Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения

Данное изобретение относится к новым аннелированным азагетероциклическим амидам, включающим пиримидиновый фрагмент, общей формулы 1, способу их получения и применения в форме свободных оснований или фармацевтически приемлемых солей в качестве ингибиторов PI3K киназ, в соединениях общей формулы 1:

где: Х представляет собой атом кислорода, атом серы или необязательно замещенную по азоту NH группу, где заместитель выбирается из низшего алкила или возможно замещенного арила; Y представляет собой атом азота или замещенную по атому углерода СН группу, где заместитель выбирается из низшего алкила; Z представляет собой атом кислорода; R1 представляет собой атом водорода или необязательно замещенный C16 алкил, или Z представляет собой атом азота, который вместе с атомом углерода, с которым он связан, образуют через Z и R1 аннелированный имидазолиновый цикл; R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой водород, необязательно замещенный C16алкил, С36ациклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 6-членный азагетероарил, при условии, когда Y представляет собой атом азота, или R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой необязательно замещенный C16алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5-7-членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбираемыми из азота и кислорода, и возможно аннелированный с фенильным кольцом, при условии, когда Y представляет собой необязательно замещенную по атому углерода СН группу, а Х представляет собой атом кислорода, атом серы, или R2 представляет собой водород, а R3 представляет собой замещенный аминоС16алкил или необязательно замещенный 5-6-членный азагетероциклилалкил, при условии, когда Y представляет собой замещенную по атому углерода СН группу, а Х представляет собой атом кислорода, атом серы, или R2 представляет собой водород, a R3 представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный пиримидинил, при условии, когда R1 представляет собой замещенный аминоС16алкил, замещенный С23 гидроксиалкил или необязательно замещенный азагетероциклилалкил, Y представляет замещенную по атому углерода СН группу, а Х представляет атом кислорода, атом серы; при этом заместители в указанных выше замещенных алкиле, фениле, гетероциклиле, пиридиле, пиримидиле выбираются из группы гидрокси, цианогруппы, галогена, низшего алкила, возможно моно- или дизамещенного низшим алкилом сульфамоила, карбамоила, С16алкоксикарбонила, амино, моно- или ди-низшего алкиламина, N-(низший алкил), N-(фенилС16алкил)амина, фенила, возможно замещенного атомом галогена, C16алкилом, галоид-С16алкилом; фенилС16алкила, насыщенного или ненасыщенного 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2-гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и возможно конденсированного с бензольным кольцом, R4 представляет собой водород или низший алкил. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Аннелированные азагетероциклы, включающие пиримидиновый фрагмент, общей формулы 1 в форме свободных оснований или фармацевтически приемлемых солей

где Х представляет собой атом кислорода, атом серы или необязательно замещенную по азоту NH группу, где заместитель выбирается из низшего алкила или возможно замещенного арила;

Y представляет собой атом азота или замещенную по атому углерода СН группу, где заместитель выбирается из низшего алкила;

Z представляет собой атом кислорода;

R1 представляет собой атом водорода или необязательно замещенный C16 алкил, или

Z представляет собой атом азота, который вместе с атомом углерода, с которым он связан, образуют через Z и R1 аннелированный имидазолиновый цикл;

R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой водород, необязательно замещенный C16алкил, С36ациклоалкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 6-членный азагетероарил, при условии, когда Y представляет собой атом азота, или

R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой необязательно замещенный C16алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 5-7-членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбираемыми из азота и кислорода, и возможно аннелированный с фенильным кольцом, или R2 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 5-7-членный азагетероциклил, возможно конденсированный с бензольным кольцом или спироконденсированный с диоксаланом, при условии, когда Y представляет собой необязательно замещенную по атому углерода СН группу, а Х представляет собой атом кислорода, атом серы, или

R2 представляет собой водород, a R3 представляет собой замещенный аминоС16алкил или необязательно замещенный 5-6-членный азагетероциклилалкил, при условии, когда Y представляет собой необязательно замещенную по атому углерода СН группу, а Х представляет собой атом кислорода, атом серы, или

R2 представляет собой водород, а R3 представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный пиримидинил, при условии, когда R1 представляет собой замещенный аминоС16алкил, замещенный С23 гидроксиалкил или необязательно замещенный азагетероциклилалкил, Y представляет необязательно замещенную по атому углерода СН группу, а Х представляет атом кислорода, атом серы;

при этом заместители в указанных выше замещенных алкиле, фениле, гетероциклиле, пиридиле, пиримидиле выбираются из группы гидрокси, цианогруппы, галогена, низшего алкила, возможно моно- или дизамещенного низшим алкилом сульфамоила, карбамоила, С16алкоксикарбонила, амино, моно- или ди-низшего алкиламина, N-(низший алкил), N-(фенилС16алкил)амина, фенила, возможно замещенного атомом галогена, C16алкилом, галоид-С16алкилом; фенилС16алкила, насыщенного или ненасыщенного 5-6-членного гетероциклила, содержащего 1-2-гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы, и возможно конденсированного с бензольным кольцом,

R4 представляет собой водород или низший алкил;

исключая 4,5-дигидро-6-метил-4-оксо-1-(2,4,6-трихлорфенил)-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид; 4,5-дигидро-4-оксо-1-дифенил-1Н-пиразоло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамид; 4,5-дигидро-4-оксо-1β-D-рибофуранозил-1Н-пиразоло3,4-пиримидин-3-карбоксамид.

2. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные амиды 4-оксо-3,4-дигидрофуро(или тиено)[2,3-b]пиримидин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.1 или их фармацевтически приемлемые соли

где R1 и Z имеют вышеуказанные значения; X1 представляет собой атом кислорода, атом серы; R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероциклил, или R2 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 5-7-членный азагетероциклил, возможно конденсированный с бензольным кольцом, или

R2 представляет собой водород, а R3 представляет собой замещенный амино C16алкил или необязательно замещенный азагетероциклилалкил, или

R2 представляет собой водород, а R3 представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный пиримидинил, при условии, когда R1 представляет собой замещенный аминоалкил или необязательно замещенный азагетероциклилалкил;

R5 представляет собой водород или низший алкил.

3. Соединения по п.2, представляющие собой замещенные амиды 4-оксо-3,4-дигидрофуро[2,3-b]пиримидин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.1.1, замещенные амиды 4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-b]пиримидин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.1.2, замещенные амиды 2,3-дигидрофуро[3,2-е]имидазо[1,2-с]пиримидин-9-карбоновых кислот 1.1.3 и замещенные амиды 2,3-дигидротиено[3,2-е]имидазо[1,2-с]пиримидин-9-карбоновых кислот 1.1.4 или их фармацевтически приемлемые соли

где R1 и R5 имеют вышеуказанное значение;

R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой необязательно замещенный C16алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероциклил, или R2 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 5-7-членный азагетероциклил, возможно конденсированный с бензольным кольцом, или

R2 представляет собой водород, а R3 представляет собой замещенный амино C16алкил или необязательно замещенный азагетероциклилалкил, или

R2 представляет собой водород, а R3 представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный пиримидинил, при условии, когда R1 представляет собой замещенный аминоС16алкил или необязательно замещенный азагетероциклилалкил;

R6 и R7 независимо друг от друга представляют собой водород.

4. Соединения по п.3, представляющие собой замещенные амиды 3-аминоалкил-6-метил-4-оксо-3,4-дигидрофуро[2,3-b]пиримидин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.1.1.1, 1.1.1.2 и 1.1.1.3, замещенные амиды 3-аминоалкил-6-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-b]пиримидин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.1.1.4, 1.1.1.5 и 1.1.1.6, замещенные амиды 3-гидроксиалкил-6-метил-4-оксо-3,4-дигидро-фуро[2,3-b]пиримидин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.1.1.7 и 1.1.1.8 и замещенные амиды 3-гидроксиалкил-6-метил-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-b]пиримидин-5-карбоновых кислот общей формулы 1.1.1.9 и 1.1.1.10 или их фармацевтически приемлемые соли

где R3 представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный пиридил, необязательно замещенный пиримидинил;

R1a и R1b независимо друг от друга представляют собой атом водорода, необязательно замещенный низший алкил или вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют 5-7 членный азагетероциклил;

R1c, R1d и R1e представляют собой атом водорода или необязательно замещенный низший алкил или один из R1c, R1d и R1e вместе с атомом углерода, с которым он связан, и R1a вместе с атомом азота, с которым он связан, образуют 5-6-членный насыщенный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из азота и кислорода, при условии, когда два других из R1c, R1b и R1e и R1d являются водородом.

5. Соединения по п.1, представляющие собой замещенные амиды 4-оксо-4,5-дигидро-азолопиримидин-3-карбоновых кислот общей формулы 1.2 или их фармацевтически приемлемые соли:

где R1, R4, X и Z имеют вышеуказанные значения; R2 и R3 независимо друг от друга представляют собой водород, необязательно замещенный C16алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный 6-членный азотсодержащий гетероциклил или R2 и R3 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют необязательно замещенный 5-7-членный азагетероциклил.

6. Способ получения соединений общей формулы 1 по любому из пп.1-5 взаимодействием соответствующих кислот общей формулы F1 с аминами общей формулы F2 в присутствии конденсирующих реагентов

где X, Y, Z, R1, R2, R3 и R4 имеют вышеуказанные для соединений общей формулы 1 значения.

7. Ингибиторы PI3 киназ, представляющие собой соединения общей формулы 1 по п.1.

8. Селективные ингибиторы изоформы р110-альфа PI3 киназ по п.7, представляющие собой соединения общей формулы 1 по п.1.

9. Селективные ингибиторы изоформы р110-бета PI3 киназ по п.7, представляющие собой соединения общей формулы 1 по п.1.

10. Селективные ингибиторы изоформы р110-гамма PI3 киназ по п.7, представляющие собой соединения общей формулы 1 по п.1.

11. Селективные ингибиторы изоформы р110-дельта PI3 киназ по п.7, представляющие собой соединения общей формулы 1 по п.1.

12. Селективные ингибиторы изоформы р110-альфа PI3 киназ с мутацией в эксоне 20(H1047R) по п.7, представляющие собой соединения общей формулы 1 по п.1.

13. Соединения общей формулы 1 по п.1, в качестве биологически активных ингредиентов для получения лекарственных средств для лечения онкологических заболеваний.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора PI3 киназ, содержащая в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно соединение общей формулы 1 по п.1 или соединение по любому из пп.2-5 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.

15. Способ получения фармацевтической композиции по п.14 смешением биологически активного ингредиента по п.13 с инертным наполнителем и/или растворителем.

16. Лекарственное средство в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, включающее ингибитор Р13 киназ по любому из пп.7-12 или фармацевтическую композицию по п.14 в эффективном количестве.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к мононатриевой соли 5-[[(2,3-дифторфенил)метил]тио]-7-[[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)-1-метилэтил]амино]-тиазоло[4,5-d]пиримидин-2(3H)-она в качестве модулятора активности хемокиновых рецепторов, способу его получения и фармацевтической композиции на его основе, а также к его применению для производства лекарственного средства.

Изобретение относится к новым конденсированным бициклическим азотсодержащим гетероциклам общей формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям и стереоизомерам, обладающим DGAT ингибирующим действием.

Изобретение относится к соединениям общей формулы II в качестве антагониста рецептора нейропептида FF, их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, лекарственному средству на их основе, а также к их применению.

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы I: где R1 выбирается из группы, состоящей из Н, -(СН2)3 -, -(CH2)4, -CH 2-S-CH2, -S-CH2 -CH2-; R2 выбирается из группы, состоящей из N, S; n имеет значение 0 или 1; Z выбирается из группы, состоящей из алкила С2-С 10; R3 выбирается из группы, состоящей из Н; m имеет значение от 0 до 2; R4 выбирается из группы, состоящей из О, СН2; R 5 выбирается из группы, состоящей из где R6 выбирается из группы, состоящей из Н, алкила C1-C 5-алкоксила, ОН; W выбирается из группы, состоящей из NH; причем каждый «алкил» может быть линейным или разветвленным и может также быть циклическим, или линейным, или разветвленным и содержать такие циклические остатки, и каждый «арил» включает в себя моноциклическую ароматическую группу, содержащую 5-12 атомов углерода, соединенных с одним или несколькими гетероатомами, выбранными из ряда N, О или S; и к их солям и сольватам.

Изобретение относится к новым химическим соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям, которые обладают ингибирующим действием в отношении киназы р-38 MAP и киназы FGFR, и могут быть использованы при лечении таких заболеваний, как артрит, обструктивное заболевание легких, болезнь Альцгеймера или онкологических и др.

Изобретение относится к непептидным антагонистам GnRH, имеющим общую формулу 1 где каждый А1, А 2 и А3 независимо выбран из А 5 и А6; и А4 представляет собой либо ковалентную связь, либо А 5, при условии, что если А4 представляет собой ковалентную связь, то один из А1-А 3 представляет собой А6, а два других представляют собой А5, и что если А 4 представляет собой А5, то все A 1-A3 представляют собой А 5; А5 выбран из C-R 13 и N; А6 выбран из N-R 14, S и О; R1 выбран из Н, NHY 1 и COY2, и R2 представляет собой Н; или и R1, и R 2 представляют собой метил или вместе представляют собой =O; каждый R3, R4 и R5 независимо представляет собой Н или низший алкил; каждый R6, R 7, R8, R9, R10, R11 и R 12 независимо выбран из Н, NH2, F, Cl, Br, O-алкил и CH2NMe 2; R13 выбран из Н, F, Cl, Br, NO 2, NH2, ОН, Me, Et, OMe и NMe 2; R14 выбран из Н, метила и этила; W выбран из СН и N; Х выбран из СН2, О и NH; Y1 выбран из СО-низший алкил, CO(CH 2)bY3, СО(СН 2)bCOY3 и CO(CH 2)bNHCOY3; Y2 выбран из OR15 , NR16R17 и NH(CH 2)cCOY3; Y 3 выбран из алкила, OR15 и NR 16R17; R15 представляет собой Н; каждый R16 и R 17 независимо выбран из Н, низшего алкила и (CH 2)aR18 или вместе они представляют собой -(CH2) 2-Z-(СН2)2-; R18 выбран из ОН, пиридила, пиразинила и оксадиазолила; Z представляет собой NH; а означает 0-4; b и с означают 1-3.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (Ia) или к его фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам или амидам, где А представляет собой тиофенильную группу, возможно, содержащую замещение, при этом тиофенильная группа А, возможно, содержит замещение одной или несколькими следующими группами: алкил, гало или арилалкил, Y представляет собой О, S или NR2, где R2 представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, a R1 представляет собой неразветвленную алкильную группу, содержащую от 6 до 25 атомов углерода, разветвленную алкильную группу, содержащую от 6 до 25 атомов углерода, арилалкильную группу, в которой алкильная группа содержит от 2 до 25 атомов углерода, или фенильную группу, содержащую замещение одной или несколькими следующими группами: фенилокси, фенилтио, SO2-фенил, алкилфенил, СО-фенил, CONR16-фенил, NR 16CO-фенил или NR16-фенил, возможно содержащих замещение, где R16 представляет собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 4 атомов углерода, при этом группы фенилокси, фенилтио, SO 2-фенил, алкилфенил, СО-фенил, CONR-фенил или NR-фенил, возможно, содержат замещение одной или несколькими следующими группами: гало, алкил, алкилгало, или фенильную группу, содержащую замещение одной или несколькими циано или алкил группами, при условии, что указанное соединение не является 5-метил-2-(4-метоксифенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-оном, 6-пентил-2-(4-хлорфенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-оном или 6-пентил-2-(4-метоксифенил)амино-4Н-тиено[2,3-d][1,3]оксазин-4-оном.

Изобретение относится к новым соединениям формулы I где Х представляет собой гетероатом, такой как О, S; Y и Z независимо друг от друга означают один или несколько идентичных или различных заместителей, связанных с любым доступным атомом углерода, и могут представлять собой водород или галоген; R1 представляет собой заместитель формулы II в которой R2 и R 3 одновременно или независимо друг от друга могут представлять собой водород или С1-С4 -алкил, или R1 может представлять собой водород, галоген, C1-C7 -алкил, СНО, (СН2)2 СООН, (CH2)2CO 2Et, (CH2)m L, где L означает ОН или Br; m представляет собой целое число от 1 до 3; n представляет собой целое число от 0 до 3; Q 1 и Q2 независимо друг от друга представляют собой кислород или группу: где заместители y1 и у 2 представляют собой водород; и к фармакологически приемлемым солям.

Изобретение относится к новым замещенным эфирам 1,2,3,7-тетрагидропирроло[3,2-f][1,3]бензоксазин-5-карбоновых кислот общей формулы 1 или их рацематам, или их оптическим изомерам, или их фармацевтически приемлемым солям и/или гидратам, обладающим противовирусным действием.

Изобретение относится к новым азагетероциклам общей формулы 1, обладающим ингибирующим действием активности тирнозинкиназы, которые могут быть использованы для лечения различных заболеваний, опосредованных активностью данных рецепторов.

Изобретение относится к нестероидным модуляторам рецептора прогестерона, имеющим общую формулу или его фармацевтической приемлемой соли, где R1, R3, R4, R5 и R10 независимо выбираются из группы, состоящей из Н, галогена, (1-4С)алкила, (2-4С)алкенила, CN, O(1-4С)алкила, С(O)(1-4С)алкила и NR19R20, R2 выбирается из группы, состоящей из Н, галогена, NO2 и NR11R12, R6 выбирается из группы, состоящей из Н, C(Y)R15, C(O)OR16, C(S)NR17, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-замещенного (1-4С)алкила и (CH2 )nC(O)OR21, R7 представляет собой Н или R7 выбирается из группы, состоящей из (1-4С)алкила и (2-4С)алкенила, причем все они необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, R8 и R9 представляют собой Н, R11 и R12 независимо выбираются из группы, состоящей из Н, (1-6С)алкоксикарбонила, (1-4С)алкилсульфонила и (6-10С)арилсульфонила, R15 представляет собой Н или R15 выбирается из группы, состоящей из (1-6С)алкила, (6-10С)арила, 1,4-бисарила, амино(1-4С)алкила, гидрокси(1-4С)алкила и карбокси(1-4С)алкила, причем все они необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, R16 представляет собой (1-6С)алкил, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, R17 выбирается из группы, состоящей из (1-4С)алкила, (2-4С)алкенила, (2-4С)алкинила и (3-6С)циклоалкила, причем все они необязательно замещены одним или несколькими атомами галогена, Х выбирается из группы, состоящей из О, S, CH 2 и NR18, Y выбирается из группы, состоящей из О, S и NH, R18 выбирается из группы, состоящей из Н и (1-4С)алкила, R19 выбирается из группы, состоящей из Н и (1-4С)алкила, R20 выбирается из группы, состоящей из Н, СН2(6-10С)арила и С(O)(1-6С)алкила, R21 представляет собой Н, m равно 0, 1 или 2, и n равно 1, 2 или 3, при условии, что (i) когда Х представляет собой О, R1-R5 представляют собой Н, R8-R10 представляют собой Н и R6 представляет собой этил или С(O)СН3 , тогда R7 не является Н; (ii) когда Х представляет собой О, R1-R5 представляют собой Н, R8-R10 представляют собой Н и R6 представляет собой метил, тогда R7 не является метилом; и (iii) когда Х представляет собой О, R1-R5 представляют собой Н, R8-R10 представляют собой Н и R6 представляет собой Н, тогда R7 не является Н, этилом или (СО)СН3.

Изобретение относится к области органической химии - синтезу гетероциклических соединений - производных 8H-тиено[2,3-b]индола, представляющих интерес для получения новых препаратов сельскохозяйственного назначения.

Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения

Наверх