Вагинальная фармацевтическая композиция и способ ее получения
Настоящее изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к вагинальной фармацевтической композиции для лечения неспецифических кольпитов в форме пессария, содержащей в качестве активного компонента клотримазол и цефазолин или фурацилин и в качестве вспомогательных веществ натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленоксид-400, глицерин и воду. Кроме того, изобретение относится к способу получения указанной композиции. Технический результат - повышение эффективности лекарственных форм клотримазола для лечения неспецифических кольпитов. 2 н.п. ф-лы, 5 табл.
Изобретение относится к медицине, в частности к фармации, акушерству и гинекологии.
Наиболее близкой лекарственной формой являются таблетки клотримазола, которые применяются вагинально для лечения урогенитальных инфекций по одной таблетке (100 мг) 1 раз в сутки (вечером) в течение 6-7 дней или при необходимости 2 раза в сутки (утром и вечером) в течение 12-14 дней. Целесообразно одновременно обрабатывать наружные гениталии кремом, мазью или раствором клотримазола. [Регистр лекарственных средств. Энциклопедия лекарств. М.: РЛС-2004. Изд. 11-е, перераб. и доп. (Гл. ред. Ю.Ф.Крылов. - М.: ООО «РЛС-2004», 2004. - С.442). Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей: В 2т. - Т.2. - Изд. 14-е, перераб. и доп. - М.: Новая волна, 2000, 608 с.]
Указанная лекарственная форма имеет недостатки: неполное растворение, местное раздражающее действие, жжение, зуд. Кроме того, в последнее время стремительно растет количество случаев воспалительных процессов, вызванных ассоциацией гнойно-воспалительных возбудителей, в отношении которых антимикробные препараты широкого спектра действия оказываются неэффективными, и необходимо комбинирование нескольких лекарственных средств [Современные подходы к лечению воспалительных заболеваний женских половых органов. Метод. материалы. Сост. Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. Под ред. акад. РАМН, проф. Серова В.Н., М., 2003. - C.11].
Таким образом, основными недостатками таблеток клотримазола, вводимых во влагалище, является низкая терапевтическая эффективность и побочное действие.
Задачей изобретения является повышение эффективности лекарственных форм клотримазола для лечения неспецифических кольпитов.
Поставленная задача достигается тем, что предлагается вагинальная фармацевтическая композиция для лечения неспецифических кольпитов, содержащая кроме клотримазола в качестве активного компонента цефазолин или фурацилин и в качестве вспомогательных веществ натрий-карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленоксид-400, глицерин и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Клотримазол | 3,67-5,50 |
| Цефазолин или фурацилин | 1,83-3,00 |
| Натрий-карбоксиметилцеллюлоза | 8,33-15,00 |
| Полиэтиленоксид-400 | 15,00-30,00 |
| Глицерин | 15,00-30,00 |
| Вода очищенная | остальное до 100,0 |
Характеристика объектов
Клотримазол* (Clotrimazole*) 1-[(2-Хлорфенил)дифенилметил]-1H-имидазол. Синонимы: Антифунгол, Кандибене, Кандид, Кандизол, Клотримазол-Акри. Белый кристаллический порошок без запаха, практически нерастворимый в воде, хорошо растворимый в полиэтиленоксиде-400 (ПЭО-400), этаноле, хлороформе. Фармакологическое действие - противогрибковое, антибактериальное, противопротозойное (трихомонацидное). Активен в отношении патогенных дерматофитов, дрожжевых грибов, грамположительных (стафилококки, стрептококки) и грамотрицательных бактерий (Bacteroides, Gardnerella vaginalis), Trichomonas vaginalis, Malasseria furfur, Corinebacterium minutissimum. Плохо всасывается со слизистых оболочек и практически не оказывает системного действия. При интравагинальном введении абсорбируется 3-10% дозы. В печени быстро биотрансформируется до неактивных метаболитов. Высокие концентрации в вагинальном секрете и низкие концентрации в крови сохраняются в течение 48-72 ч [Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. 11-е изд., перераб. и доп./Гл. ред. Г.Л.Вышковский/ М.: ООО "РЛС-2004". - 2004. - С.442-443]. Применяемое в фармацевтической композиции количество клотримазола соответствует содержанию в таблетках.
Введение в состав вагинальной фармацевтической композиции фурацилина или цефазолина позволяет значительно повысить антимикробную активность и, следовательно, лечебный эффект (табл.1).
Цефазолин* (Cefazolin*) - (6К-транс)-3-[[5-Метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-тио]метил]-8-оксо-7-[(1Н-тетразол-1-илацетил)амино]-5-тиа-1-азабицикло[4.2.0.]окт-2-ен-2-карбоновая кислота (и в виде натриевой соли). Синонимы: Цефазолин, Цефазолина натриевая соль. (Cefazolinum-natrium) АБОЛмед (Россия) (ФС 42-3477-98), Анцеф (Ancef), Вулмизолин (Vulmizolin), Кефзол (Kefzol), Интразолин (Intrazoline) и др. Белый лиофилизированный порошок, растворимый в воде, очень мало растворим в спирте этиловом. Фармакологическое действие - антибактериальное (бактерицидное). Имеет широкий спектр антимикробного действия: активен в отношении большинства грамположительных кокков (стафилококки, не продуцирующие и продуцирующие пенициллиназу; зеленящие и гемолитические стрептококки группы A, S, пневмококки, палочки дифтерии, сибирской язвы), ряда грамотрицательных бактерий: менингококки, гонококки, шигеллы, сальмонеллы, кишечная палочка, клебсиеллы, протей, и анаэробных кокков. Устойчивы риккетсии, простейшие, вирусы, грибы, Pseudomonas aeruginosa. Вводят внутримышечно или внутривенно. Период полувыведения 1,8 ч при внутривенном и 2 ч после внутримышечного введения. Максимальная концентрация в крови достигается через 1 ч; сохраняется в терапевтической концентрации 8-12 ч. Не биотрансформируется, экскретируется почками. [Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. 11-е изд., переработанное и дополненное. /Гл. ред. Г.Л.Вышковский/ М.: ООО "РЛС-2004". - 2004. - 1504 с.; Государственный реестр лекарственных средств / МЗ РФ. - М., 1998. - 1004 с.].
Фурацилин (Furacilinum). 2-[(5-Нитро-2-фуранил)метилен] гидразинкарбоксамид. Синоним: Нитрофурал* (Nitrofural*) (ФС 42-2522-88). Желтый или зеленовато-желтый порошок горького вкуса. Очень мало растворим в воде (1:4200), мало - в спирте, растворим в щелочах. Противомикробное средство. Активен в отношении грамположительной и грамотрицательной флоры: стафилококки, дизентерийная и кишечная палочки, возбудители паратифа, газовой гангрены, холерный вибрион, сальмонеллы, лямблии, трихомонады, крупные вирусы. Подавляет жизнедеятельность грибковой флоры. Эффективен при устойчивости микроорганизмов к другим противомикробным средствам. Резистентность развивается медленно и не достигает высокой степени. Применяют наружно для лечения и предупреждения гнойно-воспалительных процессов и внутрь для лечения бактериальной дизентерии. При местном применении фурацилин обычно хорошо переносится. В отдельных случаях возможны дерматиты, требующие временного перерыва или прекращения применения препарата. Противопоказан при повышенной индивидуальной чувствительности. [Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. 11-е изд., переработанное и дополненное. /Гл. ред. Г.Л.Вышковский/ М.: ООО "РЛС-2004". - 2004. - 1504 с.; Государственный реестр лекарственных средств / МЗ РФ. - М., 1998.-1004 с.]
При местном применении клотримазол, фурацилин и цефазолин не обладают тератогенным и эмбрионотоксическим действием [Клиническая фармакология лекарственных средств при беременности, в родовом и послеродовом периодах /Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Фарматека.-2002.-№6. - С.43-48; Вагинальный кандидоз и беременность /Тютюник В.Л., Орджоникидзе Н.В. Русский медицинский журнал - 2001. - Т.9. - №19. - С.833-835. Современное значение цефалоспориновых антибиотиков при лечении инфекций в стационаре /Яковлев С.В. Антибиотики и химиотерапия.-2001. - №9. - С.4-11]. В связи с этим возможно применение вагинальной фармацевтической композиции для лечения кольпитов у беременных женщин.
Выбранное количество цефазолина и фурацилина обусловлено оптимальной антимикробной активностью. Микробиологическим методом диффузии в агар установлено, что комбинирование клотримазола с фурацилином или с цефазолином в 1,2-2,0 раза статистически достоверно увеличивает зоны угнетения роста пяти тест-микроорганизмов (табл.1).
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза (Na-КМЦ) (ФС 42-2980-93) представляет собой натриевую соль простого эфира целлюлозы и гликолевой кислоты. Это белый или слегка желтоватый порошкообразный или гранулированный продукт без запаха. Na-КМЦ растворима в горячей и холодной воде, образует высоковязкие водные растворы. Na-КМЦ физиологически инертна и не оказывает раздражающего действия. В фармацевтической практике Na-КМЦ применяют в качестве пролонгатора действия лекарственных веществ в глазных каплях, инъекционных растворах; эмульгатора; связывающего и разрыхляющего средства в производстве таблеток; основы лекарственных пленок [Полимеры в фармации / А.И.Тенцова, М.Т.Алюшин. - М.: Медицина, 1985. - С.10-20; Государственная Фармакопея СССР: Вып.2. Общие методы анализа].
| Таблица 1. Антимикробная активность гелей и вагинальных фармацевтических композиций с клотримазолом, фурацилином и цефазолином | |||||
| Составы | Зоны ингибирования роста тест-микроорганизмов, мм | ||||
| Staphylococcus aureus 25925 | Escherichia coli АТСС 25922 | Candida albicans АТСС 885-653 | Bacillus subtilis АТСС 6633 | Proteus vulgaris | |
| Клотримазол на основе Na-КМЦ | 16,7±1,9 | 10,3±1,4 | 20,2±2,9 | 15,7±1,4 | 13,3±1,4 |
| Клотримазол с фурацилином на основе Na-КМЦ | 22,7±2,9 | 26,0±2,9 | 22,3±1,4 | 21,3±2,8 | 21,0±2,5 |
| Клотримазол с цефазолином на основе Na-КМЦ | 38,7±3,8 | 22,0±4,9 | 25,1±2,9 | 32,0±0,0 | 24,0±4,9 |
| Клотримазол на основе вагинальной композиции | 22,5±0,5 | 19,5±2,5 | 32,7±1,5 | 23,0±1,0 | 17,7±2,9 |
| Вагинальная фармацевтическая композиция с клотримазолом и фурацилином | 32,0±1,0 | 29,5±1,0 | 37,4±1,3 | 36,5±0,5 | 23,2±2,5 |
| Вагинальная фармацевтическая композиция с клотримазолом и цефазолином | 49,5±0,5 | 35,0±0,8 | 36,0±0,5 | 45,5±0,5 | 33,4±2,4 |
Лекарственное растительное сырье. / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.:
"Медицина", 1989. - 398 с.]
В модельных опытах с 0,02% раствором метиленового синего на слизистой оболочке щеки и преддверия влагалища показано, что Na-КМЦ обеспечивает депонирование лекарственного вещества на слизистой оболочке, минимальное всасывание из полимерной матрицы по сравнению с водой и метилцеллюлозой (МЦ) и, следовательно, снижает побочное действие и повышает терапевтический эффект за счет создания более высоких терапевтических концентраций во влагалище. Водные растворы метиленового синего после нанесения на слизистую оболочку быстро всасываются, обеспечивают длительно сохраняющееся интенсивно синее окрашивание, в то время как полимерные растворы равномерно распределяются на слизистых оболочках, образуют гомогенные растворы с секретом слизистых, адсорбируют экскреторные продукты, постепенно высвобождают лекарственное вещество, в результате чего замедляется его всасывание и снижается токсичность. В экспериментах получено нежно-голубое окрашивание слизистых оболочек. Из МЦ всасывание происходит интенсивнее, чем из Na-КМЦ, о чем свидетельствует длительное сохранение окраски (табл.2).
| Таблица 2 Результаты исследования депонирующих свойств натрий-карбоксиметилцеллюлозы и метилцеллюлозы | |||||
| Слизистая оболочка | Время сохранения окрашивания после нанесения растворов метиленового синего, мин | ||||
| с Na-КМЦ | с МЦ | водный | |||
| 0,5% | 1% | 0,5% | 1% | ||
| щеки | 37±0,0 | 31±0,7 | 48±0,0 | 56±0,0 | 70±0,7 |
| преддверия влагалища | 83±0,7 | 81±0,6 | 95±12,7 | 152±13,4 | 213±0,7 |
Выбранные количества Na-КМЦ обусловлены тем, что при концентрации ниже 8,3 мас.% снижается прочность полимерной матрицы и время контакта со слизистой оболочкой, а при содержании более 15,0 мас.% образующийся при растворении матрицы гель тормозит высвобождение веществ.
Полиэтиленоксид-400 (ПЭО-400) (ФС 42-1242-96). Бесцветная или со слабым желтоватым оттенком, прозрачная, вязкая жидкость со слабым характерным запахом и сладковатым вкусом. Обладает крайне малой токсичностью. Широко применяется в фармации в технологии мазей, растворов для инъекций, суппозиториев и других лекарственных форм [Полимеры в фармации / А.И.Тенцова, М.Т.Алюшин. - М.: Медицина, 1985. - С.90-108; Государственная Фармакопея СССР: Вып.2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. / МЗ СССР. - 11-е изд., доп. - М.: "Медицина", 1989. - 398 с.].
Глицерин (ФС 42-2202-99). Густая прозрачная бесцветная гигроскопичная жидкость сладкого вкуса. Растворим в воде и органических растворителях, почти не растворим в эфире и жирных маслах. Применяется в производстве мазей, суппозиториев, парфюмерной и косметической промышленности [Государственная Фармакопея СССР: Вып.2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. / МЗ СССР.-11-е изд., доп. - М.: "Медицина", 1989. - 398 с.].
Введение в вагинальную фармацевтическую композицию по 15,0 -30,0 мас.% полиэтиленоксида-400 и глицерина обеспечивает оптимальную степень дисперсности (табл.3) и терапевтическую активность клотримазола и фурацилина, сохранение структурно-механических свойств в отличие от геля Na-КМЦ, в течение 7-14 дней теряющего влагу и способность растворяться в воде, и оптимальную осмотическую активность вагинальной фармацевтической композиции.
| Таблица 3 | |||||||
| Фракционный состав клотримазола и фурацилина в вагинальной фармацевтической композиции | |||||||
| №п/п | Состав | Содержание фракций с размером частиц, % | |||||
| клотримазола | фурацилина | ||||||
| до 10 | 10-20 | 20-50 | до 10 | 10-20 | 20-50 | ||
| мкм | мкм | мкм | мкм | МКМ | МКМ | ||
| 1 | Вагинальная фармацевтическая композиция с клотримазолом и фурацилином | 38,6 | 38,4 | 23,0 | 9,2 | 33,8 | 57,0 |
| 2 | Вагинальная фармацевтическая композиция с клотримазолом и цефазолином | 46,5 | 28,5 | 25,0 | - | - | - |
Гидрофобные основы для суппозиториев не способны абсорбировать влагалищные выделения, а полиэтиленоксидные основы оказывают гиперосмолярный эффект, проявляющийся местнораздражающим действием и болевым синдромом, что ограничивает применение полиэтиленоксидных основ, либо стадией острого воспаления, сопровождающейся отеком и экссудацией, либо коротким курсом лечения. Вагинальная фармацевтическая композиция обладает оптимальной осмотической активностью (табл.4), что подтверждено отсутствием жалоб пациентов при применении. Известен способ изготовления суппозиториев на желатиноглицериной основе, заключающийся в том, что растворимые в воде лекарственные вещества растворяют в воде, нерастворимые в воде вещества тщательно измельчают и смешивают с расплавленной основой, выливают в формы и охлаждают в холодильнике [Государственная фармакопея СССР Х издания. М.: Медицина. - 1968. - 1079 с.; Технология мягких лекарственных форм: Учебное пособие /Под ред. Л.Г.Марченко. - СПб.: СпецЛит, 2004. - 174 с.; Полный справочник фармацевта /Под ред. Ю.Елисеева. - М.: Эксмо, 2006. - 768 с.]. При этом лекарственные вещества контактируют с основой, нагретой до 60°С, и могут подвергаться разложению.
| Таблица 4 Осмотическая активность основ для суппозиториев | ||
| Основа | Поглощено воды, % | Время,час |
| Масло какао | 9,7 | 2 |
| Суппорин М | 29,7 | 4 |
| ВитепсолН-15 | 12,2 | 3 |
| Желатино-глицериновая | 77,9 | 5 |
| Полиэтиленоксидная (ПЭО-400 и ПЭГ-1500 1:9) | 203,9 | 8 |
| Основа вагинальной фармацевтической композиции | 134,5 | 8 |
Предложен способ получения вагинальной фармацевтической композиции, отличающийся тем, что клотримазол (и фурацилин) тщательно измельчают с полиэтиленоксидом-400, затем гомогенизируют с водным раствором натрий-карбоксиметилцеллюлозы (и цефазолина) с глицерином, помещают в формы, выдерживают при температуре 30-35°С в течение 8-12 часов, затем при температуре 3-7°С в течение 12-20 часов до остаточной влажности 30-35% и упаковывают в фольгу.
С целью повышения микробиологической стабильности вагинальную фармацевтическую композицию готовят в асептических условиях в соответствии с требованиями нормативной документации с использованием стерильной посуды. Процесс изготовления состоит из следующих этапов:
1. Санитарная обработка производства.
2. Получение лекарственной композиции.
2.1. Приготовление раствора Na-КМЦ (и цефазолина) в воде, смешивание с глицерином.
2.2. Измельчение клотримазола (и фурацилина) с ПЭО-400.
2.3. Смешивание раствора полимера с активными компонентами и гомогенизация.
3. Дозирование и получение пессариев.
3.1. Дозирование композиции в стерильные формы.
3.2. Сушка до остаточной влажности (32,5±2,5) % при температуре не выше 35°С.
4. Упаковка и маркировка.
Заявленный способ (диспергирование с ПЭО-400 и параметры сушки) обеспечивает минимальный размер частиц клотримазола и фурацилина (табл.3), оптимальную биологическую доступность лекарственных веществ, высокую эффективность (табл.5) и стабильность в процессе хранения.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1 по составу.
Пример вагинальной фармацевтической композиции для лечения неспецифических кольпитов в форме пессария при следующем соотношении компонентов на один пессарий, г:
| Клотримазол | 0,1 |
| Цефазолин или фурацилин | 0,05 |
| Натрий-карбоксиметилцеллюлоза | 0,30 |
| Полиэтиленоксид-400 | 0,5 |
| Глицерин | 0,5 |
| Вода очищенная | до массы 2,2 г |
Пример 2 по способу получения.
Na-КМЦ растворяют в стерильной воде, очищенной при нагревании, смешивают с глицерином. Тщательно измельчают клотримазол и фурацилин с полиэтиленоксидом-400, добавляют порциями гель Na-КМЦ и гомогенизируют. Полученную однородную массу помещают в формы, смазанные стерильным вазелиновым маслом, и сушат при температуре (33±2)°С в течение 8-12 часов до уменьшения объема в 2 раза, затем при температуре (5±2)°С в течение 12-20 часов до остаточной влажности (30-35) %, упаковывают в фольгу, полиэтиленовые пакеты и коробки. Оформляют согласно нормативной документации. Полученные пессарии соответствуют требованиям ГФ XI, стабильны при хранении и имеют срок годности 1 год.
Пример 3 по способу применения.
В группы для исследования эффективности вагинальных фармацевтических композиций были включены женщины репродуктивного возраста, страдающие неспецифическими вульвовагинитами. Пессарии применялись для лечения смешанных и грибковых кольпитов и бактериальных вагинитов неспецифической этиологии по 1 на ночь в течение 7 дней. Характеристика клинических групп и результаты лечения представлены в таблице 5. Контроль эффективности осуществлялся после окончания курса лечения.
Критерии оценки эффективности лечения: данные специального гинекологического обследования, бактериоскопические и бактериологические тесты. В группе контроля для лечения использовали вагинальные таблетки клотримазола по 100 мг, выпускаемые фармацевтической промышленностью, по 1 таблетке на ночь в течение 7 дней.
| Таблица 5 Эффективность вагинальной фармацевтической композиции в сравнении с вагинальными таблетками клотримазола | |||
| Показатели | Контрольная группа | Опытная группа №1 | Опытная группа №2 |
| Количество, чел. | 8 | 11 | 12 |
| Средний возраст, лет | 24,5 | 22,4 | 25,2 |
| Кольпиты спецэтиологии в анамнезе, % | |||
| 25,0 | 18,2 | 16,7 | |
| Структура кольпитов, % ----бактериальный кандидозный | |||
| 12,5 | 36,4 | 50,0 | |
| 87,5 | 63,6 | 50,0 | |
| Цитологические мазки, % -без особенностей -воспалительный -дисбиотический | |||
| 12,5 | 45,5 | 16,6 | |
| 62,5 | 54,5 | 66,6 | |
| 25,0 | 0 | 17,7 | |
| Лекарственные формы | Вагинальные таблетки Клотримазол | Вагинальная фармацевтическая композиция с клотримазолом и цефазолином | Вагинальная фармацевтическая композиция с клотримазолом и фу-рацилином |
| Эффективность, % Улучшение, % Неэффективность, % Ухудшение, % | 50,0 | 63,6 | 83,3 |
| 12,5 | 27,3 | 16,7 | |
| 37,5 | 9,1 | 0,0 | |
| 0,0 | 0,0 | 0,0 |
В контрольной группе клотримазол в таблетках у 50% женщин излечил неспецифический вульвовагинит и у 12,5% способствовал нестойкому клиническому улучшению. Не зарегистрировано ни одного случая длительного санирующего эффекта. Поступали отдельные жалобы на неполное растворение таблеток, местное раздражение. У всех женщин отмечен рецидив кандидоза через 1-2 месяца.
Наибольшая терапевтическая эффективность отмечена во второй опытной группе, где применялась вагинальная фармацевтическая композиция с клотримазолом и фурацилином. У 83,3% пациенток достигнут полный санирующий эффект и у 16,7% наблюдалось улучшение. В первой группе (вагинальная фармацевтическая композиция с клотримазолом и цефазолином) нормализация клинической картины и контрольных мазков отмечена у 63,6% больных и у 27,3% улучшение. При растворении фармацевтической композиции во влагалище образуется гель, длительно, в течение двух суток обволакивающий слизистую оболочку и обеспечивающий постепенное высвобождение лекарственных веществ. Ухудшения и побочных реакций ни в одной группе не зарегистрировано.
Таким образом, предлагаемая вагинальная фармацевтическая композиция обладает высокой терапевтической эффективностью и позволяет расширить ассортимент имеющихся лекарственных средств для лечения неспецифических кольпитов.
1. Вагинальная фармацевтическая композиция для лечения неспецифических кольпитов в форме пессария, содержащая в качестве активного компонента клотримазол, отличающаяся тем, что дополнительно содержит в качестве активного компонента цефазолин или фурацилин и в качестве вспомогательных веществ натрий- карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленоксид-400, глицерин и воду при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| Клотримазол | 3,67-5,50 |
| Цефазолин | |
| или фурацилин | 1,83-3,00 |
| Натрий-карбоксиметилцеллюлоза | 8,33 - 15,00 |
| Полиэтиленоксид-400 | 15,00-30,00 |
| Глицерин | 15,00-30,00 |
| Вода очищенная | Остальное до 100,0 |
2. Способ получения вагинальной фармацевтической композиции по п.1, отличающийся тем, что предварительно измельчают клотримазол или клотримазол и фурацилин с полиэтиленоксидом-400, гомогенизируют с водным раствором натрий-карбоксиметилцеллюлозы с глицерином и цефазолином или натрий-карбоксиметилцеллюлозы с глицерином и сушат при температуре (30-35)°С в течение 8-12 ч, затем при температуре (3-7)°С в течение 12-20 ч до остаточной влажности 30-35%.
