Способ получения аминокислот, применяемых в синтезе модуляторов пептидных рецепторов

Авторы патента:

КУМАР К. Селва (IN)

МЭТХАР Арвинд (US)

C07F5/02 - соединения бора

C07C229/36 - по меньшей мере одна аминогруппа и одна карбоксильная группа связаны с одним и тем же атомом углерода углеродного скелета

Владельцы патента RU 2352573:

БРИСТОЛ-МАЕРС СКВИББ КОМПАНИ (US)

Настоящее изобретение описывает способы получения новых интермедиатов, пригодных для синтеза аминокислот, применяемых для получения модуляторов пептидных рецепторов, например агонистов или частичных агонистов таких пептидных рецепторов. Такие модуляторы пептидных рецепторов включают, например, модуляторы рецепторов глюкагоноподобного пептида, применимые для облегчения диабетического состояния. 3 н.п. ф-лы.

ОБЛАСТЬ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к способу, пригодному для получения интермедиатов в синтезе аминокислот, применимых для приготовления модуляторов пептидных рецепторов, например агонистов или частичных агонистов таких пептидных рецепторов. Такие модуляторы пептидных рецепторов включают, например, модуляторы рецепторов гдюкагоноподобного пептида - 1, применимые для облегчения диабетического состояния.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Целесообразно создать модуляторы пептидного рецептора, которые можно было бы применять для воздействия на нативную активность такого рецептора и, таким образом, для воздействия на биологические пути, в которых участвует такой рецептор.

Например, GLP-1 представляет собой важный кишечный гормон с функцией регуляции метаболизма глюкозы и желудочно-кишечной секреции и метаболизма. Найдено, что он является очень мощным и эффективным стимулятором высвобождения инсулина. Следовательно, целесообразно получить модуляторы пептидных рецепторов, например рецептора GLP-1, который влияет на нативную активность рецептора, вызывая заданный биологический отклик.

Таким образом, настоящее изобретение заключается в новом способе получения интермедиатов синтеза аминокислоты, которую можно применять для приготовления модуляторов пептидных рецепторов, например модуляторов рецептора GLP-1, включая агонисты или частичные агонисты.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения Формулы I:

причем этот способ включает стадии:

метилирование 3-этилфенола с образованием 3-этиланизола;

бромирование 3-этиланизола в пара-положение к метоксигруппе с образованием 4-бром-3-этиланизола; превращение 4-бром-3-этиланизола, причем это превращение включает (а) реакцию 4-бром-3-этиланизола с н-бутиллитием с образованием литиевой соли соответствующего аниона 4-бром-3-этиланизола; (б) реакцию литиевой соли аниона 4-бром-3-этиланизола с триэтилборатом; и (в) гашение (нейтрализацию) водным раствором кислоты.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения Формулы (I):

который включает стадии:

метилирование 3-этилфенола с образованием 3-этиланизола путем взаимодействия смеси 3-этилфенола и карбоната калия с метилиодидом;

бромирование указанного 3-этиланизола в пара-положение к метоксигруппе при взаимодействии с N-бромсукцинимидом с образованием 4-бром-3-этиланизола;

превращение указанного 4-бром-3-этиланизола, которое включает (а) реакцию 4-бром-3-этиланизола с н-бутиллитием с образованием литиевой соли соответствующего аниона 4-бром-3-этиланизола; (б) реакцию литиевой соли аниона 4-бром-3-этиланизола с три-н-бутилборатом; и (в) нейтрализацию 1.5 N водным раствором соляной кислоты в соответствии со схемой 1:

Схема 1

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу получения соединения Формулы II:

причем этот способ включает стадии:

метилирование 3-этилфенола с образованием 3-этиланизола;

бромирование 3-этиланизола в пара-положение к метоксигруппе с образованием 4-бром-3-этиланизола;

превращение 4-бром-3-этиланизола, это превращение включает (а) реакцию 4-бром-3-этиланизола с н-бутиллитием с образованием литиевой соли соответствующего аниона 4-бром-3-этиланизола; (б) реакцию литиевой соли аниона 4-бром-3-этиланизола с три-н-бутилборатом; и (в) гашение (нейтрализацию) водным раствором кислоты;

реакция полученной 2-этил-4-метоксифенилбороновой кислоты с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты и соответствующим образом защищенной аминокислоты - тирозина - в присутствии палладиевого катализатора (реакция Сузуки); и

снятие защитной группы с карбоксильной группы полученной бифениламинокислоты с образованием аминозащищенной аминокислоты, пригодной для введения в модулятор пептидного рецептора;

снятие защиты с аминогруппы в обычных условиях.

Соединение Формулы II можно также получить по схеме 2, представленной ниже:

Схема 2

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способам получения интермедиатов синтеза аминокислоты, которую можно применять для приготовления модуляторов пептидных рецепторов, например модуляторов рецептора GLP-1, включая агонисты или частичные агонисты.

Такие модуляторы пептидных рецепторов можно применять для воздействия на нативную активность такого рецептора и тем самым влиять на биологические пути, в которых участвует такой рецептор. Например, GLP-1 является важным кишечным гормоном с функцией регуляции метаболизма глюкозы и желудочно-кишечной секреции и метаболизма, и найдено, что он является очень мощным и эффективным стимулятором высвобождения инсулина.

Способы по настоящему изобретению применимы для получения соединения Формулы I:

которое применимо для синтеза аминокислот Формулы II:

Соединения Формулы II пригодны для получения модуляторов пептидных рецепторов.

Пример 1

Синтез (2-этил-4-метокси)фенилбороновой кислоты

(2-этил-4-метокси)фенилбороновую кислоту (Формула I) получают как показано на Схеме 1: (1) метилирование 3-этилфенола с образованием 3-этиланизола; (2) бромирование 3-этиланизола в пара-положение к метоксигруппе с образованием 4-бром-3-этиланизола; (3) превращение 4-бром-3-этиланизола, причем это превращение включает (а) реакцию 4-бром-3-этиланизола с н-бутиллитием с образованием литиевой соли соответствующего аниона 4-бром-3-этиланизола; (б) реакцию литиевой соли аниона 4-бром-3-этиланизола с триэтилборатом; и (в) гашение (нейтрализацию) водным раствором кислоты.

В частности, к смеси 3-этилфенола (50 г, 0.4 моль, чистота 98%, Fluka) и K₂СО₃ (283 г, 2.05 моль) прибавляют метилиодид (290 г, 2.05 моль). Реакционную смесь переносят в автоклав и кипятят при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтруют через слой целлита. Целит промывают ацетоном и объединенные фильтрат и промывные жидкости упаривают. Продукт растворяют в DCM (хлористом метилене), фильтруют и упаривают досуха. Выход 50 г, 90% (жидкость коричневого цвета).

3-Этиланизол (50 г, 0.3676 моля) и N-бромсукцинимид (72 г, 0.4 моль) в ацетонитриле (1 л) перемешивают 8 часов в темноте при RT (комнатной температуре). Реакционную смесь упаривают при температуре ниже 40°С и полученный остаток снова растворяют в CCl₄ и фильтруют. Фильтрат упаривают и продукт очищают фракционной перегонкой. Выход: 35 г, 43% (жидкость бледно-желтого цвета).

Раствор 4-бром-3-этиланизола (94 г, 0.437 моль) в ТГФ (900 мл) охлаждают до -78°С. При этой же температуре по каплям прибавляют н-бутиллитий (249 мл, 0.55 моль). Продолжают перемешивание при -78°С еще в течение 1 часа. При -78°С медленно, в течение 1 часа, прибавляют три-н-бутилборат (177 мл, 0.655 моль). Охлаждающую баню убирают, реакционную смесь оставляют нагреваться до 0°С и при этой температуре добавляют (нейтрализуют) 1.5 N соляную кислоту. Органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом и объединенные органические вытяжки промывают рассолом и упаривают. Полученный остаток перемешивают в петролейном эфире в течение 30 минут. Образующийся осадок отфильтровывают и сушат в вакууме. Выход 65 г, 82% (твердое вещество белого цвета).

Схема 1

Пример 2

Синтез аминокислоты

Полученную (2-этил-4-метокси)фенилбороновую кислоту используют для получения аминокислоты Формулы II по схеме 2:

Схема 2

Пример 3

Синтез модуляторов пептидного рецептора

Модуляторы пептидного рецептора, которые можно получать таким образом с применением соединения Формулы II (Пример 2), включают модулятор GLP-1 рецептора Формулы III:

где

X_aa1 обозначает Н;

Х_аа2 обозначает Aib;

Х_аа3 обозначает Е;

Х_аа4 обозначает G;

Х_аа5 обозначает N;

Х_аа6 обозначает L-α-Me-Ph (2-фтор);

Х_аа7 обозначает Т;

Х_аа8 обозначает S;

Х_аа9 обозначает D;

Х_аа10 обозначает соединение Формулы II; и

X_aa11 обозначает 4-(2'-метилфенил)-3-пиридилаланин-NH₂.

Вышеприведенные сокращенные обозначения аминокислот представляют собой сокращения, общепринятые в уровне техники.

Модуляторы пептидных рецепторов, полученные из интермедиата, синтезированного способом по настоящему изобретению, можно получать любым подходящим способом, известным специалисту в области химии пептидов. Например, пептиды можно синтезировать постадийно на нерастворимом полимерном носителе (также называемом полимер или смола), начиная с С-конца пептида. Синтез начинают, добавляя С-концевую аминокислоту пептида к полимеру (к смоле) с образованием амидной или сложноэфирной связи. Это способствует последующему высвобождению полученного в результате пептида в виде С-концевого амида или карбоновой кислоты соответственно. Или же, в тех случаях, когда имеется С-концевой аминоспирт. С-концевой остаток можно присоединять к полимеру 2-метокси- 4-алкоксибензилового спирта (SASRIN™, Bachem Bioscience, Inc., King of Prussia, PA) no данному описанию, и по завершении сборки пептидной последовательности полученный пептидный спирт высвобождается под действием LiBH₄ в ТГФ (см. выше J.M.Stewart and Young, p.92). Также можно применять пептидные синтезаторы, например усовершенствованный пептидный синтезатор Advanced Chemtech Multiple Peptide Synthesizer (MPS96) или пептидный синтезатор фирмы Applied Biosystems Inc. (ABI 433A).

В данном описании могут применяться следующие сокращения:

Ph = фенил	DCM = хлористый метилен
Bn = бензил	н-BuLi = н-бутиллитий
i-Bu - изобутил	Pd/C = палладий на угле
i-Pr = изопропил	TEA = триэтиламин
Me = метил	мин = минута (минуты)
Et = этил	час = час(ы)
Pr = н-пропил	л = литр
Bu = бутил	мл = миллилитр
TMS (ТМС) = триметилсилил	мкл = микролитр

EtsO = диэтиловый эфир	г = грамм(ы)
НОАс или АсОН = уксусная кислота	мг = миллиграмм(ы)
MeCN = ацетонитрил	моль = моль (моли)
ДМФА = N,N-диметилформамид	моль = миллимоль (миллимоли)
EtOAc = этилацетат	мэкв = миллиэквивалент
THF = тетрагидрофуран	rt (RT) = комнатная температура
TFA (ТФК) - трифторуксусная кислота	нас. = насыщенный
NMP = N-метилпирролидон	волн. = водный
LiBH₄ = борогидрид лития	т.пл. = температура плавления
DIEA = диизопропилэтиламин	Bip = бифенилаланин
FMOC = флуоренилметоксикарбонил

Вос или ВОС = трет-бутоксикарбонил

NBS = N-бромсукцинимид

ТСХ (TLC) = тонкослойная хроматография

HPLC (ВЭЖХ) = высокоэффективная жидкостная хроматография

LC/MS = высокоэффективная жидкостная хроматография/масс-спектрометрия

MS или Mass Spec = масс-спектрометрия

ЯМР (NMR) = ядерный магнитный резонанс

Специалист в области химии пептидов понимает, что аминокислотные остатки встречаются как в виде D, так и в виде L изомеров и что настоящее изобретение включает применение любого из них либо смеси изомеров аминокислотных остатков, введенных в синтез пептидов по данному изобретению.

Объем настоящего изобретения не ограничивается конкретными описанными вариантами изобретения, которые предполагаются единственно в качестве иллюстрации отдельных аспектов изобретения. Функционально эквивалентные способы и компоненты, помимо показанных и представленных в данном описании, будут очевидны для специалистов в данной области техники из представленного выше описания. Предполагается, что такие модификации входят в объем формулы изобретения.

1. Способ получения соединения формулы I

который включает стадии:
метилирование 3-этилфенола с образованием 3-этиланизола;
бромирование указанного 3-этиланизола в пара-положение к метоксигруппе с образованием 4-бром-3-этиланизола;
превращение указанного 4-бром-3-этиланизола, которое включает (а) реакцию 4-бром-3-этиланизола с н-бутиллитием с образованием литиевой соли соответствующего аниона 4-бром-3-этиланизола; (б) реакцию литиевой соли аниона 4-бром-3-этиланизола с триэтилборатом; и (в) нейтрализацию водным раствором кислоты.

2. Способ получения соединения формулы I

который включает стадии:
метилирование 3-этилфенола с образованием 3-этиланизола путем взаимодействия смеси 3-этилфенола и карбоната калия с метилиодидом;
бромирование указанного 3-этиланизола в пара-положение к метоксигруппе при взаимодействии с N-бромсукцинимидом с образованием 4-бром-3-этиланизола;
превращение указанного 4-бром-3-этиланизола, которое включает (а) реакцию 4-бром-3-этиланизола с н-бутиллитием с образованием литиевой соли соответствующего аниона 4-бром-3-этиланизола; (б) реакцию литиевой соли аниона 4-бром-3-этиланизола с три-н-бутилборатом; и (в) нейтрализацию 1,5 N водным раствором соляной кислоты, в соответствии со схемой 1:

3. Способ получения соединения формулы II

который включает стадии:
метилирование 3-этилфенола с образованием 3-этиланизола;
бромирование указанного 3-этиланизола в пара-положение к метоксигруппе с образованием 4-бром-3-этиланизола;
превращение указанного 4-бром-3-этиланизола, которое включает (а) реакцию 4-бром-3-этиланизола с н-бутиллитием с образованием литиевой соли соответствующего аниона 4-бром-3-этиланизола; (б) реакцию литиевой соли аниона 4-бром-3-этиланизола с три-н-бутилборатом; и (в) нейтрализацию водным раствором кислоты;
реакция полученной 2-этил-4-метоксифенилбороновой кислоты с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты и соответствующим образом защищенной аминокислоты - тирозина в присутствии палладиевого катализатора (реакция Сузуки); и
снятие защитной группы с карбоксильной группы полученной бифениламинокислоты с образованием защищенной по аминогруппе аминокислоты, пригодной для введения в модулятор пептидного рецептора;
снятие защиты с аминогруппы.

Изобретение относится к региоселективному синтезу получения сложного 42-эфира рапамицина (CCI-779), который включает: (a) ацилирование 31-силилового эфира рапамицина соединением формулы HOOC.CR7R8R 9 или его смешанным ангидридом, где: R7 представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, -(CR 12R13)fOR 10, -CF3, -F или -CO 2R10; R10 представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, трифенилметил, бензил, алкоксиметил с 2-7 атомами углерода, хлорэтил или тетрагидропиранил; R8 и R9, взятые вместе, образуют X; X представляет собой 2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-5-ил или 2-фенил-1,3,2-диоксаборинан-4-ил, где фенил может быть необязательно замещенным; R12 и R13 каждый, независимо, представляет собой водород, алкил с 1-6 атомами углерода, алкенил с 2-7 атомами углерода, алкинил с 2-7 атомами углерода, трифторметил или -F; и f=0-6; для образования 42-эфирбороната 31-силилового эфира рапамицина; (b) селективный гидролиз 42-эфирбороната 31-силилового эфира в умеренно кислых условиях для получения 42-эфирбороната рапамицина; и (c) обработку 42-эфирбороната рапамицина диолом для получения сложного 42-эфира рапамицина.

Соли с цианоборатными анионами // 2337912

Новые металлопорфирины и их применение в качестве радиосенсибилизаторов в лучевой терапии // 2310447

Красители на основе дифторида дипиррометенбора с двухфотонным поглощением и их применение // 2296333

Изобретение относится к биоаналитическим способам с использованием индикаторов, меченных красителем. .

Люминесцентный полупроводящий полимерный материал и способ его получения // 2283855

Изобретение относится к области полимерных люминесцентных материалов и к способу их получения. .

Способ синтеза аторвастатина и промежуточный фенилборонат (варианты) // 2269515

Изобретение относится к способу синтеза полукальциевой соли [R-(R*,R*)]-2-(4-фторфенил)-,-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1H-пиррол-1-гептановой кислоты, аторвастатина, формулы XII который заключается во взаимодействии предварительно полученного соединения формулы Ха с соединением формулы IV в смеси растворителей, которые выбирают из группы, содержащей ксилол, циклогексан, метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, ацетонитрил, в присутствии катализатора, выбранного из группы, содержащей пивалиновую кислоту, трифторметилсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту или п-толуолсульфоновую кислоту, с образованием промежуточного соединения формулы XIa с последующим проведением гидролиза соединения формулы XIa, после чего получают кальциевую соль с образованием соединения формулы XII.

Способ получения пинаколборана (варианты) // 2265023

Изобретение относится к технологии получения борорганических соединений, в частности пинаколборана (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана), монофункционального гидроборирующего агента для алкенов и алкинов, а также для реакций кросс-сочетания Сузуки.

Способ получения 9-борабицикло[3.3.1]нонана // 2265022

Изобретение относится к технологии получения борорганических соединений, в частности к улучшенному способу получения 9-борабицикло[3.3.1]нонана. .

Способ получения триметиламинборана // 2259373

Изобретение относится к технологии получения борорганических соединений, в частности аминборанов, а именно триметиламинборана, который может быть использован в качестве восстанавливающего и гидроборирующего агентов, а также в цветной фотографии, в производстве магнитных пленок, как присадка к топливам для уменьшения количества продуктов отложения в камере сгорания, в тонком органическом синтезе.

Производные боранокарбоната, способ их получения и применения, набор для получения карбонильных комплексов переходных металлов // 2256664

Способ получения производного глутаминовой кислоты и производного пироглутаминовой кислоты и новое промежуточное соединение для получения этих производных // 2342360

Способы получения производных глутаминовой кислоты, способы получения промежуточных соединений и новое промежуточное соединение для данных способов // 2305677

Производные 3-оксо-1-циклобутена и фармацевтическая композиция на их основе // 2296753

Изобретение относится к новым 3-оксо-1-циклобутена общей формулы (I): и их солям, сольватам, гидратам и N-оксидам, где R1 представляет группу Ar 1 L2 Alk, в которой Ar 1 представляет ароматическую или гетероароматическую группу, L2 представляет ковалентную связь или -О-, -NH- или -CONH-;Ar2 представляет ариленовую или гетероариленовую группу;Alk представляет цепь -СН2CH(R)- или -CH(СН 2R)-, в которой R представляет -СО2 Н или -COOAlk7, где Alk 7 представляет C1-8 алкильную, С 3-8циклоалкильную, С3-8гетероциклоалкильную группу и др.

Способ селективного определения тирозина и фенилаланина в водном растворе // 2276784

Изобретение относится к аналитической химии органических соединений и может быть применено при разработке процессов непрерывной ферментации белков. .

Нитратные соли и фармацевтическая композиция на их основе // 2238932

Изобретение относится к новым нитратным солям соединений формул (I)-(VI), которые могут быть использованы в медицине для лечения костных нарушений, таких как нарушения в костной ткани и суставах.

Производные 2-диэтиламино-2',6'-диметилфенилацетамида, проявляющие антиаритмическую активность // 2223263

Способ разделения тирозина и фенилаланина в водных растворах // 2214996

Изобретение относится к способу разделения тирозина и фенилаланина в водном растворе охлаждением его ниже 0oС до полной кристаллизации льда во всем объеме исходного раствора с последующим плавлением льда при температуре не выше +5oС до 75% от объема слитка льда, оставшийся при этом лед отделяют от расплава, плавят его при той же температуре, отделяют выпавший в осадок тирозин от оставшегося в растворе фенилаланина. Изобретение относится к технологии разделения и выделения различных аминокислот, например тирозина и фенилаланина, и может быть использовано в химической, микробиологической, пищевой, фармацевтической промышленности.

Производные 2-амино-4-фенил-4-оксомасляной кислоты и фармацевтическая композиция // 2139850

Изобретение относится к применению производных 2-aминo-4-фeнил-4-оксомасляной кислоты для предупреждения или лечения нейроперерожденных заболеваний, таких, например, как хорея Гентингтона, болезни Альцгеймера и Паркинсона, деменция, вызванная синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИДом) или инфарктом, церебральная ишемия, церебральная гипоксия или эпилепсия.

Производные аминоуксусной кислоты в виде рацемата или d- и l-энантиомеров или их фармацевтически приемлемые соли, способ получения d- и l-энантиомеров производных аминоуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемых солей и d- и l-энантиомеры аминоуксусной кислоты в виде цинхонидиновых солей // 2111206

Изобретение относится к новым производным аминоуксусной кислоты, которые можно применять для получения биологически активных пептидов, более конкретно к производным аминоуксусной кислоты общей формулы где Z - остатки -O-, -S(O)n-, где n - означает число O - 2, , где R3 означает водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, незмещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный гетероарил, флуоренилметил или группу CX3, где X означает галоид или арил, -CH2)-m, где m означает число 1 - 4, -(CH2)n-CH=CH(CH2)n-, где n имеет вышеуказанное значение, группы формул , где n имеет вышеуказанное значение, , где R и n имеют вышеуказанное значение, , где R и n имеют вышеуказанное значение, -(CH2)n-C C-(CH2)n , , где n имеет вышеуказанное значение, , где R3 имеет вышеуказанное значение, и , где R3 имеет вышеуказанное значение, R - водород, метил, трифторметил, метокси, гидроксил, хлор, бром, фтор, йод, 2,4-дибром, 2,4-дихлор и 2,4-дифтор, R1 - водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкилалкил, незамещенный или замещенный арил, арилалкил, незамещенный или замещенный гетероарил и флуоренилметил.

Способ получения гидрохлорида хлорангидрида d(-)-2-амино-2- фенилуксусной кислоты // 2058300

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения гидрохлорида хлорангидрида D(-)-2-амино-2-фенил-уксусной кислоты (ХАФУК), являющегося одним из полупродуктов для получения полусинтетических антибиотиков ампициллина, цефалексина и др.

Пролекарства леводопа, композиции на их основе и их применения // 2365580

Изобретение относится к пролекарствам левадопа, их стереоизомерам, энантиомерам или фармацевтически приемлемым солям и фармацевтической композиции на их основе для обеспечения замедленного высвобождения леводопа, а также к их вариантам их применения и способам их получения, соединения могут найти применение для лечения или профилактики заболеваний, при которых показано использование леводопа