Производные 2-пиридона в качестве ингибиторов эластазы нейтрофилов и их применение

Изобретение относится к новым производным 2-пиридона формулы (I):

где R¹, R², R⁴, R⁵, G¹, G², L, Y и n являются такими, как определено в описании изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям, а также фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и их применению в терапии. Эти соединения являются ингибиторами эластазы нейтрофилов. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

1. Соединение формулы (I)

где Y представляет собой CR³ или N;

R¹ представляет собой Н или С_1-6алкил;

R² представляет собой:

1) CN, NO₂, OSO₂R⁴⁷, О-С_2-6алканоил, CO₂R⁴⁷, CHO или C_2-6алканоил; либо

2) С_1-6алкокси, возможно замещенный ОН, C_1-6алкокси, CN, NR⁵⁴R⁵⁵, CONR⁵⁴R⁵⁵, OCOR⁴⁷ или одним или более чем одним атомом F; либо

3) С_3-6 насыщенный или частично ненасыщенный циклоалкил, возможно дополнительно замещенный С_1-6алкилом; либо

4) С_4-7 насыщенное или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О и NR⁶², возможно дополнительно замещенное С_1-6алкилом; либо

5) CONR⁴⁸R⁴⁹, CONR⁵⁰NR⁴⁸R⁴⁹, С(=NOR⁵²)R⁵³, C(=NH)NHOR⁵² или NR⁴⁸R⁴⁹; либо

6) С_2-6алкенил или С_2-6алкинил; где указанная алкенильная или алкинильная группа возможно дополнительно замещена С_1-6алкокси либо пяти- или шестичленным гетероароматическим кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из N; либо

7) C_1-6алкил, замещенный одним или более чем одним атомом F; либо

8) C_1-6алкил, замещенный одной или более чем одной группой, выбранной из галогена, ОН, оксо, азидо, NR⁴⁸R⁴⁹, C_1-6алкокси; либо

9) C_1-6алкил, замещенный пяти- или шестичленным гетероароматическим кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N; где указанное гетероароматическое кольцо возможно дополнительно замещено галогеном или C_1-6алкилом;

R⁴⁸ и R⁴⁹ независимо представляют собой Н, ОН, C_1-6алкокси, С_3-6циклоалкил, СНО, С_2-6алканоил, CO₂R⁵⁰, C(X)NR⁶³R⁶⁴ или C_1-6алкил; где указанный алкил возможно дополнительно замещен ОН, С_1-4алкокси, С_3-6циклоалкилом, CN, либо пяти- или шестичленным гетероароматическим кольцом, содержащим от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N; где указанный алканоил возможно дополнительно замещен CN;

Х представляет собой О или S;

либо группа NR⁴⁸R⁴⁹ вместе представляет собой насыщенное или частично ненасыщенное 5-7-членное азациклическое кольцо, возможно включающее один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S и NR⁵⁶; где указанное азациклическое кольцо возможно дополнительно замещено одним или более чем одним заместителем, выбранным из OR⁵⁷ и С_1-4алкила; где указанный алкил возможно дополнительно замещен OR⁵⁷;

R³ представляет собой Н или F;

G¹ представляет собой фенил;

R⁵ представляет собой Н, галоген, С_1-6алкил, CN или C_1-3алкил, замещенный одним или более чем одним атомом F;

n представляет собой целое число 1, 2 или 3 и, когда n представляет собой 2 или 3, каждая группа R⁵ выбрана независимо;

R⁴ представляет собой Н или C_1-6алкил;

либо R⁴ и L соединены вместе так, что группа -NR⁴L представляет собой 5-7-членное азациклическое кольцо, возможно включающее один дополнительный гетероатом, выбранный из NR¹⁶; где указанное кольцо возможно дополнительно замещено C_1-6алкилом или NR⁶⁰R⁶¹; где указанный алкил возможно дополнительно замещен ОН;

L представляет собой связь, О или C_1-6алкил;

G² представляет собой моноциклическую кольцевую систему, выбранную из:

1) фенила или фенокси,

2) 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N,

3) С_3-6 насыщенного или частично ненасыщенного циклоалкила или

4) С_4-7 насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из О, S(O)_p и NR¹⁷, и, возможно, дополнительно включающего карбонильную группу; или

G² представляет собой бициклическую кольцевую систему, в которой каждое из двух колец независимо выбрано из:

1) фенила,

2) 5- или 6-членного гетероароматического кольца, содержащего от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N,

3) С_3-6 насыщенного или частично ненасыщенного циклоалкила или

4) С_4-7 насыщенного или частично ненасыщенного гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома, независимо выбранных из О, S(O)_p и NR¹⁷, и, возможно, дополнительно включающего карбонильную группу;

и эти два кольца либо конденсированы вместе, либо связаны вместе прямой связью, либо разделены линкерной группой, выбранной из О, где указанная моноциклическая или бициклическая кольцевая система возможно дополнительно замещена заместителями в количестве от одного до трех, независимо выбранными из CN, С_1-6алкила, C_1-6алкокси, галогена, CO₂R²⁰, S(O)_sR²⁵ или SO₂NR²⁶R²⁷; или, когда L не представляет собой связь, G² может также представлять собой Н;

в каждом случае р и s независимо представляют собой целое число 0,1 или 2;

R²⁵ представляет собой Н, C_1-6алкил или С_3-6циклоалкил;

R¹⁶, R¹⁷, R²⁰, R²⁶, R²⁷, R⁴⁷, R⁵⁰, R⁵², R⁵³, R⁵⁴, R⁵⁵, R⁵⁶, R⁵⁷, R⁶⁰, R⁶¹, R⁶², R⁶³ и R⁶⁴ независимо представляют собой Н или С_1-6алкил;

и его фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение формулы (I) по п.1, где Y представляет собой CR³.

3. Соединение формулы (I) по п.1, где R⁵ представляет собой Cl, СН₃, CN или CF₃.

4. Соединение формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в производстве лекарства, обладающего ингибирующим действием в отношении эластазы нейтрофилов.

5. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим действием в отношении эластазы нейтрофилов и содержащая соединение формулы (I), как оно определено в любом из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемую соль, возможно в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

6. Применение соединения формулы (I), как оно определено в любом из пп.1-3, или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарства для лечения или профилактики заболеваний или состояний человека, при которых благоприятно ингибирование активности эластазы нейтрофилов.

7. Применение по п.6 в производстве лекарства для лечения или профилактики воспалительных заболеваний или состояний.