Фармацевтическое средство для нормализации кишечного биоценоза

Изобретение относится медицине и фармакологии и может быть использовано для нормализации микробиоценоза желудочно-кишечного тракта. Изобретение представляет собой фармацевтическое средство, содержащее биологически активную добавку Рекицен, рафтилозу Р-95, лактозу фармакопейную, МКЦ, желатин, аэросил, стеарат кальция при определенном соотношении компонентов. Изобретение обеспечивает создание средства, обладающего более высокой терапевтической активностью в отношении восстановления кишечного биоценоза у лиц с патологией толстого кишечника за счет сочетанного применения средств, регулирующих как рост и количество, так и активность бифидо-, лактобактерий и кишечной палочки.

 

Изобретение относится медицине, более точно к фармации, и может быть использовано для нормализации микробиоценоза желудочно-кишечного тракта. Под микробиоценозом желудочно-кишечного тракта понимают тот баланс микрофлоры, который обеспечивает нормальную работу кишечника. При нарушении микробиоценоза, например при уменьшении концентрации бифидобактерий и лактобацилл, в желудочно-кишечном тракте человека развивается дисбактериоз, сопровождающийся повышенной выработкой токсинов - продуктов жизнедеятельности патогенной микрофлоры, которые, обладая большой биологической активностью, наносят серьезный вред организму. Носитель биоценоза испытыват ощущение хронического недомогания, которое исчезает при устранении дисбактериоза. Устранение дисбактериоза сопровождается также и более успешной терапией острых и хронических заболеваний, таких как артрит, заболевания желчевыводящих путей и мочевыделительной системы, гепатита, заболеваний дыхательных путей, гнойные инфекции, гинекологические заболевания, постстрессовые заболевания, анемии, нарушения обменных процессов, половые расстройства.

Как правило, нормализацию микробиоценоза слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта осуществляют путем прямого действия на микрофлору производственных штаммов эубиотиков путем восполнения дефицита соответствующих ее представителей, вытеснения патогенных и избытка условно-патогенных микроорганизмов, а также опосредованной мобилизации местного иммунитета и обменных процессов продуктами распада бактериальных клеток, например, мурамилдипептидом (МДП) [Бондаренко В.М., Учайкин В.Ф., Мурашова А.О., Абрамов Н.А. Дисбиоз. Современные возможности профилактики и лечения. М., 1995; Щербаков И.Т. Патоморфология слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта при острых бактериальных, вирусных кишечных инфекциях и хронических колитах: Дис. докт. мед. наук, М., 1996].

Применение бактерийных препаратов в большинстве случав приводит к улучшению состава микрофлоры и клиническому выздоровлению. Недостатками существующих бактерийных препаратов является то, что их нужно применять длительно, поскольку коррекция микрофлоры наступает значительное медленнее, чем клиническое улучшение (Дорофейчук В.Г., Бейер Л.В., Сазонова Н.Е. и др. Лечение и профилактика дисбактериоза у детей. Методические рекомендации. М. - 1986). Для лечения патологии кишечного тракта широко используют бактериальные и иммунные биопрепараты. Однако использование бактериальных препаратов у некоторых пациентов невозможно ввиду их отрицательного воздействия.

В связи с этим при нарушениях микробиоценоза часто применяют не бактериальные препараты, энтеросорбенты, такие, например, как гидролизный лигнин (а.с. СССР N919186, БИ №28, 1983, патент РФ N2125463, кл. А61К 35/78, 1998). Недостатком применения лигнина является то, что он наряду с болезнетворными бактериями, токсинами, радионуклидами, тяжелыми металлами, шлаками и др. сорбирует и выводит из кишечника положительные микроорганизмы - сапрофиты, бифидобактерии и лактобактерии, сопровождающие человека в процессе его жизнедеятельности, что приводит к усилению дисбактериоза.

Для устранения дисбактериоза, а следовательно, и нарушения микробиоценоза известно использование лактулозы - дисахарида молочного сахара, молекула которого состоит из галактозы и фруктозы (Справочник "Лекарственные препараты и их применение (состав, свойства, применение, взаимодействие, противопоказания)" М.: "Сезам-маркетинг", 1998, с.423).

Лечебно-профилактические свойства лактулозы определяются тем, что она не переваривается в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, а проходит транзитом в толстый кишечник, где создает питательную среду для роста и развития бифидобактерий.

В пищевой промышленности лактулозу используют в качестве лечебно-профилактической добавки в детские смеси и диетические молочные продукты. Однако нормализующие свойства лауктулозы при нарушениях микробиоценоза недостаточно выражены, поскольку развитие бифидобактерий тормозится действием патогенной флоры.

В связи с этим применение энтеросорбентов углеводов для профилактики и лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта оказывает более выраженный эффект, чем изолированное применение каждого из них в отдельности.

В медицине известно совместное использование при дисбактериозах энтеросорбента - активированного угля, и углеводорода - сахарозы (см. Регистр лекарственных средств России. М.: Инфармхим, 1993, с.856, столбец 1).

Недостатком применения композиции активированного угля и сахарозы является то, что получаемая композиция подвержена повышенному микробному обрастанию из-за наличия в ней сахарозы - источника углерода, используемого обсеменяющей микрофлорой.

Ранее было установлено, что комплекс, состоящий из винных дрожжей, ферментированных в процессе их роста, пшеничных отрубей и минералов, обладает широким спектром оздоровительных эффектов. На основе этого средства была разработана биологически активная добавка «Рекицен», которая помимо энтеросорбционной активности обладает иммуномодулирующей, антитоксической и противовоспалительной активностью, восстанавливает микрофлору кишечника, активирует гуморальный иммунитет при тяжелом инфекционном процессе (ТУ 9295-003-05344371-2005. Свидетельство о государственной регистрации Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека №77.99.23.3.У.10675.9.05 от 27.09.2005 г.).

Известное средство получают путем культивирования микроорганизма на съедобном растительном (зерновом или соевом сырье), или молочном сырье, в качестве микроорганизма используют дрожжи Saccharamyces cerevisae (vini) ВКПМ Y-511.

Однако это известное средство оказывается не всегда эффективным у лиц с патологией толстого кишечника, поскольку указанный препарат поступает в толстый кишечник после воздействия на него ферментов и продуктов желудочно-кишечного тракта. Вследствие такой обработки значительная часть биологически активных веществ теряется, не обеспечивая бифидобактерии достаточным количеством материала для их размножения. Кроме того, Рекицен не обладает антибактериальной активностью, которая необходима для подавления роста патогенной флоры. Эти обстоятельства снижают эффективность применения препарата у лиц с серьезными нарушением биоценоза.

Технической задачей заявленного изобретения является создание средства, обладающего более высокой терапевтической активностью в отношении восстановления кишечного биоценоза у лиц с патологией толстого кишечника за счет сочетанного применения средств, регулирующих как рост и количество, так и активность бифидо-, лактобактерий и кишечной палочки.

Регулирование роста и количества бифидо- и лактобактерий, по нашему мнению, обеспечивается тем, что в предлагаемом препарате известные свойства используемых препаратов приобретают синергетический эффект. Этот синергизм проявляется в том, что Рикицен запускает процесс нормализации кишечной микрофлоры и стимулирует собственные защитные силы организма, а рафтилоза обеспечивает этой микрофлоре питательную среду. Как указывалось выше, неудачи в восстановлении биоценоза большинством известных препаратов обусловлены тем, что эти препараты инактивируются в пищеварительном тракте после прохождения через него, а в толстом кишечнике для бифидо- и лактобактерий не хватает питательных веществ.

Применение не усваиваемого олигосахарида - рафтилозы, представляющего собой продукт частичного гидролиза инулина - олигофруктозу, обеспечивает в толстом кишечнике достаточно субстрата для роста нормальной микрофлоры. Инулин относится к классу пищевых волокон и представляет собой полисахаридную цепочку, состоящую из фруктозных звеньев с концевой глюкозой. Инулин не усваивается организмом, но является необходимым для функционирования органов пищеварения. Инулин - это натуральный пищевой компонент, который содержится во многих растениях (пшеница, цикорий, топинамбур и др.). Олигофруктоза (рафтилоза) имеет нейтральный сладкий вкус, высокую растворимость, увлажняющую способность. Ее можно использовать в качестве заменителя сахара. Выявлена способность инулина и олигофруктозы улучшать липидный обмен, снижать уровень холестерина, увеличивать степень усвоения кальция. Инулин можно отнести к веществам, обладающим так называемым пребиотическим эффектом. Пребиотики, являясь баластным неусвояемым продуктом, оказывают позитивный оздоравливающий эффект на человека, стимулируя рост активности полезных бактерий в кишечнике, что, в свою очередь, приводит к угнетению патогенной микрофлоры.

Рафтилоза, являясь неусваиваемым олигосахаридом, не гидролизуется и не всасывается в верхней части желудочно-кишечного тракта, но при этом становится важным субстратом для полезных бактерий, обитающих в толстом кишечнике. Растворимость олигофруктозы превышает растворимость сахарозы, что, без сомнения, делает олигофруктозу самым растворимым диетическим волокном в мире. Олигофруктоза не кристаллизуется, не выпадает в осадок и не оставляет во рту сухого или крупинчатого вкусового ощущения. Олигофруктоза не разрушается при большинстве высокотемпературных процессов.

Многочисленные исследования показали, что прием в умеренных количествах рафтилозы приводит значительному увеличению (от 5 до 10 раз) полезных бифидобактерий в кишечном тракте. Одновременно происходит значительное уменьшение численности нежелательных бактерий. Это доказывает, что каждый прием в пищу олигофруктозы стимулирует метаболизм бифидобактерий и повышает их активность, что потенциально ведет к оздоровлению кишечника. Бифидобактерии участвуют в обеспечении устойчивости и защиты кишечника от агрессии посторонней микрофлоры, формировании иммунитета, дезактивации токсинов, выработки физиологически значимых соединений, усвоении компонентов пищи и др.

Поставленная техническая задача достигается за счет того, что средство для нормализации кишечного биоценоза, содержащее биологически активную добавку «Рекицен», дополнительно содержит рафтилозу Р-95, лактозу фармакопейную, МКЦ, желатин, аэросил, стеарат кальция при следующем содержании ингредиентов, мас.%:

Рекицен	60,0-61,500
Рафтилоза Р-95	23,0-25,0
Лактоза фармакопейная	0,9-1,1
МКЦ	9,0-11,0
Желатин	1,3-1,700
Аэросил А 380	0,9-1,1
Стеарат кальция	остальное

Реализация признаков и приемов заявленного изобретения позволяет в отличие от прототипа получить препарат, обладающий более высокой терапевтической активностью в отношении восстановления кишечного биоценоза за счет сочетанного применения средств, регулирующих рост и активность бифидум, лактобактерий и кишечной палочки.

Фармацевтическое средство для нормализации кишечного биоценоза получают следующим образом.

1. Высушенную, не подвергнутую биомассу пищевой добавки Рекицен-РД собирают в стерильную емкость из сплава, разрешенного для использования в пищевой промышленности, и определяют массу субстрата.

2. К полученной массе добавляют рафтилозу Р-95 и компоненты, необходимые для таблетирования субстрата: лактозу, МКЦ, желатин, аэросил М-200 и стеарат кальция в расчетных количествах при следующем соотношении компонентов:

Рекицен	60,0-61,500
Рафтилоза Р-95	23,0-25,0
Лактоза фармакопейная	0,9-1,1
МКЦ	9,0-11,0
Желатин	1,3-1,700
Аэросил А 380	0,9-1,1
Стеарат кальция	остальное

3. Полученную биомассу вместе с добавленными компонентами перемешивают, измельчают и таблетируют с помощью автоматических устройств.

Таблетки могут быть овальной или круглой формы с двояковыпуклыми поверхностями, цельными краями. Таблетка внутри и снаружи одинаковая. При разжевывании таблетки легко распадаются с образованием порошкообразных веществ. Цвет серый. Таблетка на срезе овальной формы с усеченными краями.

Пример 1.

1. Высушенную, не подвергнутую биомассу пищевой добавки Рекицен-РД собирают в стерильную емкость из сплава, разрешенного для использования в пищевой промышленности, и при взвешивании определяют массу субстрата 60 кг.

2. К полученной массе Рекицен-РД в количестве 60 кг добавляют рафтилозу Р-95 и компоненты, необходимые для таблетирования субстрата: лактозу, МКЦ, желатин, аэросил М-200 и стеарат кальция в следующих количествах:

Рафтилоза Р-95	23,0 кг
Лактоза фармакопейная	0,9 кг
МКЦ	9,0 кг
Желатин	1,3 кг
Аэросил А 380	0,9 кг
Стеарат кальция	остальное до 100 кг

3. Полученную биомассу вместе с добавленными компонентами перемешивают, измельчают и таблетируют с помощью автоматических устройств.

Таблетки могут быть овальной или круглой формы с двояковыпуклыми поверхностями, цельными краями. Таблетка внутри и снаружи одинаковая. При разжевывании таблетки легко распадаются с образованием порошкообразных веществ. Цвет серый. Таблетка на срезе овальной формы с усеченными краями.

Пример 2.

1. Высушенную, не подвергнутую биомассу пищевой добавки Рекицен-РД собирают в стерильную емкость из сплава, разрешенного для использования в пищевой промышленности, и при взвешивании определяют массу субстрата 61 кг.

2. К полученной массе Рекицен-РД в количестве 61 кг добавляют рафтилозу Р-95 и компоненты, необходимые для таблетирования субстрата: лактозу, МКЦ, желатин, аэросил М-200 и стеарат кальция в следующих количествах:

Рафтилоза Р-95	24 кг
Лактоза фармакопейная	1,0 кг
МКЦ	10,0 кг
Желатин	1,5 кг
Аэросил А 380	1,0 кг
Стеарат кальция	остальное до массы 100 кг

Пример 3.

1. Высушенную, не подвергнутую биомассу пищевой добавки Рекицен-РД собирают в стерильную емкость из сплава, разрешенного для использования в пищевой промышленности, и при взвешивании определяют массу субстрата 61,5 кг.

2. К полученной массе Рекицен-РД в количестве 61,5 кг добавляют рафтилозу Р-95 и компоненты, необходимые для таблетирования субстрата: лактозу, МКЦ, желатин, аэросил М-200 и стеарат кальция в следующих количествах:

Рафтилоза Р-95	25,0 кг
Лактоза фармакопейная	1,1 кг
МКЦ	11,0 кг
Желатин	1,700 кг
Аэросил А 380	1,1 кг
Стеарат кальция	остальное до 100 кг

3. Полученную биомассу вместе с добавленными компонентами перемешивают, измельчают и таблетируют с помощью автоматических устройств.

Таблетки могут быть овальной или круглой формы с двояковыпуклыми поверхностями, цельными краями. Таблетка внутри и снаружи одинаковая. При разжевывании таблетки легко распадаются с образованием порошкообразных веществ. Цвет серый. Таблетка на срезе овальной формы с усеченными краями.

Доказательства способности средства по изобретению восстанавливать биоценоз кишечника.

Пример 4. Больной К., 40 лет, обратился с жалобами на запоры (нерегулярный стул 1 раз в 2-3 дня), урчание, метеоризм, боли в кишечнике. Считает себя больным более 10 лет. Неоднократно лечился в стационаре. В стационаре на фоне традиционной антибиотикотерапии, энзимотерапии наступало улучшение, однако обычно через 2-3 месяца после выписки из больницы вновь наступало ухудшение. За 8 месяцев до поступления в стационар больной принимал в течение 1 месяца препарат Рекицен-РД. Отмечал кратковременное улучшение. Однако в дальнейшем наступало обострение заболевания.

При поступлении. Бактериологический анализ кала установил - кишечная палочка 1,2 млн (в норме 300-400 млн/г); роста лактобактерий не отмечено (в норме 10⁸-10⁹); роста бифидумбактерий нет (в норме 10⁷-10¹¹). Патогенной микрофлоры не обнаружено. Диагноз: дисбактериоз кишечника IV ст. Проведен курс лечения, заключающийся в приеме средства по заявленному изобретению в количестве 3-5 таблеток 3 раза в день во время еды. Таблетки разжевывались и запивались стаканом воды. Длительность лечения составила 21 день. Через пять дней после начала лечения отмечено начало улучшения общего состояния больного - прошли боли и метеоризм в кишечнике. Нормализация стула наступила на 15 день. В последующие дни стул был регулярный и оформленный. Через 20 дней проведена бактериограграмма: кишечная палочка 290 млн/г, рост лактобактерий - растут в разведении 10⁹, бифидумбактерии - в 10¹¹. Наблюдение через 6 и 12 месяцев не выявило патологии со стороны желудочно-кишечного тракта.

Пример 5.

Больной Б., 68 лет, обратился с жалобами на частый, жидкий стул до 3-6 раз в сутки, сопровождающийся метеоризмом и болями в кишечнике, которые имеются у него в течение последних 12 лет. Соблюдает строгую диету. Неоднократно лечился в стационаре. Однако ремиссия длилась не более 3-4 месяцев. Бактериограмма: кишечная палочка 25 млн/г, лактобактерии - нет, бифидумбактерии - нет. Проведен курс лечения в течение 30 дней. Больной принимал в первые 5 дней по 3 таблетки средства 3 раза в день во время еды. На 6 день количество таблеток на прием было увеличено до 5 штук. Через 1 неделю полностью оформленный стул. Количество дефекаций сократилось до 2 раз в день. Через 2 недели - стул однократный, оформленный. Исчез метеоризм, боли в кишечнике.

Бактериограмма через один месяц: кишечная палочка 250 млн/г, лактобактерии растут в разведении 10⁹, бифидумбактерии в 10¹¹. Больной перешел на обычный для здоровых людей режим питания. Периодические осмотры в течение 1 года не выявили рецидива заболевания.

Пример 6.

Больная Ф., 50 лет. Поступила с диагнозом - кишечный дисбактериоз 2-й степени. Жалобы на диспепсию, метеоризм, понос. Бактериограмма показала значительное снижение уровня бифидо- и лактофлоры, изменено количество эшерихий.

Проведено комплексное лечение с использованием препарата по изобретению в течение 4 недель. Положительная динамика через 6 дней. Исчез метеоризм, болевые ощущения, диспептические явления значительно уменьшились. Исследование кала через 3 недели выявило нормализацию лакто- и бифидобацилл. Стул однократный, оформленный. Больной рекомендован периодический прием средства по изобретению. При исследовании кала через 6 и 12 месяцев установлено сохранение нормальной бактериогаммы.

Таким образом, предлагаемый препарат показал высокую терапевтическую активность в тех случаях, когда традиционная терапия давала только краткосрочное улучшение.

Препарат можно использовать отдельно или в составе комплексной терапии.

Было обнаружено, что препарат активирует гуморальное звено иммунной системы и фагоцитоз (увеличивается концентрация иммуноглобулинов и поглотительной активности нейтрофилов), уменьшает явления лимфаденопатии и нормализует концентрацию интерлейкина - I бета. Полученные результаты свидетельствуют о противовоспалительном и иммунотропном его действии.

Препарат снижает уровень глюкозы в крови (при его увеличении), нормализует уровень холестерина и липопротеидов низкой плотности, а также увеличивает концентрацию липопротеидов высокой плотности, снижает всасывание липидов, что предотвращает развитие ожирения и атеросклероза. Ферментированные пищевые волокна, содержащиеся в препарате, препятствуют формированию рака толстого кишечника, рака молочных желез, рака предстательной железы.

Показания к применению и дозы

Препарат используется в качестве лечебного и профилактического средства практически здоровыми людьми. Его доза составляет у взрослых по 3-5 таблеток 3 раза в сутки во время еды в течение 30 суток или до нормализации состояния. Лицам, склонным к запорам, препарат рекомендуется принимать в первые 1-3 дня в обычной дозировке, а затем подбор дозы осуществляется индивидуально. Препарат разжевывают и запивают водой или другой жидкостью (не менее стакана на один прием препарата). Общее количество жидкости, потребляемое в сутки для взрослого, должно составлять не менее 2-2.5 л.

Препарат может быть рекомендован:

- при воздействии неблагоприятных экологических и производственных факторов (тяжелые металлы, ароматические углеводороды, радионуклиды);

- при повышенном риске формирования дисбактериоза, онкологических заболеваний, сахарного диабета, иммунной недостаточности;

- при заболеваниях желудочно-кишечного тракта (стоматиты, дисбактериоз, острые кишечные инфекции, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, гастриты, холециститы, гепатиты, энтериты, колиты, а также для нормализации стула, устранения изжоги, уменьшения метеоризма);

- при нарушениях обмена веществ (атеросклероз, ожирение, сахарный диабет, увеличение в крови атерогенных липопротеидов, гипергликемии, снижение антиоксидантного потенциала);

- при алкогольной интоксикации и алкогольной патологии;

- при воспалительной патологии кожи микробного происхождения;

- при использовании цитостатиков, антибиотиков, противотуберкулезных препаратов, а также лучевой терапии;

- в комплексной терапии вторичной иммунной недостаточности;

- для профилактики онкологической патологии толстого кишечника, предстательной железы, молочных желез.

Фармацевтическое средство для нормализации кишечного биоценоза, содержащее биологически активную добавку Рекицен, отличающееся тем, что дополнительно средство содержит рафтилозу Р-95, лактозу фармакопейную, МКЦ, желатин, аэросил, стеарат кальция при следующем содержании ингредиентов, мас.%:

Рекицен	60,0-61,500
Рафтилоза Р-95	23,0-25,0
Лактоза фармакопейная	0,9-1,1
МКЦ	9,0-11,0
Желатин	1,3-1,700
Аэросил А 380	0,9-1,1
Стеарат кальция	Остальное