Применение дериватов нафталина в качестве средств для лечения онкологических заболеваний

Предложено применение дериватов нафталина: метиленового синего, антрацена, акридина оранж, акрифлавина, толуидинового синего, виоламина Р, зеленой кислоты - в качестве средства, подавляющего рост раковых клеток для лечения онкологических заболеваний. Предполагается его применение с одноразовой дозировкой средства от 0,1 мг до 2 г на прием до трех раз в сутки, причем средство вводят в форме раствора или в форме ингаляций, или в виде водного раствора. При этом средство вводят ректально, внутривенно, в виде 1-5% мази или свечей. Показана регрессия опухоли и метастазов под действием перечисленных соединений при остеосаркоме с метастазами в легкие, раке почки, при карциноме яичника, сквамозноклеточной карциноме, аденокарциноме предстательной железы или толстой кишки (с метастазами в печень), лимфоме, гепатоме, глиобластоме и т.д. За время терапии опухоль и метастазы исчезли, анализы крови и мочи в норме, вес больного восстановлен. Рецидивов в течение 4-х лет не наблюдается. 9 з.п. ф-лы, 3 ил., 6 табл.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным препаратам широкого спектра действия, применяемым для лечения онкологических заболеваний.

Известен лекарственный препарат «Доксорубицин», (Doxorubicini hydrochloridum). Противоопухолевый антибиотик антрациклинового ряда. Синонимы: Адриабластин, Адриамицин, Растоцин, Adriacin, Farmiblastina, Hydroxydaunomycin. Красный кристаллический порошок или пористая масса. Умеренно растворим в воде, нерастворим в спирте. Доксорубицин обладает высокой противоопухолевой и противолейкозной активностью. По механизму действия близок к рубомицину, обладает способностью интеркалировать ДНК клеток. Обладает иммуносупрессивной активностью. Применяют Доксорубицин при раке молочной железы, саркомах мягких тканей, остеогенной саркоме, опухоли Юинга, раке легкого, лимфосаркоме, раке яичников, плоскоклеточных раках различной локализации, раке мочевого пузыря, опухоли Вильямса, раке щитовидной железы, острых лейкозах, лимфогранулематозе. Вводят только внутривенно.

Недостатками данного средства является угнетающее влияние на кроветворение, а также очень высокая токсичность LD 50 13-15 мг/кг. При применении доксорубицина возможны лейкопения и тромбоцитопения, стоматит, тошнота и рвота (непосредственно после введения препарата), алопеция (обратимая), аллергические реакции, некроз подкожной жировой клетчатки при попадании препарата под кожу, флебиты. Применение доксорубицина необходимо проводить под строгим гематологическим контролем. Одной из характерных токсикологических особенностей доксорубицина является его кардиотоксическое действие. В процессе лечения препаратом могут развиться кардиомиопатия, боли в области сердца, нарушения ритма, сердечная недостаточность, снижение артериального давления. При тяжелых нарушениях сердечного ритма или застойной недостаточности лечение доксорубицином следует немедленно прекратить. Применение доксорубицина противопоказано при тяжелых нарушениях печени и почек, лейкопении (ниже 3,5×109/л), тромбоцитопении (ниже 12×109/л). тяжелых сопутствующих заболеваниях сердца (миокардит, инфаркт миокарда, значительные нарушения ритма), кровотечениях, туберкулезе, беременнности. язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. (Большая Медицинская Энциклопедия, Internet, Информационный портал: www.province.ru).

Наиболее близким аналогом заявляемого решения является известное лекарственное средство, обладающее противоопухолевым и иммуномодулирующим действием, содержащее фармакологически приемлемые производные три-n-аминотрифенилхлорметана. Препараты этого ряда обладают иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью, эффективны при лечении многих видов рака и иммунодефицитных состояний (RU №2257200, 2005 - прототип).

Недостатки данного препарата обусловлены тем, что производные три-n-аминотрифенилхлорметана не эффективны при лечении тяжелых форм рака и обладают коротким временем действия. Препарат относится к веществам среднего уровня токсичности. Его LD 50 выше 420 мг/кг веса, что также ограничивает его применение большими дозами.

Известным применением дериватов нафталина в качестве органических красителей на основе дериватов нафталина является применение их в микробиологии, гистологии в качестве посмертной, а также и прижизненной диагностики. Для этого производится окрашивание тканей и клеток с помощью органических красителей. При этом изменяются тинкториальные свойства микробов, клеток, органелл, тканей. Тинкториальными свойствами называют способность воспринимать красители и характерно окрашиваться. Наибольшее значение для идентификации имеет использование сложных (дифференцирующих) методов, в первую очередь метода Грама, позволяющего различить грамположительные и грамотрицательные бактерии. При окраске этим методом грамположительные бактерии окрашиваются в сине-фиолетовый цвет, а грамотрицательные - в бордово-красный, что отражает различия в строении клеточных стенок бактерий двух групп. Для крашения бактерий, грибов и простейших применяют в основном органические красители анилинового ряда, для окрашивания вирусов - неорганические красители. Красители делят на: 1) витальные, окрашивающие живых микробов, и поствитальные, окрашивающие убитых микробов; 2) позитивные, которые окрашивают микробы, но не фон, и негативные, которые заполняют фон, но не окрашивают микробы (форму и размеры их устанавливают по неокрашенным силуэтам); 3) основные с ауксохромной группой NH₂, реагирующие со структурами с отрицательным зарядом (ядро, нуклеоид, клеточная стенка); кислые, вступающие в связь со структурами, несущими положительный заряд (цитоплазма), и нейтральные (амфотерные), взаимодействующие с кислыми и основными структурами. При крашении бактерий чаще применяют поствитальные, позитивные, основные красители, при крашении простейших - нейтральные красители. Грибы микроскопируют в неокрашенном виде или окрашенными основными красителями. При крашении микробов используют водные, спиртовые, спиртоводные, щелочные растворы. (Смирнов И.В. «Болезни и возбудители - Возбудители бактериальных инфекций человека», КМАХ - 2000, Том 2, N 2). В начале 20-го века использовался метод диагностики амилоидозов с помощью внутривенного введения коллоидных красителей (Конго рот). Для прижизненной диагностики применяют метиленовый синий, который активно поглощается тканями тонкого и толстокишечного эпителия. Он не окрашивает неабсорбирующий плоский неороговевающий эпителий пищевода и железистый желудка. Его применяют для выявления мелких изменений в тонкой кишке (например, глютеновая болезнь) и в толстой кишке (аденомы и раки). Его также используют для окраски метаплазии в желудке. При этом не будет окрашиваться неабсорбирующий эпителий типа эктопической желудочной метаплазии в фоне положительной окрашивающей дуоденальной слизистой оболочки. Метод хромоскопии с метиленовым синим в комбинации с Конго красным или самостоятельно был первоначально описан японскими исследователями для обнаружения раннего рака желудка. (Интернет-журнал ВЕСТНИК ЭНДОСКОПИИ. Эндоскопия. RU - Раздел для специалистов). В настоящее время органические красители применяются в лазерах, судебной медицине, исследовательских целях в биологии, а также как лекарственное средство при лечении аквариумных рыб от инфекционных заболеваний и т.д.

Задачей изобретения является нахождение эффективных лекарственных средств, обладающих широким спектром лечебного воздействия в отношении различных онкологических заболеваний и не обладающих побочными действиями.

Технический результат, обеспечивающий решение задачи, состоит в применении в качестве средства для лечения онкологических заболеваний широко доступных и недорогих веществ, не токсичных и не вызывающих побочных явлений при их использовании в фармацевтически приемлемых дозах, сокращении сроков лечения, увеличении эффективности лечения. К таким препаратам относятся некоторые дериваты нафталина (эквивалентно дериваты нафталена) - органические красители, относящиеся к веществам, способным изменять тинкториальные свойства клеточных структур.

Сущность изобретения состоит в том, что предложено применение дериватов нафталина в качестве средства для лечения онкологических заболеваний с одноразовой дозировкой средства от 0,1 мг до 2 г на прием до трех раз в сутки.

В частных случаях реализации применяют дериват нафталина в виде паранафталина (антрацена), причем средство вводят в форме раствора или в форме ингаляций, или в виде водного раствора.

При этом предпочтительно водный раствор средства принимают до или после еды.

В разных случаях реализации применения водный раствор средства вводят ректально или 1% раствор средства вводят внутривенно, или применяют средство в виде 1-5% мази, или средство применяют ректально в виде свечей.

Как показали исследования, проведенные М.В.Кутушовым, при раке происходит потеря анизотропии в клетках и, как следствие, нарушения поляризации в них. (Газета «Мир Формации и Медицины», стр.12-14, №21 (218) от 4.06. 2007). Органические красители, обладающие специфической пространственной структурой, присущей дериватам нафталина (далее - красители), изменяют тинкториальные свойства структур раковых клеток, восстанавливают анизотропию и поляризацию, при этом в терапевтических дозах они практически не влияют на здоровые клетки. Терапевтический эффект определяется тем, что органические красители при окрашивании тканей связываются структурно с клеточными структурами за счет ковалентных, ионных связей и Ван-дервальсовых сил, изменяют их морфологию, а хромофоры возвращают способность когерентно поглощать и светиться в нормальном, узком диапазоне. Таким образом, при изменении тинкториальных свойств тканей и клеточных структур происходит не только изменение морфологии, но и функции окрашенных структур. Нормальные клетки, обладая анизотропией, практически не реагируют на присутствие приемлемых органических красителей. При раковом перерождении происходят пространственные нарушения не только ядерного материала, но и протоплазмы клеток, сопровождающиеся изменением окраски. Изменение тинкториальных свойств предполагает и пространственную инверсию внутриклеточных и межклеточных структур, а также изменение степени анизотропии клеточной протоплазмы. При окраске простейших гистологических препаратов, нормальных и раковых клеток одним и тем же красителем выявляются совершенно по-разному окрашенные структуры. К примеру, выраженная аденоматозная гиперплазия характеризуется усиленной пролиферацией железистого эпителия, дезорганизацией последнего, изменением тинкториальных свойств цитоплазмы клеток. Эпителиальные клетки при выраженной аденоматозной гиперплазии характеризуются тенденцией к нарушению цитотипической дифференцировки. Согласно данным литературы, почти у половины женщин с выраженной аденоматозной гиперплазией наблюдается развитие аденокарциномы. (Морфологические и функциональные изменения слизистой оболочки тела матки, см., например, Интернет, сайт www.nedug.ru). Таким образом, механизм терапевтического действия органических красителей обусловлен как собственно химической структурой, так и их способностью поглощать и светиться в определенном диапазоне. Поэтому, воздействуя на раковые клетки органическими красителями, удается изменять тинкториальные и оптические свойства патологически измененных структур, восстанавливать метаболизм и пролиферацию раковых клеток.

Предлагаемые дериваты нафталина - красители обладают высокой поглотительной способностью в видимой области спектра. Из литературы известно, что ДНК обладает двойным положительным, а белки отрицательным двойным лучепреломлением. Данное явление предполагает доминирующее влияние света и анизотропии на их функцию. При раке дисимметрия и анизотропия (двойное лучепреломление) нарушены самым грубым образом за счет неправильного фолдинга (укладки) протеинов, вследствие чего в них нарушен процесс спонтанной фотоактивности, поляризация и преобладает изотропия. Основные нарушения фолдинга происходят в триптофанзависимых протеинах. Введение красителей, например, на основе цианидина (антоцианов), поглощающего ту же длину волны, и приемлемых красителей на основе антрацена способствует восстановлению фолдинга (укладки) протеинов и соответственно двойного лучепреломления в системе белок-ДНК. Поэтому применение органических красителей, изменяющих тинкториальные свойства клеток и восстанавливающих анизотропию, способствует излечению от рака. Максимум поглощения триптофана 280 нм (Кутушов М.В. «Рак излечим». Изд. В.Секачев, Институт общегуманитарных исследований, М, 2005, с.127 и 360).

В связи с изложенным, можно сделать вывод, подтвержденный экспериментально, что собственно органические красители или красители встроившись в клеточные структуры, способны восстанавливать оптические свойства в раковых структурах, вызывая их гибель или инволюцию.

Наиболее важным свойством дериватов нафталина - органических красителей, способствующих терапевтическому действию, является чрезвычайно высокая величина сечения предельного усиления свечения, превосходящая на пять порядков больше, чем у R-линии рубина (Б.И.Степанов, А.Н.Рубинов «Оптические квантовые генераторы на растворах органических красителей». Журнал «Успехи физических наук», т.95, вып.1 1968, Май, с.45- 50). Исходя из универсальных оптических свойств и свойства окрашивать по-разному пораженные и здоровые клетки и ткани, предложенные органические красители были использованы для лечения злокачественных опухолей.

Для лечения злокачественных новообразований согласно настоящему изобретению предлагается применять приемлемые красители на основе полициклического ароматического углеводорода нафталина, его дериватов, в том числе антрацена, а также дериватов антрацена. Дериват - органическое соединение, происходящее из других органических соединений.

В состав бензольных колец вместо групп СН (в приведенных ниже структурных формулах нафталина и его простейшего деривата антрацена группы СН обозначены цифрами 1-10) могут быть встроены кислород, сера, азот и всевозможные радикалы, в результате чего могут быть получены их разнообразные дериваты.

Производные нафталина (дериваты нафталина), природные красители, обладают свойствами подавлять рост раковых клеток. Это обусловлено тем, что они, так же как и производные искусственных органических красителей, изменяют тинкториальные свойства, восстанавливают анизотропию и поляризацию в клеточных структурах, что, в свою очередь, запускает или процесс апоптоза раковых клеток, или их инволюцию. К таким соединениям относятся, например, дериваты нафталина - антоцианиды на основе цианидинов с общей формулой: C₁₅H₁₀O₆

Например, дериват нафталина - Цианидин, структурная формула которого приведена здесь.

В зависимости от строения самих колец и строения радикалов изменяются и лечебные свойства этих красителей. Причем их окраска зависит от рН среды. Как известно в раковых клетках среда щелочная, иногда кислая. Поэтому, вводя производные цианидина в раковых клетках и раковом гомеостазе, происходит изменение их цвета, что влечет изменение тинкториальных и оптических свойств, и, как следствие, инволюцию или апаптоз раковых клеток.

Подобно диеновым углеводородам антрацен присоединяет щелочные металлы, например с Na образует 9,10-динатрий-9,10-дигидроантрацен - синее легко окисляющееся вещество. При УФ-освещении растворов антрацена происходит присоединение молекулярного кислорода O₂ с образованием эндопероксида, разлагающегося при 120°С со взрывом. При фотодимеризации антрацена образуется труднорастворимый диантрацен. распадающийся в темноте на антрацен. Гидрируется антрацен сначала в 9,10-дигидроантрацен; на никелевом катализаторе происходит исчерпывающее гидрирование. Легко окисляется Н₂CrO₄ концентрированной HNO₃ и др. в антрахинон. Галогенируется и нитруется с образованием продуктов 9,10-присоединения, которые легко превращаются в 9-замещенные (отщепляются молекулы галогеноводорода и элементов азотистой кислоты соответственно). 9,10-Дигалогенантрацены легко обменивают атомы галогенов на гидрокси- и сульфогруппы, образуют магнийорганические соединения и окисляются до антрахинона. 1- и 2-Галогенантрацены не синтезируются непосредственным галогенированием; их получают из соответствующих антрахинонов восстановлением Zn-пылью в NH₃. Восстановление разнообразных производных антрахинона широко используется для синтеза замещенных антрацена.

Способы формирования дериватов нафталина

1) Если вместо водорода к молекуле кислорода у третьего атома углерода присоединяется глюкозид, то образуется краситель, например дериват нафталина - цианидин-3-рутинозида (Cyanidin-3-rhamnoglucoside chloride) С₂₇Н₃₁O₁₅ Cl

2) Если в дополнение у пятого атома вместо водорода присоединяется еще одна гликозидная группа, то получается цианидин-3-рутинозид-5 глюкозид. (Cyanidin 3-rutinoside-5-glucoside) C₃₃H₄₁О₂₀Cl и т.д.

Могут быть приведены и другие структурные формулы дериватов нафталина.

Для лечения злокачественных опухолей целесообразно использовать дериваты нафталина - органические красители, а также собственно антрацен и его производные. Среди них оптимальными свойствами обладают практически все трифенилметановые красители, содержащие аминные или замещенные аминные группы в бензольном кольце. Это способствует возникновению структуры с протяженной цепью сопряжения - так называмой хиноидной структуры. Ниже в таблицах A и Б приведены примеры формул наиболее распространенных трифенилметановых красителей.

Таблица А
(n-R2N-C6H4)2C+(C6H5)Cl-	R=C2H5 (бриллиантовый зеленый)
R=H (фиолетовый Дебнера)

Таблица Б
Краситель	Х	R2	R3	R7
Толуидиновый синий	S	CH3	NH2	N(СН3)2
Метиленовый синий (гидрат)	S	Н	N(СН3)2	N(СН3)2

Кроме того, к предпочтительно используемым веществам относятся

Препарат 1. Дериват нафталина - Антрацен. С₁₄Н₁₀

Препарат 2. Дериват нафталина - Акридин оранж: Acridine Orange. C₁₇H₂₀N₃Cl mm 301.8

Препарат 3. Толуидиновыи синий: Toluidine Blue О 305.82

Препарат 4.

Вариант. Дериват нафталина - Метиленовый синий гидрат (базик блю 9) мм 319, 86C₁₆H₁₈ClN₃S·3H₂O

Вариант. Дериват нафталина - Метиленовый синий тригидрат C₁₆H₁₈ClN₃S·3Н₂О мм 373.90

Препарат 5. Дериват нафталина - Профлавин 3,6-diaminoacridine С₁₄Н₁₄ClN₃.

Препараты 6 и 7.

Верхняя структурная формула - Дериват нафталина Трипафлавин 3,6-diamino-10-methylacridinium (acriflavin)

Нижняя структурная формула - Дериват нафталина - Акрифлавин. Это смесь. С₁₄Н₁₄ClN₃HCl+C₁₃H₁₁N₃ HCl 3,6-diaminoacridine (proflavin)

Препарат 8. Дериват нафталина - Пиронин-Y

Препарат 9. Дериват нафталина - Виоламин Р или фиолетовая кислота C₃₄H₂₅N₂NaO₆S Violamine R (Acid Violet 9) mm 612.64

Препарат 10. Дериват нафталина - Сафранин О

Вариант: дериват нафталина - диметил сафранин Dimethyl safranin (Safranin O C₂₀H₁₉N₄Cl (Dimethyl)

Вариант: дериват нафталина - триметил сафранин Trimethyl safranin

Препарат 11. Дериват нафталина - зеленая кислота Acid Green 27. мм 706.74 C₃₄H₃₂N₂Na₂O₈S₂

Препарат 12.

Метиленовый синий N Basic Blue 24 Methylene Blue N, С₁₈Н₂₂N₃SCl·1/2ZnCl₂ 3,7-Bis(ethylamino)-2,8-dimethylphenothiazin-5-ium chloride, compound with zinc chloride

Проведенные исследования показали, что лекарственные средства в виде перечисленных веществ объективно проявляют противоопухолевый терапевтический эффект, в том числе и в отношении лейкозов. Органические красители восстанавливают гомеостаз, ретикулоэндотелиальную систему и картину крови. Это подтверждено инструментальными лабораторными обследованиями путем проведения анализа крови пациентов и измерения размеров опухоли до и после приема соответствующих препаратов на основе органических красителей.

Лекарственные препараты, полученные на основе органических красителей (дериватов нафталина), могут приниматься перорально в виде порошка или таблеток во время или после еды, per rectum в виде свечей, наружно в виде суспензий и мазей, в стерильной форме они могут применяться внутривенно и внутримышечно, предусмотрено также внутри полостное введение и/или ингаляции. Причем их применение в широком диапазоне дозировок (от 0,1 мг до 10 г) не вызывает аллергических реакций и других побочных явлений, а их эффективность (при лечении соответствующих заболеваний) существенно выше, чем, например, у препарата, выбранного в качестве прототипа. Лекарственные формы, в том числе в форме свечей и мази, получены традиционными для фармацеи методами с использованием общепринятых носителей, растворителей и других вспомогательных ингредиентов (И.А.Муравьев «Технология лекарств», М., 1980, «Справочник фармацевта» под ред. А.И.Тенцовой, М., 1981).

Результаты исследований механизма действия на раковые структуры предложенных препаратов приведены в примерах №№1-5, а возможность их применения для лечения подтверждается примерами №№6-15.

Пример №1

В пробирки опытной группы с раковыми клетками РС-3 (карцинома простаты) в буферном растворе (10 мл) введен органический краситель - дериват нафталина в разведении 10^-5 ммоль/л, соответственно в виде 1% раствора акридина оранжевого. Кроме того, в пробирки с тем же пулом раковых клеток введены в таком же разведении соответственно препараты «Доксорубицин»и «Циклофосфан», а также физиологический раствор.

При этом была сформирована также контрольная группа из такого же количества пробирок и с теми же компонентами, кроме раковых клеток, вместо которых в пробирки этой группы были помещены фибробласты.

После термостатирования в течение 3 суток при температуре 37°С проведен анализ содержимого вышеописанных пробирок.

Рассмотрение полученных результатов показало следующее.

В пробирках опытной группы с предлагаемым лекарственным средством мембраны митохондрий разрушены практически полностью, причем картина примерно одинакова для всех вариантов использованного лекарственного средства, в пробирках этой группы с препаратом «Доксорубицин» отмечено набухание мембран, с препаратом «Циклофосфан» наблюдается набухание мембран с частичным (порядка 60%) их разрушением.

В пробирке с физиологическим раствором изменений в клетках не выявлено.

В пробирках контрольной группы мембраны митохондрий вздуты, но их целостность сохранена.

Полученные данные свидетельствуют о том, что предложенное лекарственное средство дериват нафталина - акридин оранж вызывает разрушение мембран митохондрий раковых клеток, но не изменяет структуры нормальных клеток или, говоря другими словами, лекарственное средство усиливает способность митохондрий клеток к выработке ферментов, вызывающих апоптоз раковых клеток.

Пример №2

В пробирки опытной группы с раковыми клетками MCF-7 (аденокарцинома молочной железы) в буферном растворе (10 мл) введено лекарственное средство в разведении 10^-5 ммоль/л соответственно в виде 1% раствора деривата нафталина - метиленовый синий.

Контрольная группа - в пробирки с тем же пулом раковых клеток введены соответственно в одну физиологический раствор, а в другие препараты «Доксорубицин» и «Циклофосфан». В пробирках обеих групп определены титры цитохрома-С, которые составляют 1:14000.

После термостатирования в течение суток при температуре 37°С проведен анализ содержимого вышеописанных пробирок.

Рассмотрение полученных результатов показало:

В пробирках опытной группы с введенным лекарственным средством метиленовый синий титр цитохрома-С составил 1:2000.

В пробирках с «Доксорубицин» и «Циклофосфан» титр составил соответственно 1:12000 и 1:9600.

В пробирке с физиологическим раствором видимых изменений титра не отмечено.

Полученные результаты дают основание считать, что предложенное лекарственное средство способствует высвобождению из мембран митохондрий раковых клеток «агрессивного» белка цитохрома-С, изменяет его структуру и тем самым запускает механизм разрушения ДНК, что собственно и вызывает апотоз раковых клеток.

Пример №3

В пробирку (10 мл) с транстиретином (белком) плазмы крови (рН 7,0), концентрация 0,05 ммоль/мл введены 4 капли 0,1% водного раствора деривата нафталина - Виоламин Р (фиолетовая кислота).

Пробирка помещена в термостат (инкубатор) с температурой 37°С.

Через 15 мин произведено измерение концентрации транстиретина и измерение рН плазмы.

Транстиретин не определяется, рН 6,0.

Отсюда следует, что данный органический краситель действует на денатурацию белка не как кислота, а как препарат, изменяющий структуру полимера.

Это свойство определяет терапевтический эффект данного лекарственного средства при лечении злокачественных опухолей.

Пример №4

В культурную среду на матрицах с опытной группой ACNH (человеческая химиорезистентная аденокарцинома почек) введено лекарственное средство в разведении с 10^-3 до 10^-5 ммоль/л, представляющее собой дериваты нафталина - толуидиновый синий и пиронин. Контрольная группа - в пробирки с тем же пулом раковых клеток введен соответственно «Доксорубицин».

После термостатирования в течение 3 суток при температуре 37°С проведен анализ пролиферативной активности.

Полученные результаты представлены в виде столбцов графических

В пробирках опытной группы с введенным лекарственным средством с толуидиновым синим и пиронином подавление пролиферации раковых клеток очень выражено и практически соответствует «Доксорубицину», на графике соответствует столбец Positive Control (PC).

Полученные результаты подтверждают, что предложенные дериваты нафталина в качестве лекарственных средств способствуют подавлению пролиферации химиорезистентных клеток аденокарциномы почек.

Пример №5

Клетки линии H69AR (химиорезистентные клетки человеческой карциномы легких) на пластиковых матрицах проверены на цитотоксичность по отношению к дериватам нафталина: акрифлавину и метиленовому синему тригидрату. Фторурацил представлен как позитивный контроль Positive Control (PC).

Полученные данные свидетельствуют о том, что данные дериваты нафталина - органические красители вызывают выраженное подавление метаболизма химиорезистентных клеток карциномы легких и их целесообразно применять для лечения онкологических заболеваний.

Примеры применения дериватов нафталина в качестве средства для лечения онкологических заболеваний

Пример №6

Больной В., 54 года. Диагноз: Низкодифференцированная аденокарцинома легких. МТС в головной мозг. Кахексия. На КТ (компьютерная томография) в средостении и левом легком несколько опухолевидных образований в среднем по 3,75×3,4×3,3 см. Состояние тяжелое, одышка, цианоз, адинамия, болевые ощущения, усиливающиеся при кашле. Назначено лечение, включающее использование лекарственного препарата противоопухолевого действия органический краситель дериват нафталина - 1% раствор профлавина. Первый курс лечения препаратом по 15 капель 1% раствора на стакан воды три раза в день через рот, в обед дополнительно микроклизма 10 капель 1% раствора на 30 мл воды, и на ночь 1% свеча с препаратом. В течение недели - состояние в основном без изменения, однако больной отмечал, что после сеансов в течение нескольких часов наблюдается существенное уменьшение болевого синдрома. На третью неделю после начала лечения состояние пациента улучшилось. Для усиления терапевтического эффекта назначена ингаляция по 5 капель 1% раствора через нобулайзер, в течение 15 минут, два раза в неделю. Через три месяца от начала лечения препаратом на КТ МТС в головном мозге не наблюдаются. Опухоль в легких уменьшилась до 2.1×2,2 см. Через полгода лечения опухоль уменьшилась в размерах до 0,3×0,4×1,0 см. Метастазы в головном мозге не наблюдаются, уменьшилась одышка, болевой синдром практически отсутствует. Анализы крови на фоне лечения нормализовались.

Пример №7

Больной Т., 29 лет. Три года назад была удалена правая почка и проведена профилактическая химиотерапия по поводу светлоклеточного рака. При обследовании на КТ в проекции правой почки опухолевидное образование 3,5×3,4×3,3 см, а также три круглых образования диаметром от 2,4 до 2,5 см в правом легком. Состояние тяжелое: одышка, цианоз, адинамия. Назначено лечение, включающее использование лекарственного препарата на основе органического красителя. Препарат дериват нафталина - акрифлавин вводился через рот в виде питья по 16 капель 1% раствора три раза в день и в виде микроклизм. После 2 недель лечения уменьшились одышка и болевой синдром. Анализы крови на фоне лечения нормализовались в течение 3 недель. Далее был проведен длительный курс препаратом, который вводился в прямую кишку в виде 1% свечей, а также и ингаляторное введение препарата через нобулайзер в течение 12 месяцев с перерывами по полмесяца, каждые полгода. За время терапии опухоль в правой почке и метастазы в легких исчезли. Вес восстановлен.

Пример №8

Больной Т., 64 года. Диагноз: Рак мочевого пузыря. МТС в кости таза. Три года назад была произведена резекция мочевого пузыря по поводу рака. Жалобы на боли, кровавую мочу и частые мочеиспускания. На КТ в устье проекции правого мочеточника опухолевидное образование 1×2×1 см, в устье левого - 1,1 см. В крыле левой подвздошной кости два опухолевидных образования с неровными контурами диаметром от 1,5 до 2,5 см. Состояние средней тяжести, бледность кожных покровов, кровь в моче. Начато лечение препаратом по схеме 20 капель деривата нафталина - 1% раствора пиронина на полстакана воды через рот и в виде микроклизм. Курс продолжался 4 месяца. За время лечения опухоль уменьшилась в размерах до 0,2×0,2×0,2 см. Метастазы в тазовой кости уменьшились на 1,5 см. Назначены бифосфонаты (Замена) для заместительной терапии. На второй неделе от начала лечения уменьшились кровоточивость и болевой синдром. Анализы крови на фоне лечения нормализовались на 4-й неделе. Проведен полный курс лечения препаратом в течение 6 месяцев. За время терапии опухоль в мочевом пузыре и метастазы в тазу исчезли. Вес восстановлен.

Пример №9

Больная Т., 63 года. Диагноз: Глиобластома головного мозга. Рецидив. Два года назад была произведена экстирпация опухоли по поводу глиобластомы головного мозга. Жалобы на головные боли, тошноту, рвоту. На ЯМРТ (ядерная магнитная рентгенотомография) в проекции послеоперационного рубца, в веществе головного мозга определяется опухоль с неровными краями 2,5×2,8 см. Состояние средней тяжести, бледность кожных покровов. Пациенту назначен дериват нафтилина - препарат сафранин О 500 мг на 500 мл физиологического раствора в стерильной форме внутривенно, капельно. Процедура продолжалась в течение 60 минут. Последующие процедуры проводились в точно такой же последовательности 2 раза в неделю. Курс продолжался 2 месяца. За время лечения опухоль уменьшилась в размерах до 0,1×0,2 см. После двух инфузий препарата уменьшилась тошнота и болевой синдром. В течение 6 месяцев каждые две недели проводилось однократное введение препарата. На КТ после 8 месяцев лечения опухоль не определяется.

Пример №10

Больной Ш., 72 года. Диагноз: Гепатома. Первичный рак печени. 2 года назад была произведена резекция части правой доли печени с опухолью по поводу гепатомы. Жалобы на боли в правом подреберье, одышку, асцит, периодическую задержку стула. Состояние средней тяжести, пониженного питания, желтушность кожных покровов. На УЗИ определяется опухоль в левой доле печени с неровными краями 4×4 см. Пациенту произведено бужирование пупочной вены. В течение двух недель два раза в день в катетер вводился стерильный препарат дериват нафталина - антрацен по 100 мг растворенный в 30 мл физиологического раствора. Последующие процедуры проводились в точно такой же последовательности 3 раза в неделю. Только препарат вводился внутривенно. Курс продолжался 2 месяца. За время лечения опухоль в области уменьшилась в размерах до 0,3×0,2 см. Через 4 месяца на месте опухоли в печени осталась неясная тень 0,3×0,2 см. В процессе лечения с помощью препарата отмечалась положительная динамика в анализах крови, представленная в таблицах 1 и 2.

В настоящее время жалоб нет.

Пример №11

Больной С., 45 лет. Диагноз: неходжкинская лимфома. Кахексия. 3,5 года назад был проведен полный курс полихимиотерапии. Отмечалась стойкая ремиссия. Полгода назад появились опухолевидные образования на шее и под челюстью. На рентгенограмме обнаружилось расширение средостения. В момент обращения жалобы на одышку, слабость, потливость. Состояние средней тяжести, пониженного питания, кожные покровы бледные. В подчелюстной области слева опухолевидное образование 3×3 см. На шее с двух сторон опухолевидные образования 2×2 и 3×4 см. Лечение проводилось по схеме: дериват нафталина - диметл сафранин 20 капель 1% раствор растворенного в 150 мл воды принимался через рот три раза в день. Курс продолжался 4 месяца. Через 12 дней от начала лечения у больного полностью исчезли подчелюстные лимфоузлы. В течение месяца опухоли в области шеи уменьшились в размерах до 0,3×0,4 см. Через 3 месяца ни один из лимфоузлов не определяется Анализы крови и мочи в норме. Вес восстановлен. Жалоб нет.

Пример №12

Больной Б., 45 лет. Диагноз: аденокарцинома толстой кишки. МТС в печень. Асцит. 3,5 года назад была произведена резекция толстой кишки с наложением анастомоза конец-в-конец. Прошел полный курс полихимиотерапии. Через 2 года после течения появились боли внизу живота, тенезмы. В момент обращения жалуется на резкую слабость, постоянные боли в животе, кашель, одышку, асцит, задержку стула. Состояние тяжелое, пониженного питания, кожные покровы бледные с цианотичным оттенком, живот с признаками асцита. В анализах крови отмечается снижение количества эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов, альбумина, повышение АЛТ и ACT. На компьютерной томографии в правой доле печени определяется образование неправильной формы 3×4 см с неровными краями. В области анастомоза определяется объемное образование 5,4×5,6 см и свободная жидкость в брюшной полости. Пациенту назначен препарат дериват нафталина - трипафлавин в виде внутривенных инфузий, микроклизм и питья. Инфузионный раствор представляет собой 200 мг трипафлавина, стерилизованного и растворенного в 500 мл физиологического раствора. Инфузии проводились еженедельно в течение 3 месяцев. Микроклизмы представляют собой смесь 20 капель 1% раствора виоламина Р и 1% раствора триметилсафранина в 30 мл кипяченой воды. Микроклизмы принимались по три раза в день в течение 2 месяцев. Для усиления терапии препарат принимался в виде 1% раствора профлавина на 200 мл кипяченой воды за 20 минут до еды три раза в день.

Через 10 дней от начала лечения у больного полностью исчезли боли и появился аппетит. На третьей неделе лечения уменьшилась одышка. В процессе лечения опухоль в области анастомоза уменьшилась в размерах до 0,2×0,3 см. Через 3 месяца сделан месячный перерыв, и затем терапия продолжилась в течение 2 месяцев. За время лечения метастазы в печени и опухоль в области анастомоза не определяются. Отмечается выраженное поэтапное улучшение показателей крови, напрямую связанное с лечением препаратами, представленное в таблицах 3, 4.

Вес восстановлен. Жалоб нет в течение 2 лет.

Пример №13

Больной Д., 68 лет. При обращении жалобы на рези во время мочеиспускания и на задержку и покраснение мочи. При обследовании: УЗИ от 04.03.2003 г. - простата = 113 см³, опухоль с нечеткими контурами 33×40 мм. ПСА от 02.03.2003 г. - 69,3 мг/мл. Пункционная биопсия - аденокарцинома предстательной железы. Диагноз: Аденокарцинома предстательной железы. От операции и химиотерапии отказался. В течение 20 дней пациент принимал препарат дериват нафталина - акридина оранжевого по 300 мг ×2 раза в день во время еды, и через 30 минут после приема - по 200 мг. На ночь вводилась свеча с 2% препаратом. За этот период боли при мочеиспускании уменьшились, цвет мочи нормализовался, при ультразвуковом исследовании объем простаты уменьшился на 40%, опухоль приобрела четкие очертания, размеры 13×14 мм. Затем терапия продолжена и усилена путем приема деривата нафталина - акрифлавина гидрохлорида в течение двух недель по 300 мг ×2 раза в день во время еды соответственно по 300 мг, а также назначены лечебные клизмы ежедневно перед сном акрифлавина гидрохлорида по 1,0 г в 50 мл кипяченой воды. При последующем обследовании со слов пациента отмечено окончательное исчезновение симптомов заболевания (резей при мочеиспускании, задержки мочи и др.). На контрольном УЗИ простата =49 см³, опухоль уменьшилась до 0,6×0,5 мм². ПСА от 10.09.2004 г. - 1,9 мг/мл. В течение 3 лет рецидива не отмечается.

Пример №14

Больная А., 54 года. В 2000 г. в связи с обнаружением карциномы левого яичника произведена экстирпация матки и придатков. После операции в течение 2 лет курсы полихимиотерапии с перерывами. В конце июля 2002 г. появились боли в прямой кишке и тенезмы. На КТ от 1 октября 2001 между прямой кишкой и мочевым пузырем обнаружена опухоль 220 см³, которая проросла через их стенки. Диагноз: Рецидивирующая карцинома левого яичника. Ввиду неэффективности продолжения химиотерапии проведено лечение препаратом дериват нафталина - метиленовый синий тригидрат в форме клизм. Вначале, в течение 21 дней путем приема по 300 мг в день. На 3-й день после начала лечения боли уменьшились, позывы на мочеиспускание и дефекацию стали реже. На УЗИ: через 2 недели опухоль 4,2×3,0 см², еще через 4 недели - 1,4×1,2 см, определяется четкая граница между опухолью и стенками прямой кишки и мочевого пузыря. На контрольном УЗИ через 3 месяца обнаружено круглое размером 0,4×0,5 см с четкими границами образование. При дополнительном обследовании состояние удовлетворительное, на УЗИ от 21.03.2005 г. наблюдалось образование размером 0,4×0,3 см² с четкими контурами. В настоящее время здорова.

Пример №15

Больной Б., 55 лет. Диагноз: Светлоклеточная карцинома правой почки. Метастазы в легкие. Проходил несколько сеансов химиотерапии, иммунотерапии. Опухоль и метастазы продолжали расти. Предложено лечение дериватом нафталина - цианидин-3-рутинозидом по 600 мг, растворенный в 150 мл воды, три раза в день за 20 мин до еды. 5% свечи с этим производным цианидина в прямую кишку на ночь. Для ускорения лечения проводились ингаляции через нобулайзер три раза в неделю. Лечение по такой схеме продолжалось в течение 4 месяцев. На КТ через 5 месяцев первичная опухоль не определяется, метастазы небольших размеров в правом легком с признаками кальцинирования.

Пример №16

Больная Ш., 75 лет. Диагноз: Рак кожи. В области правой голени очаг поражения 5×6×8 см. Гистологический диагноз - сквамозно-клеточная карцинома. Проведено лечение 2% мазью на основе деривата нафталина - цианидин 3-рутинозида-5-глюкозида. В течение 2 месяцев опухоль уменьшилась на 80%. Через 3 месяца на месте опухоли определяется участок депигментации 2×2 см. Жалоб не предъявляет. Рецидивов нет в течение 3 лет.

Пример №17

Больной У., 24 года. Диагноз: Остеосаркома правой плечевой кости. Метастазы в легкие. После установления диагноза проведены химиотерапия и оперативное удаление пораженного участка плечевой кости. Несмотря на химиотерапию, метастазы в легких остались прежних размеров 2×3 см и 2,4×3,2 см. Через полтора года рецидив. Опухоль захватывает дистальный конец ключицы и анатомическую шейку плечевой кости. Жалобы на сильные боли особенно по ночам. Пациент добровольно принял решение лечиться с помощью предлагаемых препаратов. Ежедневно принимал по 50 мг порошка деривата нафталина - зеленая кислота (acid green 27), растворенная в спирте и воде 150 мл, перорально два раза. Два раза в неделю проводилась ингаляция. 1% раствор зеленой кислоты 8 капель растворялись в 100 мл воды. Длительность процедуры 15-20 минут. Параллельно делались микроклизмы с этим же препаратом. В 30 мл кипяченой воды растворяли 20 мг порошка. Через 7 дней от начала лечения исчезли боли. В последующем через четыре недели спал отек и появились активные движения в правой руке. На КТ снимке через три месяца отмечается регрессия опухоли и метастазов. Состояние пациента удовлетворительное. Анализы крови и мочи в норме. Лечение препаратом продолжено. Пациент получал препарат только через рот в виде питья и ингаляций один раз в неделю. На КТ через девять месяцев от начала лечения в легких на месте метастазов остались два небольших очага, судя по всем признакам фиброзной ткани: 0,2×0,1 см и 0,1×0,1,5 см. В области первичного очага костная ткань выглядит как кальцинированный участок кости с очаговыми участками разрежения. Признаков разрушения кости нет. Жалоб не предъявляет. Анализы крови и мочи в пределах нормы. Рецидива в течение 4 лет не наблюдается.

Таким образом, найдено эффективное лекарственное средство, обладающее широким спектром лечебного воздействия в отношении различных онкологических заболеваний и не обладающее побочными действиями. При этом в качестве средства для лечения онкологических заболеваний применены широко доступные и недорогие вещества, не токсичные и не вызывающие побочных явлений при их использовании в фармацевтически приемлемых дозах, сокращены сроки лечения, повышена эффективность лечения.

1. Применение деривата нафталина из группы: метиленовый синий, антрацен, акридин оранж, акрифлавин, толуидиновый синий, виоламин Р, зеленая кислота в качестве средства, подавляющего рост раковых клеток, для лечения онкологических заболеваний.

2. Применение по п.1, отличающееся тем, что применяют дериват нафталина с одноразовой дозировкой средства от 0,1 мг до 2 г на прием до 3-х раз в сутки.

3. Применение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что средство вводят в форме раствора.

4. Применение по п.3, отличающееся тем, что средство вводят в форме ингаляций.

5. Применение по п.3, отличающееся тем, что средство вводят перорально в виде водного раствора.

6. Применение по п.3, отличающееся тем, что водный раствор средства принимают до или после еды.

7. Применение по п.5, отличающееся тем, что водный раствор средства вводят ректально.

8. Применение по п.3, отличающееся тем, что 1%-ный раствор средства вводят внутривенно.

9. Применение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что применяют средство в виде 1-5%-ной мази.

10. Применение по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что средство применяют ректально в виде свечей.