Усовершенствованная система доставки лекарств

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается предназначенной для перорального введения системы доставки лекарств, которая включает в себя бижидкостную пену, содержащую от 1 до 20% по массе непрерывной гидрофильной фазы, от 70 до 98% по массе фармацевтически приемлемого масла, которое образует дискретную фазу, причем в указанном фармацевтически приемлемом масле растворено или диспергировано малорастворимое в воде лекарственное средство в количестве от 0,1 до 20% по массе, и бижидкостную пену с включенным в нее поверхностно-активным веществом в количестве от 0,5 до 10% по массе, для образования стабильной бижидкостной пены, где все количества указаны в процентах от общей массы композиции. Система доставки позволяет обеспечивать высокую биодоступность лекарственных средств, имеющих низкую растворимость в воде, при введении перорально. 21 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Настоящее изобретение относится к усовершенствованной системе доставки лекарств и, в частности, к усовершенствованной системе доставки предназначенных для перорального приема малорастворимых в воде липофильных лекарственных средств в лекарственных формах немедленного высвобождения.

Известно, что биодоступность малорастворимых в воде липофильных лекарственных средств при пероральном приеме в твердых лекарственных формах (таких как таблетки) низка и вариабельна. Это привело к разработке таких лекарственных форм, в которых действующее лекарственное средство предварительно растворено либо в липидном переносчике, либо в смеси последнего с поверхностно-активным веществом, либо в трехкомпонентной смеси «липидный переносчик + поверхностно-активное вещество (далее ПАВ) + сорастворитель». Подобные смеси обеспечивают более высокую биодоступность лекарственного средства, однако только ценой усложнения системы и, в большинстве случаев, необходимости включения чрезвычайно высоких количеств (30% и более) ПАВ или эмульгатора.

Существующие системы доставки для липофильных лекарственных средств включают в себя липофильные растворы (прямое растворение лекарственного средства в липофильном переносчике), самоэмульгирующиеся масляные системы, микроэмульсии и липосомы. Характеристики возможностей и областей применения средств для доставки липофильных лекарственных средств изложены во множестве обзоров, например, Humberstone & Charman (1997) Advanced Drug Delivery Review v.25, 103-128 и O'Driscoll (2002) European Journal of Pharmaceutical Science v.15, 405-415.

Липофильные растворы

Многие лекарственные средства обладают значительной растворимостью в собственно липофильных маслах (в особенности триацилглицеридах). Таким образом, в данном случае возможной формой введения лекарственного средства, позволяющей добиться удовлетворительной усваиваемости и биодоступности, является простая капсула с раствором лекарственного средства. Однако ожидаемая дисперсионная кинетика подобной системы является более низкой, нежели наблюдаемая для предиспергированных систем. Медленная диспергируемость лекарственного средства является, таким образом, главным недостатком данной лекарственной формы.

Самоэмульгирующиеся масляные системы

Самоэмульгирующаяся масляная система (иногда сокращаемая до SEDDS - self-emulsifying drug delivery system, самоэмульгирующиеся системы доставки лекарств) представляет собой смесь масла и ПАВ, которая спонтанно формирует эмульсию масло-в-воде при разведении водой. Растворимость доставляемого лекарственного средства обычно увеличивается за счет присутствия ПАВ, добавляемого обычно в концентрациях 30% или более. Сорастворители, такие как этанол, пропиленгликоль и полиэтиленгликоль, также иногда добавляют в композицию с целью повышения растворимости доставляемого лекарственного средства. Лекарственная форма в этом случае представляет собой липофильную изотропную жидкость, которая может быть помещена в капсулы и, будучи высвобожденной из капсулы в желудочно-кишечном тракте, формирует мелкие быстродиспергирующиеся капли лекарственного средства, содержащие масло и ПАВ. Основной недостаток SEDDS относится к наличию больших количеств ПАВ, которое, помимо потенциального повреждающего воздействия на стенку кишечника, увеличивает сложность и стоимость лекарственной формы. Примеры таких лекарственных композиций раскрыты в патентах США № 6436430 и 6284268.

Микроэмульсионные преконцентраты

Микроэмульсионные преконцентраты принципиально похожи на SEDDS и состоят из изотропных смесей лекарственного средства, липида, поверхностно-активного вещества и (в случае необходимости) сорастворителя и со-ПАВ. Как и в случае самоэмульгирующихся масляных систем лекарственного средства, после попадания в водную среду подобные системы диспергируются с образованием дисперсий жидкость-в-жидкости. Основное отличие микроэмульсионных преконцентратов от SEDDS заключается в природе образованной эмульсии, в которой микроэмульсионные преконцентраты диспергируются с образованием термодинамически стабильных микроэмульсий. Было показано, что микроэмульсии улучшают биодоступность липофильных лекарственных средств, однако обладают теми же главными недостатками, что и SEDDS, - чрезвычайно высокие концентрации ПАВ, необходимые для их образования. Примеры подобных лекарственных композиций раскрыты в патентах США № 5993858 и 6309665.

Липосомы

Липосомы состоят из упорядоченных слоев фосфолипидных молекул, инкапсулирующих центральный водный просвет. Существует возможность растворения липофильных лекарственных средств в фосфолипидных слоях. Липосомные лекарственные формы могут быть использованы для парентерального введения, но они не применимы в виде лекарственных форм для перорального применения. Кроме того, липосомы нестабильны и дорогостоящи при получении и, таким образом, имеют ограниченные возможности для переноса липофильных лекарственных средств. Примерами подобных лекарственных композиций раскрыты в патентах США № 4746516 и 6090407.

Другие лекарственные формы предполагают конверсию микроэмульсий в твердые или полутвердые наночастицы и использование полиафронов. В патенте США № 4999198 описан полиафрон, состоящий из непрерывной фазы и дисперсной фазы, содержащей лекарственное средство, в частности, скополамин. В патенте описано медленное высвобождение лекарственного средства из полиафрона в контактирующую с последним среду, в частности, трансдермальная доставка лекарственного средства. Обсуждаемое здесь изобретение отличается от ранее описанного в патенте США № 4999198. До настоящего момента не было заявлено об использовании подобных полиафронов для конструирования пригодных для перорального введения систем доставки, совместимых с твердыми или мягкими желатиновыми капсулами. Также в предыдущем патенте не было описано специфических соотношений вода/липид. Далее, скополамин является единственным лекарственным средством, упомянутым в вышеуказанном патенте в данном контексте.

Недостатки лекарственных композиций для пероральной доставки малорастворимых в воде липофильных лекарственных средств были охарактеризованы выше. Ни одна из форм для доставки не является удовлетворительной.

Авторы разработали легкодиспергирующуюся двухфазную систему для пероральной доставки малорастворимых в воде лекарственных средств, имеющую низкое содержание воды (менее 10% по массе) и, таким образом, придающую системе хорошую совместимость с желатином, что, в свою очередь, может быть использовано для инкапсулирования лекарственных средств в твердые или мягкие желатиновые капсулы. Более того, двухфазная система легка для приготовления и требует лишь ограниченных количеств потенциально дорогих и вредных ПАВ.

В соответствии с этим настоящее изобретение представляет собой систему для пероральной доставки лекарственных средств, состоящую из бижидкостной пены, содержащей от 1 до 20% по массе непрерывной гидрофильной фазы, от 70 до 98% по массе фармацевтически приемлемого масла, образующего непрерывную фазу, причем в указанном фармацевтически приемлемом масле растворено или диспергировано малорастворимое в воде лекарственное средство в количестве от 0,1 до 20% по массе и бижидкостную пену в количестве от 0,5 до 10%, предпочитетельно от 0,5 до 5% по массе ПАВ для обеспечения формирования стабильной бижидкостной пены; все соотношения даны в процентах от общей массы композиции.

Под используемым здесь термином «бижидкостная пена», также называемая в данной области термином «полиафрон», понимают неизотропную дисперсию неполярной жидкости, суспендированной в непрерывной полярной фазе.

Под используемым здесь термином «малорастворимое в воде лекарственное средство» понимают вещество, растворимость которого в воде не превышает 1% по массе. Дискретная фаза содержит лекарственное средство в количестве от 0,1 до 20% по массе, например, от 1 до 10% по массе или от 2 до 7% по массе. Для некоторых лекарственных средств возможно также присутствие в непрерывной гидрофильной фазе, в частности, в случае использования сорастворителя, такого как полиэтиленгликоль.

Фармацевтически приемлемым маслом, которое может быть использовано в настоящем изобретении, предпочтительно является моно-, ди- или триглицерид либо их смесь. В частности, предпочительно применение в качестве моно-, ди- или триглицеридов сложных эфиров глицерина и жирных кислот, содержащих от 6 до 22 атомов углерода.

Примеры масел, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают в себя миндальное масло, масло бабассу, масло семян черной смородины, масло огуречника аптечного, масло канолы, касторовое масло, кокосовое масло, масло печени трески, кукурузное масло, масло семян хлопка, масло вечерней примулы, рыбий жир, масло семян грейпфрута, масло семян горчицы, оливковое масло, масло пальмовых зерен, пальмовое масло, арахисовое масло, масло семян полевой капусты, масло сафлавера красильного, масло кунжута, масло печени акулы, масло бобов сои, подсолнечное масло, масло грецкого ореха, масло зародышей пшеницы, гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное масло кокосового ореха, гидрогенизированное масло семян хлопка, гидрогенизированное пальмовое масло, гидрогенизированное масло бобов сои, частично гидрогенизированное масло бобов сои, гидрогенизированное растительное масло, модифицированные триглицериды, каприловые/каприновые глицериды, фракционированные триглицериды, глицерилтрикапрат, глицерилтрикапроат, глицерилтрикаприлат, глицерилтрикаприлат/капрат, глицерилтрикаприлат/капрат/лаурат, глицерилтрикаприлат/капрат/линолеат, глицерилтрикаприлат/капрат/стеарат, глицерилтрилаурат, глицерилтрилинолеат, глицерилтрилиноленат, глицерилтриолеат, глицерилтриундеканоат, линолевые глицериды, насыщенные полигликозилированные глицериды, синтетические триглицериды со средней длиной цепи, содержащие предпочтительно С812 цепи жирных кислот, триглицериды со средней длиной цепи, триглицериды с длинной цепью, модифицированные триглицериды, фракционированные триглицериды и их смеси.

Примерами моно- и диглицеридов, применяемых в настоящем изобретении, являются сложные моно- и диэфиры пропиленгликоля, содержащие от 15 до 40 атомов углерода, включая гидролизованное кокосовое масло (например, Campul MCM), гидролизованное кукурузное масло (например, Maisine 35-1).

Моноглицериды и диглицериды представляют собой сложные моно- и диэфиры глицерина и насыщенных жирных кислот, содержащих от восьми до шестнадцати атомов углерода в цепи.

Эфирные масла также могут быть использованы в настоящем изобретении.

ПАВ, применяемое в настоящем изобретении, может быть включено в любую из фаз (либо в обе фазы) бижидкостной пены. ПАВ, применяемое в настоящем изобретении, представляет собой предпочтительно простой эфир алкилполигликоля, сложный эфир алкилполигликоля, этоксилированный спирт, сложный полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирной кислоты, сложный полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты, ионное или неионное ПАВ, аддукты гидрогенизированного касторового масла и полиоксиэтиленгликоля, содержащие от 25 до 60 этоксигрупп, аддукты касторового масла и полиоксиэтиленгликоля, содержащие от 25 до 45 этоксигрупп, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты (например, Span 20 или Span 80), блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида (например, Pluronic L121 или Pluronic F68) или их смеси. ПАВ может быть использовано в концентрациях от 0,5 до 10% по массе от общей массы бижидкостной пены, но предпочтительнее в концентрациях от 0,5 до 5%, наиболее предпочтительно от 1 до 2% по массе от общей массы бижидкостной пены.

Соэмульгатор может быть использован для формирования бижидкостных пен в количествах, достаточных для полного растворения малорастворимого в воде лекарственного средства. Подходящим соэмульгатором является фосфоглицерид, фосфолипид, например, лецитин, либо свободная жирная кислота, находящаяся при комнатной температуре в жидком состоянии, например, изостеариновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота или линоленовая кислота.

Непрерывная гидрофильная фаза бижидкостной пены может содержать воду или водную фазу, содержащую дополнительный компонент для снижения аффинности водной фазы к капсулоформирующему материалу, такому как желатин. Дополнительным материалом может быть соль, такая как хлорид натрия, либо сорастворитель, такой как алифатический спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль или глицерин, либо их смеси, либо желатинизирующий агент, такой как альгинатные смолы или их соли, гуаровая смола, смола бобов белой акации, ксантановая смола, смола акации, желатин, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и ее соли, бентониты, алюмосиликаты магния, «Карбомеры» (соли или поперечносшитые полимеры акриловой кислоты), либо глицерилполиметакрилаты или их дисперсии в гликолях, либо полимер поливинилпирролидона или диспергирующиеся в воде любые сополимеры вышеперечисленного, либо любая подходящая смесь любых из вышеприведенных полимеров и смол.

Иначе, гидрофильная фаза может быть неводной, например, она может представлять собой алифатический спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль или глицерин либо их смеси.

Для увеличения стабильности бижидкостной пены могут быть добавлены растворимые в воде неорганические соли, такие как соли, образованные одновалентными катионами, такими как Na+, K+ или NH4+, двухвалентными катионами, такими как Ca++ или Mg++, либо трехвалентными катионами, такими как Al+++. Растворимые в воде полисахариды, такие как сахароза, глюкоза или фруктоза, также могут быть добавлены для увеличения стабильности.

Малорастворимые в воде лекарственные средства, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, включают в себя следующие:

анальгетики и противовоспалительные лекарственные средства:

алоксиприн, ауранофин, азапропазон, бенорилат, дифлунизал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен кальций, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, мефенаминовая кислота, набуметон, напроксен, оксифенбутазон, фенилбутазон, пероксикам, сулиндак.

Антигельминтные средства: албендазол, бефениум гидроксинафтоат, дихлорофен, ивермектин, мебендазол, оксамникин, оксфендазол, оксантелэмбонат, празиквантел, пирантелэмбонат, триабендазол.

Антиаритмические лекарственные средства: амиодарон-HCl, дизопирамид, хинидинсульфат.

Антибактериальные лекарственные средства: бентамин пенициллин, циноксацин, ципрофлоксацин-HCl, кларитромицин, клофазимин, клоксациллин, доксициклин, эритромицин, этионамид, имипенем, налидиксиловая кислота, нитрофурантоин, рифампицин, спирамицин, сульфабензамид, сульфадоксин, сульфамеразин, сульфацетамид, сульфадиазин, сульфафуразол, сульфаметоксазол, сульфапиридин, тетрациклин, триметоприм.

Антикоагулянты: дикумарол, дипиридамол, никумалон, фениндион.

Антидепрессанты: амоксапин, мапротилин-HCl, тримипраминмалеат.

Антидиабетические лекарственные средства: ацетогексамид, хлорпропамид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, толазамид, толбутамид.

Антиэпилептические препарты: бекламид, карбамазепин, клоназепам, этотоин, метоин, метсукцимид, метилфенобарбитон, фенацемид, фенобарбитон, фенитоин, фенсукцимид, примидон, сультиам, вальпроевая кислота.

Противогрибковые лекарственные средства: амфотерицин, бутоконазолнитрат, клотримазол, эконазолнитрат, флуконазол, гризеофульвин, итраконазол, кетоконазол, миконазол, натамицин, нистатин, сульконазолнитрат, тербинафин-HCl, терконазол, тиоконазол, ундеценовая кислота.

Противоподагрические лекарственные средства: аллопуринол, пробенецид, сульфинпиразон.

Антигипертензивные лекарственные средства: амлодипин, диазоксид, фелодипин, израдипин, миноксидил, никардипин-HCl, нифедипин, нимодипин, працозин-HCl, резерпин.

Антималярийные лекарственные средства: амодиахин, хлорквин, галофантрин-HCl, мефлоквин-HCl, прогуанил-HCl, пириметамин, хининсульфат.

Антимигреневые лекарственные средства: дигидроэрготаминмезилат, эрготаминтартрат, метизегридмалеат, пизотифенмалеат.

Антимускариновые лекарственные средства: атропин, бензгексол-HCl, бипериден, гиосциамин, мепензолатбромид, тропикамид.

Противоопухолевые лекарственные средства и иммуносупрессанты: аминоглутетимид, азатиоприн, бусульфан, хлорамбуцил, циклоспорин, дакарбазин, этопозид, ломустин, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, митомицин, митотан, тамоксифенцитрат, тестолактон.

Антипротозойные лекарственные средства: клиохинол, дийодгидроксихинолин, дилоксанидфуроат, динитолмид, фурзолидон, метронидазол, нитрофуразон, тинидазол.

Антитироидные лекарственные средства: карбимазол, пропилтиоурацил.

Успокоительные, седативные, гипнотические лекарственные средства и нейролептики: алпразолам, амилобарбитон, барбитон, бромазепам, бромперидол, бротизолам, бутобарбитон, карбромал, хлордиазэпоксид, хлорметиазол, хлорпромазин, клобазам, клозапин, диазепам, дроперидол, этинамат, флуанизон, флунитразепам, флуопромазин, флупентиксолдеканоат, флуфеназиндеканоат, флуразепам, галоперидол, лоразепам, лорметазепам, медазепам, мепробамат, метаквалон, мидазолам, нитразепам, оксазепам, пентобарбитон, перфеназинпимозид, прохлорперазин, сульпирид, темазепам, тиоридазин, триазолам, зопиклон.

β-блокаторы: надолол, пиндолол.

Сердечные инотропные лекарственные средства: дигитоксин, дигоксин, ланатозид С, медигоксин.

Кортикостероиды: беклометазон, бетаметазон, будезонид, кортизонацетат, дезоксиметазон, дексаметазон, флудрокортизонацетат, флунизолид, флукортолон, флуказонпропионат, гидрокортизон, метилпреднизолон, преднизолон, преднизон, триамцинолон.

Диуретики: ацетазоламид, амилорид, бендрофлуазид, буметанид, хлортиазид, хлорталидон, этакриновая кислота, фрусемид, метолазон, спиронолактон, триамтерен.

Лекарственные средства против паркинсонизма: бромкриптинмезилат.

Желудочно-кишечные лекарственные средства: бисакодил, циметидин, цизаприд, дифеноксилат-HCl, домперидон, фамотидин, лоперамид, мезалазин, омепразол, сульфазалазин.

Антагонисты H-гистаминовых рецепторов: астемизол, циннаризин, циклизин, ципрогептадин-HCl, дименгидринат, меклозин-HCl, оксатомид, терфенадин.

Липидные регуляторы: безафибрат, клофибрат, фенофибрат, гемфиброзил, пробукол.

Нитраты и другие лекарственные средства против стенокардии: амилнитрат, глицерилтринитрат, изосорбидмононитрат, пентаэритритолтетранитрат.

Витамины: бета-каротин, витамин А, витамин В2, витамин D, витамин Е, витамин К.

Опиоидные анальгетики: кодеин, декстропропиоксифен, диаморфин, дигидрокодеин, мептацинол, морфин, пентазоцин.

Половые гормоны: кломифенцитрат, даназол, этинилэстрадиол, медроксипрогестеронацетат, местранол, метилтестостерон, норетистерон, норгестрел, эстрадиол, конъюгированные эстрогены, прогестерон, станозолол, стибестрол, тестостерон, тиболон.

Стимуляторы: дексамфетамин, дексфенфлурамин, мазиндол.

Все вышеперечисленное может быть заменено соответствующими им фармацевтически приемлемыми солями, изомерами и производными. Смеси липофильных лекарственных средств могут быть использованы в случае терапевтической эффективности подобных комбинаций.

Дискретная фаза согласно изобретению содержит бижидкостную пену в количествах от 70 до 98% по массе, предпочтительно от 80 до 96% по массе, более предпочтительно от 90 до 95% по массе. Непрерывная гидрофильная фаза содержит бижидкостную пену в количествах от 1 до 20% по массе, предпочтительно от 2 до 10% по массе.

Системы для пероральной доставки лекарств согласно настоящему изобретению предпочтительно представлены в единичной лекарственной форме. Предпочтительная лекарственная форма представляет собой капсулы, наполненные бижидкостной пеной, например, твердые или мягкие желатиновые капсулы. Использование желатиновых капсул возможно по причине низкого содержания воды в бижидкостной пене, что обеспечивает хорошую совместимость как с твердыми, так и с мягкими желатиновыми капсулами, а также благодаря возможному включению в водную фазу дополнительного компонента, снижающего аффинность водной фазы к материалу капсулы. Это является преимуществом над доступными в настоящее время липидными дисперсиями и обеспечивает потенциально большую биодоступность лекарственного средства по сравнению с таблетками.

Каждая объединенная лекарственная форма содержит, например, от 0,5 до 1000 мг, предпочтительно от 0,5 до 200 мг лекарственного средства, например, до 1000 мг, предпочтительно 100 мг в лекарственной форме.

Бижидкостные пены систем доставки лекарств также могут быть представлены в виде концетратов, неограниченно смешивающихся с сорастворителем, таким как вода или совместимый с водой алифатический спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль или глицерин либо их смеси. Разведение бижидкостных пен становится возможным, и они могут быть включены в состав питья, сиропа или микстуры от кашля.

Фармацевтические композиции, содержащие бижидкостные пены согласно изобретению, также могут содержать другие добавки, такие как консерванты или противомикробные агенты (например, для предотвращения микробиологического заражения). Эти добавки могут быть включены в неполярную жидкость или непрерывную фазу.

Необходимо понимать, что включение этих добавок возможно лишь на тех уровнях и с теми типами материалов, данные об эффективности и применимости которых известны. Необходимо с осторожностью выбирать добавки и их количество для предотвращения снижения или полной потери других заявленных преимуществ настоящего изобретения.

Способы получения бижидкостных пен обсуждаются в US-A-4486333 и предполагают предварительное формирование газовой пены для получения достаточно большой поверхности для дальнейшего формирования бижидкостной пены. Было показано, что предварительное формирование газовой пены не является необходимым условием для образования стабильной бижидкостной пены, и был предложен подходящий механизм перемешивания в технологическом резервуаре.

Подобный аппарат состоит из резервуара, снабженного мешалкой, в котором лопасти мешалки перемешивают поверхность водной фазы. Резервуар снабжен также системой доставки масляной фазы (неполярной жидкости), содержащей внутреннюю фазу дисперсной системы. Система доставки неполярной жидкости в резервуар сконструирована таким образом, что скорость добавления жидкости может контролироваться и может быть изменена по ходу процесса. Особенностью данного процесса является то, что внутреннюю (масляную) фазу добавляют в перемешиваемую водную фазу сначала медленно, пока не сформируется достаточно капель, образующих достаточно обширную поверхность для более быстрого формирования новых капель. В этот момент скорость добавления масляной фазы может быть увеличена.

Процесс формирования бижидкостной пены состоит из следующих этапов:

1. Добавление одного или более ПАВ к любой из фаз либо к обеим фазам (как ранее было определено в эксперименте).

2. Помещение водной фазы на дно технологического резервуара.

3. Помещение в резервуар мешалки таким образом, что она перемешивает поверхность водной фазы.

4. Доведение скорости перемешивания до заранее определенной величины.

5. Медленное добавление внутренней (масляной) фазы, содержащей малорастворимое в воде лекарственное средство, растворенное или диспергированное в масляной фазе, при прежней скорости перемешивания.

6. Увеличение скорости добавления предварительно заданного количества масляной фазы (обычно между 5 и 10% от общего добавленного объема).

Скорость перемешивания и скорость добавления масляной фазы являются переменными, значения которых зависят от детализации дизайна технологического предприятия (в частности, отношения диаметра резервуара к диаметру импеллера), физико-химических свойств масляной фазы, а также от природы и концентраций выбранных ПАВ. Все это может быть предварительно определено в лабораторном пилотном исследовании.

Для специалистов в этой области будет понятно, что могут быть использованы также другие подходящие технологические способы.

Несмотря на то, что стабильность бижидкостных пен обычно хорошая, тем не менее, они могут быть стабилизированы путем добавления геля на водной основе, и, соответственно, настоящее изобретение включает в себя стабильную дисперсию, содержащую от 1 до 80% по массе бижидкостной пены и от 20 до 99% по массе геля на водной основе.

Гель на водной основе предпочтительно формируется из коллоидного раствора полимера в воде или водной суспензии смолы в количествах от 0,05 до 20% по массе, предпочтительно от 0,2 до 1% по массе. Подходящими полимерами и смолами могут быть, например, альгинатные смолы или их соли, гуаровая смола, смола бобов белой акации, ксантановая смола, смола акации, желатин, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и ее соли, бентониты, алюмосиликаты магния, «Карбомеры» (соли или поперечносшитые полимеры акриловой кислоты), либо глицерилполиметакрилаты или их дисперсии в гликолях или любая подходящая смесь любых из вышеприведенных полимеров и смол.

Настоящее изобретение далее обсуждается со ссылкой на следующие примеры:

Приготовление бижидкостной пены

Подходящий сосуд был наполнен водной фазой бижидкостной пены. Лекарственное средство растворяли в масляной фазе. Масляную фазу, содержащую лекарственное средство, добавляли с постоянной скоростью с использованием непрерывной мешалки или орбитального миксера. После окончания добавления масла перемешивание продолжали до тех пор, пока размер масляных капель не становился постоянным или не достигал желаемой величины.

Пример 1

Масляная фаза % вес (г)
Каприловые/каприновые триглицериды 90 27
Галофантрин 5 1,5
Водная фаза
Аддукт касторового масла и полиоксиэтиленгликоля (35) 1 0,3
Деионизированная вода 4 1,2
Всего 100 30,0

Пример 2

Масляная фаза % вес (г)
Каприловые/каприновые триглицериды 90 27
Галофантрин 5 1,5
Водная фаза
Аддукт гидрогенизированного касторового масла и полиоксиэтиленгликоля (40) 1 0,3
Деионизированная вода 4 1,2
Всего 100 30,0

Пример 3

Масляная фаза % вес (г)
Каприловые/каприновые триглицериды 90 27
Галофантрин 5 1,5
Водная фаза
Аддукт гидрогенизированного касторового масла и полиоксиэтиленгликоля (60) 1 0,3
Деионизированная вода 4 1,2
Всего 100 30,0

Пример 4

Масляная фаза % вес (г)
Масло бобов сои BP 90 27
Галофантрин 5 1,5
Водная фаза
Аддукт гидрогенизированного касторового масла и полиоксиэтиленгликоля (35) 1 0,3
Деионизированная вода 4 1,2
Всего 100 30,0

Пример 5

Масляная фаза % вес (г)
Каприловые/каприновые триглицериды 90 27
Циклоспорин 5 1,5
Водная фаза
Аддукт гидрогенизированного касторового масла и полиоксиэтиленгликоля (60) 1 0,3
Деионизированная вода 4 1,2
Всего 100 30,0

Пример 6

Масляная фаза % вес (г)
Каприловые/каприновые триглицериды 40 12
Глицерилмонолинолеат (Maisine 35) 40 12
Циклоспорин 10 3,0
Водная фаза
Аддукт гидрогенизированного касторового масла и полиоксиэтиленгликоля (60) 1 0,3
1% водный раствор хлорида кальция 9 2,7
Всего 100 30,0

Пример 7

Масляная фаза % вес (г)
Масло бобов сои ВР 85,5 25,65
Галофантрин 4,5 1,35
Водная фаза
Аддукт касторового масла и полиоксиэтиленгликоля (60) 2 0,6
Хлорид натрия 1 0,3
Деионизированная вода 7 2,1
Всего 100 30,0

Пример 8

Следующая лекарственная форма
может быть приготовлена следующим образом:
Масляная фаза % вес (г)
Масло бобов сои BP 75,2 22,56
Галофантрин 4 1,2
Олеиновая кислота 0,8 0,24
Водная фаза
Этанол (DEB 100) 14 4,2
Деионизированная вода 5,6 1,68
Аддукт гидрогенизированного касторового масла и полиоксиэтиленгликоля (45) 0,4 0,12
Всего 100 30,0

Примеры 9, 10, 11, 12 представляют собой примеры лекарственных форм, содержащих высокие концентрации пропиленгликоля и сорастворителя для малорастворимых в воде лекарственные средств.

Пример 9

Следующая лекарственная форма
может быть приготовлена следующим образом:
Масляная фаза % вес (г)
Каприловые/каприновые триглицериды 85 25,5
Галофантрин 4 1,2
Аддукт гидрогенизированного касторового масла и полиоксиэтиленгликоля (40) 1 0,3
Водная фаза
Пропиленгликоль 9,5 2,85
Деионизированная вода 0,5 0,15
Всего 100 30,0

Пример 10

Следующая лекарственная форма
может быть приготовлена следующим образом:
Масляная фаза % вес (г)
Каприловые/каприновые триглицериды 85 25,5
Галофантрин 4 1,2
Аддукт касторового масла и полиоксиэтиленгликоля (35) 1 0,3
Водная фаза
Пропиленгликоль 9,5 2,85
Деионизированная вода 0,5 0,15
Всего 100 30,0

Пример 11

Следующая лекарственная форма
может быть приготовлена следующим образом:
Масляная фаза % вес (г)
Масло бобов сои BP 84 25,2
Галофантрин 5 1,5
Аддукт касторового масла и полиоксиэтиленгликоля (35) 1 0,3
Водная фаза
Пропиленгликоль 9 2,7
Деионизированная вода 1 0,3
Всего 100 30,0

Пример 12

Следующая лекарственная форма
может быть приготовлена следующим образом:
Масляная фаза % вес (г)
Масло бобов сои BP 84 25,2
Галофантрин 5 1,5
Аддукт касторового масла и полиоксиэтиленгликоля (40) 1 0,3
Водная фаза
Пропиленгликоль 9,5 2,85
Деионизированная вода 0,5 0,15
Всего 100 30,0

Пример 13 иллюстрирует использование глицерина как сорастворителя (для малорастворимых в воде лекарственных средств) в непрерывной фазе.

Пример 13

Следующая лекарственная форма
может быть приготовлена следующим образом:
Масляная фаза % вес (г)
Каприловые/каприновые триглицериды 84 25,2
Галофантрин 5 1,5
С12-13 Pareth-3 1 0,3
Водная фаза
Глицерин BP 7 2,1
1% водный раствор лаурилсульфата натрия 3 0,9
Всего 100 30,0

Примеры 14 и 15 иллюстрируют использование полиэтиленгликолей как сорастворителей для малорастворимых в воде лекарственных средств.

Пример 14

Следующая лекарственная форма
может быть приготовлена следующим образом:
Масляная фаза % вес (г)
Каприловые/каприновые триглицериды 84 25,2
Галофантрин 5 1,5
С12-13 Pareth-3 1 0,3
Водная фаза
ПЭГ-6 (полиэтиленгликоль) 5 1,5
1% водный раствор лаурилсульфата натрия 5 1,5
Всего 100 30,0

Пример 15

Следующая лекарственная форма
может быть приготовлена следующим образом:
Масляная фаза % вес (г)
Масло бобов сои BP 84 25,2
Галофантрин 5 1,5
Аддукт касторового масла и полиоксиэтиленгликоля (40) 1 0,3
Водная фаза
ПЭГ-6 10 3
Всего 100 30,0

Пример 16

С целью демонстрации преимуществ настоящего изобретения был выполнен тест, в которым сравнивали лекарственные формы согласно изобретению с таблеткой.

Была протестирована коммерческая лекарственная форма Галфан (Batch no. 558, SmithKline & French, UK). По данным проведенного анализа она содержит 248 мг галофантрина. Биодоступность тестировали на голодных самцах гончих и сравнивали с таковой для лекарственной формы, полученной согласно примеру 7 (LCT BLF), за исключением того, что масло бобов сои было заменено на каприловые/каприновые триглицериды (MCT BLF). Собакам (от 12 до 19 кг) вводили лекарственные средства в рандомизированном перекрестном испытании. Собак не кормили в течение 21 часа перед введением лекарственного средства. Забор крови осуществляли за 15 минут до введения препарата, и далее - спустя 15, 30, 60 и 90 минут, и далее - через 2, 3, 4, 6, 8, 10, 24, 32, 48 и 72 часа после введения лекарственного средства. Были получены следующие результаты:

Параметр Таблетка MCT BLF LCT BLF
Cmax (нг/мл) 85 176 781
tmax (ч) 1,3 3,8 2,3
AUC0-∞ (нг·мл/ч) 1131 2800 7754
Биодоступность относительно таблетки (%) 100 248 686

Cmax - максимальная концентрация в крови после перорального введения.

tmax - время после перорального введения, необходимое для достижения Cmax.

AUC - Area under curve (площадь под кривой): показатель общего количества лекарственного средства в крови за все время наблюдения после перорального введения.

Биодоступность относительно таблетки (%) - относительная биодоступность лекарственной формы относительно таблетки, выраженная в процентах.

1. Предназначенная для перорального приема система доставки лекарств, включающая в себя бижидкостную пену, содержащую
от 1 до 20% по массе непрерывной гидрофильной фазы,
от 70 до 98% по массе фармацевтически приемлемого масла, образующего дискретную фазу, причем в указанном фармацевтически приемлемом масле растворено или диспергировано малорастворимое в воде лекарственное средство в количестве от 0,1 до 20% по массе,
где малорастворимое лекарственное средство представляет собой лекарственное средство, которое растворяется в воде в количестве, не превышающем 1% по массе,
и бижидкостную пену, включающую в себя ПАВ в количестве от 0,5 до 10% по массе, для формирования стабильной бижидкостной пены, где все количества указаны в процентах от общей массы единичной лекарственной формы.

2. Предназначенная для перорального приема система доставки лекарств по п.1, где непрерывная гидрофильная фаза представляет собой водную фазу.

3. Предназначенная для перорального приема система доставки лекарств по п.2, где водная фаза представляет собой воду.

4. Предназначенная для перорального приема система доставки лекарств по п.2, где водная фаза содержит соль или сорастворитель.

5. Предназначенная для перорального приема система доставки лекарств по п.1, где непрерывная гидрофильная фаза представляет собой неводный растворитель.

6. Предназначенная для перорального приема система доставки лекарств по п.5, где неводный растворитель представляет собой алифатический спирт, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль или глицерин, либо их смеси.

7. Предназначенная для перорального приема система доставки лекарств по п.1, где фармацевтически приемлемое масло представляет собой моно-, ди- или триглицерид, либо их смесь.

8. Предназначенная для перорального приема система доставки лекарств по п.7, где моно-, ди- или триглицериды представляют собой сложные эфиры глицерина и жирных кислот, содержащих от 6 до 22 атомов углерода.

9. Предназначенная для перорального приема система доставки лекарств по п.1, где ПАВ содержит простой эфир алкилполигликоля, сложный эфир алкилполигликоля, этоксилированный спирт, сложный полиоксиэтиленсорбитановый эфир жирной кислоты, сложный полиоксиэтиленовый эфир жирной кислоты, ионное или неионное ПАВ, аддукт гидрогенизированного касторового масла/полиоксиэтиленгликоля, содержащий от 25 до 60 этоксигрупп, аддукт касторового масла/полиоксиэтиленгликоля, содержащий от 25 до 45 этоксигрупп, либо их смеси.

10. Предназначенная для перорального приема система доставки лекарств по п.1, включающая в себя соэмульгатор в количествах, достаточных для полного растворения малорастворимого в воде лекарственного средства.

11. Предназначенная для перорального приема система доставки лекарств по п.10, где соэмульгатор представляет собой фосфоглицерид или фосфолипид.

12. Предназначенная для перорального приема система доставки лекарств по п.1, где дискретная фаза содержит от 85 до 96% по массе бижидкостной пены.

13. Предназначенная для перорального приема система доставки лекарств по п.12, где дискретная фаза содержит от 90 до 95% по массе бижидкостной пены.

14. Предназначенная для перорального приема система доставки лекарств по п.1, где непрерывная гидрофильная фаза содержит от 2 до 10% по массе бижидкостной пены.

15. Предназначенная для перорального приема система доставки лекарств по п.1, где ПАВ содержится в количествах от 0,5 до 5% от общей массы композиции.

16. Предназначенная для перорального приема система доставки лекарств по п.1, где малорастворимое в воде лекарственное средство представляет собой анальгетик или противовоспалительное лекарственное средство, антигельминтное лекарственное средство, лекарственное средство против аритмии, антикоагулянт, антидепрессант, антидиабетическое лекарственное средство, антиэпилептическое лекарственное средство, противогрибковое лекарственное средство, противоподагрическое лекарственное средство, антигипертензивное лекарственное средство, противомалярийное лекарственное средство, лекарственное средство против мигрени, антимускариновое лекарственное средство, противоопухолевое лекарственное средство, антипротозойное лекарственное средство, антитироидное лекарственное средство, успокаивающее лекарственное средство, седативное средство, гипнотическое средство или нейролептик, кортикостероид, диуретик, лекарственнное средство против паркинсонизма, желудочно-кишечное средство, антагонист Н-гистаминовых рецепторов, липидный регулятор, лекарственное средство против стенокардии, витамин, опиоидный анальгетик, половой гормон, стимулятор либо их терапевтическую смесь.

17. Предназначенная для перорального приема система доставки лекарств по п.1, представляющая собой одноразовую лекарственную форму.

18. Предназначенная для перорального приема система доставки лекарств по п.17, где одноразовая лекарственная форма представляет собой капсулы, наполненные бижидкостной пеной.

19. Предназначенная для перорального приема система доставки лекарств по п.18, где капсулы представляют собой твердые или мягкие желатиновые капсулы.

20. Предназначенная для перорального приема система доставки лекарств по п.1 в виде разбавляемого концентрата.

21. Предназначенная для перорального приема система доставки лекарств по п.20, которая неограниченно растворяется в сорастворителе.

22. Предназначенная для перорального приема система доставки лекарств по п.1 для использования в способах лечения человека или животных.



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к области медицины, а именно к средствам для профилактики и лечения алкоголизма и способам их применения. .
Изобретение относится к области медицины, в частности к офтальмологии. .
Изобретение относится к пероральным жидким композициям, которые могут быть заключены в желатиновые капсулы. .

Изобретение относится к области молекулярной биологии. .

Изобретение относится к биотехнологии и может быть использовано в биологии, фармакологии и пищевой промышленности для создания систем направленного транспорта физиологически активных веществ в клетки, в частности, для повышения терапевтической активности лекарственных препаратов.

Изобретение относится к сельскому хозяйству, а именно к гигиене молочного животноводства. .

Изобретение относится к области молекулярной биологии. .

Изобретение относится к кристаллическому веществу для перорального твердого лекарственного средства, представляющее собой индолиновое соединение (KMD-3213), которое проявляет блокирующее 1-адреналиновые рецепторы действие, является пригодным в качестве терапевтического средства при дизурии и представлено формулой (I).

Изобретение относится к фармакологии. .

Изобретение относится к области лекарственных средств, в частности к материалу в форме частиц для лечения состояний, при которых требуется регуляция липидного метаболизма, включающему в качестве активных веществ один или несколько фибратов и один или несколько статинов или их фармацевтически приемлемую соль, в носителе, выбранном из группы, состоящей из i) смеси полиэтиленгликоля и полоксамера в соотношении от 2:1 до 3:1 и с последующим распылением на лактозу, ii) глицерилмоностеарата с последующим распыленнием на лактозу или на смесь лактозы и ГПМЦ и iii) полиэтиленгликоля, с последующим распыленнием на Aeroperl.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к пероральным лекарственным препаратам, в частности к твердой лекарственной форме препарата сигетин, который применяется для профилактики и лечения климактерического синдрома.

Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано в лечении вирусного гастроэнтерита у поросят. .

Изобретение относится к ветеринарии и может быть использовано при лечении язвенной болезни у поросят. .
Изобретение относится к ветеринарии и касается лечения воспалительных процессов у животных. .
Изобретение относится к области медицины. .

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается предназначенной для перорального введения системы доставки лекарств, которая включает в себя бижидкостную пену, содержащую от 1 до 20 по массе непрерывной гидрофильной фазы, от 70 до 98 по массе фармацевтически приемлемого масла, которое образует дискретную фазу, причем в указанном фармацевтически приемлемом масле растворено или диспергировано малорастворимое в воде лекарственное средство в количестве от 0,1 до 20 по массе, и бижидкостную пену с включенным в нее поверхностно-активным веществом в количестве от 0,5 до 10 по массе, для образования стабильной бижидкостной пены, где все количества указаны в процентах от общей массы композиции

Наверх