Производные тетрагидроизохинолилацетамида в качестве антагонистов орексинового рецептора

Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

в которой R¹, R², R³, R⁴ независимо означают водород, С₁-С₄алкил, C₂-С₄алкенил, С₁-С₄алкокси, С₂-С₃алкенилокси, С₃-С₆циклоалкилокси или R¹ и R² вместе, а также R² и R³ вместе или R³ и R⁴ вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, образуют пяти-, шести- или семичленный цикл, содержащий один или два атома кислорода; R⁵ означает фенилэтил, незамещенный или содержащий один, два или три заместителя, где заместители независимо означают С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₂-C₄алкенил, трифторметил, трифторметокси, дифторметокси или галоген, и его фармацевтически приемлемым солям. Технический результат - получены новые соединения, полезные в качестве антагонистов орексиновых рецепторов. 8 з.п. ф-лы.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I)

где

R¹, R², R³, R⁴ независимо означают водород, С₁-С₄алкил, С₂-C₄алкенил, C₁-С₄алкокси, С₂-С₃алкенилокси, С₃-С₆циклоалкилокси или R¹ и R² вместе, а также R² и R³ вместе или R³ и R⁴ вместе с фенильным кольцом, к которому они присоединены, образуют пяти-, шести- или семичленный цикл, содержащий один или два атома кислорода;

R⁵ означает фенилэтил, незамещенный или содержащий один, два или три заместителя, где заместители независимо означают С₁-С₄алкил, С₁-С₄алкокси, С₂-С₄алкенил, трифторметил, трифторметокси, дифторметокси или галоген;

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где

R¹ и R⁴ означают водород,

R² и R³ означают С₁-С₄алкокси, а

R⁵ означает 2-фенилэтил,

и его фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение формулы (I) по п.1, где

R¹ и R⁴ означают водород,

R² и R³ означают С₁-С₄алкокси, а

R⁵ означает 2-фенилэтил, где фенильная группа содержит один, два или три заместителя, где каждый заместитель независимо выбирают из C₁-С₄алкила или галогена;

и его фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение формулы (I) по п.1, где

R¹ и R⁴ означают водород,

R² и R³ означают С₁-С₄алкокси, а

R⁵ означает 2-фенилэтил, где фенильная группа содержит один или два заместителя, где каждый заместитель независимо выбирают из C₁-С₄алкокси или галогена;

и его фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединение формулы (I) по п.1, где

R¹ и R⁴ означают водород,

R² и R³ означают С₁-С₄алкокси, а

R⁵ означает 2-фенилэтил, где фенильная группа содержит один или два заместителя, где каждый заместитель независимо выбирают из трифторметила или галогена;

и его фармацевтически приемлемые соли.

6. Соединение формулы (I) по п.1, где

R¹ и R⁴ означают водород,

R² и R³ означают С₁-С₄алкокси, а

R⁵ означает 2-фенилэтил, где фенильная группа содержит один или два заместителя, где каждый заместитель независимо выбирают из дифторметокси или галогена;

и его фармацевтически приемлемые соли.

7. Соединение формулы (I) по п.1, где

R¹ и R⁴ означают водород,

R² и R³ означают С₁-С₄алкокси, а

R⁵ означает 2-фенилэтил, где фенильная группа содержит один или два заместителя, где каждый заместитель независимо выбирают из трифторметокси или галогена;

и его фармацевтически приемлемые соли.

8. Соединение по любому из пп.1-7 выбранное из группы, включающей:

2-{1-[2-(3,4-дифторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

2-{1-[2-(2,3-дифторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

2-{6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

2-{6,7-диметокси-1-[2-(3-метоксифенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

2-{1-[2-(2,5-дифторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

2-{6,7-диметокси-1-[2-(2-метоксифенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

2-{1-[2-(4-фторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

2-{1-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2-метил-5-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-хлор-2-фторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-фтор-4-метилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-фтор-2-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(5-фтор-2-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-фтор-5-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-фтор-4-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-фтор-3-метилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2,3,5-трифторфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-фтор-3-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-фтор-5-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(5-хлор-2-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-фтор-3-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-фтор-4-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-дифторметоксифенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-фтор-2-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-хлор-3-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-фтор-6-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-хлор-3-трифторметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2,3-дифтор-4-метилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-дифторметоксифенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(3,4-диметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-хлор-4-метилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-хлор-6-фторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-[(S)-6,7-диметокси-1-(2-орто-толилэтил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-2-фенилацетамид,

(R)-2-[(S)-6,7-диметокси-1-(2-мета-толилэтил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-2-фенилацетамид,

(R)-2-[(S)-6,7-диметокси-1 -(2-пара-толилэтил)-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил]-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-фторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-фторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(3,4-дихлорфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(3,5-диметилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2,4-дифторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2,3,6-трифторфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметоксифенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-фтор-3-метилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-хлорфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-хлорфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(3-трифторметоксифенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(3,4,5-трифторфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(3-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2,3,4-трифторфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-бром-2-фторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2,6-дифторфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2-трифторметоксифенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2,4-дихлорфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(2,4,5-трифторфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(3-бромфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2-бромфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-бромфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-6,7-диметокси-1-[2-(4-трифторметилфенил)этил]-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(2,6-дихлорфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

(R)-2-{(S)-1-[2-(4-трет-бутилфенил)этил]-6,7-диметокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил}-2-фенилацетамид,

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединения по любому из пп.1-8 или их фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний, связанных с ролью орексинов.