Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях

Изобретение относится к области фармакологии и касается способа создания композиций для доставки лекарственных препаратов. Способ включает приготовление полимерной основы с тиксотропностью 75-98%, при этом в процессе выдерживания смеси через 2 часа после введения лекарственного препарата осуществляют забор пробы в объеме 100 г и проводят нагрузочные исследования. Для этого прогоняют пробу через трубку диаметром 0,6-1,0 см, длиной 10-14 см, при нагрузке 4,8-10,8 кг, и, если проба проходит через трубку в течение 4-140 сек, то процесс создания композиции считают законченным и эту композицию используют для доставки лекарственного препарата. Изобретение обеспечивает адресную доставку лекарственных препаратов. 8 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к фармацевтическим композициям для обеспечения адресной доставки лекарственных препаратов к опухолям, расположенным в полостях организма (опухоли прямой кишки, ротоглотки, урогенитальные опухоли и т.д.), включающим водорастворимые полисахариды и лекарственный препарат (препараты), и может применяться в проктологии, урологии, гинекологии, хирургии, онкологии.

Композиция по настоящему изобретению позволяет создать высокую концентрацию лекарственного препарата в опухоли, обеспечить пролонгированную адресную доставку лекарственного препарата и длительное, требуемое по медицинским показаниям, его нахождение в очаге поражения, а также уменьшить токсическое воздействие препарата на организм за счет уменьшения его нахождения в крови, что позволяет избежать или существенно сократить нежелательные явления от химиотерапевтического лечения, улучшить переносимость лечения и качество жизни больного.

Известна композиция, содержащая метронидазол, альгинат натрия, диметилсульфоксид при соотношении, мас.%, 12-22:4-6:2 и воду для ректального введения (по способу лечения рака прямой кишки, патент РФ 2234318, МПК А61К 31/41, опубл. 2004 г.).

Наиболее близкой является композиция для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях, включающая приготовление полимерной основы путем введения полимера при постоянном помешивании в дистиллированную воду, выдерживание в течение 12-24 часа при температуре 22-30°С, введение лекарственных препаратов, перемешивание смеси в течение 45-90 минут на тихоходной мешалке (Диссертация на соиск. уч. степени к.т.н. Коровиной М.А. Разработка технологии получения лечебных текстильных материалов для хирургии и онкологии. Москва, 2000, с.78-79., Приложение №8).

Недостатком известных способов является то, что при цикле напряжения - разгрузки эти лечебные композиции не сохраняют необходимую тиксотропность восстановления структуры. Напряжение возникает при механическом введении под давлением (продавливании) композиции с помощью механического прибора (шприц, катетер, клизма) при введении в полость и может привести к изменению заданных параметров лечебной композиции. Полимерная основа создаваемых лечебных композиций даже при строго определенной концентрации сухого продукта - альгината натрия может отличаться по своим свойствам, что не обеспечивает удержание лекарственного препарата в полости, необходимое по терапевтическим показаниям для достижения лучшего лечебного эффекта.

В соответствии с этим поставлена задача - устранение указанных недостатков и создание лечебной композиции с реологическими характеристиками, обеспечивающими возможность адресной доставки и удержания в полости, необходимое в полости в течение 3-8 часов.

Для этого в способе создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях, включающем приготовление полимерной основы путем введения полимера при постоянном перемешивании в дистиллированную воду, выдерживание в течение 12-24 часов при температуре 22-30°С, введение лекарственных препаратов, перемешивание смеси в течение 45-90 минут на тихоходной мешалке, предложено готовить полимерную основу с тиксотропностью 75-98%. При этом в процессе выдерживания смеси через 2 часа после введения лекарственного препарата необходимо осуществлять забор пробы в объеме 100 г и проводить нагрузочные исследования. Для этого прогоняют пробу через трубку диаметром 0,6-1,0 см, длиной 10-14 см, при нагрузке 4,8-10,8 кг, и, если проба проходит через трубку в течение 4-140 сек, считают процесс создания композиции законченным и эту композицию используют для доставки лекарственного препарата при лечении.

Кроме того, предложено выбирать полимерную основу из группы солей полисахаридов или из смеси солей полисахаридов.

Так же, в качестве полимерной основы для композиционной смеси можно использовать альгинат натрия и натриевую соль сукцината хитозана в соотношении 70:30.

В качестве лекарственного препарата предлагается использовать смесь - метронидазола 6-10 мас.% и димексида 1,8-2,2 мас.%; или 5-фторурацил 0,5-2,5 мас.%; или 5-фторурацил и 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцината при соотношении между ними 5:1; или дезоксирибонуклеат натрия 0,22-0,26 мас.%; или смесь дезоксирибонуклеата натрия 0,22-0,26 мас.% и лидокаина 1,7-2,2 мас.%.

Выбранная реологическая характеристика композиции (тиксотропность), позволяют существенно снизить используемую концентрацию препарата по сравнению с прототипом, т.к. композиция располагается локально по отношению к очагу поражения (опухоль, прилежащие ткани), куда препарат адресно поступает. Это позволит при реализации проекта снизить по сравнению с прототипом концентрацию метронидазола в композиции с 12-22 мас.%, до 6-10 мас.% без снижения лечебного эффекта, но со снижением токсического воздействия на пациента.

Композиция может готовиться как ex tempore, так и заранее, используясь как в нестерильном виде, так и в стерильном после гамма-стерилизации.

Выбранные полимеры - натриевая соль альгиновой кислоты и натриевая соль сукцината хитозана за счет варьирования концентрации в композиции могут использоваться как самостоятельно (альгинат натрия), так и в смеси (70% альгината натрия и 30% соли сукцината хитозана), причем они обеспечивают дополнительное положительное воздействие композиции за счет гемостатических, репарирующих, бактериостатических и анестезирующих свойств используемых полимеров, относящихся к пролекарствам.

Мягкая гелевая основа композиции не травмирует слизистую полостей, прекрасно проникая, обволакивая мелкие неровности, способствуя снятию воспаления и болевого синдрома.

Лечебная композиция должна проходить 100 мл гидрогелевой лечебной композиции через трубку диаметра 0,6-1,0 см длиной 10-14 см при нагрузке 4,8-10,8 кг в течение 4-140 сек. Указанные параметры определяются областью использования композиции и способом ее введения, а также медицинскими показаниями, требуемым снижением болевого эффекта при введении, заданным медицинскими показаниями объемом вводимой композиции (в мочевой пузырь - 10-25 мл через шприц или катетер, прямая кишка - 50-200 мл через шприц Жане с выводящим катетером, диаметром 0,6-1,0 см и длиной 10-15 см) в зависимости от расположения опухоли в полости и т.д.

Если время прохождения лечебной композиции меньше 4 с, то в композицию добавляют навеску полисахарида, а если время больше 140 сек, то в композицию добавляют дистиллированную воду.

Соотношение компонентов альгинат натрия - натриевая соль сукцината хитозана 70:30 позволяет получить гомогенную систему, стабильную при приготовлении и перемешивании. Такое соотношение компонентов позволяет получить нужные реологические параметры композиции и сделать ее более экономичной исходя из соотношения цен альгинат - хитозан.

Добавление к альгинату натрия сукцината хитозана обеспечивает анальгезирующий и бактерицидный эффект. Композиция, содержащая в качестве полимерной основы только альгинат натрия, противоопухолевыми и анальгезирующими свойствами не обладает (Жоголев К.Д. и др. Разработка и изучение некоторых лекарственных форм препаратов на основе хитозана. // Материалы Шестой Международной конференции «Новые достижения в исследовании хитина и хитозана. М., издательство ВНИРО, 2001 г.).

Лекарственные препараты как водорастворимые, так и малорастворимые, вводимые в композицию в качестве активного вещества в концентрации до 10 мас.%, оказывают свойственное им лечебное воздействие адресно и пролонгировано (например, 5-фторурацил как цитостатик при химиотерапии, метронидазол как радиомодификатор) в самостоятельной терапии этими активными веществами или в комплексном лечении.

Гелевая композиция не имеет запаха, окрашивающих свойств, является термореверсивной при переходе из гелеобразного состояния при комнатной температуре к гелсобразному состоянию при температуре тела, что достигается за счет ее тиксотропных свойств, не травмирует внутренней биологической поверхности, проникая в мелкие неровности эпителиальных тканей, обеспечивает адресную доставку высокой концентрации ЛП к очагам поражения, расположенным в полостях, и пролонгацию действия за счет сохранения высокой концентрации ЛП в течение нескольких часов, хорошо удерживается в полости за счет соблюдения вязкостных свойств, не приводя к появлению у пациента тенезмов, что дает возможность удерживать ее в течение длительного времени. Эффективность композиции возрастает за счет гемостатических и репаративных свойств солей альгиновой кислоты, антимикробных, местноанестезирующих свойств солей сукцината хитозана.

Пример 1.

Приготавливают полимерную основу. При постоянном помешивании вводят навеску натриевой соли альгиновой кислоты (альгинат натрия), выдерживают при комнатной температуре в течение 14 часов и определяют на приборе «Реотсст-2», цилиндры типа S/S₁, степень ее тиксотропности. В полимерную основу, степень тиксотропности которой составляет 80%, вводят метронидазол 6 мас.% и димексид 2 мас.% и перемешивают смесь 60 мин на тихоходной мешалке.

Проводят нагрузочное исследование. Пробу смеси в объеме 100 г прогоняют через трубку диаметром 0,8 см длиной 10 см при нагрузке 6,0 кг. Проба прошла через трубку в течение 30 сек, следовательно, лечебная композиция имеет необходимые реологические характеристики и пригодна для адресной доставки лекарственных препаратов в полость организма.

Пример 2.

Приготавливают полимерную основу. При постоянном помешивании вводят навески натриевой соли альгиновой кислоты (альгинат натрия) и натриевой соли сукцината хитозана, выдерживают при комнатной температуре в течение 20 часов и определяют на приборе «Реотест-2», цилиндры типа S/S₁, степень ее тиксотропности. В полимерную основу, степень тиксотропности которой составляет 87%, вводят 5-фторурацил 1 мас.% и перемешивают смесь 80 мин на тихоходной мешалке.

Проводят нагрузочное исследование. Пробу смеси в объеме 100 г прогоняют через трубку диаметром 1,0 см длиной 14 см при нагрузке 10,8 кг. Проба прошла через трубку в течение 45 сек, следовательно, лечебная композиция имеет необходимые реологические характеристики и пригодна для адресной доставки лекарственных препаратов в полость организма.

Пример 3.

Приготавливают полимерную основу. При постоянном помешивании вводят навеску натриевой соли альгиновой кислоты (альгинат натрия), выдерживают при комнатной температуре в течение 16 часов и определяют на приборе «Реотест-2», цилиндры типа S/S₁ степень ее тиксотропности. В полимерную основу, степень тиксотропности которой составляет 95%, вводят 5-фторурацил 2,5 мас.% и перемешивают смесь 50 мин на тихоходной мешалке.

Проводят нагрузочное исследование. Пробу смеси в объеме 100 г прогоняют через трубку диаметром 0,8 см длиной 14 см при нагрузке 4,8 кг. Проба прошла через трубку в течение 15 сек, следовательно, лечебная композиция имеет необходимые реологические характеристики и пригодна для адресной доставки лекарственных препаратов в полость организма.

Пример 4.

Приготавливают полимерную основу. При постоянном помешивании вводят навеску натриевой соли альгиновой кислоты (альгинат натрия), выдерживают при комнатной температуре в течение 12 часов и определяют на приборе «Реотест-2», цилиндры типа S/S₁ степень ее тиксотропности. В полимерную основу, степень тиксотропности которой составляет 90%, вводят дезоксирибонуклеат натрия 0,25 мас.% и лидокаин 2,0 мас.% и перемешивают смесь 45 мин на тихоходной мешалке.

Проводят нагрузочное исследование. Пробу смеси в объеме 100 г прогоняют через трубку диаметром 0,8 см длиной 10 см при нагрузке 4,8 кг. Проба прошла через трубку в течение 15 сек, следовательно, лечебная композиция имеет необходимые реологические характеристики и пригодна для адресной доставки лекарственных препаратов в полость организма.

Пример 5.

Приготавливают полимерную основу. При постоянном помешивании вводят навеску натриевой соли альгиновой кислоты (альгинат натрия), выдерживаем при комнатной температуре в течение 12 часов и определяют на приборе «Реотест-2», цилиндры типа S/S₁ степень ее тиксотропности. В полимерную основу, степень тиксотропности которой составляет 95%, вводят дезоксирибонуклеат натрия 0,25 мас.% и перемешивают смесь 45 мин на тихоходной мешалке.

Проводят нагрузочное исследование. Пробу смеси в объеме 100 г прогоняют через трубку диаметром 0,8 см длиной 10 см при нагрузке 4,8 кг. Проба прошла через трубку в течение 12 сек, следовательно лечебная композиция имеет необходимые реологические характеристики и пригодна для адресной доставки лекарственных препаратов в полость организма.

Композиция, созданная по предлагаемому способу, может содержать в своем составе высокую, требуемую по медицинским показаниям, концентрацию лекарственного препарата (препаратов) ЛП. Это обеспечивает поступление непосредственно к очагу поражения высокой концентрации водорастворимых и малорастворимых препаратов, что приводит к пролонгированному поступлению лекарственных препаратов в опухоль и прилежащие ткани, происходящему за счет набухания и биодеструкции полимерной основы, определяемой как свойствами полимеров, так и первоначальной вязкостью системы.

1. Способ создания композиции для доставки лекарственного препарата в полости организма при заболеваниях, включающий приготовление полимерной основы путем введения полимера при постоянном перемешивании в дистиллированную воду, выдерживание в течение 12-24 ч при температуре 22-30°С, введение лекарственных препаратов, перемешивание смеси в течение 45-90 мин на тихоходной мешалке, отличающийся тем, что готовят полимерную основу с тиксотропностью 75-98%, а в процессе выдерживания смеси через 2 ч после введения лекарственного препарата осуществляют забор пробы в объеме 100 г и проводят нагрузочные исследования, для чего прогоняют пробу через трубку диаметром 0,6-1,0 см, длиной 10-14 см, при нагрузке 4,8-10,8 кг, и, если проба проходит через трубку в течение 4-140 с, считают процесс создания композиции законченным и эту композицию используют для доставки лекарственного препарата при лечении.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что выбирают полимерную основу из группы солей полисахаридов.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что выбирают полимерную основу из смеси солей полисахаридов.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве полимерной основы для композиционной смеси используются альгинат натрия и натриевая соль сукцината хитозана в соотношении 70:30.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве лекарственного препарата используют смесь метронидазола 6-10 мас.% и димексида 1,8-2,2 мас.%.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве лекарственного препарата используют 5-фторурацил 0,5-2,5 мас.%.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве лекарственного препарата используют 5-фторурацил и 3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцината при соотношении между ними 5:1.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, в качестве лекарственного препарата используют дезоксирибонуклеат натрия 0,22-0,26 мас.%.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, в качестве лекарственного препарата используют смесь дезоксирибонуклеата натрия 0,22-0,26 мас.% и лидокаина 1,7-2,2 мас.%.