Лиофилизированные композиции cci-779
Описаны лиофилизированные препаративные формы и растворы CCI-779, пригодные для изготовления лиофилизированных препаративных форм CCI-779. Указанные растворы состоят из CCI-779 и растворителя, выбранного из диметилсульфоксида, ацетонитрила, этанола, изопропанола, трет-бутилового спирта и их смесей. Также предложены способы приготовления лиофилизированных препаративных форм CCI-779 и способы их восстановления. Композиции по изобретению характеризуются улучшенной стабильностью при хранении и сохранением более 95% начальной активности. 8 н. и 13 з.п. ф-лы.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
CCI-779 представляет собой сложный эфир 42-бис-гидроксиметилпропионовой кислоты и рапамицина, который исследуется в клинических испытаниях на активность против рака, рассеянного склероза и ревматоидного артрита. CCI-779 проявляет цитостатические свойства, в противоположность цитотоксическим, и может отсрочить время прогрессирования опухолей или время до рецидива опухоли. CCI-779, как полагают, имеет механизм действия, который подобен механизму действия сиролимуса (рапамицина). CCI-779 связывается с цитоплазматическим белком FKBP и формирует с ним комплексное соединение, которое ингибирует фермент mTOR (объект действия рапамицина у млекопитающих, также известный как FKBP12-рапамицин ассоциированный белок [FRAP]). Ингибирование активности киназы mTOR ингибирует разнообразные пути передачи сигнала, включая стимулированную цитокинами клеточную пролиферацию, трансляцию мРНК нескольких ключевых белков, которые регулируют фазу G1 клеточного цикла, и транскрипцию, индуцированную интерлейкином-2, что приводит к ингибированию перехода клеточного цикла от G1 к S. Механизм действия CCI-779, который приводит к блокированию перехода из фазы G1 в фазу S, является новым для противоопухолевого лекарственного средства.
Показано, что in vitro CCI-779 ингибирует целый ряд гистологически разнообразных опухолевых клеток. Наиболее чувствительны к CCI-779 клеточные линии злокачественных опухолей центральной нервной системы (ЦНС), лейкоза (Т-клеточного), рака молочной железы, рака предстательной железы и меланомы. Указанное соединение останавливало клетки в фазе G1 клеточного цикла.
Исследования in vivo на «голых» мышах показали, что CCI-779 проявляет активность против ксенотрансплантатов опухолей человека разнообразных гистологических типов. Особенно чувствительны к CCI-779 были глиомы, и данное соединение было активным в ортотопической модели глиомы у «голых» мышей. Стимуляция in vitro клеточной линии глиобластомы человека, вызванная фактором роста (тромбоцитарным), заметно подавляется CCI-779. Рост нескольких опухолей поджелудочной железы человека у «голых» мышей, также как одной из двух линий рака молочной железы, исследованных in vivo, тоже ингибировался CCI-779.
Физико-химические свойства CCI-779, которые затрудняют успешное приготовление пероральных и жидких дозированных лекарственных форм, включают плохую растворимость в воде и химическую неустойчивость, обусловленную несколькими механизмами.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предлагаются лиофилизированные композиции CCI-779, которые не обладают нежелательными физико-химическими свойствами предшествующих композиций CCI-779. Получающийся в результате материал может использоваться, чтобы приготовить лекарственные формы, которые подходят для введения парентеральными путями или в качестве промежуточного продукта для перорального введения.
Другие аспекты и преимущества настоящего изобретения легко станут очевидными из следующего детального описания.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предлагаются предварительно лиофилизированные препаративные формы, которые предоставляют лиофилизированный CCI-779 по изобретению с улучшенными характеристиками активности и стабильности при хранении. Конкретно обнаружено, что при использовании препаративных форм для предварительной лиофилизации по изобретению лиофилизированный CCI-779 сохраняет более 95% начальной активности после одного месяца хранения при 40°C и после шести месяцев хранения при комнатной температуре. В настоящем изобретении также предлагаются композиции CCI-779 с восстановленным влагосодержанием, подходящие для парентерального введения или других путей введения.
Синтез CCI-779 описан в патенте США 5362718, который включен посредством ссылки. Региоселективный синтез CCI-779 описан в патенте США 6277983, который включен посредством ссылки.
Раствор для предварительной лиофилизации CCI-779 по изобретению изготавливают, растворяя CCI-779 в подходящем органическом растворителе или смеси органического растворителя и воды. Соответственно, растворитель является достаточно летучим, чтобы удаляться при типичных условиях температуры и давления, которые используются в промышленном лиофилизаторе. Кроме того, растворимость CCI-779 в органическом растворителе или смеси растворитель-вода является достаточно высокой, чтобы произвести материал, который достаточно концентрирован, чтобы дать возможность для практических применений лекарственного средства. Как правило, концентрация CCI-779 в растворах для предварительной лиофилизации составляет от 0,1 до 250 мг/мл, чтобы обеспечить лиофилизированную форму CCI-779, которая подходит для приготовления доз CCI-779 от 1 до 500 мг. Примеры эффективных растворителей включают диметилсульфоксид, ацетонитрил, этанол, изопропанол, т-бутиловый спирт и смеси, содержащие только вышеупомянутые растворители или еще и воду. Из данных растворителей предпочтителен т-бутиловый спирт. Ожидается, что этанол тоже будет особенно желательным, потому что, подобно т-бутиловому спирту, он имеет относительно низкий уровень токсичности и может комбинироваться с водой, и удаляться под вакуумом при низких температурах.
Данные растворители или смеси, содержащие данные растворители, присутствуют в количестве от приблизительно 30% до приблизительно 40%, до приблизительно 50%, до приблизительно 60%, до приблизительно 70%, до приблизительно 80%, до приблизительно 90%, до приблизительно 95%, до приблизительно 100% об./об., хотя могут быть выбраны более низкие количества отдельных растворителей, чтобы предоставить смесь, обеспечивающую общее количество растворителя в предусмотренном диапазоне. Вода может присутствовать в количестве от приблизительно 0% до приблизительно 70% об./об. смеси растворителей. Предпочтительно, однако, чтобы смесь растворителей содержала менее 40% об./об. (т.е. от 0 до 40% об./об. воды) и предпочтительно менее 30% об./об. воды (т.е. от 0 до 30% об./об. воды), основываясь на об./об.% всего раствора.
Желательно, если в смеси растворителей раствора для предварительной лиофилизации присутствует значительное количество воды(например, 40% об./об. или больше), предпочтительно установить pH от 4 до 6, поскольку в данном диапазоне стабильность CCI-779 максимальная. В одном варианте осуществления pH доведен до pH приблизительно 5,5.
В определенных вариантах осуществления раствор для предварительной лиофилизации может дополнительно содержать наполнители или антиоксиданты. Специалист в данной области техники легко может выбрать данные компоненты, принимая во внимание выбранный растворитель или смесь растворителей. В частности, растворимость типичных водорастворимых наполнителей, таких как сахара или многоатомные спирты, уменьшается в присутствии органических растворителей. В данных вариантах осуществления используется смесь органического растворителя и воды, и композиция доводится, чтобы уравновесить адекватную концентрацию лекарственного средства с эффективной концентрацией добавленного вещества. Подходящие наполнители включают маннит и сахарозу. Дополнительные, необязательные вещества включают поливинилпирролидон, декстран, крахмал, лактозу, трегалозу или гидроксиэтилированный крахмал и глицерин. Могут использоваться комбинации вышеупомянутых наполнителей. Наполнители могут использоваться в растворе для предварительной лиофилизации в диапазоне от 0,5 до 10% мас./об.
Предварительно лиофилизированные растворы по изобретению необязательно содержат антиоксидантный(ные) компонент(ы) в концентрации от 0,001 до 1% мас./об. или от 0,01 до 0,5% мас./об., хотя могут быть желательными более низкие или более высокие концентрации. Примеры подходящих антиоксидантов и оптимальных концентраций включают BHT [бутилгидрокситолуол] (0,005-0,02% мас./об.), BHA [бутилгидроксианизол] (0,005-0,02% мас./об.), альфа-токоферол (0,05-0,075% мас./об.), аскорбиновую кислоту (0,02-0,5% мас./об.), эриторбовую кислоту (0,1-1,0% мас./об.), дитиотреитол (0,01-0,1% мас./об.), дитиоэритреитол (0,01-0,1% мас./об.), глютатион (0,01-0,1% мас./об.), аскорбилпальмитат (0,01-0,02% мас./об.), монотиоглицерин (0,1-0,5% мас./об.), пропилгаллат (0,05-0,1% мас./об.), бисульфит натрия (0,05-1,0% мас./об.), метабисульфит натрия (0,025-0,1% мас./об.).
В определенных вариантах осуществления антиоксидантный компонент композиции по изобретению также проявляет хелатирующую активность. Примеры таких хелатирующих веществ включают,например, лимонную кислоту, янтарную кислоту, яблочную кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, глутаровую кислоту, адипиновую кислоту. Другие подкисляющие вещества, которые ингибируют катализируемые металлами реакции, но не обязательно действуют как халатирующие вещества, включают уксусную кислоту и аскорбиновую кислоту (0,001-0,01% мас./об.) (которая может действовать и как классический антиоксидант, и ингибировать катализ металлов в данных композициях). Другие хелатирующие вещества включают такие вещества, как способные к связыванию ионов металлов в растворе, например этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА) и ее соли (0,002-0,1% мас./об.), глицин, глутаминовую кислоту или другие аминокислоты (0,002-0,1% мас./об.), способные повышать стабильность CCI-779.
В некоторых вариантах осуществления компоненты с хелатирующей активностью включены в композиции по изобретению как единственный «антиоксидантный компонент». Как правило, такие компоненты, связывающие металлы, если действуют как хелатирующие вещества, используются с нижним пределом диапазона концентраций для предложенного здесь антиоксидантного компонента. В одном примере лимонная кислота повышала стабильность CCI-779 при использовании в концентрации менее 0,01% мас./об. Более высокие концентрации приводят к менее стабильным растворам и, следовательно, менее желательны для продуктов, которые будут подвергаться длительному хранению в жидкой форме. Кроме того, такие хелатирующие вещества могут использоваться в комбинации с другими антиоксидантами как часть антиоксидантного компонента по изобретению. Например, подходящая композиция может содержать и лимонную кислоту, и d,l-α-токоферол. Специалист в данной области техники может легко определить оптимальные концентрации выбранных антиоксидантов, основываясь на предоставленной информации. Все процентные содержания выражены мас./об.% в предварительно лиофилизированном растворе.
Желательно, чтобы раствор для предварительной лиофилизации имел pH в диапазоне от 4 до 6, что, как обнаружено, улучшает стабильность CCI-779. В зависимости от компонентов раствора для предварительной лиофилизации pH может быть отрегулирован с использованием любой подходящей неорганической или органической кислоты или основания, по необходимости. Затем раствор для предварительной лиофилизации подвергается лиофилизации.
Лиофилизация может быть выполнена с использованием промышленных лиофилизаторов, таких как доступные из разнообразных источников, используя параметры настройки, рекомендованные изготовителем. Желательно, чтобы продукт подвергался лиофилизации так, чтобы лиофилизированный продукт содержал менее 1% мас./об. растворителя/разбавителя. В одном примере продукт, загруженный при приблизительно 20°C, замораживали до приблизительно -40°C со скоростью приблизительно 30 градусов/час; выдерживали при -40°C в течение шести часов, и замороженный раствор термически обрабатывали путем подъема температуры полки до -20°C и выдержки в течение 2-8 часов. Альтернативно замороженный раствор может быть термически обработан циклическим повышением температуры с -40°C до -5°C и возвратом к -20°C. Затем может быть запущен конденсатор и установлен вакуум (например, 100 мторр), и температура полки поднята до +10°C. Когда температура продукта достигнет +10°C, продукт необязательно подвергается вторичной сушке. Такая вторичная сушка может начаться, когда температура полки достигла примерно 40°C. Вторичная сушка производится под давлением, например, приблизительно 100 мТорр, в течение ночи(например, приблизительно 12-18 часов) или приблизительно до 24 часов. Альтернативно данный этап может быть выполнен в течение более короткого или более длительного времени. Соответственно, лиофилизация дает продукт, содержащий остаточный растворитель в количестве менее 1% по массе конечной массы твердых веществ в лиофилизированном CCI-779. В дополнение или в качестве альтернативы второму этапу другие способы обработки могут использоваться, чтобы дополнительно уменьшить количество остаточного растворителя в конечном лиофилизированном веществе. Такие способы обработки включают чистки азотом.
Предпочтительно, чтобы лиофилизированный CCI-779 по изобретению сохранял более 95% активности в течение длительного промежутка времени при различных условиях хранения. Данная лиофилизированная композиция пригодна для приготовления ряда дозированных форм для введения субъекту и особенно благоприятна для приготовления жидких и пероральных дозированных форм.
Когда лиофилизированный CCI-779 готовится к восстановлению, выбирается подходящий растворитель. Эффективный растворитель для восстановления является биологически совместимым, растворяет адекватные количества препарата в относительно малых объемах и предотвращает осаждение препарата во время инъекции в жидкости организма или разбавления растворами для внутривенной инфузии. В одном варианте осуществления амфифильные соединения, подходящие для парентерального введения, комбинируются с водой, органическими растворителями или смесью воды с органическими растворителями. Примеры подходящих амфифильных соединений включают полисорбат 20, 60 или 80, этоксилированные масла, такие как PEG-35 касторовое масло (например, Cremophor EL), сложные эфиры жирных кислот и PEG, такие как Solutol HS, сукцинат пропиленгликоля токоферола витамина E (Vitamin E TPGS), сложные эфиры жирных кислот и сахарозы, соли желчных кислот, фосфолипиды и комбинации солей желчных кислот с фосфолипидами. Концентрация амфифильного вещества в растворителе для восстановления влагосодержания может меняться от 2 до 100% мас./об. Альтернативно в определенных вариантах осуществления амфифильное вещество может быть включено с CCI-779 в композиции для предварительной лиофилизации. В таких вариантах осуществления восстановление может осуществляться с использованием либо воды, либо комбинации воды и органического растворителя.
Когда CCI-779 восстановлено по данному изобретению, восстановленная композиция может содержать концентрации CCI-779 от 0,05 мг/мл, от 2,5 мг/мл, от 5 мг/мл или от 10 мг/мл до приблизительно 50 мг/мл. Концентрат может быть смешан с разбавителем приблизительно до 1 части концентрата на 1 часть разбавителя, чтобы дать композиции с концентрациями CCI-779 от 1 мг/мл, от 5 мг/мл, от 10 мг/мл, от 20 мг/мл до приблизительно 25 мг/мл. В настоящее изобретение также включены композиции с меньшими концентрациями CCI-779 в концентрате сорастворителей и композиции, в которых одна часть концентрата смешана с более чем 1 частью разбавителя, например концентрат: разбавитель в соотношении приблизительно 1:1,5, 1:2, 1:3, 1:4 или 1:5 об./об. и так далее до композиций CCI-779 с концентрацией CCI-779 меньше нижних уровней обнаружения. Специалист в данной области техники может легко выбрать подходящий разбавитель, принимая во внимание путь введения. Например, разбавитель может быть водным, преимущественно водным, например, раствором глюкозы, солевым раствором, буферизованным солевым раствором, 0,9%-ным хлористым натрием для инъекций, 5%-ной глюкозой для инъекций, раствором Рингера с лактатом, или неводным.
В одном варианте осуществления влагосодержание лиофилизированного CCI-779 для введения парентеральным путем восстанавливают разбавителем, содержащим от 5 до 10% мас./об. полисорбата 80 или приблизительно 8% мас./об. полисорбата 80, от 35 до 45% мас./об. абсолютного спирта или приблизительно 40% мас./об. абсолютного спирта, остальное - вода, чтобы создать концентрат, содержащий 5-10 мг/мл CCI-779. Альтернативно лиофилизированный CCI-779 для введения парентеральным путем восстанавливают, используя приблизительно 5-10% мас./об. полисорбата 80 и воду. Восстановленный концентрат необязательно разбавляют раствором хлористого натрия, чтобы обеспечить желаемую концентрацию CCI-779 для инъекции.
Восстановленные композиции по данному изобретению могут использоваться, чтобы создать парентеральную лекарственную форму. Такая лекарственная форма может быть подходящей для введения либо непосредственно инъекцией, либо посредством добавления к стерильным инфузионным жидкостям для внутривенной инфузии.
Примеры подходящих парентеральных лекарственных форм представлены в заявке на патент США № 10/626943 и соответствующей ей международной заявке на патент № WO 2004/011000.
Особенно подходящие инъекционные композиции для 42-сложных эфиров рапамицина с 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислотой раскрыты в заявке на патент США № 10/626943 и международной заявке на патент WO 2004/011000, которые тем самым включены посредством ссылки.
В данном варианте осуществления инъекционная композиция, применимая в изобретении, относится к концентрату CCI-779 в сорастворителе, содержащем растворитель, подходящий для парентерального введения, и антиоксидант, как описано выше, и композиции для парентерального введения, содержащей CCI-779, составленной из CCI-779, сорастворителя, подходящего для парентерального введения, антиоксиданта, разбавляющего растворителя и поверхностно-активного вещества. Любая заданная композиция, применимая в данном изобретении, может содержать множество ингредиентов компонентов каждого класса. Например, растворитель, подходящий для парентерального введения, может содержать неспиртовой растворитель, спиртовой растворитель или их смеси. Примеры подходящих неспиртовых растворителей включают, например, диметилацетамид, диметилсульфоксид или их смеси. «Спиртовой растворитель» может содержать один или несколько спиртов в качестве компонентов спиртового растворителя композиции. Примеры растворителей, применимых в композициях по изобретению, включают без ограничения этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 600, полиэтиленгликоль 1000 или их смеси. Этанол и пропиленгликоль особенно желательны, потому что данные сорастворители меньше подвергаются разложению посредством окисления и лактонного расщепления. Кроме того, этанол и пропиленгликоль можно комбинировать.
В определенных вариантах осуществления парентеральных композиций, применимых в изобретении, выгодно предотвращать осаждение CCI-779 при разбавлении водными инфузионными растворами или кровью с помощью поверхностно-активного вещества, содержащегося в разбавляющем растворе. Одним из особенно желательных поверхностно-активных веществ является полисорбат 20 или полисорбат 80. Тем не менее, специалист в данной области техники может легко выбрать другие подходящие поверхностно-активные вещества. Другие компоненты разбавителя могут включать воду, этанол, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 600, полиэтиленгликоль 1000 или смеси, содержащие один или более данных полиэтиленгликолей, пропиленгликоль и другие подходящие для парентерального введения сорастворители или вещества, регулирующие осмолярность раствора, такие как хлорид натрия, лактоза, маннит или другие сахара, подходящие для парентерального введения, многоатомные спирты и электролиты. Ожидается, что поверхностно-активное вещество будет составлять от 2 до 100% мас./об. разбавляющего раствора, от 5 до 80% мас./об., от 10 до 75% мас./об., от 15 до 60% мас./об. и предпочтительно, по меньшей мере, 5% мас./об. или, по меньшей мере, 10% мас./об. разбавляющего раствора.
Композиция для парентерального введения, применимая в изобретении, может быть приготовлена в виде одного раствора или предпочтительно может быть приготовлена в виде концентрата в сорастворителе, содержащем CCI-779, спиртовой растворитель и антиоксидант, который впоследствии объединяется с разбавителем, который содержит разбавляющий растворитель и подходящее поверхностно-активное вещество.
Композиции для парентерального введения, применимые в данном изобретении, могут использоваться для изготовления дозированной формы, подходящей для введения либо непосредственно инъекцией, либо посредством добавления к стерильным инфузионным жидкостям для внутривенной инфузии.
В некоторых случаях может быть желательно вводить композиции непосредственно в дыхательные пути в форме аэрозоля.
Альтернативно композиции с восстановленным влагосодержанием по изобретению могут использоваться, чтобы создать дозу, подходящую для перорального введения. Примеры подходящих пероральных дозированных форм представлены в заявке на патент США № 10/663506 и соответствующей ей международной заявке на патент WO 2004/026280; патенте США 6197781 и патенте США 6004973, которые включены сюда посредством ссылки. Такая композиция для перорального введения содержит CCI-779, водорастворимый полимер, модификатор pH, поверхностно-активное вещество и антиоксидант.
Композиции по изобретению могут производиться в форме набора. Такой набор пригоден для приготовления водной фармацевтической композиции. Как правило, набор будет содержать, как минимум, первую емкость, в которой находится лиофилизированная композиция CCI-779 по изобретению, и вторую емкость, в которой, следовательно, находится физиологически подходящий растворитель. Прочие компоненты могут включать флаконы, мешалки, крышки, инструкции по восстановлению влагосодержания, смешиванию, хранению и/или использованию. Необязательно могут также предоставляться другие активные ингредиенты, которые будут вводиться в режиме с лиофилизированным CCI-779 или восстановленным CCI-779. Изобретение также включает фармацевтическую упаковку, содержащую курс лечения для одного отдельного млекопитающего, где упаковка содержит CCI-779 и один или больше компонентов набора, описанных выше.
Следующие примеры являются иллюстративными для настоящего изобретения. Настоящее изобретение не ограничено процентами, компонентами и методиками, описанными здесь.
ПРИМЕРЫ
В примерах 1-8 предлагаются иллюстративные композиции для предварительной лиофилизации по изобретению, которые были лиофилизированы согласно способу по изобретению.
Пример 1
| CCI-779 | 100 мг |
| 70%-ный раствор т-бутилового спирта в воде | q.s. до 1 мл |
Вышеупомянутый раствор фильтровали, разливали в стеклянные флаконы и лиофилизировали, чтобы удалить смесь т-бутилового спирта-воды. Флаконы перед закупориванием заполняли газом азотом. Рентгенограммы показали, что полученный в результате материал был в значительной степени аморфным. Обнаружено, что лиофилизированный материал сохраняет более 98% активности после 5 месяцев хранения при 40°C.
Пример 2
| CCI-779 | 25 мг |
| Маннит | 2% мас./об. |
| 0,01 н. HC1 для доведения pH до 5,5 | q.s. |
| 60%-ный раствор т-бутилового спирта в воде | q.s. до 1 мл |
Вышеупомянутый раствор фильтровали, разливали в стеклянные флаконы и лиофилизировали, чтобы удалить смесь т-бутилового спирта-воды. Флаконы перед закупориванием заполняли газом азотом. Рентгенограммы близко соответствовали лиофилизированным плацебо-композициям маннита без признаков кристаллического лекарственного средства. Обнаружено, что лиофилизированный материал сохраняет более 95% активности после 1 месяца хранения при 40°C и после 6 месяцев хранения при комнатной температуре.
Пример 3
| CCI-779 | 10 мг |
| Маннит | 2-5% мас./об. |
| 0,01 н. HC1 для доведения pH до 5,5 | q.s |
| 40% об./об. раствор т-бутилового спирта в воде | q.s. до 1 мл |
В вышеупомянутой рецептуре более низкая концентрация т-бутилового спирта позволяет включить в раствор для предварительной лиофилизации более широкий диапазон наполнителя - маннита. В одном эксперименте раствор, содержащий 2% мас./об. маннита, фильтровали, разливали в стеклянные флаконы и лиофилизировали, чтобы удалить смесь т-бутилового спирта-воды. Флаконы перед закупориванием заполняли газом азотом. Рентгенограммы близко соответствовали лиофилизированным плацебо-композициям маннита без признаков кристаллического лекарственного средства.
В примерах 1 и 3 (в примере 3 использовали 5% мас./об. маннит) использовалась температура вторичной сушки 40°C при давлении 100 мТорр в течение 24 часов, чтобы уменьшить содержание остаточного т-бутилового спирта до уровня менее 1% конечной массы твердых веществ.
Примеры 4-8 иллюстрируют другие композиции для предварительной лиофилизации по изобретению.
Пример 4
| CCI-779 | 100 мг |
| Абсолютный спирт | q.s. до 1 мл |
Как используется в данных примерах, абсолютный спирт, USP, содержит не менее 98% по объему этанола (этилового спирта).
Пример 5
| CCI-779 | 25 мг |
| BHT | 0,2 мг |
| Лимонная кислота, безводная | 0,05 мг |
| Абсолютный спирт | q.s. до 1,0 мл |
Пример 6
| CCI-779 | 25 мг |
| d,l-альфа-токоферол | 0,75 мг |
| Глицин·HC1 | 0,1 мг |
| Маннит | 20 мг |
| 0,01 н. HC1 | q.s., для доведения pH до 5,5 |
| 60%-ный раствор т-бутилового спирта в воде | q.s. до 1,0 мл |
Пример 7
| CCI-779 | 25 мг |
| BHT | 0,75 мг |
| Глицин·HC1 | 0,1 мг |
| Маннит | 20 мг |
| 0,01 н. HC1 | q.s., для доведения pH до 5,5 |
| 60%-ный раствор т-бутилового спирта в воде | q.s. до 1,0 мл |
Пример 8
| CCI-779 | 25 мг |
| d,l-альфа-токоферол | 0,75 мг |
| Лимонная кислота, безводная | 0,1 мг |
| Маннит | 20 мг |
| 0,01 н. HC1 | q.s., для доведения pH до 5,5 |
| 60%-ный т-бутиловый спирт в воде | q.s. до 1,0 мл |
Вышеупомянутые растворы будут профильтрованы, разлиты в стеклянные флаконы и лиофилизированы, чтобы удалить спирто-водную смесь. Флаконы перед закупориванием будут заполнены газом азотом. Ожидается, что рентгенограммы покажут, что полученные в результате материалы в значительной степени аморфны. Ожидается, что лиофилизированные материалы сохранят активность после нескольких месяцев хранения при 40°C.
Примеры 9 и 10 иллюстрируют восстановление влагосодержания лиофилизированных композиций CCI-779 для введения парентеральными путями.
Пример 9
| Полисорбат 80 | 8% мас./об. |
| Абсолютный спирт | 39,5% мас./об. |
| Вода для инъекций | q.s. до 100% |
Вышеупомянутый разбавитель добавляли к примеру 3, чтобы получить раствор 10 мг/мл CCI-779 с восстановленным влагосодержанием. Раствор с восстановленным влагосодержанием мог быть разбавлен 1:10 впрыскиванием 0,9% хлористого натрия, чтобы создать смесь, визуально свободную от осадка.
В некоторых случаях для восстановления влагосодержания лиофилизированного материала мог бы использоваться разбавитель с более высоким содержанием воды, чтобы концентрация полученного раствора была ниже, чем у раствора до лиофилизации.
Пример 10
| Полисорбат 80 | 5% мас./об. |
| Вода для инъекций | q. s. |
Вышеупомянутый разбавитель был добавлен к примеру 2, чтобы получить восстановленный раствор 5 мг/мл CCI-779. Раствор потенциально мог быть инъецирован непосредственно или быть разбавлен добавлением 0,9% хлористого натрия для внутривенной инфузии.
Документы, указанные в описании, включены посредством ссылки. Разнообразие модификаций методик и компонентов, описанных здесь, ясно для специалиста в данной области техники и включено в объем следующей формулы изобретения.
1. Раствор, пригодный для приготовления лиофилизированного CCI-779, указанный раствор содержит от 0,1 до 250 мг/мл CCI-779 и по меньшей мере 50% об./об. растворителя, выбранного из группы, состоящей из изопропанола, т-бутилового спирта и их смесей, которые необязательно дополнительно содержат воду.
2. Раствор по п.1, который содержит 40% об./об. воды и имеет рН в диапазоне от 4 до 6.
3. Раствор по п.1, который содержит от 60 до 70% об./об. растворителя.
4. Раствор по п.1, в котором растворитель содержит т-бутиловый спирт.
5. Раствор по п.4, в котором указанный растворитель содержит т-бутиловый спирт в диапазоне от 50 до 60% об./об. т-бутилового спирта в воде.
6. Раствор по п.1, содержащий воду, где рН равен приблизительно 5,5.
7. Раствор по любому из пп.1-6, содержащий от 10 до 100 мг/мл CCI-779.
8. Раствор по любому из пп.1-6, в котором указанный раствор дополнительно содержит от 2 до 5% мас./об. наполнителя.
9. Раствор по п.8, в котором указанный наполнитель представляет собой маннит.
10. Раствор по любому из пп.1-6, в котором указанный раствор дополнительно содержит антиоксидант.
11. Способ приготовления лиофилизированной препаративной формы CCI-779, включающий стадию лиофилизации раствора по любому из пп.1-10, или раствора, содержащего от 0,1 до 250 мг/мл CCI-779 и по меньшей мере 50% об./об. растворителя, выбранного из группы, состоящей из диметилсульфоксида, ацетонитрила, этанола, изопропанола, т-бутилового спирта и их смесей, которые необязательно дополнительно содержат воду.
12. Способ приготовления лиофилизированной препаративной формы CCI-779, включающий стадии
(a) приготовления раствора, имеющего рН от 4 до 6, и содержащего от 10 до 100 мг/мл CCI-779, 2-5% мас./об. маннита и т-бутиловый спирт в воде; и
(b) лиофилизации указанного раствора, для получения лиофилизированного CCI-779.
13. Лиофилизированная препаративная форма CCI-779, полученная лиофилизацией раствора по любому из пп.1-10 или раствора, содержащего от 0,1 до 250 мг/мл CCI-779 и по меньшей мере 50% об./об. растворителя, выбранного из группы, состоящей из диметилсульфоксида, ацетонитрила, этанола, изопропанола, т-бутилового спирта и их смесей, которые необязательно дополнительно содержат воду.
14. Способ приготовления CCI-779 для введения в жидкой форме, включающий стадию восстановления лиофилизированной препаративной формы CCI-779 по п.13 с помощью подходящего для парентерального введения растворителя, чтобы создать концентрированный раствор CCI-779, и смешивание указанного концентрированного раствора с разбавителем, содержащим воду, чтобы создать жидкую лекарственную форму CCI-779.
15. Способ по п.14, в котором указанный разбавитель дополнительно содержит 5-8% мас./об. полисорбата 80.
16. Способ по п.14 или 15, в котором указанный разбавитель дополнительно содержит абсолютный спирт.
17. Способ по п.16, в котором указанный концентрированный раствор разбавлен 1:9 0,9%-ным раствором хлорида натрия.
18. Жидкая дозированная форма CCI-779, полученная способом по любому из пп.14-17.
19. Способ повышения стабильности при хранении CCI-779, включающий стадию лиофилизации раствора, содержащего от 25 до 100 мг//мл CCI-779, т-бутиловый спирт и имеющего рН от 4 до 6.
20. Способ по п.19, в котором указанный раствор дополнительно содержит от 2 до 5% мас./об. маннита.
21. Набор, содержащий емкость с лиофилизированным CCI-779 по п.13 и растворитель для его восстановления.
