Система раздельной доставки лекарственных средств

Изобретение относится к лекарственным средствам и касается способа введения двух терапевтически активных антидиабетических лекарственных средств для лечения сахарного диабета, включающего оральное введение пациенту системы доставки антидиабетических лекарственных средств с разнесенным во времени действием, где первое терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство выбрано из сульфонил мочевины и метглитинидного аналога, которое выделяется сразу после орального введения системы доставки лекарства с разнесенным во времени действием, и второе терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство выбрано из бигуанидинового антидиабетического агента и тиазолидиндионового антидиабетического агента, которое выделяется в период времени от 1 до 4 часов, таким образом, что не более 10% активного компонента выделяется за 45 минут и, по крайней мере, 70% активного компонента за 2 часа. Также раскрыты система раздельной доставки лекарственных средств с разнесенным во времени действием и способ лечения сахарного диабета или состояний, связанных с сахарным диабетом человека. Изобретение обеспечивает разрыв оболочки через конкретный промежуток времени. 3 н. и 10 з.п. ф-лы, 17 табл.

 

Настоящее изобретение относится к способу введения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств, включая пероральное введение пациенту системы раздельной доставки лекарственных средств, при этом время выделения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств рассчитано таким образом, что обеспечивается требуемый контроль за заболеванием.

Настоящее изобретение также относится к способу введения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств, включая пероральное введение пациенту системы раздельной доставки лекарственных средств в заданное время до приема пациентом пищи.

Настоящее изобретение также относится к системе раздельной доставки лекарственных средств, которая выделяет два или большее количество антидиабетических лекарственных средств в разное время после перорального приема для лечения сахарного диабета или состояний, связанных с сахарным диабетом.

В частности, настоящее изобретение относится к системе раздельной доставки лекарственных средств, которая мгновенно выделяет одно или большее количество антидиабетических лекарственных средств после перорального приема системы и через заданное время после перорального приема системы надежным образом выделяет в импульсном режиме одно или большее количество антидиабетических лекарственных средств.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Часто требуется, чтобы для профилактики и лечения болезней пациенты принимали лекарства многократно. Часто пациентам требуется принимать различные лекарства в разное время. Это доставляет пациентам неудобства и, как следствие, приводит к несоблюдению пациентами предписанных дозировок.

Для получения требуемого контроля за симптомами заболевания или поддающимся измерению показателем состояния можно было бы в различные заданные моменты времени предпринять сочетание двух различных методов лечения. Например, первое определенное антидиабетическое лекарственное средство может перорально применяться в определенное время до приема пищи с целью контроля содержания глюкозы после приема пищи, и второе антидиабетическое лекарственное средство может быть более полезно при контроле уровней глюкозы при ее поступлении с пищей. Однако нет никаких прототипов систем раздельной доставки лекарственных средств, которые позволяют удобно вводить лекарственные средства. Таким образом, необходим способ введения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств, включая перорально вводимую пациенту систему раздельной доставки лекарственных средств, при этом, по крайней мере, одно первое терапевтически активное лекарственное средство выделяется мгновенно после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств и, по крайней мере, одно второе терапевтически активное лекарственное средство выделяется в импульсном режиме спустя определенное время после перорального приема, при этом два или большее количество терапевтически активных лекарственных средств влияют на болезнь одинаковым образом или по-разному, но механизмы влияния дополняют друг друга, что обеспечивает контроль за симптомами болезни или за поддающимся измерению показателем состояния болезни, и к тому же при этом время выделения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств рассчитано таким образом, что обеспечивается необходимый контроль за заболеванием.

В заданные различные моменты времени могут также приниматься два разных лекарственных средства, при этом одно средство принимается натощак, а другое с пищей. Причины, по которым некоторые лекарственные средства принимаются натощак или с пищей, известны и включают, например, скорость или степень поглощения лекарственного средства при приеме на голодный желудок, отличные от скорости или степени поглощения лекарственного средства в присутствии пищи, степень расщепления лекарственного средства в желудочном соке при приеме с пищей, отличную от степени расщепления лекарственного средства при приеме на голодный желудок, раздражение желудка вследствие приема лекарственного средства и, таким образом, имеется необходимость в методе введения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств, включая перорально вводимую пациенту систему раздельной доставки лекарственных средств в заданное время до приема пациентом пищи, при этом, по крайней мере, одно терапевтически активное лекарственное средство выделяется мгновенно после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств и, по крайней мере, одно терапевтически активное лекарственное средство выделяется в импульсном режиме с некоторым перерывом после приема пищи, то есть либо непосредственно перед приемом пищи, либо во время приема пищи, либо после приема пищи.

Введение антидиабетических лекарственных средств типа глипизида приблизительно за 30 минут до приема пищи может привести к максимальному сокращению содержания глюкозы в крови после приема пищи, и, следовательно, очень важно мгновенное выделение таких антидиабетических лекарственных средств. С другой стороны, антидиабетическое лекарственное средство типа метформина принимают с пищей. Система раздельной доставки лекарственных средств, которая мгновенно выделяет антидиабетическое лекарственное средство, типа глипизида, после перорального введения системы перед приемом пищи, и которая во время приема пищи с некоторой задержкой выделяет в импульсном режиме антидиабетические лекарственные средства типа метформина, позволила бы выдерживать режим приема лекарственных средств пациентами с соблюдением дозировки и обеспечила бы оптимальное лечение болезни.

Инсулинонезависимые сахарные диабеты (ИНСД), известные также как диабеты у лиц в зрелом возрасте или сахарные диабеты типа II, часто приводят к нарушению обмена веществ и становятся основной причиной гипергликемии. Это - гетерогенетическое заболевание со сложными, неясными метаболическими аспектами. Секреция инсулина может казаться нормальной или даже чрезмерной, но недостаточно компенсировать инсулинорезистентность. Болезнь характеризуется тремя основными аномалиями метаболизма, способствующими гипергликемии. Они включают частичное или полное сокращение секреции инсулина, резистентность периферических тканей к инсулину и увеличение выработки печенью глюкозы на голодный желудок. Инсулинорезистентность может также отвечать за ожирение, связанное с ИНСД, хотя само ожирение взаимосвязано с инсулинорезистентностью: избыточная масса ухудшает инсулинорезистентность, в то время как потеря массы снижает уровни глюкозы в крови. Диета и физические упражнения вызывают сокращение инсулинорезистентности и приводят со временем к уменьшению недостаточности поджелудочной железы.

Цель лечения ИНСД состоит в том, чтобы нормализовать уровень глюкозы в крови при попытке предотвратить или уменьшить осложнения, которые могут возникнуть вследствие хронической гипергликемии. Правильная диета, подкрепленная физическими упражнениями, вызывает у больных ИНСД сокращение инсулинорезистентности и ведет к устранению со временем недостаточности поджелудочной железы. Если этих мер недостаточно, для контроля за гипергликемией необходимо принимать лекарственные средства. При пероральном приеме лекарств либо снижается резистентность тела к собственному инсулину, либо увеличивается секреция инсулина до требуемого уровня. В пероральной антидиабетической терапии использовались сулфонилмочевины и бигуаниды. Другие классы пероральных антидиабетических лекарственных средств включают ингибиторы на основе альфа-глюкосидазы, ингибиторы на основе альдозоредуктазы, тиазолидинтионы, средства, усиливающие секрецию инсулина, и другие. Эти классы составов эффективно использовались в монотерапии для достижения контроля за метаболизмом углеводов у пациентов, страдающих диабетом.

При лечении инсулиннезависимых сахарных диабетов в качестве противогипергликемических лекарственных средств использовались производные бигуанида типа метформина, фенформина и буформина обычно в виде их хлористоводородной соли. Механизм действия препаратов, принадлежащих этому классу, включает сокращение печенью выработки глюкозы, уменьшение поглощения глюкозы в кишечнике и повышение уровня поглощения и использования глюкозы. Бигуаниды улучшают толерантность пациентов с сахарным диабетом типа II к глюкозе, понижая при этом как базальное содержание глюкозы в плазме, так и содержание глюкозы в плазме после приема пищи. При бигуанидной терапии секреция инсулина остается неизменной, в то время как уровень инсулина на голодный желудок и реакция плазмы на инсулин в течение всего дня может фактически уменьшаться. Фенформин еще находит широкое применение в качестве противогипергликемического лекарственного средства, а из остальных препаратов метформин предпочтительнее бигуанида, поскольку оказываемое им нормогликемическое действие в меньшей степени вызывает риск молочного ацидоза, что является общим побочным эффектом при фенформинной терапии. Метформин, как известно, понижает уровни триглицерида в крови и помогает снизить массу тела.

Сулфонилмочевины, используемые при лечении сахарного диабета типа II, включают ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глипизид, глибурид (глибенкламид), глимепирид, гликлазид, глиборнурид, гликуидон, глизоксепид, глигексамид, фенбутамид, толазамид, толбутамид, толцикламид и т.д. Эти сулфонилмочевины используются в качестве оснований, но не в качестве солей. Механизм действия этих препаратов включает понижение концентрации глюкозы в крови главным образом путем стимулирования выделения эндогенного инсулина из бета-ячеек поджелудочной железы, и, таким образом, они действуют как средства, понижающие содержание сахара в крови. Сулфонилмочевины используются как средства, дополняющие диету для контроля за инсулиннезависимым сахарным диабетом больных, гипергликемия которых не может контролироваться только одной диетой. Для максимального снижения концентрации глюкозы в крови после приема пищи сулфонилмочевины применяется за 30 минут до приема пищи.

Как отмечено в 55-м издании "Рекомендаций врачебного стола" (Physicians' Desk Reference), опубликованных в 2001 г., монотерапия с метформингидрохлоридом, коммерчески доступная под торговой маркой Глюкофаг (Glucophage®) компании Бристол-Майер Скуиб (Bristol-Myers Squibb Co.), может быть эффективна для больных, у которых нет реакции на сулфонилмочевину, или у которых отмечена только частичная реакция на сулфонилмочевину, или которые прекратили реагировать на сулфонилмочевину. Если в случае с такими пациентами использование монотерапии Glucophage® не обеспечивает соответствующего гликемического контроля, то сочетание монотерапии Glucophage® и сулфонилмочевины может дать синергический эффект. Кроме того, было обнаружено, что монотерапия с сулфонилмочевиной дает положительную реакцию, которая длится в течение 4-5 лет, но у большинства пациентов эффективность такой терапии со временем падает. Это называется "вторичной патологией", связанной с пероральной терапией с использованием лекарственных средств, понижающих содержание сахара в крови. В этих случаях используется сочетание бигуанидов и сулфонилмочевины. Бигуаниды могут воздействовать на инсулинорезистентность, но не могут стимулировать секрецию инсулина, в то время как сулфонилмочевины может стимулировать выделение инсулина, но не могут воздействовать на инсулинорезистентность. Терапия, сочетающая в себе использование бигуанида и сулфонилмочевины, обладает синергическим влиянием на контроль за содержанием глюкозы, так как оба лекарственных средства действуют по-разному, но при этом используют дополняющие друг друга механизмы.

Сахарный диабет является хронической болезнью с разнообразными патологическими проявлениями и сопровождается нарушениями липидного обмена и кровообращения, а также нарушениями углеводного обмена. В результате болезнь имеет тенденцию прогрессировать, вызывая при этом во многих случаях осложнения. Поэтому в каждом отдельном случае необходимо выбрать одно лекарственное средство для преобладающего состояния болезни. Однако в клинической практике часто бывает трудно сделать такой выбор, потому что использование каждого отдельного лекарственного средства по одному назначению не является достаточным для некоторых состояний болезни, и тогда возникают различные проблемы типа побочных эффектов, вызванных увеличенной дозой или отдаленным воздействием отдельного лекарственного средства или препарата. Следовательно, для лечения ИНСД существует необходимость использовать сочетанную терапию.

Для распада крахмалов, декстринов, мальтозы и сахарозы важны альфа-глюкозидазы. Ингибиторы на основе альфа-глюкозидазы задерживают поглощение глюкозы из углеводной нагрузки, задерживая при этом образование глюкозидазы. Составы этого класса имеют способность предотвращать или уменьшать нефропатические поражения при диабете. Общие препараты этого класса включают акарбозу, миглитол, эмиглитат и воглибоз. Задержка альфа-глюкозидазы приводит к задержке переваривания сахарозы и других полисахаридов, замедляя, таким образом, скорость поглощения глюкозы и фруктозы. Акарбоза - сложный олигосахарид, который конкурентно замедляет образование альфа-глюкозидаз в интерстициальной щеточной области, включая глюкоамилазу, сахарозу, мальтазу и изомальтазу. Желательно, чтобы в качестве противогипергликемического средства использовался ингибитор на основе альфа-глюкозидазы, потому что он не вызывает гипогликемию. Данное лекарственное средство также обладает способностью снижать массу тела. Ингибиторы на основе альфа-глюкозидазы могут применяться наряду с другими пероральными антидиабетическими препаратами для улучшения контроля за уровнем глюкозы в крови. В 55-м издании "Рекомендаций врачебного стола" 2001 г. выпуска, утверждается, что акарбоза снижает инсулинотропический и увеличивающий массу тела эффекты, вызванные сулфонилмочевиной, когда они применяются вместе.

Тиазолидиндионы - другой класс антидиабетических лекарственных средств, которые, как считается, усиливают действие инсулина, стимулируя таким образом использование глюкозы в периферических тканях, стимулируя, возможно, неокислительный метаболизм глюкозы в мышце и подавляя глюконеогенез в печени. Препараты, принадлежащие этому классу, стимулируют жирообразование и снижают содержание в плазме триглицерида и свободных жирных кислот. Примерами тиазолидиндионов, которые обычно используются при сахарном диабете, являются троглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, циглитазон, дарглитазон и энглитазон. Хотя тиазолидиндионы усиливают действие инсулина на клеточном уровне, они не стимулируют выделение инсулина и не имитируют его действия. Терапевтический эффект при лечении тиазолидиндионом зависит от наличия адекватных количеств инсулина. Использование антидиабетического лекарственного средства на основе тиазолидиндиона одновременно с сулфонилмочевиной обеспечивает баланс стимулируемого выделения инсулина при усилении инсулинорезистентности.

Теперь при контроле ИНСД используется новый класс инсулинотропных лекарственных средств (средств, усиливающих секрецию), называемых аналогами метглитинида, или регуляторами поступающей с пищей глюкозы. Соединения этого класса обладают быстродействием, краткосрочным действием, не являются сулфонилмочевиной, являются пероральными средствами, понижающими содержание сахара в крови, которые действуют путем регулирования содержания глюкозы, поступающей с пищей. Регулирование содержания глюкозы, поступающей с пищей, направлено на восстановление реакции на инсулин на первом этапе в результате приема пищи, которая отсутствует у ИНСД пациентов. Репаглинид - наиболее часто используемое лекарственное средство этого класса, обеспечивает более жесткий гликемический контроль при снижении риска гипогликемических событий. Это лекарственное средство понижает уровни глюкозы в крови, стимулируя при этом секрецию инсулина поджелудочной железой. Это действие зависит от функционирующих бета-клеток в панкреатических островках. Репаглинид перекрывает АТФ-зависимые калиевые каналы в мембране бета-клетки путем образования связей на характеризуемых участках. Эта блокада калиевого канала деполяризует бета-клетку, что приводит к открытию кальциевых каналов. Получаемый при этом повышенный приток кальция вызывает секрецию инсулина. Механизм ионного канала избирателен к ткани с низким сродством с сердечной и скелетной мышцей. Репаглинид быстро поглощается и быстро удаляется, обеспечивая быстрое восстановление уровней инсулина, возникающих после приема пищи, до дообеденного уровня. Выделение инсулина зависит от содержания глюкозы и при низких концентрациях глюкозы снижается. Репаглинид также обеспечивает гибкий график приема пищи и безопасность. В результате короткого полупериода жизни плазмы и отсутствия накопления репаглинида при повторяющемся введении риск гипогликемии в период между приемами пищи и в ночное время существенно снижается. Лекарственное средство действует синергически с бигуанидами и тиазолидиндионами, особенно метформином и троглитазоном. Доза репаглинида, вводимая перед каждым приемом пищи, составляет от 0,5 до 4 мг.

В прототипах предлагаются системы, в которых для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета используется сочетание антидиабетических лекарственных средств. В патенте США №RE 37330 (на замену патента США №5922769) предлагается способ лечения инсулиннезависимого сахарного диабета в случаях вторичной неудачи, вызванной лечением с использованием состава на основе сочетания гидрохлоридов глибенкламида и метформина с массовым соотношением более 1:100, включая, при необходимости, введение субъекту того же самого состава на основе сочетания глибенкламида и метформина в виде гидрохлоридов с массовым соотношением 1:100. В патенте также описываются результаты клинического исследования, в котором показано, что максимальная доза глибенкламида, которая не вызывает никаких побочных эффектов, составляет 15 мг в сутки, в то время как такая же доза метформина составляет 1500 мг в сутки, и что использование такого состава на основе сочетания с соотношением менее заявленного в патенте привело бы к получению составов, которые не дают оптимального терапевтического эффекта. В патенте также описывается комбинация глибенкламида и метформина в форме таблеток. В патенте не раскрывается состав, при этом сулфонилмочевины выделяются мгновенно, а бигуанид выделяется с отсрочкой, в частности, с заданной отсрочкой.

В патенте США №6031004 (далее - '004) раскрывается использование состава на основе сочетания новых солей метформина и глибурида при лечении сахарного диабета типа II. В этом изобретении как соль метформина, так и глибурида выделяется мгновенно. В патенте не раскрывается состав, при этом сулфонилмочевина выделяется мгновенно, а бигуанид выделяется с отсрочкой, в частности, с заданной отсрочкой.

В патенте США №6099862 (далее - '862) описывается фармацевтиеская таблетка с контролируемым выделением лекарственного средства, которая состоит по существу из (а) сердцевины, состоящей по существу из (i) метформина или его фармацевтически приемлемой соли, (ii) глипизида, (iii) поливинилпирролидона и (iv) сульфатов лаурила натрия, (b) возможно из герметичной оболочки вокруг сердцевины, (с) полупроницаемой мембранной оболочки, покрывающей упомянутую сердцевину, включающего - (i) ацетаты целлюлозы, (ii) полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой от 380 до 420, и (iii) пластификатор, и (d), по крайней мере, один проход в полупроницаемой мембране, чтобы обеспечить выделение метформина и глипизида из сердцевины в среду использования с обеспечением терапевтических уровней метформина и глипизида в период от двенадцати до двадцати четырех часов. В этом изобретении как соль метформина, так и глипизида выделяются медленно после перорального приема. В патенте не раскрывается состав, при этом сулфонилмочевина выделяется мгновенно, а бигуанид выделяется с отсрочкой, в частности, с заданной отсрочкой.

В заявках РСТ WO 98/57649 и WO 99/03476 описан состав на основе сочетания чувствительного к инсулину препарата типа тиазолидиндиона и средства, усиливающего секрецию инсулина типа сулфонилмочевины. В системе по заявке РСТ WO 99/03477 описан способ лечения сахарного диабета и связанных с ним состояний с использованием состава на основе сочетания чувствительного к инсулину препарата, средства, усиливающего секрецию инсулина, и противогипергликемического лекарственного средства на основе бигуанида. В качестве чувствительного к инсулину препарата, используемого в этом сочетании, применяется тиазолидиндион типа троглитазона, циглитазона, розиглитазона, пиоглитазона или энглитазона, а в качестве средства, усиливающего секрецию инсулина - сулфонилмочевина или репаглинид. Таким образом, в заявке описывается сочетание тиазолидиндиона, сулфонилмочевины или репаглинида и бигуанида. В заявке говорится, что заявленное сочетание обладает синергическим эффектом при приеме в виде единичной дозировки, и поэтому количество каждого требуемого лекарственного средства снижается. Однако все лекарственные средства выделяются обычным образом, что снижает гибкость при введении препарата.

В заявке РСТ WO 99/03478 рассматривается способ лечения сахарного диабета и связанных с ним состояний с помощью состава на основе сочетания чувствительного к инсулину препарата, средства, усиливающего секрецию инсулина, и ингибитора на основе альфа-глюкозидазы. В качестве чувствительного к инсулину препарата используется тиазолидиндион, в качестве средства, усиливающего секрецию инсулина - сулфонилмочевина или репаглинид, в то время как ингибитор на основе альфа-глюкозидазы выбирается из акарбозы, эмиглитата и миглитола. В заявке указывается, что такое сочетание обладает полезным влиянием на гликемический контроль в результате синергического эффекта и также обладает минимальными побочными эффектами. Однако изобретение не обеспечивает раздельную доставку лекарственных средств на основе сочетания двух или большего количества антидиабетических лекарственных средств, при этом одно антидиабетическое лекарственное средство выделяется мгновенно, а другое антидиабетическое средство(а) выделяется с заданной отсрочкой.

В патенте США №6011049 рассматривается состав, включающий сочетание синергических количеств сулфонилмочевины, тиазолидиндиона (глитазон) антидиабетического лекарственного средства и бигуанида. В патенте говорится, что так как нестимулируемая инсулинная секреторная способность бета-клеток является очень низкой при ИНСД, то изменение только инсулинорезистентности дает только частичные преимущества. Поэтому система поддерживает уровень стимулируемой секреции инсулина с помощью сулфонилмочевины при добавлении глитазона для улучшения чувствительности к инсулину, обеспечивая, таким образом, уровень гликемического контроля, который нельзя получить при использовании только одного из препаратов. Однако в изобретении не предлагается система раздельной доставки лекарственных средств на основе сочетания двух или большего количества антидиабетических лекарственных средств.

В патенте РСТ WO 98/56378 для изготовления препарата, готового стимулировать связанную с приемом пищи секрецию инсулина с целью лечения возникающей после приема пищи гипергликемии у ИНСД пациентов, предложено лекарственное средство кратковременного действия, понижающее содержание сахара в крови, способное стимулировать секрецию инсулина из бета-клеток. В данной системе используется репаглинид или сочетание репаглинида со средствами долговременного действия, понижающими содержание сахара в крови, типа метформина, сулфонилмочевины или троглитазона. В патенте говорится о том, что репаглинид стимулирует эндогенную секрецию инсулина, связанную с приемом пищи, в то время как метформин увеличивает чувствительность ткани к инсулину, данное сочетание значительно повышает гликемический контроль. Данное сочетание применяется во время приема пищи. Однако данное изобретение не обеспечивает раздельной доставки лекарственных средств в виде состава на основе сочетания двух или большего количества антидиабетических лекарственных средств таким образом, чтобы одно антидиабетическое лекарственное средство выделялось бы мгновенно, а другое антидиабетическое средство (другие антидиабетические средства) выделялось бы с заданной отсрочкой.

В патенте США №6166043 (далее - '043) предлагается способ снижения количества активных компонентов, вводимых пациенту с диагнозом диабета, который включает применение терапевтически эффективного количества средства, усиливающего чувствительность к инсулину, в сочетании с бигуанидом. В качестве рассматриваемого в системе средства, усиливающего чувствительность к инсулину, применяется тиазолидиндион, выбираемый из группы, в состав которой входит пиоглитазон и троглитазон, при этом бигуанид выбирается из группы, в состав которой входит метформин, фенформин и буформин. Данное сочетание вводится пациенту в виде смеси, или лекарственные средства вводятся независимо друг от друга, при этом и то и другое лекарственное средство выделяется мгновенно.

В патенте США №6172090 (далее - '090) рассмотрен способ уменьшения побочных эффектов от введения активных компонентов пациенту с диабетическим диагнозом, который включает введение упомянутому пациенту терапевтически эффективного количества средства, усиливающего чувствительность к инсулину в сочетании с бигуанидом. Так же как и в патенте '043, описано сочетание тиазолидиндиона типа пиоглитазона или троглитазона и бигуанида типа метформина, фенформина или буформина, которые вводятся независимо друг от друга или в смеси.

В этом изобретении тиазолидиндион и бигуанид выделяются мгновенно после перорального приема препарата.

В патенте США №6153632 (далее - '632) описан состав для лечения сахарного диабета, включающий терапевтически эффективное количество чувствительного к инсулину препарата и терапевтически эффективное количество антидиабетического лекарственного средства, причем последний выбирается из группы препаратов, в состав которой входит перорально вводимый инсулин, инъецируемый инсулин, сулфонилмочевина, бигуанид и ингибитор на основе альфа-глюкозидазы. В качестве чувствительного к инсулину препарата используется тиазолидиндион. Как одно, так и другое антидиабетическое лекарственное средство выделяется мгновенно после перорального приема состава.

В заявке РСТ WO 98/57634 (далее - '634) рассмотрен способ лечения сахарного диабета и связанного с ним состояния, включающий применение эффективного нетоксичного и фармацевтически приемлемого количества чувствительного к инсулину препарата и противогипергликемического лекарственного средства на основе бигуанида. В качестве чувствительного к инсулину препарата используется тиазолидиндион. В данном изобретении как одно, так и другое антидиабетическое лекарственное средство выделяется мгновенно.

В заявке РСТ WO 00/28989 рассматривается фармацевтический состав, включающий чувствительный к инсулину препарат и другое антидиабетическое лекарственное средство и их фармацевтически приемлемый носитель, при этом данный состав обеспечивает модифицированное выделение хотя бы чувствительного к инсулину препарата и другого антидиабетического лекарственного средства. Модифицированное выделение может быть с отсроченным выделением с использованием состава, устойчивого к действию желудочного сока, или с продленным выделением с использованием расщепляемой, нерасщепляемой или эродирующей матрицы, или состава с контролируемым выделением. В качестве чувствительного к инсулину препарата используется тиазолидиндион, в то время как другое антидиабетическое лекарственное средство выбирается из группы препаратов, в которую входит ингибитор на основе альфа-глюкозидазы, бигуанид и средство, усиливающее секрецию инсулина, при этом в качестве средства, усиливающего секрецию инсулина, используется сулфонилмочевина, репаглинид или натеглинид. В патенте говорится о том, что данное сочетание обеспечивает эффективную доставку антидиабетических лекарственных средств, обеспечивая при этом эффективный гликемический контроль, и не имеет никаких неблагоприятных эффектов. Однако изобретение не обеспечивает раздельной доставки лекарственных средств на основе сочетания двух или большего количества антидиабетических лекарственных средств таким образом, чтобы одно антидиабетическое лекарственное средство выделялось бы мгновенно, а другое антидиабетическое средство (другие антидиабетические средства) выделялось бы с заданной отсрочкой.

Многие прототипы относятся к фармацевтическим составам, из которых лекарственное средство выделяется после задержки. Некоторые прототипы с выделением лекарственных средствах спустя заданное время описаны в патенте США №3247066; в ирландской заявке IE 902533; в патенте США №4871549; в патенте США №5229131; в публикации РСТ WO 99/18938 и в публикации РСТ WO 00/74655. Все они относятся к системам, состоящим из сердцевины, которая после впитывания окружающей жидкости набухает, и из оболочки, которая разрывается под давлением набухшей сердцевины. Однако ни в одном из этих прототипов не описывается система раздельной доставки лекарственных средств, предназначенная для обеспечения необходимого контроля за заболеванием, включая:

а. первый состав, включающий одно первое терапевтически активное лекарственное средство или большее количество таких средств, и

b. второй состав, включающий одно второе терапевтически активное лекарственное средство или большее количество таких средств, при этом, по крайней мере, одно первое терапевтически активное лекарственное средство выделяется мгновенно после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств и, по крайней мере, одно второе терапевтически активное лекарственное средство выделяется в импульсном режиме спустя определенное время после перорального приема, при этом два или большее количество терапевтически активных лекарственных средств влияют на болезнь одинаковым образом или по-разному и при этом механизмы влияния дополняют друг друга, что обеспечивает контроль за симптомами болезни или за поддающимся измерению показателем состояния болезни, и к тому же при этом время выделения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств рассчитано таким образом, что обеспечивается необходимый контроль за заболеванием. В частности, ни в одном из прототипов не говорится о том, что это принесло бы пользу лечению сахарного диабета при пероральном приеме системы раздельной доставки лекарственных средств, включающей одно терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство или большее количество таких средств, при этом, по крайней мере, одно первое терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство выделяется мгновенно после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств и, по крайней мере, одно второе терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство выделяется в импульсном режиме спустя определенное время после перорального приема. Кроме того, не рассматривается система раздельной доставки лекарственных средств, которая обеспечивает мгновенное выделение, по крайней мере, одного первого терапевтически активного лекарственного средства после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств в заданное время до приема пищи, и выделяет, по крайней мере, одно второе терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство во время приема пищи. В прототипах, рассмотренных в патенте США №3247066, в европейской заявке 1123700, в патенте США №5260069 и в патенте США №4871549, рассматриваются системы, отличные от системы по настоящему изобретению тем, что они относятся к формам дозировки с контролируемым выделением. При этом доза лекарственного средства делится на множество единиц и нет никакой гарантии, что данная единица разорвется в заданное время надежным образом. По статистике разные единицы разрываются в разное время и, таким образом, в среднем через некоторое время обеспечивается контролируемое выделение активного компонента. В соответствии с настоящим изобретением в одной-единственной единице содержится общее количество активного компонента, которое предназначено для выделения в заданное время. Важным требованием использования таких систем применительно к большому количеству пациентов является то, что система должна доставить лекарственное средство в определенное время надежным образом большому количеству пациентов, применяющих эту систему. Таким образом, оболочка должна разрываться надежно, сердцевина должна немедленно разрушаться, после чего лекарственное средство должно надежно выделяться в импульсном режиме. Например, если в пяти-десяти случаях из ста оболочки не раскрываются или не разрываются в определенное время, но разрыв занимает значительно более длительное время при тестировании перемешиванием в различных режимах перемешивания и в различных водяных составах, то нет уверенности в том, что данный разрыв произойдет в заданное время. Кроме того, если на выделение до разрыва может влиять изменение уровня рН, то нет уверенности в том, что выделение произойдет в заданное время. Кроме того, если происходит разрыв оболочки, но терапевтически активное лекарственное средство не выделится в импульсном режиме изо всех или из некоторых единиц, то нет уверенности в том, что произойдет выделение в импульсном режиме в заданное время. В прототипах типа WO 99/18938, WO 00/74655 и IE 902533 не упоминается надежность разрыва или выделения из большого количества таблеток или процесс оптимизации составов с целью обеспечения надежного разрыва или надежного выделения при большом количестве таблеток. В патенте США №5229131 приводится большое количество данных по доле таблеток, раскалывающихся через 30 минут и 60 минут, и по доле таблеток, выделяющих свое содержание через 60 минут и 120 минут (Таблицы 12-18). Таблетки не обеспечивают надежного разрыва, как предусмотрено составом по настоящему изобретению, при этом 36 из 36 таблеток разрываются в пределах ±50% времени разрыва оболочки. Несмотря на то что имеется множество прототипов, тем не менее, не существует коммерчески успешных систем, которые обеспечивают раздельную доставку лекарственных средств надежным образом.

В прототипах не упоминаются составы или системы, содержащие состав на основе сочетания двух или большего количества терапевтически активных антидиабетических лекарственных средств, при этом, по крайней мере, одно терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство выделяется мгновенно и, по крайней мере, одно терапевтически активное лекарственное средство выделяется с отсрочкой или через заданный интервал.

ЦЕЛЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целью настоящего изобретения является способ введения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств, включая перорально вводимую пациенту систему раздельной доставки лекарственных средств, при этом, по крайней мере, одно первое терапевтически активное лекарственное средство выделяется мгновенно после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств и, по крайней мере, одно второе терапевтически активное лекарственное средство выделяется в импульсном режиме спустя заданное время после перорального приема, при этом два или большее число терапевтических активных лекарственных средств влияют на болезнь одинаковым образом или по-разному, но механизмы влияния дополняют друг друга, что обеспечивает контроль за симптомами болезни или за поддающимся измерению показателем состояния болезни, и к тому же при этом время выделения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств рассчитано таким образом, что обеспечивается необходимый контроль за заболеванием.

Другой целью настоящего изобретения является способ введения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств, включая перорально вводимую пациенту систему раздельной доставки лекарственных средств в заданное время до принятия пациентом пищи, при этом, по крайней мере, одно терапевтически активное лекарственное средство выделяется мгновенно после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств и, по крайней мере, одно терапевтически активное лекарственное средство выделяется в импульсном режиме спустя некоторое время после приема пищи.

Особой целью настоящего изобретения являются названные выше способы введения двух или большего количества терапевтически активных антидиабетических лекарственных средств.

Целью настоящего изобретения является система раздельной доставки лекарственных средств, предназначенная для обеспечения необходимого контроля за заболеванием, включая:

а. первый состав, включающий одно первое терапевтически активное лекарственное средство или большее количество таких средств, и

b. второй состав, включающий одно второе терапевтически активное лекарственное средство или большее количество таких средств, при этом, по крайней мере, одно первое терапевтически активное лекарственное средство выделяется мгновенно после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств и, по крайней мере, одно второе терапевтически активное лекарственное средство выделяется в импульсном режиме спустя определенное время после перорального приема, при этом два или большее количество терапевтически активных лекарственных средств влияют на болезнь одинаковым образом или по-разному и при этом механизмы влияния дополняют друг друга, что обеспечивает контроль за симптомами болезни или за поддающимся измерению показателем состояния болезни, и к тому же при этом время выделения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств рассчитано таким образом, что обеспечивается необходимый контроль за заболеванием.

Еще одной целью настоящего изобретения является система раздельной доставки лекарственных средств для лечения сахарного диабета или состояний, связанных с сахарным диабетом, включая:

а. первый состав, включающий одно терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство или большее количество таких средств, выделяемых в импульсном режиме после некоторой задержки;

b. второй состав, включающий одно второе терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство или большее количество таких средств, выделяемых мгновенно после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств.

Еще одной целью настоящего изобретения является система раздельной доставки лекарственных средств, как говорилось выше, при этом первый состав выделяется в импульсном режиме в заданное время, при этом в виде импульса после заданного интервала времени, следующего за пероральным приемом системы раздельной доставки лекарственных средств, выделяется антидиабетическое лекарственное средство.

Еще одной целью настоящего изобретения является система раздельной доставки лекарственных средств, включающая состав, выделяемый в импульсном режиме в заданное время, состоящая из сердцевины, включающей одно терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство или большее количество таких средств, набухающее средство и, возможно, водорастворимый состав (составы) для инициирования осмоса, и состав оболочки, включающий один пленкообразующий полимер или большее их количество, при этом после набухания сердцевины оболочка разрывается и в импульсном режиме надежным образом через заданное время после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств выделяется терапевтически активное лекарственное средство.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с настоящим изобретением рассматривается способ введения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств, включая перорально вводимую пациенту систему раздельной доставки лекарственных средств, при этом, по крайней мере, одно первое терапевтически активное лекарственное средство выделяется мгновенно после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств и, по крайней мере, одно второе терапевтически активное лекарственное средство выделяется в импульсном режиме спустя определенное время после перорального приема, при этом два или большее количество терапевтически активных лекарственных средств влияют на болезнь одинаковым образом или по-разному и при этом механизмы влияния дополняют друг друга, что обеспечивает контроль за симптомами болезни или за поддающимся измерению показателем состояния болезни, и к тому же при этом время выделения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств рассчитано таким образом, что обеспечивается необходимый контроль за заболеванием.

В соответствии с настоящим изобретением также рассматривается способ введения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств, включая перорально вводимую пациенту систему раздельной доставки лекарственных средств в заданное время до принятия пациентом пищи, при этом, по крайней мере, одно терапевтически активное лекарственное средство выделяется мгновенно после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств и, по крайней мере, одно терапевтически активное лекарственное средство выделяется в импульсном режиме спустя некоторое время после приема пищи.

В частности, в соответствии с настоящим изобретением рассматриваются способы введения для двух или большего количества терапевтически активных антидиабетических лекарственных средств.

Далее, в соответствии с настоящим изобретением рассматривается система раздельной доставки лекарственных средств, предназначенная для обеспечения необходимого контроля за заболеванием, включая:

а. первый состав, включающий одно первое терапевтически активное лекарственное средство или большее количество таких средств, и

b. второй состав, включающий одно второе терапевтически активное лекарственное средство или большее количество таких средств, при этом, по крайней мере, одно первое терапевтически активное лекарственное средство выделяется мгновенно после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств и, по крайней мере, одно второе терапевтически активное лекарственное средство выделяется в импульсном режиме спустя определенное время после перорального приема, при этом два или большее количество терапевтически активных лекарственных средств влияют на болезнь одинаковым образом или по-разному и при этом механизмы влияния дополняют друг друга, что обеспечивает контроль за симптомами болезни или за поддающимся измерению показателем состояния болезни, и к тому же при этом время выделения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств рассчитано таким образом, что обеспечивается необходимый контроль за заболеванием.

В соответствии с настоящим изобретением, в частности, рассматривается система раздельной доставки лекарственных средств для лечения сахарного диабета или состояний, связанных с сахарным диабетом, включая:

а. первый состав, включающий одно терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство или большее количество таких средств, выделяемых в импульсном режиме после некоторой задержки;

b. второй состав, включающий одно второе терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство или большее количество таких средств, выделяемых мгновенно после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств.

Желательно, чтобы в системе раздельной доставки лекарственных средств рассмотренной выше, первый состав являлся бы составом, который выделяет антидиабетическое лекарственное средство в импульсном режиме после заданного интервала времени или после интервала времени, следующего за пероральным приемом системы раздельной доставки лекарственных средств.

Еще одной целью настоящего изобретения является система раздельной доставки лекарственных средств, включающая состав, выделяемый в импульсном режиме в заданное время, состоящая из сердцевины, включающей одно терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство или большее количество таких средств, набухающее средство и, возможно, водорастворимый состав (составы) для инициирования осмоса, и состав оболочки, включающий один пленкообразующий полимер или большее их количество, при этом после набухания сердцевины оболочка разрывается и в импульсном режиме надежным образом через заданное время после перорального приема состава выделяется терапевтически активное лекарственное средство.

В данном контексте под выражением "состояния, связанные с сахарным диабетом", понимаются состояния, связанные с преддиабетическим состоянием, состояния, связанные непосредственно с сахарным диабетом и осложнениями, связанными с сахарным диабетом. В данном контексте под термином "состояния, связанные с преддиабетическим состоянием", понимаются состояния типа инсулинорезистентности, включая наследственную инсулинорезистентность, сниженную толерантность к содержанию глюкозы, ожирение и повышенное содержание инсулина в крови. Сами "состояния, связанные с сахарным диабетом", включают гипергликемию, инсулинорезистентность, включая приобретенную инсулинорезистентность и ожирение. Кроме того, состояния, связанные с самим сахарным диабетом, включают артериальную гипертензию и сердечно-сосудистое заболевание, в частности, атеросклероз и состояния, связанные с инсулинорезистентностью. Состояния, связанные с инсулинорезистентностью, включают поликистозный овариальный синдром, и инсулинорезистентность, вызванную стероидом, и гестациозный диабет. "Осложнения, связанные с сахарным диабетом", включают заболевание почек, особенно заболевание почек, связанное с диабетом типа II, невропатией и ретинопатией. Заболевания почек, связанные с диабетом типа II, включают нефропатию, гломерулонефрит, гломерулярный склероз, синдром нефрита, гипертензивный нефросклероз и последнюю стадию заболевания почки.

ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В соответствии с настоящим изобретением рассматривается способ введения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств, включая перорально вводимую пациенту систему раздельной доставки лекарственных средств, при этом, по крайней мере, одно первое терапевтически активное лекарственное средство выделяется мгновенно после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств и, по крайней мере, одно второе терапевтически активное лекарственное средство выделяется в импульсном режиме спустя определенное время после перорального приема, при этом два или большее количество терапевтически активных лекарственных средств влияют на болезнь одинаковым образом или по-разному, но механизмы влияния дополняют друг друга, что обеспечивает контроль за симптомами болезни или за поддающимся измерению показателем состояния болезни, и к тому же при этом время выделения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств рассчитано таким образом, что обеспечивается необходимый контроль за заболеванием. Система раздельной доставки лекарственных средств может быть соответственным образом оптимизирована для обеспечения улучшенного контроля за заболеванием, когда есть поддающийся измерению показатель состояния болезни типа кровяного давления, пульса, уровня глюкозы в крови, частоты мочеиспускания, глазного давления и т.д. Однако оптимизация системы может быть соответственным образом выполнена на основе клинического наблюдения симптомов болезни, связанных с профилем уровня глюкозы в крови, на который влияет терапевтически активное лекарственное средство.

Терапевтически активное лекарственное средство может быть выбрано из класса терапевтических средств, то есть из спиртовых препаратов, препаратов, используемых при болезни Альцгеймера, анестезирующих средств, лекарственных средств против акромегалии, болеутоляющих средств, противоастматических средств, противораковых лекарственных средств, антикоагулянтов, противотромботических лекарственных средств, противосудорожных средств, антидиабетических лекарственных средств, противорвотных средств, лекарственных средств от глаукомы, антигистаминных средств, антибактериальных лекарственных средств, лекарственных средств от болезни Паркинсона, лекарственных средств против тромбоцитов, противоревматических лекарственных средств, спазмолитических средств, антихолинергических лекарственных средств, противокашлевых средств, ингибиторов карбоангидразы, сердечно-сосудистых лекарственных средств, ингибиторов холинэстеразы, лекарственных средств для лечения нарушений центральной нервной системы, средств, возбуждающих центральную нервную систему, лекарственных средств для лечения муковисцедозы, веществ, обладающих сродством к рецептору допамина, лекарственные средства для лечения эндометрита, терапии эректильной дисфункции, лекарственных средств от бесплодия, лекарственных средств для желудочно-кишечного тракта, иммуномодуляторов, иммуносуппрессивных средств, средств для улучшения памяти, препаратов от мигрени, мышечных релаксантов, аналогов нуклеозида, лекарственных средств для лечения остеопороза, парасимпатомиметиков, простагландинов, психотерапевтически активных лекарственных средств, седативных средств, снотворных средств, транквилизаторов, препаратов, используемых при болезнях кожи, стероидов и гормонов.

Под термином "выделение в импульсном режиме" следует понимать характеристику выделения препарата из обычных таблеток и капсул, которая не обеспечивает медленное, продленное, контролируемое или позднее выделение терапевтически активного лекарственного средства. Например, в соответствии с одним из вариантов осуществления настоящего изобретения, где заданное время выделения в импульсном режиме составляет приблизительно 70 минут, "выделение терапевтически активного лекарственного средства в импульсном режиме" включает выделение не более 10% активного компонента за 45 минут и, по крайней мере, 70% активного компонента за 2 часа при испытаниях по методу фармакопеи США на растворимость в буфере с уровнем рН 6,8 при 37±0,5°С в аппарате фармакопеи США типа II с частотой вращения 75 оборотов в минуту.

В соответствии с настоящим изобретением также рассматривается способ введения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств, включая перорально вводимую пациенту систему раздельной доставки лекарственных средств в заданное время до принятия пациентом пищи, при этом, по крайней мере, одно терапевтически активное лекарственное средство выделяется мгновенно после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств и, по крайней мере, одно терапевтически активное лекарственное средство выделяется в импульсном режиме после задержки приблизительно во время приема пищи, то есть или непосредственно перед приемом пищи, или во время приема пищи, или после приема пищи.

В частности, в соответствии с настоящим изобретением рассматриваются способы введения пациенту двух или большего количества терапевтически активных антидиабетических лекарственных средств.

Далее, в соответствии с настоящим изобретением рассматривается система раздельной доставки лекарственных средств, предназначенная для обеспечения необходимого контроля за заболеванием, включая:

а. первый состав, включающий одно первое терапевтически активное лекарственное средство или большее количество таких средств, и

b. второй состав, включающий одно второе терапевтически активное лекарственное средство или большее количество таких средств, при этом, по крайней мере, одно первое терапевтически активное лекарственное средство выделяется мгновенно после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств и, по крайней мере, одно второе терапевтически активное лекарственное средство выделяется в импульсном режиме спустя определенное время после перорального приема, при этом два или большее количество терапевтически активных лекарственных средств влияют на болезнь одинаковым образом или по-разному и при этом механизмы влияния дополняют друг друга, что обеспечивает контроль за симптомами болезни или за поддающимся измерению показателем состояния болезни, и к тому же при этом время выделения двух или большего количества терапевтически активных лекарственных средств рассчитано таким образом, что обеспечивается необходимый контроль за заболеванием. Ни в одном из прототипов не описываются такие системы раздельной доставки лекарственных средств.

В соответствии с настоящим изобретением, в частности, рассматривается система раздельной доставки лекарственных средств для лечения сахарного диабета или состояний, связанных с сахарным диабетом, включая:

а. первый состав, включающий одно терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство или большее количество таких средств, выделяемых в импульсном режиме после некоторой задержки;

b. второй состав, включающий одно второе терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство или большее количество таких средств, выделяемых мгновенно после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств.

Желательно, чтобы в системе раздельной доставки лекарственных средств, рассмотренной выше, первый состав являлся бы составом, который выделяет антидиабетическое лекарственное средство в импульсном режиме после заданного интервала времени или после интервала времени, следующего за пероральным приемом системы раздельной доставки лекарственных средств.

В частности, в соответствии с настоящим изобретением рассматривается система раздельной доставки лекарственных средств, включающая состав, выделяемый в импульсном режиме в заданное время, состоящая из сердцевины, включающей одно терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство или большее количество таких средств, набухающее средство и, возможно, водорастворимый состав (составы) для инициирования осмоса, и состав оболочки, включающий один пленкообразующий полимер или большее их количество, при этом после набухания сердцевины оболочка разрывается и терапевтически активное лекарственное средство выделяется в импульсном режиме.

Общее количество активного компонента по настоящему изобретению содержится в одной-единственной единице состава, выделяемого в импульсном режиме в заданное время. Важным требованием использования таких систем применительно к большому количеству пациентов является то, что система должна доставить лекарственное средство в определенное время надежным образом большому количеству пациентов, применяющих эту систему. Таким образом, оболочка должна разрываться надежно, сердцевина должна немедленно разрушаться, после чего лекарственное средство должно надежно выделяться в импульсном режиме. Например, если в пяти-десяти случаях из ста оболочки не раскрываются или не разрываются в определенное время, но разрыв занимает значительно более длительное время при тестировании перемешиванием в различных режимах перемешивания и в различных водяных составах, то нет уверенности в том, что данный разрыв произойдет в заданное время. Кроме того, если на выделение до разрыва может влиять изменение уровня рН, то нет уверенности в том, что выделение произойдет в заданное время. Кроме того, если происходит разрыв оболочки, но терапевтически активное лекарственное средство не выделяется в импульсном режиме изо всех или из некоторых единиц, то нет уверенности в том, что произойдет выделение в импульсном режиме в заданное время.

Состав системы раздельной доставки лекарственных средств по настоящему изобретению, выделяемый в импульсном режиме в заданное время, обладает этими желательными признаками так, что разрывы оболочки и выделение из нее терапевтически активного лекарственного средства происходят надежным образом через заданное время после перорального приема данного состава в импульсном режиме.

В частности, в системе раздельной доставки лекарственных средств по настоящему изобретению состав, выделяемый в импульсном режиме в заданное время, оптимизирован следующим образом:

а. сердцевина может набухать с необходимой скоростью до необходимого размера;

b. пленка оболочки обладает необходимой прочностью, пластичностью и водопроницаемостью; и

с. количество наносимого состава оболочки корректируется таким образом, что при набухании сердцевины оболочка разрывается и в импульсном режиме надежным образом через заданное время после перорального приема состава выделяется терапевтически активное лекарственное средство, при этом под надежным разрывом понимается, что через заданное время из 36 таблеток разрываются 36, что подтверждается испытаниями таблеток на растворимость в водной среде по методу фармакопеи США при 37±0,5°С в аппарате фармакопеи США типа I или II при частоте вращения от 50 до 100 оборотов в минуту. Кроме того, если заданное время находится в диапазоне от 1 до 4 часов, то 36 из 36 таблеток разрываются в пределах ±50% заданного времени; а если заданное время составляет от 4 до 12 часов, то 36 из 36 таблеток разрываются в пределах ±25% заданного времени.

В соответствии с отдельными предпочтительными вариантами система раздельной доставки лекарственных средств по настоящему изобретению включает:

1. систему раздельной доставки лекарственных средств, при этом антидиабетическим лекарственным средством первого состава является антидиабетическое лекарственное средство на основе бигуанида, а во втором составе антидиабетическим лекарственным средством является сулфонилмочевина;

2. систему раздельной доставки лекарственных средств, при этом антидиабетические лекарственные средства первого состава выбираются из группы, в состав которой входит ингибитор на основе альфа-глюкозидазы, тиазолидиндион и средство, усиливающее секрецию инсулина; а в качестве антидиабетического лекарственного средства второго состава используется средство, усиливающее секрецию инсулина; далее при этом, если средства, усиливающие секрецию инсулина, присутствуют как в первом, так и во втором составах, то это - разные средства;

3. систему раздельной доставки лекарственных средств, при этом антидиабетическим лекарственным средством первого состава является антидиабетическое лекарственное средство на основе бигуанида, а в качестве антидиабетического лекарственного средства второго состава используется средство, которое выбирается из группы, в состав которой входит средство, усиливающее секрецию инсулина, и тиазолидиндион возможно в сочетании с ингибитором на основе альфа-глюкозидазы;

4. систему раздельной доставки лекарственных средств, при этом антидиабетическим лекарственным средством первого состава является антидиабетическое лекарственное средство на основе бигуанида, а в качестве антидиабетического лекарственного средства второго состава используется ингибитор на основе альфа-глюкозидазы.

В соответствии с настоящим изобретением состав, выделяемый в импульсном режиме в заданное время, впитывает жидкость из окружающей среды, что приводит к набуханию средства, входящего в состав сердцевины. Затем после разрыва оболочки под влиянием механического давления, вызванного набуханием средства, входящего в состав сердцевины, в импульсном режиме в заданное время выделяется терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство. Время разрыва оболочки может контролироваться путем изменения (а) степени и скорости набухания сердцевины; (b) состава оболочки, предназначенной для выделении в импульсном режиме в заданное время путем использования различных составляющих и их соотношений; и (с) толщины оболочки.

Набухающее средство, используемое в составе, выделяемом в импульсном режиме в заданное время включает один или большее количество набухаемых гидрофильньных полимеров. Количество или относительное содержание полимеров меняются. Однако в сердцевине присутствует достаточное количество материала, что при поглощении воды обеспечивает давление, вызванное набуханием, превышающее прочность сцепления оболочки, окружающей таблетку или сердцевину. Желательно, чтобы полимеры использовались в сухом состоянии или в таком виде, при котором обеспечивается достаточная емкость для поглощения воды. Примерами набухаемых гидрофильньных полимеров по настоящему изобретений, которые могут использоваться в составе, выделяемом в импульсном режиме в заданное время в качестве набухающих средств, могут быть полимеры класса винилпирролидона типа повидона, или сшитого поливинилпирролидона типа кросповидона; целлюлоза и производные целлюлозы типа микрокристаллической целлюлозы, метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, карбоксиалкилцеллюлозы или сшитых карбоксиалкилцеллюлоз и их солей щелочных металлов; гликолат натрия на основе крахмала, крахмал и производные крахмала, ионообменные смолы и смеси из них. Желательно, чтобы в качестве набухающего средства использовалось такое набухающее средство, которое значительно набухало бы, но не образовывало бы при этом сильный гель, и которое можно выбрать из группы средств, в состав которой входит сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, сшитый поливинилпирролидон и гликолат натрия на основе крахмала. Желательно, чтобы набухающее средство также обладало хорошими капиллярными свойствами и было бы способно при впитывании воды из окружающей среды разбухать в несколько раз по сравнению с первоначальным объемом.

Соль щелочного металла сшитой карбоксиалкилцеллюлозы, то есть сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия, известная также как кроскармеллоза натрия или Ac-Di-Sol, является коммерчески доступной под названием Nymcel® ZSX, Pharmacel® XL, Primellose® или Solutab®. Количество набухающего средства, которое может использоваться, зависит от требуемого времени разрыва оболочки, разрываемой в импульсном режиме в заданное время, свойств и количества других составляющих сердцевины, а также от состава и толщины оболочки. Вообще, кроскармеллоза натрия может использоваться как полимерное набухающее средство, массовая доля которого находится в диапазоне приблизительно от 0,5% до 50% сердцевины, желательно, чтобы его массовая доля находилась приблизительно в диапазоне от 2% до 40% сердцевины, еще лучше, чтобы его массовая доля находилась приблизительно в диапазоне от 5% до 20% сердцевины. В соответствии с отдельными предпочтительными вариантами настоящего изобретения массовая доля кроскармеллозы натрия находится в диапазоне приблизительно от 6% до 10% сердцевины, еще лучше, чтобы его массовая доля находилась приблизительно в диапазоне от 7% до 9% сердцевины.

Полимеры винилпирролидона или поливинилпирролидона (PVP), известные также как Повидон, являются синтетическими полимерами, состоящими по существу из линейных групп 1-винил-2-пирролидинона, при полимеризации которых получаются полимеры разной молекулярной массы, диапазон которой составляет от 2500 до 3000000 дальтон. PVP коммерчески доступен под названием Kollidon® (БАСФ), Plasdone® и Peristone®. В зависимости от вязкости в водном растворе PVP подразделяется на различные сорта, например, PVP К-12, PVP К-15, PVP К-17, PVP K-25, PVP K-30, PVP К-60, PVP K-90 и PVP K-120. Значение К соответствует расчетному значению вязкости PVP в водном растворе относительно воды. Кросповидон или кросс-PVP-синтетический сшитый гомополимер N-винил-2-пирролидинона тоже может применяться в качестве набухающего гидрофильного полимера. В коммерческой сети он известен под названием Kollidon CL и Polyplasdone XL, и его молекулярная масса превышает 1000000 дальтон. В соответствии с настоящим изобретением массовое содержание кросповидона находится в диапазоне приблизительно от 2% до 5% сердцевины. В соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения в качестве набухающего гидрофильного поливинилпирролидона используется PVP K-30, молекулярная масса которого составляет приблизительно 50000 дальтон. Его массовая доля может находиться приблизительно в диапазоне от 0,5% до 5% сердцевины, желательно, чтобы его массовая доля находилась приблизительно в диапазоне от 1% до 2% сердцевины.

Гликолат натрия на основе крахмала, натриевая соль карбоксиметилэфира крахмала, также может использоваться в качестве полимерного набухающего средства. Его молекулярная масса составляет от 500000 до 1000000 дальтон, и в коммерческой сети он известен под названием Explotab и Primojel. В соответствии с настоящим изобретением массовая доля гликолата натрия на основе крахмала может находиться приблизительно в диапазоне от 0,5% до 40% сердцевины, желательно, чтобы его массовая доля находилась приблизительно в диапазоне от 2% до 40% сердцевины, еще лучше, чтобы его массовая доля находилась приблизительно в диапазоне от 2% до 10% сердцевины.

Желательно, чтобы состав системы раздельной доставки лекарственных средств по настоящему изобретению, выделяемый в импульсном режиме в заданное время, содержал капиллярное средство. В данном контексте термин "капиллярное средство" следует понимать более широко, чем обычное капиллярное средство, и под ним понимается любой фармацевтический наполнитель, который обеспечивает приток воды в сердцевину с помощью любого подходящего механизма, желательно с использованием капилляров, что типично для обычных капиллярных средств. Материалы, подходящие для использования в качестве капиллярных средств в составе, выделяемом в импульсном режиме в заданное время, включают коллоидный диоксид кремния, каолин, диоксид титана, мелкодисперсный диоксид кремния, глинозем, сульфат лаурила натрия, микрокристаллическую целлюлозу, низкомолекулярный поливинилпирролидон, бентонит и т.п.

В соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения в качестве капиллярного средства используется микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ). Ее цепь состоит приблизительно из 250 молекул глюкозы и имеет вид микрокристалла, состоящего, прежде всего, из кристаллических скоплений, получаемых при удалении аморфных областей чистой целлюлозы путем гидролитической деградации с использованием минеральной кислоты. Средняя молекулярная масса МКЦ составляет приблизительно 36000 дальтон и существует несколько сортов МКЦ, которые отличаются объемной плотностью, размером частиц и содержанием влаги. В коммерческой сети МКЦ известна под названием Vivapur®, Avicel®, Vivacel®, Emcocel®, Fibrocel® и Tabulose®. В соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения частицы Avicel® PH 102, размер которых составляет в среднем 100 мкм (то есть 8% или меньше частиц удерживается на сите №60 (в соответствии с определением Американского общества по испытанию материалов) и 45% частиц или больше удерживается на сите №200 (в соответствии с определением Американского общества по испытанию материалов) при влажности 5%) используются в качестве состава, выделяемого в импульсном режиме в заданное время, с массовой долей, составляющей приблизительно от 2% до 5% сердцевины, желательно, чтобы эта величина находилась приблизительно в диапазоне от 2% до 3% сердцевины.

Когда само лекарственное средство не обеспечивает достаточное осмотическое давление, чтобы обеспечить впитывание жидкости из окружающей среды в сердцевине состава, выделяемого в импульсном режиме в заданное время, используются водорастворимые составы, подходящие для того, чтобы вызывать осмос, то есть осмотические средства. Осмотические средства, которые могут присутствовать в сердцевине состава, выделяемого в импульсном режиме в заданное время, включают все фармацевтически приемлемые и фармакологически инертные водорастворимые составы, упоминаемые в фармакопеи типа фармакопеи США, так же как в Remington: Наука и Практика Аптеки, издание 20-е, авторы Липпинкотт, Уильямс и Уилкинс (Lippincott Williams и Wilkins), шт. Филадельфия, США, 2000 г. Вообще, предпочтение отдается фармацевтически приемлемым водорастворимым солям неорганических или органических кислот или неионогенным органическим составам с большой водорастворимостью, например, углеводам типа сахара, или аминокислотам. Примеры средств, используемых для того, чтобы вызывать осмос, включают неорганические соли типа хлорида магния или сульфата магния, хлорида лития, натрия или калия, кислого фосфата лития, натрия или калия, вторичный кислый фосфат лития, натрия или калия, соли органических кислот типа ацетата натрия или калия, сукцинат магния, бензоат натрия, цитрат натрия или аскорбат натрия; углеводы типа маннитола, сорбитола, арабинозы, рибозы, ксилозы, глюкозы, фруктозы, маннозы, галактозы, сахарозы, мальтозы, лактозы, раффинозы; водорастворимые аминокислоты типа глицина, лейцина, аланина или метионина; мочевина и т.п., и смеси из них. Массовая доля осмотических средств, которые могут использоваться, зависит от применяемого специфического осмотического средства и может находиться приблизительно в диапазоне от 1% до 60% сердцевины.

В дополнение к описанным выше ингредиентам сердцевина состава, выделяемого в импульсном режиме в заданное время, может содержать фармацевтически приемлемые наполнители типа связующих, средств распада лекарственных форм, смазочных материалов и т.п. Примеры обычно используемых связующих включают крахмал, желатин, сахара типа сахарозы, глюкозы, декстрозы, патоки и лактозы; акацию, альгинат натрия, производные целлюлозы типа метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы и т.п.; полимеры типа поливинилпирролидона, Veegum, полиэтиленгликоля, воски и т.п. Состав, выделяемый в импульсном режиме в заданное время, по настоящему изобретению может быть оптимизирован с целью обеспечения надежного разрыва без использования капиллярного средства. Однако было обнаружено, что при использовании капиллярного средства задача оптимизации надежности разрыва решается проще.

Примерами смазочных материалов, которые могут использоваться в составе, выделяемом в импульсном режиме в заданное время, может служить тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат алюминия, стеариновая кислота, гидрогенизируемые растительные масла, коллоидный диоксид кремния, полиэтиленгликоль, производные целлюлозы типа карбоксиалкилцеллюлозы и ее соли щелочных металлов, или смеси из них. Гидрофобные или водонерастворимые смазочные материалы могут ухудшить свойства сердцевины по впитыванию воды, тогда как гидрофильные или водорастворимые смазочные материалы не делают этого и им оказывается предпочтение. Коллоидный диоксид кремния является более предпочтительным вариантом смазочного материала. Смесь коллоидного диоксида кремния и стеарата магния может использоваться как предпочтительный вариант смазочного материала. В соответствии с более предпочтительными вариантами в качестве капиллярного средства применяется сочетание микрокристаллической целлюлозы и коллоидного диоксида кремния, а в качестве смазочного материала используется диоксид кремния. В коммерческой сети коллоидный диоксид кремния известен под названием Aerosil® фирм Дегусса-Хулс (Degussa-Huls), Ниппон (Nippon) и Фишер (Fischer GmbH). В качестве предпочтительного варианта применяется смазочный материал на основе коллоидного диоксида кремния - Aerosil® 200, удельная площадь наружной поверхности которого составляет приблизительно 200 м²/г. Массовая доля коллоидного кварца может находиться приблизительно вдиапазоне от 0,5% до 5% сердцевины.

В соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения сердцевину состава, выделяемого в импульсном режиме в заданное время, получают путем смешивания терапевтически активного лекарственного средства с набухающим средством и со связующим в быстро вращаемом миксере-грануляторе и путем гранулирования смеси. В соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения только часть всего набухающего средства включена в состав, а оставшаяся часть смешивается на этапе смазывания с высушенными гранулами. Гранулы, полученные при использовании подходящего гранулирующего растворителя, просеиваются во влажном состоянии через сито и затем высушиваются в сушилке с псевдоожиженным слоем при 40-50°С до влажности 2-3%. Затем высушенные гранулы просеиваются через сито с размером ячейки 2 мм и смешиваются с одним смазочным материалом или большим количеством смазочных материалов и капиллярным средством. Как описано выше, в соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения на этом этапе подмешивается оставшаяся часть набухающего средства. Гранулы со смазочным материалом могут вводиться в жесткие желатиновые капсулы или могут спрессовываться для получения спрессованных таблеток или сердцевин.

Терапевтически активное лекарственное средство, включающее прессованные сердцевины/капсулы, покрыто составом оболочки, включающим один пленкообразующий полимер или большее их количество с целью получения состава, выделяемого в импульсном режиме в заданное время. Пленкообразующие полимеры, которые могут использоваться для образования этого состава, выделяемого в импульсном режиме в заданное время, выбираются из группы, в состав которой входят водонерастворимые полимеры, рН-зависимые полимеры и смесь водорастворимых и водонерастворимых полимеров или смесей из них. В качестве примеров подходящих пленкообразующих полимеров могут применяться производные сложного эфира целлюлозы типа метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетата целлюлозы, ацетатфталата целлюлозы, рН-независимых сополимеров метакриловой кислоты и сложных эфиров метакриловой кислоты, которые доступны в коммерческой сети под названием Eudragit® или смесей из них. Время выделения терапевтически активного лекарственного средства первого состава может быть изменено путем подбора составляющих оболочек и/или путем изменения соотношения этих составляющих. Путем подбора соответствующих составляющих и соответствующих соотношений можно обеспечить выделение через заданное время после перорального приема системы раздельной доставки лекарственных средств. В соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения для получения оболочки с отсроченным выделением используется смесь водонерастворимого полимера с водорастворимым полимером. В соответствии с предпочтительными вариантами настоящего изобретения в качестве водонерастворимого полимера используется этилцеллюлоза, а в качестве водорастворимого полимера используется гидроксипропилметилцеллюлоза. Предпочтительно, чтобы эта смесь использовалась с массовым соотношением этилцеллюлозы к гидроксипропилметилцеллюлозе от 0:20 до 20:0, желательно, чтобы это соотношение было в диапазоне от 6:3 до 9:3.

На прессованные сердцевины/капсулы, содержащие терапевтически активное лекарственное средство, наносится раствор, создающий оболочку, в состав которого входят пленкообразующие полимеры, включенные в подходящую систему растворителя, при этом данный раствор наносится до получения определенного увеличения массы, толщины оболочки в зависимости от заданного времени выделения активного лекарственного средства. Материал оболочки может наноситься с использованием любой технологии, обеспечивающей создание непрерывной пленки по существу равной толщины. Один способ получения оболочки включает вращение слоя непокрытых сердцевин в обычном чане для нанесения оболочки на таблетки и нанесения раствора или дисперсии покрывающего средства в подходящем растворителе путем налива или распыления раствора на сердцевины, находящиеся в движении. Могут также применяться и другие технологии оболочки типа оболочки в псевдоожиженном слое, вертикального распыления и т.п. Покрытые оболочкой сердцевины проходят сушку под действием тепла, сухого воздуха и могут при необходимости отверждаться под воздействием сухого воздуха, отжига или силового влагоотделения. В соответствии с одним вариантом настоящего изобретения прессованная сердцевина покрывается раствором этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы до получения массы, составляющей приблизительно от 2% до 20% массы прессованной сердцевины, желательно, чтобы массовая доля оболочки находилась приблизительно в диапазоне от 5% до 10% сердцевины; лучше, чтобы ее массовая доля находилась приблизительно в диапазоне от 9% до 10% прессованной сердцевины. Для нанесения оболочки на сердцевины используется автоматизированный, перфорированный чан, затем происходит сушка и отверждение сердцевин с оболочкой в ярусной сушилке в течение 24 часов при 40-50°С.

Настоящее изобретение относится к любой системе раздельной доставки лекарственных средств, в которой первый состав, включающий терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство, и второй состав, включающий терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство, физически отделены друг от друга или разделены, что обеспечивает разные скорости выделения двух активных лекарственных средств. Такое отделение, или разделение, может быть выполнено в макромасштабе, например, со средствами, включаемыми в отдельные единицы (типа таблетки, порошка, гранул, шариков и т.д) для одновременного или последовательного введения, или же разделение лекарственных средств может выполняться в микромасштабе, например, со средствами, присутствующими в пределах той же самой единицы. Две отдельные единицы вводятся в одну единицу системы раздельной доставки лекарственных средств путем заполнения ими капсул.

В системе раздельной доставки лекарственных средств по настоящему изобретению первый и второй состав может выполняться либо в виде множества макрочастиц типа частиц, шариков или гранул, либо в виде концентрических или ламинарных слоев на таблетках, либо в виде отдельных единиц типа прессованной таблетки. Множество макрочастиц может быть получено любым из обычных способов, включая смешивание, грануляцию, экструзию, сферонизацию, наслаивание на различные затравки и т.д., а также и другими известными способами. Прессованная сердцевина таблетки может быть получена путем прессования макрочастиц в пресс-форме для таблеток. При использовании обычных способов получения оболочки первый состав окружается оболочкой для выделения препарата с задержкой, в состав которого входит выделяемый с задержкой материал, который выбирается из группы, в состав которой входят энтеральные полимеры, водонерастворимые полимеры, гидрофобные составы, гидрофильньные неполимерные составы, гидрофильньные полимеры и т.п. и смеси из них. Покрытые макрочастицы или таблетки первого состава и непокрытые макрочастицы или таблетки второго состава могут находиться в капсулах. В другом случае на таблетки, включающие первый состав, может напрессовываться второй состав с помощью специального штампа для нанесения оболочки на таблетки, или второй слой, состоящий из второго состава может напрессовываться на прессованный первый состав с целью формирования двуслойных таблеток.

Второй состав, используемый в системе раздельной доставки лекарственных средств, находится в форме макрочастиц или таблеток, которые загружаются в капсулы наряду с первым составом, выделяемым в импульсном режиме в заданное время. В других случаях таблетки первого состава, выделяемого в импульсном режиме в заданное время, могут окружаться вторым составом и спрессовываться в прессе для нанесения оболочки на таблетки с получением единичной лекарственной формы с составом сердцевины, выделяемым в импульсном режиме в заданное время, и с составом мгновенного выделения из оболочки, включающим терапевтически активное лекарственное средство второго состава. Второй состав может различными способами включаться в систему раздельной доставки лекарственных средств по настоящему изобретению. Макрочастицы терапевтически активного лекарственного средства второго состава могут быть получены путем смешивания лекарственного средства с фармацевтически приемлемыми наполнителями, типа связующих, наполнителей, средств распада лекарственных форм и т.п. или путем дальнейшего гранулирования смеси. Полученные таким путем гранулы проходят сушку и получают смазку с введением одного смазочного материала или большего их числа.

Немедленно выделяемый слой второго состава может вводиться путем смешивания терапевтически активного антидиабетического лекарственного средства с фармацевтическими вспомогательными лекарственными средствами типа пленкообразующих средств, пластификаторов и т.п., в подходящем растворителе или системе растворителя, и нанесения состава, выделяемого в импульсном режиме в заданное время, с использованием обычных известных способов нанесения оболочки. Примеры пленкообразующих средств, которые могут использоваться в настоящем изобретении, включают производные целлюлозы типа ацетатфталата целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилэтилцеллюлозы, этилцеллюлозы, метилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, метакриловой кислоты/сложных эфиров метакриловой кислоты, ацетатфталата поливинила, шеллака и т.п., или смесей из них. В соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения в качестве пленкообразующего средства вместе с терапевтически активным средством используется гидроксипропилметилцеллюлоза, массовая доля которой находится в диапазоне приблизительно от 2% до 20% состава, выделяемого в импульсном режиме в заданное время, желательно, чтобы ее массовая доля находилась приблизительно в диапазоне от 2% до 5% состава. Примерами пластификаторов, которыми, однако, не ограничивается область применения настоящего изобретения, является глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, сорбитол, триацетин, диэтилфталат, минеральное масло, петроплатум, ланолин и т.п. В соответствии с предпочтительным вариантом настоящего изобретения полиэтиленгликоль 4000 используется в качестве пластификатора, массовая доля которого составляет от 0% до 5% сердцевины, желательно, чтобы его массовая доля находилась приблизительно в диапазоне от 0,1% до 1% сердцевины. Терапевтически активное лекарственное средство, гидроксипропилметилцеллюлоза и полиэтиленгликоль 4000 смешиваются в подходящем растворителе или системе растворителя. Полученный таким образом раствор используется для нанесния оболочки на сердцевину состава, выделяемого в импульсном режиме в заданное время до получения необходимой массы в обычном чане для нанесения оболочек на таблетки. Затем таблетки проходят сушку в ярусной сушилке при температуре 40-50°С в течение 24 часов.

Система раздельной доставки лекарственных средств предназначена для обеспечения мгновенного выделения, по крайней мере, одного терапевтически активного антидиабетического лекарственного средства и выделения с задержкой, по крайней мере, одного терапевтически активного антидиабетического лекарственного средства.

Далее дается описание настоящего изобретения со ссылкой на определенный вариант осуществления, при этом в качестве одного антидиабетического лекарственного средства, которое выделяется мгновенно после перорального приема, применяется антидиабетическое лекарственное средство на основе бигуанида, а в качестве одного антидиабетического лекарственного средства, которое выделяется в импульсном режиме после заданного времени, применяется сулфонилмочевина; однако этот вариант дается только для иллюстрации и ни в коем случае не ограничивает объем и сущность настоящего изобретения.

Примеры антидиабетических лекарственных средств на основе бигуанида, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, включают метформин, фенформин и буформин и их фармацевтически приемлемые соли.

Примеры сулфонилмочевины, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, включают ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глипизид, глибурид (глибенкламид), глимепирид, гликлазид, глиборнурид, гликуидон, глизоксепид, глигексамид, фенбутамид, толазамид, толбутамид, толцикламид и т.п.

Количество антидиабетического лекарственного средства на основе бигуанида и сулфонилмочевины подбирается таким образом, чтобы данное сочетание обеспечивало оптимальные преимущества в случаях сахарного диабета или состояний, связанных с сахарным диабетом, с сокращением числа неблагоприятных эффектов. В патенте RE 37330 заявляется об использовании состава на основе сочетания глибенкламида с метформином в соотношении 1:100 при лечении инсулиннезависимого сахарного диабета. Результаты клинического исследования, упомянутого в патенте RE 37330, указывают на то, что максимальная суточная доза сулфонилмочевины, которая считается оптимальной для самых тяжелых, трудно излечиваемых случаев, составляет 15 мг. Однако эта доза должна соединяться с максимальной суточной дозой бигуанида, составляющей 1500 мг, что обеспечивает максимальный терапевтический эффект вместе с сокращением числа неблагоприятных эффектов. В патенте заявляется об использовании данного состава на основе сочетания в других массовых соотношениях от 1:160 до 1:200.

В соответствии с предпочтительными вариантами настоящего изобретения в качестве сулфонилмочевины, используемой во втором составе, применяется глипизид. В соответствии еще с одним предпочтительным вариантом настоящего изобретения в качестве сулфонилмочевины во втором составе используется глибенкламид. В соответствии с настоящим изобретением метформин, или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно хлористоводородная соль, используется в качестве предпочтительного антидиабетического лекарственного средства на основе бигуанида. Желательно, чтобы массовое соотношение гидрохлорида метформина к глипизиду находилось в диапазоне приблизительно от 250:1 до 50:1. При этом масса глипизида находится в диапазоне приблизительно от 2 мг до 15 мг, в то время как масса гидрохлорида метформина находится в диапазоне приблизительно от 200 мг до 1,5 г. Например, единичная система раздельной доставки лекарственных средств включает 250 мг гидрохлорида метформина и 2,5 мг глипизида, или 850 мг гидрохлорида метформина и 5 мг глипизида, или 1 г гидрохлорида метформина и 10 мг глипизида. В предпочтительных вариантах настоящего изобретения единичная система раздельной доставки лекарственных средств включает 500 мг гидрохлорида метформина и 5 мг глипизида.

Массовое соотношение гидрохлорида метформина к глибенкламиду находится в диапазоне приблизительно от 250:1 до 50:1, желательно, чтобы это соотношение составляло 100:1. Масса глибенкламида находится в диапазоне приблизительно от 1 мг до 10 мг, в то время как масса гидрохлорида метформина находится в диапазоне приблизительно от 200 мг до 1,5 г. В предпочтительных вариантах настоящего изобретения единичная система раздельной доставки лекарственных средств включает 250 мг гидрохлорида метформина и 1,25 мг глибенкламида, или 5000 мг гидрохлорида метформина и 2,5 мг глибенкламида, желательно, чтобы масса гидрохлорида метформина составляла 250 мг, а масса глибенкламида составляла 2,5 мг, еще лучше, чтобы масса гидрохлорида метформина составляла 500 мг, а масса глибенкламида составляла 5 мг.

Приведенные ниже примеры не ограничивают возможности настоящего изобретения и представлены в качестве иллюстрации.

Пример 1

Система раздельной доставки лекарственных средств по настоящему изобретению получена в соответствии с данными, приведенными в Таблице 1.

Таблица 1
Ингредиенты	Количество, мг	Массовая доля, %
А. Гранулы сулфонилмочевины мгновенного выделения
Глипизид	5,0	6,67
Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ)	13,0	17,33
Моногидрат лактозы	51,175	68,23
Поливинилпирролидон (PVP К-30)	1,5	2,0
Гликолат натрия на основе крахмала	3,5	4,67
Сульфат лаурила натрия	0,075	0,1
Стеарат магния	0,75	1,0
Всего	75	100,0
В. Сердцевина на основе бигуанида с отсроченным выделением
Сердцевина -
Гидрохлорид метформина	500,0	83,33
Кроскармеллоза натрия (Ac-Di-Sol)	50,0	8,33
Простой крахмал кукурузы (в виде 10% крахмальной пасты)	17,0	2,83
Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ)	13,5	2,25
Коллоидный диоксид кремния	13,5	2,25
Стеарат магния	6,0	1,0
Всего	600,0	100,0
Оболочка
Этилцеллюлоза	40,7	Оболочка наносится до получения массы оболочки, составляющей 9,5% массы сердцевины
Гидроксипропилметилцеллюлоза	16,3

Гранулы сулфонилмочевины мгновенного выделения получены путем просева глипизида, моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и гликолата натрия на основе крахмала через сито №40 (в соответствии с требованиями Американского общества по испытанию материалов) с дальнейшим смешиванием порошков. Для гранулирования сухой смеси порошков использовался раствор PVP K-30 в воде. Полученные таким образом гранулы сушились до влажности не больше 3%. Затем эти гранулы пропускались через сито №25 (в соответствии с требованиями Американского общества по испытанию материалов). Наконец для получения готовых гранул эти гранулы смешивались с тальком и стеаратом магния. Способ приготовления сердцевины, содержащей бигуанид отсроченного выделения, включал просеивание гидрохлорида метформина и кроскармеллозы натрия через подходящее сито и смешивание их в миксере-грануляторе с большой частотой вращения. Затем сухая порошковая смесь гранулировалась с использованием 10% крахмальной пасты, после чего следовал помол во влажном состоянии в дробилке Fitz. Полученные таким способом гранулы сушились до влажности 3-4%. Затем сухие гранулы дробились в дробилке Fitz и пропускались через сито с размером ячейки 1,5 мм, после чего они пропускались через сито №16 (в соответствии с требованиями Американского общества по испытанию материалов). Затем гранулы гидрохлорида метформина смешивались с МКЦ, коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния, и полученная таким образом смесь со смазкой прессовалась на ротационной машине с использованием продолговатых фасонных штампов. Затем на таблетки в обычном чане для нанесения оболочек наносились оболочки с использованием раствора этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы в смеси с метанолом и дихлорметаном.

Затем сердцевина на основе бигуанида с отсроченным выделением смешивалась с 75 мг гранул сулфонилмочевины мгновенного выделения и инкапсулировалась в твердые желатиновые капсулы размера '0'. Состав на основе бигуанида с отсроченным выделением и 75 мг гранул сулфонилмочевины исследовались на растворение в буфере с уровнем рН 6,8 при 37±0,5°С в аппарате фармакопеи США типа II (с частотой вращения 75 оборотов в минуту). В Таблице 2 приводится профиль выделения для метформина, а в Таблице 3 приводится профиль выделения для глипизида. Время разрыва оболочки, нанесенной на сердцевину на основе бигуанида с выделением в импульсном режиме в заданное время, наблюдалось для 30 таблеток, которые испытывались на растворение. Было найдено, что таблетки раскрывались надежно приблизительно в интервале от 1 часа до 1, 3 часа после начала испытания на растворимость.

Таблица 2
Время, мин	Доля выделившегося метформина, % (± допустимое отклонение)
45	1±0,5
105	91±6,89
120	98±4,26

Таблица 3.
Время, мин	Доля выделившегося глипизида, % (± допустимое отклонение)
45	88±2,19

Таблетки испытывались в различных средах при различных уровнях рН и с использованием разных аппаратов, время раскрытия регистрировалось. В Таблице 4 приведены данные испытаний.

Таблица 4
№ п/п	Среда	Условия	Время раскрытия 6 таблеток (час, мин)
1.	рН 6,8	аппарат фармакопеи США, тип I, частота вращения 100 оборотов в мин	1,08; 1,25; 1,13; 1,16; 1,02; 1,12
2.	рН 6,8	аппарат фармакопеи США, тип I, частота вращения 100 оборотов в мин	1,04; 1,14; 1,18; 1,09; 1,09; 1,25
3.	РН 6,8	аппарат фармакопеи США, тип I, частота вращения 100 оборотов в мин	1,23; 1,05; 0,59; 1,12; 0,58; 1,25
4.	рН 6,8	аппарат фармакопеи США, тип I, частота вращения 100 оборотов в мин	1,18; 1,26; 1,24; 1,01; 1,12; 1,06
5.	рН 6,8	аппарат фармакопеи США, тип II, частота вращения 75 оборотов в мин	1,28; 1,30; 1,21; 1,17; 1,09; 1,03
6.	0,1 NHCl	аппарат фармакопеи США, тип II, частота вращения 75 оборотов в мин,	1,07; 1,18; 1,21; 1,10; 1,03; 1,30
7.	рН 6,8	аппарат фармакопеи США, тип II, частота вращения 50 оборотов в мин	1,02; 1,39; 1,28; 1,21; 1,03; 1,26
8.	0,1 NHCl	аппарат фармакопеи США, тип II, частота вращения 50 оборотов в мин	1,24; 1,10; 1,05; 1,12; 1,29; 0,50

Пример 2

Система раздельной доставки лекарственных средств по настоящему изобретению получена в соответствии с данными, приведенными в Таблице 5.

Таблица 5
Ингредиенты	Количество, мг	Массовая доля, %
А. Гранулы сулфонилмочевины мгновенного выделения -
Глипизид	5,0	6,67
Моногидрат лактозы	64,175	85,56
Гликолат натрия на основе крахмала	3,5	4,67
Поливинилпирролидон (PVP К-30)	1,5	2,0
Сульфат лаурила натрия (СЛН)	0,075	0,1
Стеарат магния	0,75	1,0
Всего	75	100,0
В. Сердцевина на основе бигуанида с отсроченным выделением
Сердцевина
Гидрохлорид метформина	500,0	83,33
Кроскармеллоза натрия (Ac-Di-Sol)	50,0	8,33
Простой крахмал кукурузы (в виде 10% крахмальной пасты)	17,0	2,83
Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ)	13,5	2,25
Коллоидный диоксид кремния	13,5	2,25
Стеарат магния	6,0	1,0
Всего	600,0	100,0
Оболочка
Этилцеллюлоза	42,0	Оболочка наносится до получения массы оболочки, составляющей 9,8% массы сердцевины
Гидроксипропилметилцеллюлоза	16,8

Гранулы сулфонилмочевины мгновенного выделения были получены путем просеивания глипизида, моногидрата лактозы и МКЦ через сито №40 (в соответствии с требованиями Американского общества по испытанию материалов) с последующим смешиванием порошков. Для гранулирования сухой порошковой смеси применялся раствор PVP K-30 и сульфата лаурила натрия в воде. Остальная часть технологии осталась такой же, что и в Примера 1. Сердцевины на основе бигуанида с отсроченным выделением также готовились по способу, приведенному в Примере 1.

Гранулы сулфонилмочевины мгновенного выделения (75 мг) смешивались с сердцевинами на основе бигуанида с отсроченным выделением, и смесь инкапсулировалась. Состав на основе бигуанида с отсроченным выделением и гранул сулфонилмочевины исследовался на растворение в буфере с уровнем рН 6,8 буферов при 37±0,5°С в аппарате фармакопеи США типа II (с частотой вращения 75 оборотов в минуту). В таблице 6 приводится профиль выделения для метформина, а в Таблице 7 приводится профиль выделения для глипизида. Время разрыва оболочки, нанесенной на сердцевину на основе бигуанида с выделением в импульсном режиме в заданное время, наблюдалось для 30 таблеток, которые испытывались на растворение. Было найдено, что таблетки раскрывались надежно приблизительно в интервале от 1 часа до 1,3 часа после начала испытания на растворимость.

Таблица 6
Время, мин	Доля выделившегося метформина, %
45	1
120	91±5,33

Таблица 7
Время, мин	Доля выделившегося глипизида, %
45	98±1,55

Таблетки по Примеру 2 настоящего изобретения испытывались в воде при различных уровнях рН и с использованием разных аппаратов, время раскрытия регистрировалось. В Таблице 8 приводятся данные испытаний.

Таблица 8
№ п/п	Среда	Условия	Время раскрытия 6 таблеток (час, мин)
1.	рН 6,8	аппарат фармакопеи США, тип I, частота вращения 100 оборотов в мин	1,15; 1,04; 1,16; 1,13; 1,21; 1,16
2.	рН 6,8	аппарат фармакопеи США, тип I, частота вращения 100 оборотов в мин	1,37; 1,18; 1,20; 1,12; 1,00; 1,15
3.	рН 6,8	аппарат фармакопеи США, тип I, частота вращения 100 оборотов в мин	1,02; 1,15; 1,07; 1,10; 1,15; 0,53
4.	0,1 NHCl	аппарат фармакопеи США, тип II, частота вращения 75 оборотов в мин	1,11; 1,10; 0,50; 0,58; 0,59; 0,45
5.	рН 6,8	аппарат фармакопеи США, тип II, частота вращения 50 оборотов в мин	1,00; 1,09; 0,55; 1,09; 1,09; 1,22
6.	0,1 NHCl	аппарат фармакопеи США, тип I, частота вращения 100 оборотов в мин	1,02; 1,00; 1,23; 1,23; 1,26; 1,01

Пример 3

Система раздельной доставки лекарственных средств по настоящему изобретению получена в соответствии с данными, приведенными в Таблице 9.

Таблица 9
Ингредиенты	Количество, мг	Массовая доля, %
А. Гранулы сулфонилмочевины мгновенного выделения
глибенкламид	5,0	6,67
Моногидрат лактозы	64,175	85,48
Гликолат натрия на основе крахмала	3,5	4,67
Поливинилпирролидон (PVP К-30)	1,5	2.0
Сульфат лаурила натрия (СЛН)	0,075	0,1
Стеарат магния	0,75	1,0
Всего	75	100,0
В. Сердцевина на основе бигуанида с отсроченным выделением
Сердцевина
Гидрохлорид метформина	500,0	83,33
Кроскармеллоза натрия (Ac-Di-Sol)	50,0	8,33
Простой крахмал кукурузы (в виде 10% крахмальной пасты)	17,0	2,83
Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ)	13,5	2,25
Коллоидный диоксид кремния	13,5	2,25
Стеарат магния	6,0	1,0
Всего	600,0	100,0
Оболочка
Этилцеллюлоза	42,0	Оболочка наносится до получения массы оболочки, составляющей 9,8% массы сердцевины
Гидроксипропилметилцеллюлоза	16,8

Система раздельной доставки лекарственных средств была приготовлена в соответствии с технологией, подобной технологии, описанной в Примере 2. Гранулы сулфонилмочевины мгновенного выделения (75 мг) смешивались с сердцевинами на основе бигуанида с отсроченным выделением, и смесь инкапсулировалась.

Состав на основе бигуанида с отсроченным выделением и гранулы сулфонилмочевины исследовались на растворимость. Профиль выделения для метформина подобен профилю, полученному в Примере 2. Исследования глибенкламида на растворимость проводились с использованием буфера Tris 0,025 M с уровнем рН 9,01 при 37±0,5°С в аппарате фармакопеи США типа II (при частоте вращения 50 оборотов в минуту); в Таблице 10 приводятся данные исследований.

Таблица 10
Время, мин	Относительная доля выделившегося глибенкламида, %
15	93±2,09
30	95±1,72
45	96±1,53

Пример 4

Система раздельной доставки лекарственных средств по настоящему изобретению получена в соответствии с данными, приведенными в Таблице 11.

Таблица 11
Ингредиенты	Количество, мг	Массовая доля, %
А. Гранулы мгновенного выделения
Розиглитазон малеат (эквивалентно 8 мг основания розиглитазона)	10,6	11,04
Моногидрат лактозы	78,09	81,25
Гликолат натрия на основе крахмала	4,5	4,69
PVP К-30	1,92	2,0
Стеарат магния	0,96	1,0
Всего	95,98	99,98
В. Сердцевина на основе бигуанида с отсроченным выделением
Сердцевина -
Гидрохлорид метформина	500,0	83,33
Кроскармеллоза натрия (Ac-Di-Sol)	50,0	8,33
Простой крахмал кукурузы (в виде 10% крахмальной пасты)	17,0	2,83
Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ)	13,5	2,25
Коллоидный диоксид кремния	13,5	2,25
Стеарат магния	6,0	1,0
Всего	600,0	100,0
Оболочка
Этилцеллюлоза	42,0	Оболочка наносится до получения массы оболочки, составляющей 9,8% массы сердцевины
Гидроксипропилметилцеллюлоза	16,8

Система раздельной доставки лекарственных средств была приготовлена в соответствии с технологией, подобной технологии, описанной в Примере 2. Гранулы розиглитазона малеата мгновенного выделения смешивались с сердцевинами на основе бигуанида с отсроченным выделением, и смесь инкапсулировалась.

Состав на основе бигуанида с отсроченным выделением и гранулы розиглитазона малеата исследовались на растворимость. Профиль выделения для метформина подобен профилю выделения, полученному в Примере 2. Исследования розиглитазона малеата на растворимость проводились с использованием 0,1 N HCl при 37±0,5°С в аппарате фармакопеи США типа (при частоте вращения 50 оборотов в минуту), результаты исследований приведены в Таблице 12.

Таблица 12
Время, мин	Относительная доля выделившегося розиглитазона, %
10	97±2,72
20	96±3,00
30	96±2,82

Пример 5

Для определения времени разрыва оболочки ин-виво сердцевина на основе бигуанида с отсроченным выделением по настоящему изобретению подвергалась радиологическому исследованию. В радиологических исследованиях использовались составы из Примера 2 с добавлением в сердцевину 25 мг сульфата бария. Сердцевины таблетки с метформином отсроченного выделения, содержащие сульфат бария, приготавливались согласно способу, описанному в Примере 1, при этом для обеспечения равномерного распределения по сердцевине сульфат бария смешивался с крахмальной пастой.

На шести здоровых мужчинах-добровольцах испытывалось влияние одиночной дозы. Перед введением лекарства субъекты голодали в течение ночи и в течение 4 часов после введения лекарства. За 2 часа до введения дозы и в течение 2 часов после ее введения запрещалось пить. Каждому испытуемому вместе с 240 мл питьевой воды вводилась одна сердцевина таблеток с метформином отсроченного выделения, содержащая сульфат бария. Через 4 часа после введения лекарства подавалась обычная пища. Рентген проводился через 30, 45, 60, 75 и 90 минут после введения дозы лекарства. В Таблице 13 приводится результат радиологического исследования.

Таблица 13
Доброволец № п/п	Положение таблетки, мин
30	45	60	75	90
1	Проксимальный участок тонкой кишки (таблетка цела)	Проксимальный участок тонкой кишки (таблетка цела)	Непонятно (таблетка цела)	Подреберная область ободочной кишки с левой стороны (таблетка цела)	Таблетка полностью исчезла
2	Таблетка не видна	Таблетка не видна	Таблетка не видна	Таблетка не видна	Таблетка не видна
3	Тонкая кишка (таблетка цела)	Тонкая кишка (таблетка цела)	Непонятно	Тонкая кишка (таблетка цела)	Таблетка полностью исчезла
4	Дно желудка (таблетка цела)	Пилорический отдел желудка (таблетка цела)	Пилорический отдел желудка (таблетка цела)	Пилорический отдел желудка (таблетка цела)	Проксимальная тощекишечная петля (распад таблетки)
5	Дистальный участок тощекишечной петли (таблетка цела)	Проксимальный участок подвзошной петли (таблетка цела)	Подвзошная петля (распад таблетки)	Подвзошная петля (распад таблетки)	Таблетка полностью исчезла
6	Пилорический отдел желудка (таблетка цела)	Пилорический отдел желудка (таблетка цела)	Изгиб между двенадцатиперстной кишкой и тощей кишкой (таблетка цела)	Дистальный участок двенадцатиперстной кишки (распад таблетки)	Таблетка полностью исчезла

Как видно из Таблицы 13, таблетка не наблюдалась у добровольца №2, что могло произойти ввиду недостаточного содержания сульфата бария в сердцевине. У четырех из пяти оставшихся добровольцев таблетка полностью распадалась через 90 минут, а у добровольца №4 таблетка через 90 минут отмечено начало распада таблетки.

Пример 6

Сравнительный пример 1

Этот пример иллюстрирует процесс оптимизации состава с целью надежного разрыва оболочки в определенное время.

Сердцевины таблетки готовились согласно составу, приведенному в Таблице 14. Время разрыва оболочки было задано равным 1 час.

Таблица 14
Ингредиенты	Количество, мг
Гидрохлорид метформина	500,0
Кроскармеллоза натрия (Ac-Di-Sol)	34,5
PVP K-90F	10,0
Стеарат магния	5,0
Всего	550,0

Описанные выше сердцевины покрывались составом из этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, растворенным в системе растворителя, состоящей из хлорида метилена и метанола в соотношении 4:1. Соотношение этилцеллюлозы к гидроксипропилметилцеллюлозе менялось с целью оценки его влияния на время разрыва оболочки. Когда соотношение составляло 9:2 и масса после нанесения оболочки увеличилась на 4% полной массы сердцевины, время разрыва оболочки составляло приблизительно 2 часа. Время разрыва оболочки можно уменьшить путем уменьшения массы наносимого состава оболочки. Однако при соотношении этилцеллюлозы к гидроксипропилметилцеллюлозе, равном 9:2, время разрыва оболочки было чувствительно к этому фактору, и это могло привести к изменению времени разрыва оболочки в результате изменения массы, наносимой в зависимости от партии. Было обнаружено, что при минимальном изменении массы в результате нанесения оболочки от 4% до 3% время разрыва оболочки уменьшалось до 45-60 минут. При увеличении относительного содержания гидроксипропилметилцеллюлозы время разрыва оболочки уменьшалось. Оценивались соотношения этилцеллюлозы к гидроксипропилметилцеллюлозе в диапазоне от 8:3 до 7:3, и неожиданно пришли к выводу, что при этих соотношениях время разрыва оболочки составляло приблизительно 1 час и что время разрыва оболочки не зависело от массы наносимой оболочки. Однако оболочка не разрывалась надежным образом, что ясно из результатов оценок времени разрыва оболочки при испытаниях на растворимость, приведенных в Таблице 15. Испытание проводилось в аппарате фармакопеи США типа II при уровне рН буфера, равном 6,8, и при частоте вращения 50 оборотов в минуту.

Таблица 15
Относительный прирост массы (%) при нанесении оболочки из этилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы с соотношением 7,5:3	Количество испытываемых таблеток	Время раскрытия, мин
9%	18	60, 53, 60, >135, 60, 58, 48, 50, >135, 50, 75, 55, 65, 64, 55, 55, 55, 48
11%	18	90, 71, 78, 80, >150, 79, 60, 66, 73, 60, 91,70, 76, 85, не раскрылась, 76, 76, не раскрылась
14,6%	6	66, 65, 78, 180, 86, 60

Видно, что в среднем время разрыва оболочки удовлетворяет заданному времени разрыва, которое равно приблизительно 1 часу, однако надежность разрыва низка, поэтому у некоторых таблеток разрыв оболочки чрезмерно долог. Для обеспечения надежности при разрыве оболочки и выделении лекарственного средства состав оболочки оставался неизменным, а состав сердцевины был оптимизирован, например, по образу составов, описанных в Примерах 1 и 2.

Сравнительный пример 2

Приводимый ниже пример взят из Примера 1 европейского патента 408496, который является эквивалентом IE 902533. Таблетки изготавливались в соответствии с составом, приведенным в Таблице 16.

Таблица 16
Ингредиенты	Количество, мг/таблетка
Сердцевина
Диклофенак натрия	50 мг
Поливинилпирролидон (сшитый)	100 мг
Хлорид натрия	50 мг
Аэрогель кремнезема (Aerosil® 200)	7 мг
Стеарат магния	3 мг
Оболочка
Ацетат целлюлозы (содержит 32 % ацетила)	31 мг
Ацетат целлюлозы (содержит 32,9% ацетила)	32,33 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза	3,33 мг

Составляющие сердцевины смешивались в барабанном миксере и спрессовывались в прессе для таблеток с применением 8 мм вогнутого штампа. Составляющие оболочки растворялись в смеси хлорида метилена и метанола. Этот раствор использовался для нанесения оболочки на сердцевины в псевдоожиженном слое. Путем нанесения оболочки на сердцевину были получены три различные партии с увеличением массы (относительно массы сердцевины) на 4% и 9,8%. В течение 48 часов таблетки сушились.

Таблетки, полученные в соответствии с эти составом, прошли испытание в 900 мл воды при 37°С, в Таблице 17 показано время раскрытия.

Таблица 17
Масса оболочки относительно массы сердцевины, %	Наблюдения	Заданное время раскрытия в соответствии с данными таблицы 1 Примера 1 патента IE 902533
4% (перед сушкой)	Одна таблетка раскрылась приблизительно через 45 минут. Остальные таблетки не раскрылись вплоть до 3 ч 20 минут	65 минут
4% (после сушки в течение 48 ч при 40°С)	Одна таблетка раскрылась приблизительно через 30 минут, а другая раскрылась приблизительно через 50 минут. Остальные таблетки не раскрылись вплоть до 2 ч 15 минут	65 минут
9,8%	Ни одна таблетка не раскрылась вплоть до 2 ч 56 минут	120 минут

Описанные выше наблюдения указывают на то, что таблетки, полученные в соответствии с составом, приведенным в патенте IE 902533, не отвечают заданному времени раскрытия и не обеспечивают надежного раскрытия, как об этом говорится в формуле изобретения приведенного патента.

Варианты изобретения, на которые во время описания делались ссылки, приведены только в качестве иллюстрации и не ограничивают объема изобретения.

1. Способ введения двух терапевтически активных антидиабетических лекарственных средств для лечения сахарного диабета, включающий оральное введение пациенту системы доставки антидиабетических лекарственных средств с разнесенным во времени действием, где первое терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство выбрано из сульфонил мочевины и метглитинидного аналога, которое выделяется сразу после орального введения системы доставки лекарства с разнесенным во времени действием, и второе терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство выбрано из бигуанидинового антидиабетического агента и тиазолидиндионового антидиабетического агента, которое выделяется в период времени от 1 до 4 ч, таким образом, что не более 10% активного компонента выделяется за 45 мин и, по крайней мере, 70% активного компонента за 2 ч.

2. Система раздельной доставки лекарственных средств с разнесенным во времени действием для лечения сахарного диабета или состояний, связанных с сахарным диабетом, включающая
а. первый состав, включающий первое терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство, выбранное из сульфонил мочевины и метглитинидного аналога, которое выделяется сразу после орального введения системы доставки лекарственных средств с разнесенным во времени действием, и
b. второй состав, включающий второе терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство, выбранное из бигуанидинового антидиабетического агента и тиазолидиндионового антидиабетического агента, которое выделяется в период времени от 1 до 4 ч, таким образом, что не более 10% активного компонента выделяется за 45 мин и, по крайней мере, 70% активного компонента за 2 ч

3. Система раздельной доставки лекарственных средств с разнесенным во времени действием по п.2, включающая гидрохлорид метформина и глипизид, массовое соотношение которых составляет 100:1.

4. Система раздельной доставки лекарственных средств с разнесенным во времени действием по п.3, включающая гидрохлорид метформина в количестве 500 мг и глипизид в количестве 5 мг.

5. Система раздельной доставки лекарственных средств с разнесенным во времени действием по п.2, включающая гидрохлорид метформина и глибенкламид, массовое соотношение которых составляет 100:1.

6. Система раздельной доставки лекарственных средств с разнесенным во времени действием по п.5, включающая гидрохлорид метформина в количестве 500 мг и глибенкламид в количестве 5 мг.

7. Система раздельной доставки лекарственных средств с разнесенным во времени действием по п.2, включающая второй состав, включающий композицию сердцевины, включающей терапевтически активное антидиабетическое лекарственное средство, которое представляет собой бигуанидиновый антидиабетический агент, набухающее средство и возможно водорастворимый состав (составы) для инициирования осмоса, и состав оболочки, включающий этилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, где массовая доля оболочки сердцевины находится в диапазоне приблизительно от 9 до 10% от массы сердцевины и массовое соотношение этилцеллюлозы к гидроксипропилметилцеллюлозе составляет 7,5:3.

8. Система раздельной доставки лекарственных средств с разнесенным во времени действием по п.7, отличающаяся тем, что заданное время находится в диапазоне от 1 до 4 ч, и 36 из 36 таблеток разрываются в пределах ±50% заданного времени.

9. Система раздельной доставки лекарственных средств с разнесенным во времени действием по п.8, заданное время выделения составляет приблизительно 70 мин.

10. Система раздельной доставки лекарственных средств с разнесенным во времени действием по п.7, отличающаяся тем, что набухающие средства выбираются из группы, состоящей из кроскармеллозы натрия, сшитого поливинилпирролидона и гликолата натрия на основе крахмала.

11. Система раздельной доставки лекарственных средств с разнесенным во времени действием по п.10, отличающаяся тем, что состав сердцевины дополнительно включает капиллярное средство, которое выбирают из микрокристаллической целлюлозы и коллоидного диоксида кремния.

12. Система раздельной доставки лекарственных средств с разнесенным во времени действием по п.11, отличающаяся тем, что состав сердцевины дополнительно включает крахмал.

13. Способ лечения сахарного диабета или состояний, связанных с сахарным диабетом человека, который включает применение системы раздельной доставки лекарственных средств с разнесенным во времени действием по п.2.