив, 1Н), 12,96 (массив, 1Н).
Пример 60
N-(6-Хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-метилпропиламид
К 1 г 6-хлор-1Н-индазол-3-амина в 15 см3 пиридина, после охлаждения среды до температуры 6оС, добавляют 0,63 см3 изобутирилхлорида, затем выдерживают при достижении снова комнатной температуры в течение 19 часов и выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС). Остаток обрабатывают с помощью 25 см3 этилацетата и 25 см3 воды; выпавший осадок отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре, затем промывают этилацетатом. После высушивания (90 Па; 50оС) получают 384 мг N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-метилпропиламида в виде продукта белого цвета, плавящегося при температуре 238оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 1,17 (д, J= 7 Гц, 6Н), 2,75 (м, 1Н), 7,08 (дд, J= 9 и 1,5 Гц, 1Н), 7,52 (с уш., 1Н), 7,82 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,35 (с уш., 1Н), 12,76 (с уш., 1Н).
Пример 61
4-Хлор-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)бутанамид
К 1 г 6-хлор-1Н-индазол-3-амина в 15 см3 пиридина, после охлаждения до температуры 6оС на бане со льдом, добавляют 0,67 см3 4-хлорбутирилхлорида, затем выдерживают при достижении снова комнатной температуры в течение 19 часов и реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС). Остаток обрабатывают с помощью 25 см3 этилацетата и 25 см3 воды. Осадок отфильтровывают, промывают с помощью 15 см3 этилацетата и 5 см3 дихлорметана. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС); после высушивания (90 Па; 50оС) получают 343 мг 4-хлор-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)бутанамида в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, плавящегося при температуре 220оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 2,09 (м, 2Н), 2,58 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,74 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,08 (дд уш., J= 9 и 1,5 Гц, 1Н), 7,52 (д уш., J= 1,5 Гц, 1Н), 7,84 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,51 (с уш., 1Н), 12,60-13,10 (массив уш., 1Н).
Пример 62
N-[5-Фенил-6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 2 г N-[5-бром-6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного в примере 58, в 180 см3 диоксана добавляют 821 мг фенилбороновой кислоты, 1,14 г карбоната натрия в 30 см3 дистиллированной воды и, наконец, 347 мг тетракистрифенилфосфинпалладия. Кипятят с обратным холодильником в течение 90 минут, затем выдерживают до достижения снова температуры 20оС и добавляют 100 см3 этилацетата и 100 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу промывают с помощью 100 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем декантируют и сушат над сульфатом магния. После фильтрации, фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС) и остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 45оС) получают 2 г N-[5-фенил-6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,05 (с, 9Н), 0,85 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,92 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,63 (м, 2Н), 2,38 (т, J= 7,5 Гц, 2Н), 3,56 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,70 (с, 2Н), 7,30-7,55 (м, 5Н), 7,91 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 10,59 (с уш., 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 443 M+;
m/z = 326 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 315 [M-C6H12OSi]+.
N-(5-Фенил-6-хлор-1Н-индазол-3-ил)бутанамид
К 650 мг N-[5-фенил-6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 25 см3 тетрагидрофурана добавляют 8,8 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране. Затем среду нагревают при температуре 67оС в течение 20 часов, после этого выдерживают до достижения снова комнатной температуры и добавляют 75 см3 этилацетата; органическую фазу промывают с помощью 75 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем 2 раза по 75 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 15 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре и промывают последовательно с помощью 10 см3 диизопропилового эфира и 5 см3 этилацетата. После высушивания при пониженном давлении (90 Па; 50оС) получают 240 мг N-(5-фенил-6-хлор-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 235оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,92 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,63 (м, 2Н), 2,37 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,35-7,55 (м, 5Н), 7,66 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 10,47 (с уш., 1Н), 12,80 (массив, 1Н).
Пример 63
N-[5-Бром-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 2,64 г N-[6-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, полученного согласно примеру 32, в 50 см3 хлороформа добавляют 0,84 см3 пиридина, затем по каплям 0,52 см3 брома, потом снова 0,42 см3 пиридина и 0,26 см3 брома. К реакционной среде добавляют 50 см3 дихлорметана и 100 см3 10%-ного раствора тиосульфата натрия; органическую фазу декантируют, промывают последовательно с помощью 50 см3 10%-ного раствора тиосульфата натрия и 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 3,4 г масла, которое очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 90:10 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 2,1 г N-[5-бром-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде порошка белого цвета, плавящегося при температуре 140оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,09 (с, 9Н), 0,81 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,96 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,67 (м, 2Н), 2,42 (т уш., J= 7 Гц, 2Н), 3,53 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 5,67 (с, 2Н), 7,13 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,37 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,37 (м, 1Н), 7,43 (т уш., J= 7,5 Гц, 2Н), 7,51 (д уш., J= 7,5 Гц, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 10,61 (массив, 1Н).
N-[5-Бром-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 2 г N-[5-бром-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 60 см3 тетрагидрофурана добавляют 20 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов; после охлаждения добавляют 75 см3 этилацетата и органическую фазу промывают последовательно с помощью 75 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 75 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа; 50оС), получая 2 г сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 50 см3 ди-изопропилового эфира, отфильтровывают, промывают 2 раза по 10 см3 диизопропилового эфира и высушивают (90 Па; 50оС), получая 500 мг N-[5-бром-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]-бутанамида в виде твердого вещества, плавящегося при температуре 200оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,42 (т, J= 7 Гц, 2Н), 5,19 (с, 2Н), 7,12 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,30-7,50 (м, 6Н), 7,53 (д уш., J= 7,5 Гц, 2Н), 8,22 (с, 1Н), 10,50 (массив, 1Н), 12,83 (массив, 1Н).
N-[5-Бром-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 500 мг N-[5-бром-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, полученного выше, добавляют 10 см3 триметилсилилиодида и кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. В среду добавляют 25 см3 метанола и повторно кипятят с обратным холодильником в течение 15 минут, затем реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 50 см3 этилацетата и промывают 2 раза по 50 см3 10%-ного раствора тиосульфата натрия, затем с помощью 50 см3 воды и 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 1 г сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 60:40 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 10 см3 этилацетата, отфильтровывают, промывают 2 раза по 5 см3 этилацетата и высушивают (90 Па; 45оС), получая 130 мг N-[5-бром-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, плавящегося при температуре выше 260оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 6,85 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,25 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,34 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 9,61 (массив, 1Н), 10,48 (с уш., 1Н), 12,79 (массив, 1Н).
Пример 64
N-[6-(4-Нитрофенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, полученного, как описывается в примере 56, в 50 см3 диоксана добавляют 790 мг 4-бромнитробензола, 10 см3 воды, 646 мг карбоната натрия и 190 мг тетракистрифенилфосфинпалладия. Реакционную среду затем кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов и выдерживают до достижения снова комнатной температуры, затем добавляют 75 см3 этилацетата и органическую фазу промывают 2 раза по 50 см3 дистиллированной воды, затем с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. После высушивания над сульфатом магния, фильтрации и концентрирования досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС) остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Получают 650 мг N-[6-(4-нитрофенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,10 (с, 9Н), 0,83 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,97 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,42 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,57 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,77 (с, 2Н), 7,56 (дд уш., J= 9 и 1,5 Гц, 1Н), 7,99 (д, J= 9 Гц, 1Н), 8,09 (д, J= 9 Гц, 2Н), 8,15 (с уш., 1Н), 8,37 (д, J= 9 Гц, 2Н), 10,56 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 454 M+;
m/z = 337 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 326 [M-C6H12OSi]+;
m/z = 73 [Si(CH3)3]+.
N-[6-(4-Нитрофенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 650 мг N-[6-(4-нитрофенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 30 см3 тетрагидрофурана добавляют 8,6 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране, затем среду нагревают при температуре 67оС в течение 18 часов, после чего выдерживают до достижения снова комнатной температуры и добавляют 75 см3 этилацетата и 75 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу промывают с помощью 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем 50 см3 воды, декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 50:50 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 10 см3 этилацетата, отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре, затем промывают последовательно с помощью 5 см3 этилацетата и 10 см3 диизопропилового эфира. После высушивания (90 Па; 50оС) получают 280 мг N-[6-(4-нитрофенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде кристаллов желтого цвета, плавящихся при температуре 250оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,41 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,46 (дд, J= 8,5 и 1,5 Гц, 1Н), 7,79 (с уш., 1Н), 7,94 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 8,05 (д уш., J= 9 Гц, 2Н), 8,34 (д уш., J= 9 Гц, 2Н), 10,42 (массив, 1Н), 12,87 (с уш., 1Н).
Пример 65
N-[6-(2-Хлорфенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-бром-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного в примере 51, в 60 см3 диоксана добавляют 853 мг 2-хлорфенилбороновой кислоты, 30 см3 воды, 964 мг карбоната натрия и 252 мг тетракистрифенилфосфинпалладия. Реакционную среду затем кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов и фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 70 см3 этилацетата и органическую фазу промывают 2 раза по 30 см3 дистиллированной воды, затем с помощью 30 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС). Полученный остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 90:10 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); получают 1 г N-[6-(2-хлорфенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]-бутанамида в виде воска желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,08 (с, 9Н), 0,84 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,99 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,43 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,57 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,71 (с, 2Н), 7,19 (дд, J= 8,5 и 2 Гц, 1Н), 7,40-7,70 (м, 4Н), 7,74 (с уш., 1Н), 7,90 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 10,51 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 443 M+;
m/z = 326 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 315 [M-C6H12OSi]+.
N-[6-(2-Хлорфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 900 мг N-[6-(2-хлорфенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 40 см3 тетрагидрофурана добавляют 2,9 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную среду разбавляют с помощью 50 см3 этилацетата и органическую фазу промывают последовательно 2 раза по 30 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, с помощью 30 см3 воды и 30 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Полученный сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 90:10 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); получают 120 мг N-[6-(2-хлорфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердой пены бежевого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,09 (д уш., J= 8,5 Гц, 1Н), 7,40-7,65 (м, 5Н), 7,83 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 10,36 (с уш., 1Н), 12,74 (с уш., 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 313 M+;
m/z = 243 [M-C4H6O]+.
Пример 66
N-[6-[3-(Фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, полученного согласно примеру 25, последовательно добавляют 930 мг 3-бензилоксифенилбороновой кислоты, 1,24 г фторида цезия, 31,5 мг 2-дициклогексилфосфин-2'-(N,N-диметиламино)дифенила, 13,5 мг ацетата палладия и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную среду фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом и к фильтрату добавляют 75 см3 этилацетата. Органическую фазу промывают с помощью 25 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Полученный сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении от 90:10 до 75:25 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Получают 1,1 г N-[6-[3-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]-бутанамида в виде масла 80%-ной чистоты.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,08 (с, 9Н), 0,85 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,99 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,42 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,58 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 5,75 (с, 2Н), 7,08 (дд уш., J= 8,5 и 2 Гц, 1Н), 7,30-7,50 (м, 7Н), 7,53 (д уш., J= 7,5 Гц, 2Н), 7,92 (д, J= 9 Гц, 1Н), 7,96 (с уш., 1Н), 10,48 (массив, 1Н).
Масс-спектр (десорбционно-химическая ионизация (DCI)): m/z = 516 [M+H]+.
N-[6-[3-(Фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-[3-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 20 см3 тетрагидрофурана добавляют 2,9 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную среду разбавляют с помощью 100 см3 этилацетата и органическую фазу промывают последовательно с помощью 50 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, 2 раза по 50 см3 воды и с помощью 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Полученный сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя градиентом смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении от 70:30 до 40:60 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); получают 0,43 г N-[6-[3-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде порошка белого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 7,05 (дд уш., J= 8,5 и 2 Гц, 1Н), 7,25-7,50 (м, 7Н), 7,52 (д уш., J= 7,5 Гц, 2Н), 7,63 (с уш., 1Н), 7,35 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,33 (массив, 1Н), 12,68 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 385 M+;
m/z = 315 [M-C4H6O]+.
N-[6-(3-Гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 0,4 г N-[6-[3-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]-бутанамида, описанного выше, добавляют 10 см3 триметилсилилиодида и кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, затем добавляют 50 см3 метанола и продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 15 минут. Реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), добавляют 50 см3 этилацетата и органическую фазу промывают 3 раза по 50 см3 10%-ного раствора тиосульфата натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Полученный сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 50:50 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); получают 0,18 г N-[6-(3-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде порошка серого цвета, плавящегося при температуре 188оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т уш., J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 6,80 (дд уш., J= 8 и 2 Гц, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 7,13 (д уш., J= 8 Гц, 1Н), 7,25-7,35 (м, 2Н), 7,55 (с уш., 1Н), 7,84 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 9,55 (с уш., 1Н), 10,34 (массив, 1Н), 12,67 (массив, 1Н).
Пример 67
N-[6-Хлор-5-(4-пиридинил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[5-бром-6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше в примере 58, в 90 см3 диоксана добавляют 415 мг 4-пиридилбороновой кислоты, затем раствор 570 мг карбоната натрия в 18 см3 воды и, наконец, 173 мг тетракистрифенилфосфинпалладия и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную среду разбавляют с помощью 75 см3 этилацетата и 50 см3 воды. Органическую фазу декантируют, промывают с помощью 50 см3 воды и 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Полученный сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 60:40 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); получают 770 мг N-[6-хлор-5-(4-пиридинил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде кристаллов белого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,05 (с, 9Н), 0,85 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,93 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,63 (м, 2Н), 2,39 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,55 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,71 (с, 2Н), 7,48 (д уш., J= 6 Гц, 2Н), 7,98 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 8,69 (д уш., J= 6 Гц, 2Н), 10,67 (массив, 1Н).
Масс-спектр (ионизация электронным распылением (ES)): m/z = 445 [M+H]+.
N-[6-Хлор-5-(4-пиридинил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 770 мг N-[6-хлор-5-(4-пиридил)-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 30 см3 тетрагидрофурана добавляют 10,4 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную среду разбавляют с помощью 75 см3 этилацетата и 75 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу декантируют, промывают с помощью 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Полученный сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя этилацетатом. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 20 см3 этилацетата, отфильтровывают, промывают с помощью 5 см3 этилацетата и 20 см3 диэтилового эфира, высушивают при пониженном давлении (90 Па; 45оС), получая 320 мг N-[6-хлор-5-(4-пиридинил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре выше 260оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,93 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,63 (м, 2Н), 2,38 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,47 (дд, J= 5 и 1,5 Гц, 2Н), 7,71 (с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,67 (дд, J= 5 и 1,5 Гц, 2Н), 10,53 (массив, 1Н), 12,90 (с уш., 1Н).
Пример 68
N-[6-Хлор-5-(3-фуранил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[5-бром-6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше в примере 58, в 90 см3 диоксана добавляют 377 мг 3-фурилбороновой кислоты, затем 570 мг карбоната натрия в 18 см3 воды и, наконец, 173 мг тетракистрифенилфосфинпалладия и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную среду разбавляют с помощью 75 см3 этилацетата и 50 см3 воды. Органическую фазу декантируют, промывают с помощью 50 см3 воды и 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Полученный сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 85:15 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); получают 800 мг N-[6-хлор-5-(3-фуранил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,06 (с, 9Н), 0,84 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,96 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,66 (м, 2Н), 2,41 (т уш., J= 7 Гц, 2Н), 3,55 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,69 (с, 2Н), 6,79 (м, 1Н), 7,80 (т, J= 2 Гц, 1Н), 7,95-8,05 (м, 3Н), 10,59 (массив, 1Н).
Масс-спектр (ES): m/z = 456 [M+Na]+;
m/z = 434 [M+H]+;
m/z = 326 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+.
N-[6-хлор-5-(3-фуранил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 800 мг N-[6-хлор-5-(3-фуранил)-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 30 см3 тетрагидрофурана добавляют 11 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную среду разбавляют с помощью 75 см3 этилацетата и 50 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу декантируют, промывают с помощью 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Полученный сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 50:50 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 25 см3 диэтилового эфира, отфильтровывают, промывают 2 раза по 10 см3 диэтилового эфира, высушивают при пониженном давлении (90 Па; 45оС), получая 220 мг N-[6-хлор-5-(3-фуранил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 250оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,95 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,65 (м, 2Н), 2,39 (т уш., J= 7 Гц, 2Н), 6,76 (с уш., 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,78 (т, J= 1,5 Гц, 1Н), 7,95 (м, 2Н), 10,94 (массив, 1Н), 12,50-13,00 (массив уш., 1Н).
Пример 69
1-Бром-2-хлор-4-(фенилметокси)бензол
К 480 мг гидрида натрия (60%-ный в масле) в 10 см3 диметилформамида добавляют 2 г 4-бром-3-хлорфенола в виде раствора в 20 см3 диметилформамида, затем добавляют раствор 1,38 см3 бензилхлорида в 5 см3 диметилформамида. Реакционную среду концентрируют при пониженном давлении и обрабатывают с помощью 100 см3 этилацетата. Органическую фазу промывают последовательно 2 раза по 50 см3 воды и с помощью 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 3 г сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 90:10 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Получают 2,63 г 1-бром-2-хлор-4-(фенилметокси)бензола в виде масла оранжевого цвета, которое кристаллизуется.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 5,16 (с, 2Н), 6,99 (дд, J= 9 и 3 Гц, 1Н), 7,34 (д, J= 3 Гц, 1Н), 7,35-7,55 (м, 5Н), 7,65 (д, J= 9 Гц, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 296 M+.
N-[6-[2-Хлор-4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 2 г N-[6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше в примере 56, в 180 см3 диоксана добавляют 1,95 г 1-бром-2-хлор-4-(фенилметокси)бензола, описанного выше, 1,11 г карбоната натрия в 36 см3 воды и 347 мг тетракистрифенилфосфинпалладия. Среду затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, выдерживают до достижения снова комнатной температуры и добавляют 200 см3 этилацетата, 100 см3 воды и фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом. Объединенные органические фазы промывают с помощью 100 см3 дистиллированной воды, затем 100 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 85:15 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Получают 1,34 г N-[6-[2-хлор-4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,08 (с, 9Н), 0,83 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,42 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,55 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,23 (с, 2Н), 5,70 (с, 2Н), 7,13 (дд, J= 8,5 и 2,5 Гц, 1Н), 7,15 (д уш., J= 8,5 Гц, 1Н), 7,30 (д, J= 2,5 Гц, 1Н), 7,35-7,55 (м, 6Н), 7,69 (с уш., 1Н), 7,86 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 10,51 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 549 M+;
m/z = 432 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 421 [M-C6H12OSi]+.
N-[6-[2-Хлор-4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1,3 г N-[6-[2-хлор-4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 60 см3 тетрагидрофурана добавляют 14,2 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов; после охлаждения добавляют 75 см3 этилацетата и органическую фазу промывают последовательно с помощью 50 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 1,8 г сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 60:40 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 10 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают, промывают 2 раза по 10 см3 диизопропилового эфира и высушивают при пониженном давлении (90 Па; 45оС), получая 600 мг N-[6-[2-хлор-4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде кристаллов белого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 5,22 (с, 2Н), 7,06 (д уш., J= 8,5 Гц, 1Н), 7,11 (дд, J= 8,5 и 2,5 Гц, 1Н), 7,27 (д, J= 2,5 Гц, 1Н), 7,35-7,55 (м, 7Н), 7,79 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 10,35 (массив, 1Н), 12,69 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 419 M+;
m/z = 349 [M-C4H6O]+.
N-[6-(2-Хлор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 0,6 г N-[6-[2-хлор-4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, добавляют 15 см3 триметилсилилиодида и кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов, затем добавляют 50 см3 метанола и продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 15 минут. Реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), добавляют 100 см3 этилацетата и органическую фазу промывают 2 раза по 50 см3 10%-ного раствора тиосульфата натрия, затем с помощью 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха. Полученный сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 60:40 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); получают 0,24 г N-[6-(2-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердой пены белого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,90 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 6,86 (дд, J= 8,5 и 2 Гц, 1Н), 6,97 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,05 (д уш., J= 9 Гц, 1Н), 7,30 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 7,37 (с, 1Н), 7,78 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,02 (массив, 1Н), 10,33 (с уш., 1Н), 12,65 (с уш., 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 329 M+;
m/z = 259 [M-C4H6O]+.
Пример 70
N-[5,6-Дибром-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 4 г N-[6-бром-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше в примере 51, в 80 см3 хлороформа добавляют 3,3 см3 пиридина и по каплям добавляют 2 см3 брома, затем выдерживают при перемешивании в течение 18 часов. Реакционную среду разбавляют с помощью 100 см3 дихлорметана и органическую фазу промывают 2 раза по 100 см3 10%-ного раствора тиосульфата натрия, затем с помощью 75 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), затем высушивают (90 Па; 45оС), получая 4,24 г N-[5,6-дибром-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при температуре 134оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,08 (с, 9Н), 0,81 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,95 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,66 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,52 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,66 (с, 2Н), 8,26 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 10,66 (массив, 1Н).
N-[5,6-Дибром-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[5,6-дибром-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 60 см3 тетрагидрофурана добавляют 12,2 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов; после охлаждения добавляют 75 см3 этилацетата и органическую фазу промывают последовательно с помощью 100 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, затем 75 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 1,6 г сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 50:50 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 20 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают, промывают 2 раза по 10 см3 диизопропилового эфира и высушивают (90 Па; 45оС), получая 460 мг N-[5,6-дибром-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде синеватых кристаллов, плавящихся при температуре 250оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,95 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,66 (м, 2Н), 2,39 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 10,55 (массив, 1Н), 12,70-13,20 (массив уш., 1Н).
Пример 71
N-[6-Хлор-1Н-индазол-3-ил]-2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутанамид
К 1 г 6-хлор-1Н-индазол-3-амина в 10 см3 пиридина, после охлаждения среды до температуры 6оС, добавляют 0,60 см3 гептафторбутирилхлорида, затем выдерживают при достижении снова комнатной температуры в течение 19 часов и выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС). Остаток обрабатывают с помощью 40 см3 этилацетата и 20 см3 воды; выпавший осадок отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре, затем промывают 2 раза по 10 см3 дихлорметана и очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 0,77 г N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутанамида в виде ваты.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 7,19 (дд уш., J= 9 и 1,5 Гц, 1Н), 7,62 (д, J= 9 Гц, 1Н), 7,64 (с уш., 1Н), 12,09 (массив, 1Н), 13,25 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 363 M+;
m/z = 194 [M-CF2CF2CF3]+;
m/z = 166 [M-COCF2CF2CF3]+.
Пример 72
N-[5-(4-Фторфенил)-6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[5-бром-6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного в примере 58, в 40 см3 диоксана добавляют 470 мг 4-фторфенилбороновой кислоты, 593 мг карбоната натрия в 40 см3 воды и 155 мг тетракистрифенилфосфинпалладия. Кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов и реакционную среду фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом. К фильтрату добавляют 60 см3 этилацетата и 50 см3 дистиллированной воды. Органическую фазу промывают 2 раза по 20 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем декантируют и сушат над сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС) и остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 90:10 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 45оС) получают таким образом 0,75 г N-[5-(4-фторфенил)-6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде воска желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,05 (с, 9Н), 0,85 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,93 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,63 (м, 2Н), 2,38 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,55 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,70 (с, 2Н), 7,31 (т уш., J= 9 Гц, 2Н), 7,46 (дд, J= 9 и 6 Гц, 2Н), 7,91 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 10,60 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 461 M+;
m/z = 344 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 333 [M-C6H12OSi]+.
N-[6-Хлор-5-(4-фторфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 0,73 г N-[6-хлор-5-(4-фторфенил)-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 20 см3 тетрагидрофурана добавляют 9,5 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов; после охлаждения добавляют 30 см3 этилацетата и органическую фазу промывают последовательно 2 раза по 20 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и с помощью 20 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС); полученный сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС) и высушивают (90 Па; 50оС), получая 200 мг N-[6-хлор-5-(4-фторфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде порошка кремового цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,93 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,63 (м, 2Н), 2,38 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,30 (т уш., J= 9 Гц, 2Н), 7,45 (дд уш., J= 9 и 6 Гц, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 10,46 (массив, 1Н), 12,80 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 331 M+;
m/z = 261 [M-C4H6O]+.
Пример 73
N-[6-(4-Аминофенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 0,85 г N-[6-(4-нитрофенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного в примере 64, в 50 см3 уксусной кислоты добавляют 856 мг порошкообразного цинка, затем, спустя 1 час, снова добавляют 856 мг цинка и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную среду фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 100 см3 тетрагидрофурана и 100 см3 этилацетата и органическую фазу промывают последовательно с помощью 100 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 100 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха, получая 500 мг сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4,5 см), элюируя этилацетатом. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, и твердое вещество порошкуют в 20 см3 диэтилового эфира, отфильтровывают, промывают 2 раза по 5 см3 диэтилового эфира, затем высушивают (90 Па; 50оС), получая 200 мг N-[6-(4-аминофенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде кристаллов желтого цвета, плавящихся при температуре 230оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т уш., J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,39 (т, J= 7 Гц, 2Н), 5,24 (с уш., 2Н), 6,68 (д уш., J= 8 Гц, 2Н), 7,27 (д уш,, J= 8,5 Гц, 1Н), 7,42 (д уш., J= 8 Гц, 2Н), 7,45 (с уш., 1Н), 7,76 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 10,26 (массив, 1Н), 12,49 (с уш., 1Н).
Пример 74
N-[6-[4-(Диметиламино)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше в примере 56, в 50 см3 диоксана добавляют 785 мг 4-бром-N,N-диметиланилина, 646 мг карбоната натрия, 10 см3 воды и 196 мг тетракистрифенилфосфинпалладия. Среду затем кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, после этого выдерживают до достижения снова комнатной температуры и добавляют 75 см3 этилацетата и 75 см3 воды. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС), получая 1,6 г сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Получают 170 мг N-[6-[4-(диметиламино)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,08 (с, 9Н), 0,84 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 2,98 (с, 6Н), 3,57 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,71 (с, 2Н), 6,85 (д, J= 9 Гц, 2Н), 7,41 (д уш., J= 8,5 Гц, 1Н), 7,64 (д, J= 9 Гц, 2Н), 7,82 (с уш., 1Н), 7,85 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 10,43 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 452 M+;
m/z = 335 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 324 [M-C6H12OSi]+.
N-[6-[4-(Диметиламино)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 170 мг N-[6-[4-(диметиламино)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 10 см3 тетрагидрофурана добавляют 2,3 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов; после охлаждения добавляют 50 см3 этилацетата и органическую фазу промывают последовательно с помощью 50 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 160 мг сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 10 см3 диэтилового эфира, отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении (90 Па; 45оС), получая 40 мг N-[6-[4-(диметиламино)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде кристаллов желтого цвета, плавящихся при температуре 260оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т уш., J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,39 (т, J= 7 Гц, 2Н), 2,97 (с, 6Н), 6,84 (д уш., J= 8,5 Гц, 2Н), 7,31 (д уш., J= 9 Гц, 1Н), 7,51 (с уш., 1Н), 7,58 (д уш., J= 8,5 Гц, 2Н), 7,78 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,27 (с уш., 1Н), 12,52 ( с уш., 1Н).
Пример 75
2-Хлор-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)ацетамид
К 5 г 6-хлор-1Н-индазол-3-амина в 300 см3 толуола добавляют 5,1 г ангидрида хлоруксусной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают с помощью 20 см3 толуола, затем 20 см3 дихлорметана и высушивают при пониженном давлении (90 Па;45оС), получая 5,1 г 2-хлор-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)ацетамида в виде порошка серого цвета, плавящегося при температуре 223оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 4,38 (с, 2Н), 7,11 (дд, J= 9 и 1,5 Гц, 1Н), 7,56 (с уш., 1Н), 7,84 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,87 (массив, 1Н), 12,96 (массив, 1Н).
N-(6-Хлор-1Н-индазол-3-ил)-4-метил-1-пиперазинацетамид
К 500 мг 2-хлор-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)ацетамида, описанного выше, в 15 см3 диметилформамида добавляют 0,7 см3 N-метилпиперазина и нагревают при температуре 140оС в течение 2 часов, затем реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После этого добавляют 50 см3 этилацетата и 50 см3 воды и органическую фазу промывают с помощью 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха, получая 0,53 г сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью дихлорметана, метанола и гидроксида аммония (в соотношении 93:7:1 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 5 см3 диэтилового эфира, отфильтровывают и высушивают (90 Па; 45оС), получая 192 мг N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-4-метил-1-пиперазинацетамида в виде порошка бежевого цвета, плавящегося при температуре 165оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 2,18 (с, 3Н), 2,40 (массив, 4Н) 2,58 (массив, 4Н), 3,22 (с, 2Н), 7,09 (д уш., J= 9 Гц, 1Н), 7,53 ( с уш., 1Н), 7,86 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,11 (с уш., 1Н), 12,83 (с уш., 1Н).
Пример 76
N-(6-Хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперидинацетамид
Следуют методике примера 75, исходя из 500 мг 2-хлор-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)ацетамида, 15 см3 ацетонитрила, 0,61 см3 пиперидина. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, затем выпавший осадок отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре и кристаллы, после обработки метанолом, очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью дихлорметана и метанола (в соотношении 93:7 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 5 см3 диэтилового эфира, отфильтровывают и высушивают (90 Па; 45оС), получая 447 мг N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперидинацетамида в виде порошка белого цвета, плавящегося при температуре 153оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 1,42 (м, 2Н), 1,57 (м, 4Н), 2,45-2,60 (м, 4Н), 3,17 (с, 2Н), 7,08 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,52 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,86 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,05 (с уш., 1Н), 12,82 (массив, 1Н).
Пример 77
N-(6-Хлор-1Н-индазол-3-ил)-4-морфолинацетамид
Следуют методике примера 75, исходя из 500 мг 2-хлор-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)ацетамида, 15 см3 ацетонитрила, 0,54 см3 морфолина. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа; 50оС) и полученный сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя этилацетатом. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), затем высушивают (90 Па; 45оС), получая 470 мг N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-4-морфолинацетамида в виде порошка белого цвета, плавящегося при температуре 82-90оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 2,58 (т уш., J= 4 Гц, 4Н), 3,24 (с, 2Н), 3,66 (т уш., J= 4 Гц, 4Н), 7,09 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,53 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,84 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,18 (массив, 1Н), 12,83 (массив уш., 1Н).
Пример 78
N-(6-Хлор-1Н-индазол-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ацетамид
Следуют методике примера 75, исходя из 500 мг 2-хлор-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)ацетамида, 15 см3 ацетонитрила, 423 мг 1,2,4-триазола, 283 мг карбоната калия. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); полученный сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя этилацетатом. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС) и высушивают (90 Па; 45оС), получая 120 мг N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ацетамида в виде порошка белого цвета, плавящегося при температуре выше 260оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 5,27 (с, 2Н) 7,10 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,55 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,84 (д, J= 9 Гц, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 11,00 (массив, 1Н), 12,90 (массив, 1Н).
Масс-спектр (DCI): m/z = 294 [M+NH4]+;
m/z = 277 [M+H]+.
Пример 79
N-(6-Хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-(циклогексиламино)ацетамид
Следуют методике примера 75, исходя из 500 мг 2-хлор-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)ацетамида, 15 см3 ацетонитрила, 0,7 см3 циклогексиламина. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); полученный сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью дихлорметана, метанола и гидроксида аммония (в соотношении 97:2,5:0,25 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, и остаток обрабатывают с помощью 20 см3 ди-изопропилового эфира, отфильтровывают, высушивают при пониженном давлении (90 Па; 45оС), получая 492 мг N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-(циклогексиламино)ацетамида в виде порошка белого цвета, плавящегося при температуре 170оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 1,00-1,35 (м, 5Н), 1,56 (м, 4Н), 1,70 (м, 2Н), 1,84 (д т уш., J= 12 Гц, 2Н), 2,43 (м, 1Н), 3,39 (с, 2Н), 7,09 (дд, J= 9 и 1,5 Гц, 1Н), 7,52 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 7,93 (д, J= 9 Гц, 1Н), 12,82 (массив, 1Н).
Пример 80
2-[(Фенилметил)амино]-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)ацетамид
Следуют методике примера 75, исходя из 500 мг 2-хлор-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)ацетамида, 15 см3 ацетонитрила, 0,67 см3 бензиламина. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа и выпавший осадок отфильтровывают, промывают с помощью 5 см3 ацетонитрила и 5 см3 дихлорметана, затем очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью дихлорметана, метанола и гидроксида аммония (в соотношении 97:2,5:0,25 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, и остаток обрабатывают с помощью 20 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении (90 Па; 45оС), получая 305 мг 2-[(фенилметил)амино]N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)ацетамида в виде порошка белого цвета, плавящегося при температуре 156оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 3,39 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 7,09 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,26 (т уш., J= 7 Гц, 1Н), 7,30-7,45 (м, 4Н), 7,53 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,89 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,00-10,60 (массив т уш., 1Н), 12,82 (массив, 1Н).
Пример 81
N-(6-Хлор-1Н-индазол-3-ил)-1Н-азепин-1-ацетамид
Следуют методике примера 75, исходя из 500 мг 2-хлор-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)ацетамида, 15 см3 ацетонитрила, 0,69 см3 гексаметиленимина. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя этилацетатом. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и остаток обрабатывают с помощью 10 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают и высушивают при пониженном давлении (90 Па; 45оС), получая 670 мг N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1Н-азепин-1-ацетамида в виде твердой пены желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 1,50-1,75 (м, 8Н), 2,77 (т, J= 5 Гц, 4Н), 3,36 (с, 2Н), 7,09 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,54 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,90 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,06 (массив, 1Н), 12,50-13,20 (массив уш., 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 306 M+.
Пример 82
N-(6-Хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинацетамид
Следуют методике примера 75, исходя из 500 мг 2-хлор-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)ацетамида, 15 см3 ацетонитрила, 528 мг пиперазина. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью дихлорметана, метанола и гидроксида аммония (в соотношении 90:10:1 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, концентрируют при пониженном давлении, затем высушивают (90 Па; 45оС), получая 380 мг N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинацетамида в виде твердой пены белого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 2,49 (м, 4Н), 2,77 (м, 4Н), 3,19 (с, 2Н), 7,10 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,55 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,86 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,10 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 293 M+;
m/z = 99 [C5H11N2]+.
Пример 83
N-(6-Хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-[[3-(диметиламино)пропил]-амино]ацетамид
Следуют методике примера 75, исходя из 500 мг 2-хлор-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)ацетамида, 15 см3 ацетонитрила, 0,77 см3 3-(диметиламино)пропиламина. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью дихлорметана, метанола и гидроксида аммония (в соотношении 90:10:1 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, концентрируют при пониженном давлении, затем высушивают (90 Па; 45оС), получая 300 мг N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-[[3-(диметиламино)пропил]амино]ацетамида в виде твердой пены светло-каштанового цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 1,69 (м, 2Н), 2,11 (с, 6Н), 2,28 (т, J= 7 Гц, 2Н), 2,60 (т уш., J= 7 Гц, 2Н), 3,35 (с, 2Н), 7,08 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,53 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,89 (д, J= 9 Гц, 1Н), 12,00-13,00 (массив т уш., 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 309 M+.
Пример 84
N-(6-Хлор-1Н-индазол-3-ил)тиоморфолин-4-ацетамид
Следуют методике примера 75, исходя из 500 мг 2-хлор-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)ацетамида, 15 см3 ацетонитрила, 0,62 см3 тиоморфолина. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, выпавший осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 50:50 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС) и высушивают (90 Па; 45оС), получая 560 мг N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)тиоморфолин-4-ацетамида в виде твердой пены бледножелтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 2,70 (м, 4Н), 2,83 (м, 4Н), 3,27 (с, 2Н), 7,10 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,54 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,82 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,16 (массив, 1Н), 12,60-13,10 (массив уш., 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 310 M+;
m/z = 116 [C5H10NS]+.
Пример 85
N-(6-Хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-пирролидинацетамид
Следуют методике примера 75, исходя из 500 мг 2-хлор-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)ацетамида, 15 см3 ацетонитрила, 0,51 см3 пирролидина. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); полученный сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2 см), элюируя смесью дихлорметана, метанола и гидроксида аммония (в соотношении 95:5:1 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС) и высушивают (90 Па; 45оС), получая 440 мг N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-пирролидинацетамида в виде порошка грязно-белого цвета, плавящегося при температуре 168оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 1,76 (м, 4Н), 2,64 (м, 4Н), 3,35 (с, 2Н), 7,09 (дд, J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,53 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,84 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,13 (массив, 1Н), 12,50-13,10 (массив т уш., 1Н).
Пример 86
N-(6-Хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-[[2-(диметиламино)этил]амино]-ацетамид
Следуют методике примера 75, исходя из 500 мг 2-хлор-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)ацетамида, 15 см3 ацетонитрила, 0,68 см3 N,N-диметилэтилендиамина. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью дихлорметана, метанола и гидроксида аммония (в соотношении 95:5:1 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, концентрируют при пониженном давлении, затем высушивают (90 Па; 45оС), получая 113 мг N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-[[2-(диметиламино)этил]амино]ацетамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 104оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 2,15 (с, 6Н), 2,34 (т, J= 6 Гц, 2Н), 2,66 (т, J= 6 Гц, 2Н), 3,40 (с, 2Н), 7,08 (дд уш., J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,52 (с уш., 1Н), 7,90 (д, J= 9 Гц, 1Н), 9,50-10,30 (массив т уш., 1Н), 12,81 (массив, 1Н).
Пример 87
N-(6-Хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-циклопропиламинацетамидтрифторацетат
Следуют методике примера 75, исходя из 500 мг 2-хлор-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)ацетамида, 15 см3 ацетонитрила, 0,45 см3 циклопропиламина. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2 см), элюируя этилацетатом. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, концентрируют при пониженном давлении, получая 300 мг еще загрязненного продукта, который очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией. После концентрирования фракций, содержащих целевой продукт, и высушивания при пониженном давлении (90 Па; 45оС) получают 140 мг N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-циклопропиламинацетамидтрифторацетата в виде порошка белого цвета, плавящегося при температуре 218оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,70-0,95 (м, 4Н), 2,82 (м, 4Н), 4,15 (с, 2Н), 7,14 (дд уш., J= 9 и 2 Гц, 1Н), 7,58 (с уш., 1Н), 7,86 (д, J= 9 Гц, 1Н), 9,14 (массив, 2Н), 11,08 (массив, 1Н), 12,98 (с уш., 1Н).
Пример 88
N-(6-Хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-(2-диэтиламиноэтиламино)ацетамид-тристрифторацетат
Следуют методике примера 75, исходя из 500 мг 2-хлор-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)ацетамида, 15 см3 ацетонитрила, 0,86 см3 N,N-диэтилэтилендиамина. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); сырой продукт очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка Kromasil; С8, 7 мкм; длина 350 мм, диаметр 60 мм; элюирующее средство: смесь ацетонитрила и воды (в соотношении 20:80 по объемам), содержащая 0,1 % трифторуксусной кислоты; расход: 125 см3/мин). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), затем высушивают (90 Па; 45оС), получая 870 мг N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-(2-диэтиламиноэтиламино)ацетамид-трис-трифторацетата в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 160оС.
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, (CD3)2SO-d6 с добавлением нескольких капель CD3COOD-d4, при температуре 363 К), d в м.д.: 1,24 (т, J= 7,5 Гц, 6Н), 3,23 (кв, J= 7,5 Гц, 4Н), 3,47 (м, 4Н), 4,16 (с, 2Н), 7,12 (д уш., J= 8,5 Гц, 1Н), 7,58 (с уш., 1Н), 7,87 (д, J= 8,5 Гц, 1Н).
Пример 89
N-[5,6-Дифенил-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[5,6-дибром-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного в примере 70, в 150 см3 диоксана добавляют 1,12 г фенилбороновой кислоты, 1,55 г карбоната натрия в 40 см3 воды, 463 мг тетракистрифенилфосфинпалладия и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную среду разбавляют с помощью 100 см3 этилацетата и 100 см3 воды, затем реакционную среду фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом. Органическую фазу декантируют и промывают с помощью 75 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 2,6 г сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), затем высушивают (90 Па; 45оС), получая 1,4 г N-[5,6-дифенил-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]-бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,06 (с, 9Н), 0,86 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,96 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,66 (м, 2Н), 2,42 (т уш., J= 7 Гц, 2Н), 3,59 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,74 (с, 2Н), 7,05-7,35 (м, 10Н), 7,71 (с, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 10,57 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 485 M+;
m/z = 368 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 357 [M-C6H12OSi]+.
N-[5,6-Дифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1,5 г N-[5,6-дифенил-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 40 см3 тетрагидрофурана добавляют 17,2 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов; после охлаждения добавляют 75 см3 этилацетата и органическую фазу промывают с помощью 75 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 1,5 г сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 60:40 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); еще загрязненный продукт очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка Hypersil; С18, 5 мкм; длина 250 мм, диаметр 21 мм; элюирующее средство: смесь метанола и воды (в соотношении 70:30 по объемам), содержащая 0,1 % трифторуксусной кислоты; расход: 10 см3/мин); получаемый путем концентрирования досуха фракций, содержащих целевой продукт, остаток обрабатывают с помощью 10 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают, промывают 2 раза по 5 см3 диизопропилового эфира и высушивают (90 Па; 45оС), получая 100 мг N-[5,6-дифенил-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 210оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,95 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,65 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,00-7,30 (м, 10Н), 7,40 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 10,43 (с уш., 1Н), 12,75 (массив, 1Н).
Пример 90
N-[6-Хлор-5-(4-метилфенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
Следуют методике примера 62; к 1 г N-[5-бром-6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного в примере 58, в 50 см3 диоксана добавляют 456 мг 4-метилфенилбороновой кислоты, 560 мг карбоната натрия, 20 см3 дистиллированной воды и 155 мг тетракистрифенилфосфинпалладия. Кипятят с обратным холодильником в течение 90 минут, затем выдерживают до достижения снова температуры 20оС, после чего реакционную среду фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом и к фильтрату добавляют 60 см3 этилацетата. Декантированную органическую фазу промывают с помощью 30 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, затем сушат над сульфатом магния. После фильтрации, фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС) и остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 45оС) получают 880 мг N-[6-хлор-5-(4-метилфенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде порошка грязно-белого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,05 (с, 9Н), 0,85 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,93 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,64 (м, 2Н), 2,39 (с, 3Н), 2,39 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,56 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,70 (с, 2Н), 7,30 (м, 4Н), 7,87 (с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 10,59 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 457 M+;
m/z = 340 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 329 [M-C6H12OSi]+.
N-[6-хлор-5-(4-метилфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 870 мг N-[6-хлор-5-(4-метилфенил)-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 20 см3 тетрагидрофурана добавляют 11,4 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране. Среду затем кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов, после чего выдерживают до достижения снова комнатной температуры и добавляют 20 см3 этилацетата; органическую фазу промывают 2 раза по 20 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем 2 раза по 20 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 10 см3 диэтилового эфира, отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре, затем высушивают при пониженном давлении (90 Па; 50оС), получая 195 мг N-[6-хлор-5-(4-метилфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде порошка бежевого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,93 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,63 (м, 2Н), 2,30-2,50 (м, 2Н), 2,38 (с, 3Н), 7,28 (м, 4Н), 7,64 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 10,45 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 327 M+;
m/z = 257 [M-C4H6O]+.
Пример 91
N-[6-[4-(Фенилметокси)фенил]-5-фенил-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[5-бром-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, полученного согласно примеру 63, в 100 см3 диоксана добавляют 306 мг фенилбороновой кислоты, 427 мг карбоната натрия в 30 см3 воды, 248 мг тетракистрифенилфосфинпалладия и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. К реакционной среде добавляют 100 см3 этилацетата, 100 см3 воды и реакционную среду фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом. Органическую фазу декантируют, промывают последовательно с помощью 100 см3 воды и 100 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 2,5 г масла, которое очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 1 г N-[6-[4-(фенилметокси)фенил]-5-фенил-1-[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,06 (с, 9Н), 0,84 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,94 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,65 (м, 2Н), 2,40 (т уш., J= 7 Гц, 2Н), 3,57 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,09 (с, 2Н), 5,71 (с, 2Н), 6,92 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,00-7,55 (м, 10Н), 7,08 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,66 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 10,54 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 591 M+;
m/z = 474 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+.
N-[5-Фенил-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-[4-(фенилметокси)фенил]-5-фенил-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 40 см3 тетрагидрофурана добавляют 10,1 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов; после охлаждения добавляют 75 см3 этилацетата и органическую фазу промывают последовательно с помощью 100 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 75 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 2 г сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток высушивают (90 Па; 45оС), получая 650 мг N-[5-фенил-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,96 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,66 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 6,91 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,05-7,55 (м, 10Н), 7,09 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 10,42 (с уш., 1Н), 12,70 (с уш., 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 461 M+;
m/z = 391 [M-C4H6O]+;
m/z = 300 [391-C6H5CH2]+.
N-[5-Фенил-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 650 мг N-[5-фенил-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, полученного выше, добавляют 10 см3 триметилсилилиодида и кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. В среду добавляют 3 см3 метанола и продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 15 минут, затем реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 75 см3 этилацетата и промывают 2 раза по 50 см3 10%-ного раствора тиосульфата натрия, затем с помощью 50 см3 воды и 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 0,6 г сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 10 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают, промывают с помощью 5 см3 этилацетата и 5 см3 диэтилового эфира, затем высушивают (90 Па; 45оС), получая 200 мг N-[5-фенил-6-(4-(гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, плавящегося при температуре 220оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,95 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,65 (м, 2Н), 2,38 (т, J= 7 Гц, 2Н), 6,63 (д, J= 8 Гц, 2Н), 6,94 (д, J= 8 Гц, 2Н), 7,09 (д уш., J= 7,5 Гц, 2Н), 7,15-7,30 (м, 3Н), 7,33 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 9,40 (массив, 1Н) 10,40 (с уш., 1Н), 12,67 (массив, 1Н).
Пример 92
N-[6-Хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 7,5 г N-[5-бром-6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного в примере 58, в 225 см3 диоксана добавляют 5,11 г бис(пинаколят)диборана, 277 мг бис(дибензилиденацетон)палладия, затем 2,48 г ацетата калия и, наконец, 330 мг трициклогексилфосфина. Среду кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, затем выдерживают до достижения снова комнатной температуры и добавляют 100 см3 этилацетата и 100 см3 воды. Органическую фазу декантируют, промывают с помощью 100 см3 воды, 100 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС), получая 11,2 г сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 6,16 г N-[6-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла оранжевого цвета. Продукт используют в том виде, в каком он получен.
N-[6-Хлор-5-(4-нитрофенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 2 г N-[6-хлор-5-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 100 см3 диоксана добавляют 246 мг 4-бромнитробензола, 1,2 г карбоната натрия в 20 см3 воды и 365 мг тетракистрифенилфосфинпалладия. Среду затем кипятят с обратным холодильником в течение 20 часов, после чего выдерживают до достижения снова комнатной температуры и добавляют 100 см3 этилацетата и 100 см3 воды. Реакционную среду фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом, органическую фазу декантируют, промывают с помощью 100 см3 воды, 100 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС). Сырой остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 85:15 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Получают 690 мг N-[6-хлор-5-(4-нитрофенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде кристаллов желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,05 (с, 9Н), 0,85 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,92 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,62 (м, 2Н), 2,39 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,56 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,72 (с, 2Н) 7,74 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 8,35 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 10,70 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 488 M+;
m/z = 371 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 360 [M-C6H12OSi]+;
m/z = 73 [Si(CH3)3]+.
N-[6-Хлор-5-(4-нитрофенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 3 г N-[6-хлор-5-(4-нитрофенил)-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 135 см3 тетрагидрофурана добавляют 36,8 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране, затем среду кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, после чего выдерживают до достижения снова комнатной температуры и добавляют 100 см3 этилацетата и 75 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу декантируют, промывают с помощью 100 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем 100 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 35 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре, затем промывают последовательно 2 раза по 20 см3 диизопропилового эфира. После высушивания (90 Па; 50оС) получают 88 мг N-[6-хлор-5-(4-нитрофенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде кристаллов желтого цвета, плавящихся при температуре 260оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,92 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,62 (м, 2Н), 2,37 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,73 (д, J= 8 Гц, 2Н), 7,72 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 8,34 (д, J= 8 Гц, 2Н), 10,58 (с уш., 1Н), 12,50-13,20 (массив т уш., 1Н).
Пример 93
N-[5-(4-Аминофенил)-6-хлор-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 0,93 г N-[6-хлор-5-(4-нитрофенил)-1Н-индазол-3-ил]-бутанамида, описанного выше, в 50 см3 уксусной кислоты добавляют 845 мг порошкообразного цинка, затем, спустя 1 час, снова добавляют 845 мг цинка; реакционную среду фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом и фильтрат концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 100 см3 этилацетата и 75 см3 воды и органическую фазу декантируют, промывают последовательно с помощью 75 см3 воды и 50 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха, получая 480 мг сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 60:40 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, и твердое вещество порошкуют в 10 см3 диэтилового эфира, отфильтровывают, промывают 2 раза по 5 см3 диэтилового эфира, затем высушивают (90 Па; 50оС), получая 110 мг N-[5-(4-аминофенил)-6-хлор-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества охристого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,92 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,63 (м, 2Н), 2,36 (т, J= 7 Гц, 2Н), 5,21 (массив, 2Н), 6,63 (д, J= 8 Гц, 2Н), 7,06 (д, J= 8 Гц, 2Н), 7,58 (с, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 10,42 (с уш., 1Н), 12,71 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 328 M+;
m/z = 284 [M-C3H6]+;
m/z = 258 [M-C4H6O]+.
Пример 94
N-[6-Хлор-5-(4-этилфенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[5-бром-6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного в примере 58, в 75 см3 диоксана добавляют 504 мг 4-этилфенилбороновой кислоты, 664 мг карбоната натрия в 20 см3 дистиллированной воды и 202 мг тетракистрифенилфосфинпалладия. Кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, затем выдерживают до достижения снова комнатной температуры и добавляют 75 см3 этилацетата и 50 см3 воды и реакционную среду фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом. Фильтрат декантируют и органическую фазу промывают последовательно с помощью 50 см3 воды, 500 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), затем высушивают (90 Па; 50оС), получая 1,1 г N-[6-хлор-5-(4-этилфенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,05 (с, 9Н), 0,85 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,93 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,26 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,64 (м, 2Н), 2,39 (т, J= 7 Гц, 2Н), 2,69 (кв, J= 7,5 Гц, 2Н), 3,55 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,70 (с, 2Н), 7,33 (м, 4Н), 7,89 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 10,64 (масив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 471 M+;
m/z = 354 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 343 [M-C6H12OSi]+.
N-[6-Хлор-5-(4-этилфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1,1 г N-[6-хлор-5-(4-этилфенил)-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше (партия Р-31335-046-2), в 50 см3 тетрагидрофурана добавляют 14 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране. Среду затем кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, после чего выдерживают до достижения снова комнатной температуры и добавляют 75 см3 этилацетата; органическую фазу промывают 2 раза по 100 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем с помощью 75 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС): остаток обрабатывают с помощью 20 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре и промывают 2 раза по 10 см3 диизопропилового эфира. После высушивания при пониженном давлении (90 Па; 50оС) получают 440 мг N-[6-хлор-5-(4-этилфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 240оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,92 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,24 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,62 (м, 2Н), 2,37 (т, J= 7 Гц, 2Н), 2,67 (кв, J= 7,5 Гц, 2Н), 7,31 (м, 4Н), 7,64 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 10,48 (массив, 1Н), 12,80 (массив, 1Н).
Пример 95
N-[6-Хлор-5-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 2 г N-[5-бром-6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного в примере 58, в 100 см3 диоксана добавляют 1,54 г 4-бензилоксифенилбороновой кислоты, 1,32 г карбоната натрия в 20 см3 воды и 404 мг тетракистрифенилфосфинпалладия. Кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, затем выдерживают до достижения снова комнатной температуры и добавляют 75 см3 этилацетата и 50 см3 воды и реакционную среду фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом. Фильтрат декантируют и органическую фазу промывают последовательно с помощью 100 см3 воды, затем 75 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 50 см3 циклогексана, отфильтровывают, промывают 2 раза по 25 см3 циклогексана и высушивают при пониженном давлении (90 Па; 50оС), получая 2,35 г N-[6-хлор-5-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 130оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,06 (с, 9Н), 0,84 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,92 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,63 (м, 2Н), 2,38 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,54 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 5,69 (с, 2Н), 7,11 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,30 -7,55 (м, 5Н), 7,35 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,86 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 10,61 (массив, 1Н).
N-[6-Хлор-5-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1,1 г N-[6-хлор-5-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 50 см3 тетрагидрофурана добавляют 25,1 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране. Среду затем кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, после чего выдерживают до достижения снова комнатной температуры и добавляют 100 см3 этилацетата; органическую фазу промывают 2 раза по 100 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем с помощью 100 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 30 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре и промывают 2 раза по 20 см3 диизопропилового эфира. После высушивания при пониженном давлении (90 Па; 50оС) получают 1,3 г N-[6-хлор-5-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 230оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,93 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,63 (м, 2Н), 2,37 (т, J= 7 Гц, 2Н), 5,18 (с, 2Н), 7,11 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,35 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,37 (м, 1Н), 7,44 (т уш., J= 7,5 Гц, 2Н), 7,51 (д уш., J= 7,5 Гц, 2Н), 7,64 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 10,48 (с уш., 1Н), 12,80 (массив, 1Н).
Пример 96
N-[6-Хлор-5-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1,1 г N-[6-хлор-5-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, полученного согласно примеру 95, добавляют 20 см3 триметилсилилиодида и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. В среду добавляют 3 см3 метанола и продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 30 минут, затем реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 100 см3 этилацетата и 100 см3 воды и органическую фазу промывают 2 раза по 75 см3 10%-ного раствора тиосульфата натрия, затем с помощью 70 см3 воды и 75 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 1,44 г сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 20 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают, промывают 3 раза по 10 см3 диизопропилового эфира, затем высушивают (90 Па; 45оС), получая 210 мг N-[6-хлор-5-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде порошка белого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,92 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,62 (м, 2Н), 2,37 (т, J= 7 Гц, 2Н), 6,84 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,21 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 9,57 (массив, 1Н), 10,45 (с уш., 1Н), 12,76 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 329 M+;
m/z = 259 [M-C4H6O]+.
Пример 97
N-[5,6-бис[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1,35 г N-[5,6-дибром-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного в примере 70, в 100 см3 диоксана добавляют 1,9 г 4-бензилоксифенилбороновой кислоты, 1,63 г карбоната натрия в 20 см3 дистиллированной воды и 500 мг тетракистрифенилфосфинпалладия. Кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, затем выдерживают до достижения снова комнатной температуры и добавляют 100 см3 этилацетата и 100 см3 воды и реакционную среду фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом. Органическую фазу декантируют, промывают с помощью 100 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС) и высушивают (90 Па; 50оС), получая 1,96 г N-[5,6-бис[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]-бутанамида в виде масла оранжевого цвета 70%-ной чистоты, используемого тель-кель в следующем опыте.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,06 (с, 9Н), 0,85 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,96 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,66 (м, 2Н), 2,41 (т уш., J= 7 Гц, 2Н), 3,57 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,10 (м, 4Н), 5,71 (с уш., 2Н), 6,90-7,00 (м, 4Н), 7,04 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,11 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,30-7,55 (м, 10Н), 7,64 (с, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 10,55 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 697 M+;
m/z = 580 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 91 [C6H5CH2]+.
N-[5,6-бис[4-(Фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1,9 г N-[5,6-бис[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 100 см3 тетрагидрофурана добавляют 16,3 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране. Среду затем кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, после чего выдерживают до достижения снова комнатной температуры и добавляют 100 см3 этилацетата; органическую фазу промывают 2 раза по 100 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем с помощью 100 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 25 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре и промывают 2 раза по 20 см3 диизопропилового эфира. После высушивания при пониженном давлении (90 Па; 50оС) получают 700 мг N-[5,6-бис[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 140оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,95 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,65 (м, 2Н), 2,39 (т, J= 7 Гц, 2Н), 5,08 (с уш., 4Н), 6,85-7,00 (м, 4Н), 7,01 (д, J= 9 Гц, 2Н), 7,09 (д, J= 9 Гц, 2Н), 7,30-7,55 (м, 10Н), 7,33 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 10,39 (с уш., 1Н), 12,67 (с уш., 1Н).
Пример 98
N-[5,6-бис(4-Гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 700 мг N-[5,6-бис[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, полученного согласно примеру 97, добавляют 10 см3 триметилсилилиодида и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. В среду добавляют 30 см3 метанола и продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 15 минут, затем реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 75 см3 этилацетата и органическую фазу промывают 2 раза по 75 см3 10%-ного раствора тиосульфата натрия, затем с помощью 75 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 900 мг сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 60:40 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 20 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают, промывают с помощью 3 см3 этилацетата, затем 2 раза по 10 см3 диизопропилового эфира и высушивают (90 Па; 45оС), получая 220 мг N-[5,6-бис(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде порошка белого цвета, плавящегося при температуре 180оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,95 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,65 (м, 2Н), 2,38 (т, J= 7 Гц, 2Н), 6,55-6,70 (м, 4Н), 6,86 (д, J= 9 Гц, 2Н), 6,94 (д, J= 9 Гц, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 9,34 (массив, 2Н), 10,36 (с уш., 1Н), 12,60 (массив, 1Н).
Пример 99
N-[5-(3-Фуранил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1,25 г N-[5-бром-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, полученного согласно примеру 63, в 125 см3 диоксана добавляют 353 мг 3-фурилбороновой кислоты, 624 мг карбоната натрия в 25 см3 воды, 311 мг тетракистрифенилфосфинпалладия и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. К реакционной среде добавляют 100 см3 этилацетата и 75 см3 воды и реакционную среду фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом. Органическую фазу декантируют, промывают последовательно с помощью 75 см3 воды и 75 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 2,6 г масла, которое очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 1 г N-[5-(3-фуранил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде кристаллов кремового цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,07 (с, 9Н), 0,83 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,97 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,42 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,55 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 5,68 (с, 2Н), 6,07 (м, 1Н), 7,04 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,19 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,30-7,55 (м, 6Н), 7,55 (т, J= 2 Гц, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 10,53 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 581 M+;
m/z = 464 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+.
N-[5-(3-Фуранил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]-бутанамид
К 1 г N-[5-(3-фуранил)6-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 75 см3 тетрагидрофурана добавляют 10,3 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов; после охлаждения добавляют 75 см3 этилацетата и органическую фазу промывают последовательно с помощью 100 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 75 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 1,4 г сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток высушивают (90 Па; 45оС), получая 530 мг N-[5-(3-фуранил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,41 (т, J= 7 Гц, 2Н), 5,15 (с, 2Н), 6,07 (с уш., 1Н), 7,02 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,20 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,30-7,60 (м, 6Н), 7,31 (с, 2Н), 7,86 (с, 1Н), 10,36 (массив, 1Н), 12,66 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 451 M+;
m/z = 381 [M-C4H6O]+.
N-[5-(3-Фуранил)-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 500 мг N-[5-(3-фуранил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, добавляют 10 см3 триметилсилилиодида и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. В среду добавляют 25 см3 метанола и продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 10 минут, затем реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 75 см3 этилацетата и 50 см3 тетрагидрофурана, затем органическую фазу промывают 2 раза по 100 см3 10%-ного раствора тиосульфата натрия, потом с помощью 75 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 950 мг сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 60:40 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 5 см3 этилацетата, отфильтровывают, промывают с помощью 1 см3 этилацетата, затем 20 см3 диэтилового эфира и высушивают (90 Па; 45оС), получая 10 мг N-[5-(3-фуранил)-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде порошка белого цвета, плавящегося при температуре 185оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,97 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,67 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 6,07 (с уш., 1Н), 6,75 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,06 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,27 (с уш., 2Н), 7,52 (м, 1Н), 7,83 (с, 1Н), 9,40-9,65 (массив, 1Н), 10,33 (массив, 1Н), 12,50-12,75 (массив, 1Н).
Масс-спектр (DCI): m/z = 362 [M+H]+.
Пример 100
N-[5-(4-Этилфенил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[5-бром-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, полученного согласно примеру 63, в 100 см3 диоксана добавляют 379 мг 4-этилфенилбороновой кислоты, 428 мг карбоната натрия в 30 см3 воды, 259 мг тетракистрифенилфосфинпалладия и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. К реакционной среде добавляют 100 см3 этилацетата и 100 см3 воды и реакционную среду фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом. Органическую фазу декантируют, промывают последовательно с помощью 75 см3 воды и 75 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 1,7 г масла, которое очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 850 мг N-[5-(4-этилфенил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде кристаллов серого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,07 (с, 9Н), 0,84 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,94 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,18 (т, J= 7,5Гц, 3Н), 1,65 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 2,58 (кв, J= 7,5 Гц, 2Н), 3,57 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 5,70 (с, 2Н), 6,93 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,02 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,09 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,11 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,30-7,50 (м, 5Н), 7,63 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 10,50 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 619 M+;
m/z = 502 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 91 [C6H5CH2]+.
N-[5-(4-Этилфенил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]-бутанамид
К 850 мг N-[5-(4-этилфенил)6-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 50 см3 тетрагидрофурана добавляют 8,3 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов; после охлаждения добавляют 75 см3 этилацетата и органическую фазу промывают последовательно 2 раза по 100 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и с помощью 75 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 1,5 г сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток высушивают (90 Па; 45оС), получая 660 мг N-[5-(4-этилфенил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде кристаллов серого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,95 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,17 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,65 (м, 2Н), 2,39 (т, J= 7 Гц, 2Н), 2,58 (кв, J= 7,5 Гц, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 6,90 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,00 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,08 (д, J= 8,5 Гц, 4Н), 7,30-7,50 (м, 5Н), 7,34 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 10,36 (массив, 1Н), 12,66 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 489 M+;
m/z = 419 [M-C4H6O]+.
N-[5-(4-Этилфенил)-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]-бутанамид
К 600 мг N-[5-(4-этилфенил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, добавляют 10 см3 триметилсилилиодида и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. В среду добавляют 30 см3 метанола и продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 5 минут, затем реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 100 см3 этилацетата и органическую фазу промывают 2 раза по 100 см3 10%-ного раствора тиосульфата натрия, потом с помощью 75 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 650 мг сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 50:50 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 15 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают, промывают с помощью 5 см3 этилацетата, затем 10 см3 диизопропилового эфира и высушивают (90 Па; 45оС), получая 180 мг N-[5-(4-этилфенил)-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде кристаллов кремового цвета, плавящихся при температуре 225оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,95 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,17 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,65 (м, 2Н), 2,39 (т, J= 7 Гц, 2Н), 2,58 (кв, J= 7,5 Гц, 2Н), 6,63 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 6,95 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,00 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,08 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,31 (с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 9,36 (массив, 1Н), 10,35 (с уш., 1Н), 12,61 (массив, 1Н).
Пример 101
N-[5-(3-Пиридинил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[5-бром-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, полученного согласно примеру 63, в 100 см3 диоксана добавляют 371 мг 3-пиридилдиэтилборана, 428 мг карбоната натрия в 30 см3 воды, 258 мг тетракистрифенилфосфинпалладия и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. К реакционной среде добавляют 100 см3 этилацетата, 100 см3 воды и реакционную среду фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом. Органическую фазу декантируют, промывают последовательно с помощью 75 см3 воды и 75 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 1,6 г масла, которое очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50 оС), получая 700 мг N-[5-(3-пиридинил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,05 (с, 9Н), 0,85 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,96 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,66 (м, 2Н), 2,42 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,58 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,11 (с, 2Н), 5,73 (с, 2Н), 6,96 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,10 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,30-7,55 (м, 5Н), 7,31 (дд уш., J= 7,5 и 5 Гц, 1Н), 7,50 (ддд, J= 7,5 - 2,5 и 2 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 8,31 (д уш., J= 2,5 Гц, 1Н), 8,43 (дд, J= 5 и 2 Гц, 1Н), 10,57 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 592 M+;
m/z = 475 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 91 [C6H5CH2]+.
N-[5-(3-Пиридинил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]-бутанамид
К 700 мг N-[5-(3-пиридинил)6-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 50 см3 тетрагидрофурана добавляют 7,1 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов; после охлаждения добавляют 75 см3 этилацетата и органическую фазу промывают последовательно 2 раза по 75 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, затем с помощью 59 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 850 мг сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток высушивают (90 Па; 45оС), получая 460 мг N-[5-(3-пиридинил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде кристаллов кремового цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,95 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,66 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 5,08 (с, 2Н), 6,93 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,09 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,29 (дд уш., J= 7,5 и 4,5 Гц, 1Н), 7,30-7,55 (м, 6Н), 7,40 (с, 1Н), 7,86 (с, 1Н), 8,28 (д уш., J= 2 Гц, 1Н), 8,41 (дд, J= 4,5 и 2 Гц, 1Н), 10,42 (массив, 1Н), 12,76 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 462 M+;
m/z = 392 [M-C4H6O]+.
N-[5-(3-Пиридинил)-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]-бутанамид
К 460 мг N-[5-(3-пиридинил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, добавляют 10 см3 триметилсилилиодида и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Нерастворимую часть отфильтровывают, промывают 2 раза по 20 см3 диэтилового эфира и обрабатывают с помощью 50 см3 тетрагидрофурана, 25 см3 этилацетата и органическую фазу промывают 2 раза по 100 см3 10%-ного раствора тиосульфата натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 330 мг сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 50:50 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 10 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают, промывают 3 раза по 5 см3 диизопропилового эфира, затем с помощью 5 см3 этилацетата, потом с помощью 10 см3 диизопропилового эфира и высушивают (90 Па; 45оС), получая 90 мг N-[5-(3-пиридинил)-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]-бутанамида в виде кристаллов кремового цвета, плавящихся при температуре 165оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,96 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,66 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 6,66 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 6,96 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,30 (дд, J= 7,5 и 4,5 Гц, 1Н), 7,38 (с, 1Н), 7,49 (дт, J= 7,5 и 2 Гц, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 8,28 (д, J= 2 Гц, 1Н), 8,41 (дд, J= 4,5 и 2 Гц, 1Н), 9,46 (массив, 1Н), 10,45 (массив, 1Н), 12,74 (массив, 1Н).
Пример 102
N-[5-(2-Фуранил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1,25 г N-[5-бром-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, полученного согласно примеру 63, в 125 см3 диоксана добавляют 353 мг 2-фурилбороновой кислоты, 624 мг карбоната натрия в 25 см3 воды, 311 мг тетракистрифенилфосфинпалладия и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, затем добавляют 611 мг 2-фуран-2-ил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана и продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 4 часов. К реакционной смеси добавляют 75 см3 этилацетата и 75 см3 воды и реакционную среду фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом. Органическую фазу декантируют, промывают с помощью 75 см3 воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 2 г масла, которое очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 75:25 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 1,20 г N-[5-(2-фуранил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества бежевого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,09 (с, 9Н), 0,82 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,97 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,43 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,55 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,17 (с, 2Н), 5,61 (д, J= 3,5 Гц, 1Н), 5,68 (с уш., 2Н), 6,38 (дд, J= 3,5 и 1,5 Гц, 1Н), 7,07 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,19 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,36 (т уш., J= 7,5 Гц, 1Н), 7,43 (т уш., J= 7,5 Гц, 2Н), 7,50 (д уш., J= 7,5 Гц, 2Н), 7,59 (с, 1Н), 7,61 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 10,58 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 581 M+;
m/z = 464 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 91 [C6H5CH2]+.
N-[5-(2-Фуранил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]-бутанамид
К 1,20 г N-[5-(2-фуранил)6-[4-(фенилметокси)фенил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 50 см3 тетрагидрофурана добавляют 12,4 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов; после охлаждения добавляют 75 см3 этилацетата и органическую фазу промывают последовательно 2 раза по 50 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и с помощью 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 1,5 г сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 60:40 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток высушивают (90 Па; 45оС), получая 750 мг N-[5-(2-фуранил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,42 (т, J= 7 Гц, 2Н), 5,16 (с, 2Н), 5,60 (д, J= 3,5 Гц, 1Н), 6,37 (дд, J= 3,5 и 1,5 Гц, 1Н), 7,06 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,20 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,28 (с, 1Н), 7,36 (т уш., J= 7,5 Гц, 1Н), 7,43 (т уш., J= 7,5 Гц, 2Н), 7,51 (д уш., J= 7,5 Гц, 2Н), 7,59 (с уш., 1Н), 8,15 (с, 1Н), 10,44 (массив, 1Н), 12,73 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 451 M+;
m/z = 381 [M-C4H6O]+.
N-[5-(2-Фуранил)-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 750 мг N-[5-(2-фуранил)-6-[4-(фенилметокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, добавляют 10 см3 триметилсилилиодида и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. В среду добавляют 40 см3 метанола и продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 10 минут, затем реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 75 см3 этилацетата и 50 см3 тетрагидрофурана и органическую фазу промывают 2 раза по 75 см3 10%-ного раствора тиосульфата натрия, потом с помощью 75 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 700 мг сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 2,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 50:50 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 3 см3 этилацетата, отфильтровывают, промывают с помощью 2 см3 этилацетата, затем 15 см3 диизопропилового эфира и высушивают (90 Па; 45оС), получая 10 мг N-[5-(2-фуранил)-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 190оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,43 (т, J= 7 Гц, 2Н), 5,58 (д, J= 3,5 Гц, 1Н), 6,38 (дд, J= 3,5 и 1,5 Гц, 1Н), 6,80 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,08 (д, J= 8,5 Гц, 2Н), 7,26 (с, 1Н), 7,59 (с уш, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 9,54 (массив, 1Н), 10,44 (массив, 1Н), 12,70 (массив, 1Н).
Пример 103
N-[5-Бром-6-хлор-7-нитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 4 г N-[5-бром-6-хлор-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного в примере 58, в 50 см3 ацетонитрила, при температуре 0оС, добавляют 418 мг нитронийтетрафторбората и перемешивают в течение 4 часов. В реакционную среду добавляют 200 см3 этилацетата и 100 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу промывают 2 раза по 40 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, затем с помощью 40 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 840 мг сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), затем высушивают (90 Па; 45оС), получая 20 мг N-[5-бром-6-хлор-7-нитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при температуре выше 260оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,97 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,44 (т, J= 7 Гц, 2Н), 8,70 (с, 1Н), 10,80 (массив, 1Н), 13,63 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 360 M+;
m/z = 290 [M-C4H6O]+.
Пример 104
N-(6,7-Дифтор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1,65 г гидрида натрия (60%-ный в масле) в 50 см3 диметилформамида добавляют по каплям раствор 1,1 г N-(6,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)бутанамида, полученного согласно примеру 40, в 180 см3 диметилформамида в течение 3 часов. Реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении и обрабатывают с помощью 250 см3 этилацетата и 200 см3 воды; органическую фазу декантируют, промывают с помощью 150 см3 воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 6 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50 оС), получая 7,3 г N-[6,7-дифтор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]-бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,09 (с, 9Н), 0,82 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,96 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,67 (м, 2Н), 2,41 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,56 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,66 (с, 2Н), 7,22 (ддд, J= 11 - 9 и 7 Гц, 1Н), 7,69 (дд уш., J= 9 и 4,5 Гц, 1Н), 10,60 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 369 M+;
m/z = 252 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 241 [M-C6H12OSi]+.
N-(5-Бром-6,7-дифтор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-(6,7-дифтор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 30 см3 хлороформа добавляют 0,87 см3 пиридина, затем добавляют 0,56 см3 брома и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. В реакционную среду добавляют 50 см3 дихлорметана и 50 см3 10%-ного водного раствора тиосульфата натрия. После перемешивания в течение 10 минут нерастворимую часть удаляют путем отфильтровывания на стеклянном пористом фильтре и органическую фазу промывают с помощью 50 см3 воды и 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС). Сырой продукт в количестве 1,1 г очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 90:10 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 45оС) получают 230 мг N-[5-бром-6,7-дифтор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде бесцветного масла.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,05 (с, 9Н), 0,84 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,95 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,66 (м, 2Н), 2,43 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,59 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,69 (с, 2Н), 7,40-7,65 (м, 5Н), 7,82 (д уш., J= 7 Гц, 1Н), 10,64 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 447 M+;
m/z = 330 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 319 [M-C6H12OSi]+.
N-(5-Бром-6,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)бутанамид
К 700 мг N-(5-бром-6,7-дифтор-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 30 см3 тетрагидрофурана добавляют 9,4 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов; после охлаждения добавляют 100 см3 этилацетата и 75 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, затем органическую фазу промывают последовательно с помощью 75 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и 75 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 850 мг сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 8 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают, промывают с помощью 3 см3 диизопропилового эфира, высушивают при пониженном давлении (90 Па; 45оС), получая 200 мг N-(5-бром-6,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)бутанамида в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 220оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,95 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,66 (м, 2Н), 2,41 (т, J= 7 Гц, 2Н), 8,03 (дд, J= 6 и 2 Гц, 1Н), 10,58 (с уш., 1Н), 13,56 (массив, 1Н).
Пример 105
N-[6-(4-Цианофенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 500 мг N-[6-бром-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, полученного, как описывается в примере 51, в 100 см3 диоксана добавляют 853 мг 4-цианофенилбороновой кислоты, 15 см3 воды, 1,0 г карбоната натрия и 314 мг тетракистрифенилфосфинпалладия. Реакционную среду затем кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов и разбавляют с помощью 70 см3 этилацетата и 75 см3 воды. Органическую фазу декантируют, промывают с помощью 50 см3 дистиллированной воды, затем 2 раза по 50 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 45оС). Полученный остаток в количестве 2,0 г очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); получают 1,0 г N-[6-(4-цианофенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества желтого цвета, плавящегося при температуре 136оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,09 (с, 9Н), 0,83 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,43 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,58 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,76 (с, 2Н), 7,53 (д уш., J= 8,5 Гц, 1Н), 7,95-8,05 (м, 4Н), 7,97 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 10,55 (массив, 1Н).
N-[6-(4-Цианофенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 400 мг N-[6-(4-цианофенил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]-метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 10 см3 тетрагидрофурана добавляют 3,0 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную среду разбавляют с помощью 20 см3 этилацетата и органическую фазу промывают последовательно с помощью 20 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, 2 раза по 20 см3 воды и с помощью 20 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Полученный сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3 см), элюируя градиентом смеси дихлорметана и метанола (в соотношении от 100:0 до 98:2 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); получают 120 мг N-[6-(4-цианофенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества, плавящегося при температуре 242оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т, J= 7 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,42 (д уш., J= 9 Гц, 1Н), 7,74 (с уш., 1Н), 7,92 (д, J= 9 Гц, 1Н), 7,96 (с, 4Н), 10,37 (массив, 1Н), 12,81 (массив, 1Н).
Пример 106
N-[6,7-Дифтор-5-нитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К суспензии 500 мг N-[6,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил]-бутанамида, полученного согласно примеру 40, в 30 см3 ацетонитрила, охлажденной до температуры 0оС, добавляют 555 мг нитронийтетрафторбората. После протекания реакции в течение 30 минут в реакционную среду добавляют 50 см3 этилацетата и 50 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу декантируют, промывают с помощью 50 см3 воды и 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют, затем концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 630 мг масла коричневого цвета. Сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС) и высушивают (90 Па; 45оС), получая 300 мг N-[6,7-дифтор-5-нитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде кристаллов желтого цвета, плавящихся при температуре 255оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,96 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,45 (т, J= 7 Гц, 2Н), 8,89 (дд, J= 6,5 и 2 Гц, 1Н), 10,94 (массив, 1Н), 14,05 (массив уш., 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 284 M+;
m/z = 214 [M-C4H6O]+.
Пример 107
N-[6,7-Дифтор-5-фенил-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1,15 г N-(5-бром-6,7-дифтор-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил)бутанамида, полученного согласно примеру 104, в 150 см3 диоксана добавляют 469 мг фенилбороновой кислоты, 760 мг карбоната натрия в 30 см3 воды и 379 мг тетракистрифенилфосфинпалладия и кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную среду разбавляют с помощью 100 см3 этилацетата и 75 см3 воды и фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом. Органическую фазу декантируют, промывают с помощью 75 см3 воды и 75 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатолм магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 2 г сырого продукта в виде масла черного цвета. Сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 85:15 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют, выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС) и высушивают (90 Па; 45оС), получая 1,1 г N-[6,7-дифтор-5-фенил-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде масла желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,05 (с, 9Н), 0,84 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,95 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,66 (м, 2Н), 2,43 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,59 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,69 (с, 2Н), 7,40-7,65 (м, 5Н), 7,82 (д уш., J= 7 Гц, 1Н), 10,64 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 445 M+;
m/z = 328 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 317 [M-C6H12OSi]+.
N-(6,7-Дифтор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)бутанамид
К 1,1 г N-[6,7-дифтор-5-фенил-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 50 см3 тетрагидрофурана добавляют 14,8 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов; при неполном протекании реакции добавляют еще 9,9 см3 раствора тетрабутиламмонийфторида и продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения добавляют 100 см3 этилацетата и 75 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия; органическую фазу декантируют и промывают с помощью 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2,7 кПа; 50оС), получая 1,3 г сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении от 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); полученное твердое вещество обрабатывают с помощью 20 см3 диизопропилового эфира, отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре, промывают с помощью 5 см3 этилацетата и 20 см3 диизопропилового эфира, затем высушивают (90 Па; 45оС), получая 340 мг N-(6,7-дифтор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)бутанамида в виде твердого ватообразного вещества белого цвета, плавящегося при температуре 224оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,95 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,66 (м, 2Н), 2,41 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,40-7,60 (м, 5Н), 7,76 (д уш., J= 6 Гц, 1Н), 10,53 (массив, 1Н), 13,00-13,90 (массив уш., 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 284 M+;
m/z = 245 [M-C4H6O]+.
Пример 108
5-Бром-2-[[2-(триметилсилил)этокси]метокси]пиридин
К 717 мг гидрида натрия (60%-ный в масле) в 50 см3 диметилформамида добавляют раствор 2,6 г 5-бром-2-гидроксипиридина в 80 см3 диметилформамида в течение 30 минут и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Диметилформамид удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают с помощью 75 см3 этилацетата и 50 см3 воды; органическую фазу декантируют, промывают два раза по 50 см3 воды и 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая масло желтого цвета. Сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении от 60:40 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 2,64 г 5-бром-2-[[2-(триметилсилил)этокси]метокси]пиридина в виде масла желтого цвета, которое используют тель-кель в следующем опыте.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,02 (с, 9Н), 0,89 (т, J= 8 Гц, 2Н), 3,73 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,49 (с, 2Н), 6,89 (д уш., J= 8,5 Гц, 1Н), 7,96 (дд, J= 8,5 и 2,5 Гц, 1Н), 8,31 (д уш., J= 2,5 Гц, 1Н).
Масс-спектр (DCI): m/z = 304 [M+H]+.
N-[6-[6-[[2-(Триметилсилил)этокси]метокси]пиридил-3-ил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, полученного согласно примеру 56, в 70 см3 диоксана добавляют 1,19 г 5-бром-2-[[2-(триметилсилил)этокси]метокси]пиридина, полученного выше, и к раствору бледножелтого цвета добавляют 201 мг тетракистрифенилфосфинпалладия и 646 мг карбоната натрия в 10 см3 воды и кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную среду разбавляют с помощью 75 см3 этилацетата и 50 см3 воды и реакционную среду фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом. Органическую фазу декантируют, промывают с помощью 50 см3 воды, 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Полученный сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 0,45 г N-[6-[6-[[2-(триметилсилил)этокси]метокси]пиридил-3-ил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде оранжевого лака.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,09 (с, 9Н), 0,00 (с, 9Н), 0,83 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,93 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,41 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,56 (т, J= 8 Гц, 2Н), 3,79 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,59 (с, 2Н), 5,74 (с уш., 2Н), 7,02 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 7,47 (д уш., J= 8,5 Гц, 1Н), 7,92 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 8,00 (с уш., 1Н), 8,18 (дд, J= 8,5 и 2,5 Гц, 1Н), 8,61 (д, J= 2,5 Гц, 1Н), 10,53 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 556 M+;
m/z = 439 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 73 [Si(CH3)3]+.
N-[6-(6-Гидроксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 0,73 г N-[6-[6-[[2-(триметилсилил)этокси]метокси]-пиридил-3-ил]-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 15 см3 тетрагидрофурана добавляют 15,7 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов; при неполном протекании реакции продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения добавляют 60 см3 этилацетата и органическую фазу промывают с помощью 30 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, затем 2 раза по 30 см3 воды и с помощью 30 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 1,3 г сырого продукта, который очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3 см), элюируя градиентом смеси дихлорметана и метанола (в соотношении от 95:5 до 90:10 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 270 мг еще загрязненного продукта, который повторно очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка Х Terra; С18, 5 мкм; длина 100 мм, диаметр 30 мм; элюирующее средство: смесь метанола и воды (в соотношеии 70:30 по объемам), содержащая 0,05 % трифторуксусной кислоты; расход: 20 см3/мин). После концентрирования фракций, содержащих целевой продукт, и высушивания (90 Па; 45оС) получают 40 мг N-[6-(6-гидроксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества, плавящегося при температуре выше 260оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2н), 2,39 (т, J= 7 Гц, 2Н), 6,47 (д, J= 9,5 Гц, 1Н), 7,25 (д уш., J= 9 Гц, 1Н), 7,52 (с уш., 1Н), 7,77 (д, J= 2,5 Гц, 1Н), 7,81 (д, J= 9 Гц, 1Н), 7,90 (дд, J= 9,5 и 2,5 Гц, 1Н), 10,30 (с уш., 1Н), 11,83 (массив, 1Н), 12,62 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 296 M+;
m/z = 226 [M-C4H6O]+.
Пример 109
N-[6-(2,2-Дифенилбензо[1,3]диоксол-5-ил)-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метокси]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1,2 г N-[6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, полученного согласно примеру 56, в 80 см3 диоксана добавляют 1,38 г 5-бром-2,2-дифенил-1,3-бензодиоксола, полученного согласно Европейскому патенту 303172-А2, и к раствору бледно-желтого цвета добавляют 242 мг тетракистрифенилфосфинпалладия и 688 мг карбоната натрия в 10 см3 воды и кипятят с обратным холодильником в течение 4 часов. Реакционную среду разбавляют с помощью 50 см3 этилацетата и 50 см3 воды, затем фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом. Фильтрат декантируют и органическую фазу промывают с помощью 50 см3 воды и 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Полученный сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4,5 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 840 мг N-[6-(2,2-дифенил-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метокси]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого клейкого вещества оранжевого цвета.
Масс-спектр (EI): m/z = 605 M+;
m/z = 488 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+.
N-[6-(3,4-Дигидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамидтрифторацетат
К 0,8 г N-[6-(2,2-дифенил-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метокси]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, полученного выше, добавляют 10 см3 триметилсилилиодида и кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов, затем осторожно добавляют 50 см3 метанола и продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 15 минут. Реакционную среду концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС) и остаток обрабатывают с помощью 50 см3 этилацетата и 100 см3 10%-ного раствора тиосульфата натрия; образовавшуюся нерастворимую часть удаляют путем отфильтровывания и фильтрат декантируют. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3 см), элюируя градиентом смеси дихлорметана и 7 н. раствора аммиака в метаноле (в соотношении 97:3 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 150 мг еще загрязненного продукта, который повторно очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка Х Terra; С18, 5 мкм; длина 100 мм, диаметр 30 мм; элюирующее средство: градиент смеси ацетонитрила и воды (в соотношении от 15:85 до 45:55 по объемам), содержащей 0,05% трифторуксусной кислоты; расход: 20 см3/мин). После концентрирования фракций, содержащих целевой продукт, и высушивания (90 Па; 45оС) получают 30 мг N-[6-(3,4-дигидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамидтрифторацетата в виде порошка каштанового цвета, плавящегося при температуре 236оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 6,85 (д, J= 8 Гц, 1Н), 7,01 (дд, J= 8 и 2 Гц, 1Н), 7,10 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,26 (д уш., J= 9 Гц, 1Н), 7,46 (с уш, 1Н), 7,79 (д, J= 9 Гц, 1Н), 8,80-9,30 (массив уш., 2Н) 10,29 (с уш., 1Н), 12,57 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 311 M+;
m/z = 241 [M-C4H6O]+.
Пример 110
N-[6-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]-метокси]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1 г N-[6-хлор-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 30 см3 диоксана добавляют 677 г 1,3-бензодиоксол-5-ил-бороновой кислоты, 1,24 г фторида цезия, затем 13,5 мг ацетата палладия и, наконец, 31 мг 2-дициклогексилфосфин-2-(N,N-диметиламино)бифенила. Затем нагревают при температуре 94оС в течение 15 часов, после чего выдерживают до достижения снова температуры 19оС, затем реакционную среду фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом. Промывают этилацетатом, затем органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 45оС). Остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 15-40 мкм; диаметр 3 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам); фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Получают 620 мг N-[6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метокси]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде клейкого масла светло-желтого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,09 (с, 9Н), 0,83 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,41 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,56 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,74 (с уш., 2Н), 6,10 (с, 2Н), 7,05 (д, J= 8 Гц, 1Н), 7,27 (дд, J= 8 и 2 Гц, 1Н), 7,37 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,42 (дд уш., J= 9 и 1,5 Гц, 1Н), 7,86 (д, J= 9 Гц, 1Н), 7,89 (с уш., 1Н), 10,45 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 493 M+;
m/z = 336 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 325 [M-C6H12OSi]+.
N-[6-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 600 мг N-[6-(бензодиоксол-5-ил)-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метокси]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, описанного выше, в 12 см3 тетрагидрофурана добавляют 2 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране. Среду затем нагревают при температуре 67оС в течение 16 часов. После этого выдерживают до достижения снова температуры 19оС и добавляют 60 см3 этилацетата, затем промывают с помощью 30 см3 насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, затем 2 раза по 30 см3 дистиллированной воды и, наконец, с помощью 30 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют через стеклянный пористый фильтр и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 45оС). Полученный остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 15-40 мкм; диаметр 3 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 60:40 по объемам) и собирая фракции по 15 см3. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). После высушивания (90 Па; 50оС) получают 260 мг N-[6-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества белого цвета, плавящегося при температуре 240оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,68 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 6,09 (с, 2Н), 7,03 (д, J= 8 Гц, 1Н), 7,21 (дд, J= 8 и 2 Гц, 1Н), 7,30 (дд уш., J= 9 и 1,5 Гц, 1Н), 7,31 (д, J= 2 Гц, 1Н), 7,55 (с уш., 1Н), 7,82 (д, J= 9 Гц, 1Н), 10,31 (с уш., 1Н), 12,63 (с уш., 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 323 M+;
m/z = 253 [M-C4H6O]+.
Пример 111
N-[7-Фтор-5-нитро-6-[2-(фенилэтил)амино]-1Н-индазол-3-ил]-бутанамид
К раствору 500 мг N-(6,7-дифтор-5-нитро-1Н-индазол-3-ил)-бутанамида, полученного согласно примеру 106, в 10 см3 диметилсульфоксида добавляют 1,11 см3 фенетиламина и кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную среду обрабатывают с помощью 50 см3 этилацетата и органическую фазу промывают 4 раза по 35 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 1,5 г масла. Сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 15-40 мкм; диаметр 3 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 70:30 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 30 см3 диэтилового эфира, отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре, промывают 2 раза по 20 см3 диэтилового эфира, затем высушивают (90 Па; 50оС), получая 360 мг N-[7-фтор-5-нитро-6-[(фенилэтил)амино]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде кристаллов каштанового цвета, плавящихся при температуре 212оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,96 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,67 (м, 2Н), 2,42 (т, J= 7 Гц, 2Н), 2,93 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,76 (м, 2Н), 7,03 (м, 1Н), 7,15-7,40 (м, 5Н), 8,85 (с, 1Н), 10,73 (с уш., 1Н), 13,10 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 385 M+;
m/z = 294 [M-CH2C6H5]+;
m/z = 224 [294-C4H6O]+.
Пример 112
N-(7-Фтор-5-нитро-6-морфолино-1Н-индазол-3-ил)бутанамид
Следуют методике примера 110, исходя из 500 мг N-(6,7-дифтор-5-нитро-1Н-индазол-3-ил)бутанамида, полученного согласно примеру 106, в 10 см3 диметилсульфоксида, 0,77 см3 морфолина, и кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Реакционную среду обрабатывают с помощью 75 см3 этилацетата и органическую фазу промывают 2 раза по 75 см3 воды и 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении, получая 1 г масла каштанового цвета. Сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 15-40 мкм; диаметр 3 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 60:40 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 30 см3 диэтилового эфира, отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре, промывают 2 раза по 20 см3 диэтилового эфира, затем высушивают (90 Па; 50оС), получая 280 мг N-(7-фтор-5-нитро-6-морфолино-1Н-индазол-3-ил)бутанамида в виде кристаллов каштанового цвета, плавящихся при температуре 250оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,96 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,67 (м, 2Н), 2,42 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,16 (м, 4Н), 3,69 (т, J= 4 Гц, 4Н), 8,30 (с уш., 1Н), 10,75 (массив, 1Н), 13,68 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 351 M+;
m/z = 334 [M-OH]+.
Пример 113
N-(7-Фтор-5-амино-6-морфолино-1Н-индазол-3-ил)бутанамид
К раствору 1,1 г N-(7-фтор-5-нитро-6-морфолино-1Н-индазол-3-ил)бутанамида, полученного согласно примеру 112, в 50 см3 метанола добавляют 200 мг 3%-ного палладия-на-угле и 1 г формиата аммония и перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную среду фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), затем очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 15-40 мкм; диаметр 3 см), элюируя смесью дихлорметана и метанола (в соотношении 97,5:2,5 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 20 см3 этилацетата, отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре, промывают 2 раза по 5 см3 этилацетата и с помощью 10 см3 диэтилового эфира, затем высушивают (90 Па; 50оС), получая 306 мг N-(7-фтор-5-амино-6-морфолино-1Н-индазол-3-ил)бутанамида в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 180оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,97 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,67 (м, 2Н), 2,34 (т уш., J= 7 Гц, 2Н), 3,04 (массив уш., 4Н), 3,77 (массив уш., 4Н), 4,95 (с уш., 2Н), 6,55 (с, 1Н), 10,03 (массив, 1Н), 13,57 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 321 M+;
m/z = 306 [M-CH3]+.
Пример 114
N-(5-Бром-7-фтор-6-морфолино-1Н-индазол-3-ил)бутанамид
К охлажденной до температуры 5оС суспензии 900 мг N-(5-амино-7-фтор-6-морфолино-1Н-индазол-3-ил)бутанамида, полученного, как указано выше, в 9 см3 воды и 0,94 см3 48%-ной бромоводородной кислоты добавляют по каплям раствор 213 мг нитрита натрия в 9 см3 воды и перемешивают при температуре 0оС. Эту суспензию маленькими порциями добавляют к раствору, при температуре кипения с обратным холодильником, из 482 мг бромида одновалентной меди, 4,5 см3 воды и 4,5 см3 48%-ной бромоводородной кислоты. Кипячение с обратным холодильником продолжают в течение 45 минут, затем реакционную среду фильтруют через стеклянный пористый фильтр, после чего растворяют в 75 см3 тетрагидрофурана и очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 15-40 мкм; диаметр 3 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток обрабатывают с помощью 10 см3 этилацетата, отфильтровывают и промывают 2 раза по 5 см3 этилацетата и с помощью 20 см3 диизопропилового эфира. После отфильтровывания и высушивания (90 Па; 45оС) получают 60 мг N-(5-бром-7-фтор-6-морфолино-1Н-индазол-3-ил)бутанамида в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 240оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,96 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,66 (м, 2Н), 2,38 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,16 (массив, 4Н), 3,76 (массив, 4Н), 7,96 (с, 1Н), 10,48 (массив, 1Н), 13,20 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 384 M+;
m/z = 314 [M-C4H6O]+.
Пример 115
N-[7-Фтор-6-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 2,1 г 7-фтор-6-(трифторметил)-1Н-индазол-3-амина, полученного, как описывается в Международной заявке WO-0222608, в 20 см3 пиридина, после охлаждения до температуры 3оС, добавляют 1,0 см3 бутирилхлорида, затем выдерживают при достижении снова комнатной температуры в течение 76 часов. Реакционную среду концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 40 оС) и остаток обрабатывают с помощью 50 см3 этилацетата и 20 см3 воды. Органическую фазу промывают 2 раза по 20 см3 дистиллированной воды, затем с помощью 20 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. После высушивания над сульфатом магния, фильтрации и концентрирования при пониженном давлении (2 кПа; 40оС) полученный остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 60:40 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 40оС); после высушивания (90 Па; 40оС) получают 875 мг N-[7-фтор-6-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества розового цвета, плавящегося при температуре 220-222оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,98 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,42 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,31 (дд, J= 8,5 и 6 Гц, 1Н), 7,82 (д уш., J= 8,5 Гц, 1Н), 10,59 (массив, 1Н), 13,50-14,20 (массив уш., 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 289 M+;
m/z = 270 [M-F]+;
m/z = 219 [M-C4H6O]+.
Пример 116
6-Бром-4,5,7-трифтор-1Н-индазол-3-амин
К 2,0 г 4-бром-2,3,5,6-тетрафторбензонитрила в 40 см3 абсолютного этанола добавляют 1,14 см3 гидразинмоногидрата. Кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов, затем добавляют 30 см3 дистиллированной воды и реакционную среду концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Остаток обрабатывают с помощью 100 см3 этилацетата и 10 см3 воды и органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); после высушивания (90 Па; 40оС) получают 2,1 г 6-бром-4,5,7-трифтор-1Н-индазол-3-амина в виде твердого вещества бежевого цвета.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 5,52 (с, 2Н), 12,10-12,90 (массив уш., 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 265 M+;
m/z = 236 [M-HN2]+;
m/z = 186 [M-Br]+.
N-(6-Бром-4,5,7-трифтор-1Н-индазол-3-ил)бутанамид
К 2,1 г 6-бром-4,5,7-трифтор-1Н-индазол-3-амина, полученного выше, в 20 см3 пиридина, после охлаждения до температуры 3оС, добавляют 0,82 см3 бутирилхлорида, затем выдерживают при достижении снова комнатной температуры в течение 76 часов. Реакционную среду концентрируют при пониженном давлении (2 кПа; 40оС) и остаток обрабатывают с помощью 100 см3 этилацетата, 100 см3 тетрагидрофурана и 40 см3 воды. Органическую фазу промывают 2 раза по 40 см3 дистиллированной воды, затем с помощью 40 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. После высушивания над сульфатом магния, фильтрации и концентрирования при пониженном давлении (2 кПа; 40оС) полученный остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4 см), элюируя смесью циклогексана и этилацетата (в соотношении 80:20 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 40оС); после высушивания (90 Па; 40оС) получают 0,53 г N-(6-бром-4,5,7-трифтор-1Н-индазол-3-ил)бутанамида в виде твердого вещества розового цвета, плавящегося при температуре 255-257оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,97 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,66 (м, 2Н), 2,36 (т, J= 7 Гц, 2Н), 10,26 (массив, 1Н), 13,50-14,40 (массив уш., 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 335 M+;
m/z = 265 [M-C4H6O]+.
Пример 117
N-[6-(6-Аминопиридин-3-ил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамид
К 1,0 г N-[6-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, полученного согласно примеру 56, в 50 см3 диоксана добавляют 0,45 г 2-амино-5-бромпиридина и к раствору бледножелтого цвета добавляют 142 мг дихлор[1,1'-бис(дифенилфосфин)-ферроцен]палладия, дихлорметан и 646 мг карбоната натрия в 10 см3 воды и кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную среду разбавляют с помощью 50 см3 этилацетата и 50 см3 воды, затем фильтруют через стеклянный пористый фильтр с целитом. Фильтрат декантируют и органическую фазу промывают 2 раза по 50 см3 насыщенного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Полученный сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3 см), элюируя градиентом смеси циклогексана и этилацетата (в соотношении от 70:30 до 50:50 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), получая 0,53 мг N-[6-(6-аминопиридин-3-ил)-1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида в виде твердого вещества, плавящегося при температуре 138оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: - 0,09 (с, 9Н), 0,83 (т, J= 8 Гц, 2Н), 0,97 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,67 (м, 2Н), 2,39 (т, J= 7 Гц, 2Н), 3,55 (т, J= 8 Гц, 2Н), 5,70 (с, 2Н), 6,12 (с, 2Н), 6,57 (д, J= 9 Гц, 1Н), 7,37 (дд, J= 8,5 и 1,5 Гц, 1Н), 7,80-7,90 (м, 3Н), 8,37 (д, J= 2 Гц, 1Н), 10,43 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 425 M+;
m/z = 308 [M-OCH2CH2Si(CH3)3]+;
m/z = 297 [M-C6H12OSi]+.
N-[6-(6-Аминопиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамиддифторацетат
К 0,8 г N-[6-(6-аминопиридин-3-ил)-1-[[2-(триметилсилил)-этокси]метил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида, полученного выше, в 13 см3 тетрагидрофурана добавляют 3,8 см3 тетрабутиламмонийфторида в виде 1 М раствора в тетрагидрофуране и кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов, затем добавляют 50 см3 этилцетата и 25 см3 насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу декантируют, промывают с помощью 25 см3 воды, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении. Сырой продукт очищают высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка Х Terra; С18, 5 мкм; длина 50 мм, диаметр 21 мм; элюирующее средство: градиент смеси ацетонитрила и воды (в соотношении от 5:95 до 95:5 по объемам), содержащей 0,05% трифторуксусной кислоты; расход: 20 см3/мин). После концентрирования фракций, содержащих целевой продукт, получают твердое вещество, которое обрабатывают с помощью 10 см3 диизопропилового эфира и 2 см3 ацетонитрила, отфильтровывают, промывают с помощью 5 см3 диизопропилового эфира и высушивают (90 Па; 45оС), получая 18 мг N-[6-(6-аминопиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамиддифторацетата в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 230-235оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 0,99 (т, J= 7,5 Гц, 3Н), 1,69 (м, 2Н), 2,40 (т, J= 7 Гц, 2Н), 7,05 (д, J= 9,5 Гц, 1Н), 7,33 (дд, J= 8,5 и 1,5 Гц, 1Н), 7,65 (с уш., 1Н), 7,79 (массив, 2Н), 7,90 (д, J= 8,5 Гц, 1Н), 8,31 (дд, J= 9,5 и 1,5 Гц, 1Н), 8,36 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 10,37 (с уш., 1Н), 12,79 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 295 M+;
m/z = 225 [M-C4H6O]+;
m/z = 43 [C3H7]+.
Пример 118
2-Хлор-N-(6,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)ацетамид
К 5 г 6,7-дифтор-1Н-индазол-3-амина, полученного согласно примеру 40, в 300 см3 толуола добавляют 5,0 г ангидрида хлоруксусной кислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. Выпавший осадок концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), затем остаток очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 4,5 см), элюируя смесью дихлорметана и метанола (в соотношении 98:2 по объемам). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС), затем высушивают (90 Па; 45оС), получая 8,5 г 2-хлор-N-(6,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)ацетамида в виде кристаллической массы кремового цвета.
1Н-ЯМР-спектр (400 МГц, (CD3)2SO-d6, при температуре 353 К), d в м.д.: 4,37 (с, 2Н), 7,11 (ддд, J= 8,5 - 7,5 и 5 Гц, 1Н), 7,67 (дд уш., J= 7,5 и 3 Гц, 1Н), 10,65 (с уш., 1Н), 13,30 (массив, 1Н).
Масс-спектр (EI): m/z = 245 M+;
m/z = 169 [M-C2HOCl]+;
m/z = 140 [169-HN2]+.
N-(6,7-Дифтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперидинацетамид
Следуют методике примера 75, исходя из 8,5 г 2-хлор-N-(6,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)ацетамида, 200 см3 ацетонитрила, 8,8 см3 пиперидина. Реакционную среду кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, затем выпавший осадок отфильтровывают на стеклянном пористом фильтре и кристалы обрабатывают с помощью 200 см3 этилацетата и 100 см3 воды. Органическую фазу декантируют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (2 кПа; 50оС). Сырой продукт очищают хроматографией под давлением аргона 50 кПа на колонке с силикагелем (гранулометрия 40-60 мкм; диаметр 3,5 см), элюируя этилацетатом. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и выпаривают при пониженном давлении (2 кПа; 50оС); остаток перекристаллизуют из смеси 50 см3 циклогексана и 16 см3 этилацетата, отфильтровывают и высушивают (90 Па; 45оС), получая 3,2 г N-(6,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперидинацетамида в виде кристаллов белого цвета, плавящихся при температуре 158оС.
1Н-ЯМР-спектр (300 МГц, (CD3)2SO-d6), d в м.д.: 1,42 (м, 2Н), 1,59 (м, 4Н), 2,52 (м, 4Н), 3,19 (с, 2Н), 7,13 (ддд, J= 10,5 - 9 и 7 Гц, 1Н), 7,66 (дд уш., J= 9 и 4,5 Гц, 1Н), 10,14 (массив, 1Н), 13,42 (массив, 1Н).
Масс-спектр (DCI): m/z = 295 [M+H]+.
Фармацевтические композиции согласно изобретению образованы соединением формулы (I) или солью такого соединения, в чистом состоянии или в виде композиции, в которой оно (она) ассоциировано (ассоциирована) с любым другим фармацевтически приемлемым продуктом, который может быть инертным или физиологически активным. Лекарственные средства согласно изобретению можно вводить перорально, парентерально, ректально или локально.
В качестве твердых композиций для перорального введения могут быть использованы таблетки, пилюли, порошки (желатиновые капсулы, крахмальные облатки) или гранулы. В этих композициях действующее начало согласно изобретению смешано, в токе аргона, с одним или несколькими инертными разбавителями, такими как крахмал, целлюлоза, сахароза, лактоза или диоксид кремния. Эти композиции также могут включать, помимо разбавителей, другие вещества, например одну или несколько смазок, таких как стеарат магния или тальк, краситель, защитное покрытие (драже) или лак.
В качестве жидких композиций для перорального введения можно использовать фармацевтически приемлемые растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, такие как вода, этанол, глицерин, растительные масла или парафиновое масло. Эти композиции могут включать вещества, отличные от разбавителей, например смачиватели, подсластители, загустители, ароматизаторы или стабилизаторы.
Стерильные композиции для парентерального введения могут представлять собой водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. В качестве растворителя или эксципиента можно использовать воду, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, в частности оливковое масло, сложные органические эфиры для инъекций, например этилолеат, или другие подходящие органические растворители. Эти композиции также могут содержать адъюванты, в частности смачиватели, изотонизирующие компоненты, эмульгаторы, диспергаторы и стабилизаторы. Стерилизацию можно осуществлять несколькими способами, например путем асептизирующей фильтрации, за счет включения в композицию стерилизующих компонентов, путем облучения или нагревания. Они также могут быть получены в виде твердых стерильных композиций, которые могут быть растворены в момент употребления в стерильной воде или любой другой стерильной среде для инъекций.
Композиции для ректального введения представляют собой суппозитории или ректальные капсулы, которые содержат, кроме активного продукта, эксципиенты, такие как масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.
Композициями для локального введения могут быть, например, кремы, лосьоны, примочки для глаз, жидкости для полоскания полости рта и аппликации на десны, капли в нос или аэрозоли.
Объектом изобретения являются производные аминоиндазолов формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли и их применение для получения фармацевтических композиций, предназначенных для профилактики и лечения заболеваний, которые могут возникать вследствие анормальной активности киназ, например, принимающих активное участие в нейродегенеративных заболеваниях, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, лобно-теменной деменции, кортико-базальной дегенерации, болезни Пика, цереброваскулярных нарушениях, черепном и позвоночном травматизме и периферических невропатиях, ожирении, болезнях обмена веществ, диабете типа II, эссенциальной гипертонии, сердечно-сосудистых атеросклеротических заболеваниях, синдроме поликистозных яичников, синдроме Х, иммунодефиците и раке.
В качестве анормальной активности киназы можно назвать, например, PI3K, AkT, GSK3бета, CDK...
В терапии человека соединения согласно изобретению особенно пригодны для лечения и/или профилактики нейродегенеративных заболеваний, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, лобно-теменной деменции, кортико-базальной дегенерации, болезни Пика, цереброваскулярных нарушений, черепного и позвоночного травматизма и периферических невропатий, ожирения, болезней обмена веществ, диабета типа II, эссенциальной гипертонии, сердечно-сосудистых атеросклеротических заболеваний, синдрома поликистозных яичников, синдрома Х, иммунодефицита и рака.
Дозы зависят от искомого эффекта, длительности лечения и используемого пути введения; они обычно составляют от 5 мг до 1000 мг в сутки при введении пероральным путем взрослому при разовых дозах от 1 мг до 250 мг активного вещества.
В общем, врач определяет соответствующую дозу в зависимости от возраста, массы и всех других факторов, относящихся к пациенту.
Следующие примеры иллюстрируют композиции согласно изобретению.
Пример А
Приготавливают, согласно обычной методике, желатиновые капсулы с дозами по 50 мг активного продукта, имеющие следующий состав:
| - соединение формулы (I) | 50 мг |
| - целлюлоза | 18 мг |
| - лактоза | 55 мг |
| - гель кремниевой кислоты | 1 мг |
| - натриевая соль карбоксиметилкрахмала | 10 мг |
| - тальк | 10 мг |
| - стеарат магния | 1 мг |
Пример В
Приготавливают, согласно обычной методике, таблетки с дозами по 50 мг активного продукта, имеющие следующий состав:
| - соединение формулы (I) - лактоза - целлюлоза - поливидон - натриевая соль карбоксиметилкрахмала - тальк | 50 мг 104 мг 40 мг 10 мг 22 мг 10 мг |
| - стеарат магния - гель кремниевой кислоты | 2 мг 2 мг |
| - смесь гидроксиметилцеллюлозы, глицерина, диоксида титана (72-3,5-24,5) до общей массы одной, покрытой пленкой, конечной таблетки, составляющей 245 мг |
Пример С
Приготавливают раствор для инъекции, содержащий 10 мг активного продукта, который имеет следующий состав:
| - соединение формулы (I) - бензойная кислота - бензиловый спирт - бензоат натрия - этанол, 95%-ный - гидроксид натрия - пропиленгликоль - вода до общего количества | 10 мг 80 мг 0,06 мл 80 мг 0,4 мл 24 мг 1,6 мл 4 мл |
Настоящее изобретение относится также к способу профилактики и лечения заболеваний, в случае которых активно происходит фосфорилирование Tau-протеина, путем введения соединения формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей.
1. Применение соединений формулы (I)
в которой R означает О;
R3 означает радикал (С1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, причем эти радикалы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, C(O)OR8, фенила, гетероарила, представляющего собой пиридил, тиенил, триазолил, азепин, формила;
R4, R5, R6 и R7 независимо друг от друга выбирают среди следующих радикалов: атом водорода, галоген, CN, NO2, NH2, NHSO2R9, трифторметил, трифторметоксигруппа, (С1-С6)-алкил, фенил, фенил-(С1-С6)-алкил, пиридил, возможно замещенный амино или гидроксигруппой, тиенил, фуранил, морфолино, причем фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, ОН, (С1-С6)-алкоксила, NR10R11, трифторметила, трифторметоксигруппы;
R8, R9, R10, R11 независимо друг от друга означают атом водорода, (С1-С6)-алкил, фенил, возможно замещенный галогеном;
их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей, их таутомеров и их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства, ингибирующего фосфорилирование Tau-протеина.
2. Применение по п.1 соединений формулы (I)
в которой R означает О;
R4 и R7 означают Н;
R3 означает радикал (С1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, причем эти радикалы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, СООН, C(O)OR8, фенила, гетероарила, представляющего собой пиридил, тиенил, триазолил, азепин, формила;
R5 и R6 независимо друг от друга выбирают среди следующих радикалов: атом водорода, галоген, CN, NO2, NH2, NHSO2R9, фенил, фенил-(С1-С6)-алкил, пиридил, возможно замещенный амино или гидроксигруппой, тиенил, фуранил, морфолино, причем фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, ОН, алкокси, NR10R11, трифторметила, трифторметоксигруппы;
R8, R9, R10, R11 независимо друг от друга означают атом водорода, (С1-С6)-алкил, фенил, возможно замещенный галогеном;
их рацематов, энантиомеров, диастереоизомеров и их смесей, их таутомеров и их фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства, ингибирующего фосфорилирование Tau-протеина.
3. Соединения формулы (I)
в которой R означает О;
R3 означает радикал (С1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, (С2-С6)-алкинил, причем эти радикалы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, C(O)OR8, фенила, гетероарила, представляющего собой пиридил, тиенил, триазолил, азепин, формила;
R4, R5, R6 и R7 независимо друг от друга выбирают среди следующих радикалов: атом водорода, галоген, CN, NO2, NH2, NHSO2R9, трифторметил, трифторметоксигруппа, (С1-С6)-алкил, фенил, фенил-(С1-С6)-алкил, пиридил, возможно замещенный амино или гидроксигруппой, тиенил, фуранил, морфолино, причем фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, ОН, (С1-С6)-алкоксила, NR10R11, трифторметила, трифторметоксигруппы;
R8, R9, R10, R11 независимо друг от друга означают атом водорода, (С1-С6)-алкил, фенил, возможно замещенный галогеном;
их рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, их таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли, за исключением
N-(1Н-индазол-3-ил)бензгидрилацетамида, N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида, N-(1Н-индазол-3-ил)бутанамида, N-(1Н-индазол-3-ил)фенилацетамида, N-(5-нитро-1Н-индазол-3-ил)ацетамида и 5-амино-3-ацетамидоиндазола.
4. Соединения по п.3, отличающиеся тем, что они соответствуют формуле (I)
в которой R означает О;
R4 и R7 означают Н;
R3 означает радикал (С1-С6)-алкил, (С2-С6)-алкенил, причем эти радикалы не замещены или замещены одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, СООН, C(O)OR8, фенила, гетероарила, представляющего собой пиридил, тиенил, триазолил, азепин, формила;
R5 и R6 независимо друг от друга выбирают среди следующих радикалов: атом водорода, галоген, CN, NO2, NH2, NHSO2R9, фенил, фенил-(С1-С6)-алкил, пиридил, возможно замещенный амино или гидроксигруппой, тиенил, фуранил, морфолино, причем фенил не замещен или замещен одним или несколькими заместителями, выбираемыми среди галогена, CN, NO2, NH2, ОН, (C1-C6)-алкоксила, NR10R11, трифторметила, трифторметоксигруппы;
R8, R9, R10, R11 независимо друг от друга означают атом водорода, (С1-С6)-алкил, фенил, возможно замещенный галогеном;
их рацематы, энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, их таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли, за исключением
N-(1Н-индазол-3-ил)бензгидрилацетамида, N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2,2,2-трифторацетамида, N-(1Н-индазол-3-ил)бутанамида, N-(1Н-индазол-3-ил)фенилацетамида, N-(5-нитро-1Н-индазол-3-ил)ацетамида и 5-амино-3-ацетамидоиндазола.)
5. Соединение, отличающееся тем, что его выбирают из
(2Z)-4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеновой кислоты;
этил-(2Е)-4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеноата;
4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутановой кислоты;
(2Z)-4-[(5-бром-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеновой кислоты;
(2Е)-4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутеновой кислоты;
4-[(5-бром-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутановой кислоты;
(2Е)-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-бутенамида;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-3-бутенамидгидрохлорида;
метил-4-[(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)амино]-4-оксо-2-бутаноата;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)ацетамида;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)бутанамида;
(2E)-N-(6-бром-1Н-индазол-3-ил)-2-бутенамида;
(2E)-N-(5-метил-1Н-индазол-3-ил)-2-бутенамида;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-пропанамида;
(2Е)-N-(6-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил)-2-бутенамида;
этил-4-[[6-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]амино]-4-оксобутаноата;
(2E)-N-(5-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил)-2-бутенамида;
N-[5-хлор-1Н-индазол-3-ил]-2-бутанамида;
N-[4-хлор-1Н-индазол-3-ил]-2-бутанамида;
N-[6-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]пропенамида;
N-[5-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[5-нитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-бром-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-(3-пиридил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[4-иод-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-фенил-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-бром-5,7-динитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-бром-7-нитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-бром-5-нитро-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[(6-фуран-3-ил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[[6-(4-бензилокси)фенил]-1Н-индазол-3-ил] бутанамида;
N-[6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]бензоламида;
N-[6-(3,5-дифторфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-(3-тиенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-2-тиофенацетамида;
N-[5-(3-фторбензолсульфониламино)-1Н-индазол-3-ил]бензамида;
N-[6-(2-фенилэтил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-(6,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)бутанамида;
N-[6-(4-метоксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-(4-метилтиофенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-(4-трифторметоксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-(2-пропенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-2-пиридинкарбоксамида;
N-[6-(4-фторфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-[4-(1,1-диметилэтил)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-бром-7-амино-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-[4-(трифторметил)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-(4-метилфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-(3,5-дихлорфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-3,5-дихлорбензамида;
N-[6-(4-хлорфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]бензолпропанамидтрифторацетата;
N[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]бензолпропанамида;
N-[6-(4-этилфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-(4-пиридинил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[5-амино-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[5-бром-6-хлор-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-2-метилпропиламида;
4-хлор-M-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[5-фенил-6-хлор-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[5-бром-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-(4-нитрофенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-(2-хлорфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-(3-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-хлор-5-(4-пиридинил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-хлор-5-(3-фуранил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-(2-хлор-4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[5,6-дибром-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-хлор-1Н-индазол-3-ил]-2,2,3,3,4,4,4-гептафторбутанамида;
N-[6-хлор-5-(4-фторфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-(4-аминофенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-[4-(диметиламино)фенил]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-4-метил-1-пиперазинацетамида;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперидинацетамида;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-4-морфолинацетамида;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1Н-1,2,4-триазол-1-ацетамида;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-(циклогексиламино)ацетамида;
2-[(фенилметил)амино]-N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил]ацетамида;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1Н-азепин-1-ацетамида;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперазинацетамида;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-[[3-(диметиламино)пропил]амино]-ацетамида;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)тиоморфолин-4-ацетамида;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-пирролидинацетамида;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-[[2-(диметиламино)этил]амино]-ацетамида;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-циклопропиламиноацетамидтрифторацетата;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-1-циклопропиламиноацетамида;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-(2-диэтиламиноэтиламино)-ацетамидтристрифторацетата;
N-(6-хлор-1Н-индазол-3-ил)-2-(2-диэтиламиноэтиламино)ацетамида;
N-[5,6-дифенил-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-хлор-5-(4-метилфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[5-фенил-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-хлор-5-(4-пиридинил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[5-(4-аминофенил)-6-хлор-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-хлор-5-(4-этилфенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-хлор-5-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[5,6-бис(4-гидроксифенил)-1H-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[5-(3-фуранил)-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[5-(4-этилфенил)-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[5-(3-пиридинил)-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[5-(2-фуранил)-6-(4-гидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-(5-бром-6-хлор-7-нитро-1Н-индазол-3-ил)бутанамида;
N-(5-бром-6,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)бутанамида;
N-[6-(4-цианофенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-(6,7-дифтор-5-нитро-1Н-индазол-3-ил)бутанамида;
N-(6,7-дифтор-5-фенил-1Н-индазол-3-ил)бутанамида;
N-[6-(6-гидроксипиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[6-(3,4-дигидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамидтрифторацетата;
N-[6-(3,4-дигидроксифенил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-[7-фтор-5-нитро-6-[2-(фенилэтил)амино]-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-(7-фтор-5-нитро-6-морфолино-1Н-индазол-3-ил)бутанамида;
N-(7-фтор-5-амино-6-морфолино-1Н-индазол-3-ил)бутанамида;
N-(5-бром-7-фтор-6-морфолино-1Н-индазол-3-ил)бутанамида;
N-[7-фтор-6-(трифторметил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
N-(6-бром-4,5,7-трифтор-1Н-индазол-3-ил)бутанамида;
N-[6-(6-аминопиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил]-бутанамиддифторацетата;
N-[6-(6-аминопиридин-3-ил)-1Н-индазол-3-ил]бутанамида;
2-хлор-N-(6,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)ацетамида;
N-(6,7-дифтор-1Н-индазол-3-ил)-1-пиперидинацетамила;
его рацемата, его энантиомеров, таутомеров, а также их фармацевтически приемлемых солей.
6. Фармацевтическая композиция, ингибирующая фосфорилирование Tau-протеина, отличающаяся тем, что она содержит в фармацевтически приемлемой среде соединение по любому из пп.3-5.
7. Лекарственное средство, ингибирующее фосфорилирование Tau- протеина, отличающееся тем, что оно содержит, по меньшей мере, одно соединение, определенное в любом из пп.3-5.
8. Способ получения соединений формулы (I), таких, как определенные по п.3, и где R означает атом кислорода, отличающийся тем, что осуществляют ацилирование аминопроизводного формулы (II)
в которой R4, R5, R6 и R7 имеют такие же значения, как в п.3, и в случае необходимости полученное соединение превращают в фармацевтически приемлемую соль.
9. Способ получения по п.8, отличающийся тем, что производное формулы (II) получают из производного формулы (III)
путем реакции с гидразином.
