Способ и композиция для получения дисперсных, биоактивных или рассасывающихся биосиликатов для применения в лечении заболеваний ротовой полости
Владельцы патента RU 2353594:
УНИВЕРСИДАДЕ ФЕДЕРАЛ ДЕ САН КАРЛОС (BR)
УНИВЕРСИДАДЕ ДЕ САН ПАУЛО (BR)
Изобретение относится к способу и композиции для получения дисперсных, биологически активных или рассасывающихся кристаллических биосиликатов для применения при лечении заболеваний полости рта. Технический результат изобретения заключается в получении кристаллических частиц, по существу не содержащих стекловидную фазу, обладающую режущей поверхностью, что позволяет избежать повреждения слизистой оболочки полости рта и зубов. Стекловидные пластины или фритты подвергают термической обработке со стимуляцией образования центров кристаллизации и роста кристаллов с целью получения кристаллических силикатов. Измельчают полученные кристаллические силикаты до получения размера частиц от 0,1 до 30 мкм. Выделяют дисперсный биологически активный, кристаллический и рассасывающийся биосиликатный продукт, имеющий не более 0,5% остаточной стекловидной фазы и не содержащий раковистых изломов. Полученный биосиликатный продукт содержит кристаллические фазы: 1Na2O·2CaO·3SiO2, 2Na2O·1CaO·3SiO2, Na2OCa(PO4)F и Са5Si6O16(ОН)2·8Н2O. Композиция для получения биосиликатов содержит, мас.%: SiO2 - 40-60; K2О - 0-30; Na2O - 0-30; NaF - 0-15; CaO - 15-30; CaF2 - 0-15; Li2O - 0-10; SnO - 0-10; SrO - 0-10; P2O5 - 0-8; Fe2O3 - 0-6; MgO - 0-3; В2O3 0-3; Al2О3 - 0-3; ZnO - 0-3. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 5 ил., 7 табл.
Область техники
Настоящее изобретение относится к способу получения дисперсных, биологически активных или рассасывающихся кристаллических силикатов (биосиликатов), а также к композициям, используемым для получения указанных дисперсных биологически активных или рассасывающихся силикатов, к самим биосиликатам и к применению таких силикатов при лечении заболеваний полости рта. Более конкретно настоящее изобретение относится к способам получения дисперсных биологически активных или рассасывающихся силикатов, имеющих гранулометрический состав и кристаллические фазы, определяемые на основе некоторых составов, которые гомогенизируют и расплавляют, после чего расплавленную жидкость охлаждают и подвергают отверждению. Полученные таким образом стекловидные частицы кристаллизуют при помощи изотермической или одностадийной обработки, причем кристаллизованные частицы измельчают до желаемого размера частиц. Необходимо точно устанавливать температуру и время указанной обработки, чтобы получить контролируемую и практически полную кристаллизацию (то есть имеющую содержание остаточной стекловидной фазы менее 0,5%) биосиликатного сырья. Альтернативно композиции гомогенизируют и расплавляют с последующим охлаждением и отверждением расплавленной жидкости, измельчением массы до желаемого гранулометрического состава и получением порошка, направляемого на изотермическую обработку. В еще одном варианте способа композиции подвергают двухэтапной термической обработке, при этом порошок получают до или после проведения термической обработки. Биосиликатные продукты в соответствии с настоящим изобретением, имеющие более крупный размер частиц, имеют биологическую активность, то есть способны быстро образовывать слой гидроксикарбонат-апатита (ГКА) на поверхности биосиликата в присутствии биологической жидкости, причем указанный слой способствует укреплению связей с костными тканями или дентинами. При взаимодействии биосиликатной поверхности со слюной высвобождаются ионы, содействующие процессам дентинной реминерализации. Биосиликатные продукты в соответствии с настоящим изобретением, имеющие менее крупный размер частиц, или кристаллические фазы, обладающие более высокой биологической активностью, также являются рассасывающимися, то есть они растворяются в биологической жидкости или постепенно замещаются тканью, когда соприкасаются с ней, при этом продукты распада являются нетоксичными, легко метаболизируются тканью и не причиняют никакого вреда.
Композиции на основе диоксида кремния в соответствии с настоящим изобретением дополнительно содержат ионы кальция, фосфора и натрия, а также могут содержать калий, фтор, литий, олово, стронций, железо, магний, бор, алюминий и цинк. Рассасывающиеся биосиликатные продукты настоящего изобретения проявляют высокую устойчивость в растворах для ухода за зубами, что позволяет их использовать при лечении некоторых заболеваний полости рта в качестве наполнителей в гигиенических и лечебных препаратах.
Уровень техники
Как правило, в способах лечения дентинной десенсибилизации используется принцип десенсибилизации механорецепторов пульпы, окклюзии дентинных канальцев или обоих методов одновременно, как описывается в статьях Bolden Т.Е. "А desensitizing dentifrice with multiple oral health benefits formulated for daily use", The Journal of Clinical Dentistry, v.5, p.68-70, 1994, Special Issue, и Miller S. et al. "Evaluation of a new dentifrice for the treatment of sensitive teeth", The Journal of Clinical Dentistry, v.5, p.71-79, 1994, Special Issue.
В соответствии с бразильскими заявками №№PI 0007642, PI 9909831, PI 9808777 и PI 9503544 в некоторых зубных пастах применяется смесь двух компонентов, которые отделены друг от друга до тех пор, пока их не наносят на зубы. Первый компонент представляет собой калиевую соль, которая, присутствуя во внутриротовой среде, стимулирует высвобождение ионов K+. Ионы калия обладают способностью диффундировать внутрь дентинных канальцев и повышать свою концентрацию вблизи нервов пульпы под чувствительным дентином. Постоянное присутствие K+ оказывает болеутоляющее действие на механорецепторы вблизи нервов пульпы, отвечающих за десенсибилизирующее действие.
Вторым активным компонентом является содержащая двухвалентное олово соль, в которой ионы Sn2+ действуют в соответствии с механизмом, аналогичным механизму K+, в том смысле, что снижают дентинную чувствительность.
Помимо неудобства, вызванного необходимостью местного нанесения этих двух компонентов, которые следует наносить по отдельности, необходимо осуществлять продолжительное лечение пациентов для поддержания низкого уровня дентинной чувствительности. Это обусловливается тем, что более низкая концентрация K+ или Sn2+ вблизи механорецепторов имеет тенденцию к снижению обезболивающего действия, оказываемого таким лечением. Поэтому данный подход не представляет долгосрочного решения проблемы дентинной чувствительности, а прерывание лечения приводит к возврату к уровням чувствительности, отмечаемым до лечения.
Как отмечается в статьях Bolden и Miller, приведенных выше, десенсибилизирующим агентом в ряде зубных паст является калиевая соль в сочетании с неорганическими микрочастицами и полимерным связующим. Неорганические частицы, такие как, например, кремнезем, имеющие тот же диаметр, что и дентинные канальцы, можно механически присоединять к отверстию таких канальцев. Полимерные связующие, присутствующие в зубных пастах, способны связываться с дентинной поверхностью, а также с неорганическими частицами, фиксируя указанные частицы и повышая их сцепление с дентинными канальцами и зубной поверхностью, тем самым образуя защитный слой. Однако сила адгезии этих частиц, а также полимерного связующего с дентинной поверхностью относительно слабая, и они легко «отсоединяются» при чистке зубов и при периодическом изменении рН внутриротовой среды. Поэтому данное средство не имеет продолжительного лечебного эффекта и требует постоянного применения пациентом. Прерывание лечения вызывает возврат дентинной чувствительности к обычным уровням.
Международная публикация WO 93/25183 раскрывает, что снижению дентинной чувствительности может помочь использование диоксида кремния, оксида алюминия, синтетических смол и микрочастиц нерастворимых солей кальция, которые вводят в оральный антисептик.
Данные микрочастицы способны механически присоединяться к дентинной поверхности, а также препятствовать движению жидкости в дентинной внутренней полости. При этом адгезия таких частиц к отверстиям канальцев происходит лишь механически и поэтому они могут легко удаляться во время гигиенических процедур полости рта или приема пищи.
В соответствии с бразильскими заявками №№PI 9609829, PI 9711416, PI 9711339 и PI 9610258, а также патентом США №6,436,370 предлагаются методы лечения повреждений, вызванных полостями, кальцификацией бороздок и лечения дентинной чувствительности, основанные на применении растворимых или слабо растворимых солей, производных от кальция и фосфата, которые могут быть смешаны с получением кислотных или основных растворов и которые основаны на принципе высвобождения ионов кальция и фосфора для стимуляции реминерализации зубов и окклюзии дентинных канальцев.
Такие методы обеспечивают повышение временной концентрации ионов кальция и фосфора во внутриротовой среде, пропорционально периоду применения, который обычно слишком короткий, чтобы обеспечить удовлетворительное прохождение реакций реминерализации, вследствие низкой скорости абсорбции таких ионов зубными кристаллами гидроксиапатита.
Другой подход к лечению заболеваний полости рта связан с применением биологически активных стекол.
Биологически активные стекла представляют собой стекловидные вещества, обладающие биологической активностью, то есть в присутствии водной среды ионы выщелачиваются с поверхности таких веществ с последующим образованием нанопористого слоя силикагеля, служащего в качестве носителя, после чего в таких нанопорах и на поверхности образуется гидроксиапатит (ГА) под действием диффузии ионов кальция и фосфора из стекла и из водной среды к поверхности. Таким образом, биологически активные стекла способны фиксироваться на поверхности костных тканей и зубах с образованием прочной и длительной химической связи.
Когда биологически активное стекло контактирует с биологическими жидкостями организма (например, плазмой крови), вначале происходит выщелачивание катионов Na+ и их замещение в структуре стекла катионами H+ или Н3O+ (стадия I). Это приводит к повышению местного рН, вызывающего разрыв Si-O-Si, после чего кремний высвобождается в раствор в виде Si(OH)4 (стадия II). Если местный рН ниже, чем 9,5, Si(OH)4 конденсируется и диоксид кремния (SiO2) повторно полимеризуется на поверхности стекла, образуя слой силикагеля (стадия III).
Открытая структура силикагеля обеспечивает протекание ионного обмена между стеклом и раствором. Ионы кальция и фосфора диффундируют из стекла через слой силикагеля, добавляются к ионам кальция и фосфатам, присутствующим в растворе, образуя на поверхности стекла слой аморфного фосфата кальция (стадия IV).
В соответствии с уровнем биологической активности стекла такие реакции начинаются через несколько минут после того, как стекло вступило во взаимодействие с жидкостью. После увеличения толщины слоев аморфного силикагеля и фосфата последний инкорпорирует ионы гидроксила, карбоната или фторида, начиная кристаллизацию в апатит (стадия V).
Однако для того, чтобы материал считался биологически активным, поверхностные реакции должны происходить при контролируемой скорости. Например, если процесс выщелачивания ионов Na+ (стадия I) протекает слишком медленно, отсутствует достаточная скорость разрушения структуры стекла для образования слоя силикагеля в требуемом количестве для формирования слоя ГКА на поверхности.
Если же реакция растворения протекает быстро, происходит постоянное замещение вещества костной тканью, а вещество считается рассасывающимся.
С учетом биологически активных свойств этих стекол было предложено использовать их для решения проблемы дентинной чувствительности.
Так, методика лечения дентинной чувствительности, предложенная в бразильской заявке №PI 9707219, а также в патентах №№США 6,338,751, 6,244,871 и 5,735,942, предполагает использование биологически активного стекла в дисперсной форме, причем размер частиц крупной фракции порошка составляет от 1 до 2 мкм, что указывает на эффективную способность стекла проникать в маленькие каналы или осаждаться на дентинной поверхности так, что в присутствии внутриротовой жидкости образование гидроксикарбонат-апатита может начаться на дентинной поверхности с его присоединением к зубной ткани посредством химической связи.
Упомянутые выше патенты предполагают использование биологически активных частиц стекла, имеющих размеры <90 мкм. Поэтому частицы размером менее 2 мкм могут проникать в дентинные канальцы и способствовать их окклюзии, тогда как более крупные частицы могут прилипать к поверхности зубов и действовать в качестве поставщиков ионов кальция и фосфора для реакций образования гидроксикарбонат-апатита на поверхности менее крупных частиц, расположенных внутри дентинных канальцев.
Упомянутые выше патенты также предполагают введение таких дисперсных биологически активных стекол в зубную пасту и гель, которые являются носителями частиц и распределяют их по дентинной поверхности во время чистки зубов.
Недостаток в использовании биологически активного стекла при таких условиях заключается в высокой режущей способности частиц, обусловленной их чрезвычайно неправильной и заостренной формой, образуемой при их измельчении в процессе получения порошка. Эти измельченные стеклянные частицы могут стать причиной микроскопических порезов десен, вызывая ощущение повышенной чувствительности.
Патент США №5,891,233 раскрывает клиническое применение дисперсного биологически активного стекла для лечения дентинной чувствительности и обнаженных корней зубов, которое включает смешивание стекла с физиологическим раствором непосредственно перед использованием и местное нанесение смеси в канальцы участков обнаженной дентины. Затем обработанные участки покрывают защитной формой во избежание осыпания порошка.
Патенты США №№6,342,207 и 6,190,643 раскрывают применение биологически активного дисперсного стекла, имеющего размер частиц <100 мкм, для предотвращения и лечения заболеваний полости рта, вызванных болезнетворными микроорганизмами, такими как, например, кариозные полости и гингивит.
Растворение частиц такого биологически активного стекла является причиной существенного повышения осмотического давления и величины рН, вызываемых высвобождением ионов натрия и кальция в раствор. Два этих явления в сочетании с высокой концентрацией ионов Са2+ в жидкости вызывают удаление болезнетворных микроорганизмов из внутриротовой среды, уничтожая бактерии, приводящие к образованию кариесных полостей, гингивита, зубного налета и других патологических явлений.
Однако в соответствии с исследованиями, приведенными в патентах США №№6,342,207 и 6,190,643, обнаружено, что невозможно устранить непатогенные бактерии Streptococci sanguis. Это обусловлено тем, что такие бактерии проявляют лучшую резистентность к высоким осмотическим давлениям, чем патогенные бактерии. Биологически активное стекло, описанное в этих патентах США, должно быть смешано с водой или водным раствором и нанесено на зубы и обрабатываемые участки. Таким образом, предлагаемое использование ограничивается клиническими применениями.
Поведение не рассасывающейся, биологически активной монолитной стеклокерамики, используемой в костных имплантатах, аналогично поведению биологически активных стекол. Как и в биологически активных стеклах, в биологически активной стеклокерамике образуется поверхностный слой ГКА, который отвечает за установление прочной связи между этими материалами и костями пациента через несколько часов после их хирургической имплантации. Эти стеклокерамические материалы содержат диоксид кремния и оксиды кальция, натрий и фосфор и пригодны для костного протезирования. В патенте США №5,981,412 описывается такой биологически активный материал, имеющий степень кристалличности между 34 и 60% по объему и кристаллическую фазу 1Na2O·2CaO·3SiO2.
Согласно патенту США №5,981,412 уровень биологической активности в биологически активной стеклокерамике зависит от химического состава, степени (%) кристалличности, кристаллической фазы (фаз) и микроструктуры. Механические свойства зависят от кристаллизованной фракции, размера кристаллов, кристаллической фазы (фаз) и формы кристаллов.
В соответствии с патентом США №5,981,412 кристаллизацию стекла в стеклокерамику осуществляют в две стадии, то есть образование центров кристаллизации и рост (выращивание) кристаллов. Термическая обработка центров кристаллизации стекла при различной температуре и времени обработки приводит к получению образца, имеющего матрицу с диспергированными кристаллическими ядрами.
На второй стадии термической обработки стекла, содержащие кристаллические ядра, полученные на первой стадии, подвергают обработке более высокой температурой в течение определенного времени, в течение которой активируется рост этих ядер. Микроскопический анализ позволяет выявить рост кристаллов при определенной температуре как функцию периодов термической обработки и таким образом позволяет вычислить скорость роста.
После получения кривых скорости образования ядер и роста кристаллов можно получить стеклокерамику, имеющую кристаллизованную объемную фракцию, которая пригодна для использования материала в виде твердых частей (монолитов), поскольку частичная кристаллизация стекла обеспечивает повышение их механических свойств по сравнению со стекловидной формой при сохранении биологической активности. Эти признаки делают возможным использование монолитного биологически активного материала в качестве протеза.
Несмотря на то что стеклокерамический материал, описанный в патенте США №5,981,412, представляет механизмы образования ГКА, стимулирующие связь имплантата с костной тканью пациентов, описанный материал используется в качестве имплантата в форме монолитных частей; решение, приведенное в указанном патенте США, не описывает или не предполагает использование биологически активных, рассасывающихся кристаллизованных порошков, которые могут войти в составы гелей и жидкостей для полосканий рта, пригодных для лечения заболеваний полости рта. Кроме того, указанный патент США также не предполагает измельчение полученной стеклокерамики. Помимо этого, описанная монолитная стеклокерамика является биологически активной, но не рассасывающейся.
Биосиликаты в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно получают путем практически полной кристаллизации стекловидного материала с использованием термических обработок в один этап (изотермическая обработка) или, альтернативно, в два этапа с последующим измельчением полученного материала и получением дисперсного вещества, имеющего размеры частиц в диапазоне от 30 до 0,1 мкм, причем данная процедура отличает биосиликаты в соответствии с настоящим изобретением от стеклокерамического объекта по патенту США №5,981,412.
Альтернативно биосиликаты можно получить измельчением стекловидного вещества до получения частиц с размерами в диапазоне от 30 до 0,1 мкм с последующей практически полной кристаллизацией дисперсного вещества с использованием термической обработки в один этап или, альтернативно, в два этапа, при которой преобладает кристаллизация поверхности частиц.
Изотермические или, альтернативно, двухэтапные обработки, применяемые по отношению к дисперсным биосиликатам настоящего изобретения, дают возможность получить кристаллизованное вещество, имеющее одну единственную или разные кристаллические фазы (не только фазу 1Na2O·2CaO·3SiO2 согласно патенту США №5,981,412) с различными скоростями образования ГКА, которое используется для лечения заболеваний полости рта, раскрытых в описании настоящего изобретения, при этом описываемые биосиликаты являются либо только биологически активными, либо биологически активными и рассасывающимися, в зависимости от кристаллической фазы и размера частиц.
Биосиликат в соответствии с настоящим изобретением, имеющий дисперсную форму, вводят в гигиенические препараты для полости рта, такие как, например, гели, зубные пасты, оральные антисептические жидкости, физиологические растворы, искусственная слюна и т.д., для использования в практике ежедневной гигиены полости рта или в зубоврачебной клинике стоматологом. Таким образом, биосиликаты предназначены для длительного наружного использования и не предполагают необходимость хирургии.
Несмотря на технический прогресс в данной области, существует необходимость в разработке способа получения дисперсных биологически активных или рассасывающихся силикатов, имеющих размер частиц от 0,1 до 30 мкм, на основе некоторых составов, которые гомогенизируют и расплавляют, после чего расплавленную жидкость охлаждают и отверждают с последующей термической обработкой в один этап (изотермическая обработка) или в два этапа, при этом температура и длительность термических обработок силиката таковы, что они приводят к регулируемой кристаллизации и получению продукта с хорошо выраженными кристаллическими фазами, после чего полученный продукт измельчают до желаемого гранулометрического состава с получением биосиликата либо альтернативно подвергают измельченный порошок изотермической обработке или обработке в два этапа, и такой способ описывается и заявляется в настоящей заявке.
Сущность изобретения
Способ получения дисперсных биологически активных или рассасывающихся силикатов в соответствии с настоящим изобретением из стекловидных пластин или фритт включает следующие операции:
a) Проведение одноэтапной термической обработки стекловидных пластин или фритт при такой температуре, при которой происходит одновременное образование центров кристаллизации и рост кристаллов, с получением кристаллизованного вещества;
b) Измельчение указанного кристаллизованного вещества до получения желаемого гранулометрического состава с последующим получением дисперсного биологически активного или рассасывающегося кристаллического силиката.
Альтернативно способ в соответствии с настоящим изобретением включает следующие операции:
a) Измельчение стекловидных пластин или фритт с получением стекловидного порошка желаемого гранулометрического состава; и
b) Проведение одноэтапной термической обработки указанного порошка при такой температуре, при которой происходит одновременное образование центров кристаллизации и рост кристаллов, с получением кристаллизованного вещества.
В еще одном варианте способа термическую обработку можно осуществлять в два этапа, один этап заключается в образовании центров кристаллизации, а второй - в росте кристаллов, с получением в конечном итоге кристаллического биосиликата.
С целью получения желаемого гранулометрического состава биосиликата вещество в виде пластин или фритт, подвергнутое или нет двухэтапной термической обработке, измельчают до размера частиц предпочтительно менее 150 мкм, после чего полученные зерна подвергают мокрому помолу в среде безводной органической жидкости, такой как изопропиловый спирт или ацетон (не ограничиваясь этими веществами), используя для этого любую пригодную мельницу, такую как планетарная мельница, снабженную широкогорлым сосудом и агатовыми шарами, в течение 100-200 минут в зависимости от конкретного химического состава. Согласно настоящему изобретению предпочтительный размер частиц биосиликата составляет 0,1-30 мкм.
Подготовка стекла известна из уровня техники и включает в себя:
a) Взвешивание и смешивание различных компонентов состава в течение около 20 минут;
b) Плавление смешанного состава при температуре между 1200 и 1500°С в течение 2-6 часов с получением гомогенной жидкости;
c) Вливание полученной таким образом гомогенной жидкости:
с1) между двух металлических пластин с последующей ее прессовкой до формирования стекловидных пластин; или
с2) в дистиллированную воду с получением стекловидных фритт.
Смешивание компонентов осуществляют в соответствии с применением обычных, известных в данной области методик и устройств, которые хорошо знакомы специалистам.
Составы для получения предлагаемого биосиликата включают (в процентах по массе): 40-60 SiO2, 0-30 Na2O, 0-30 K2O, 15-30 CaO, 0-15 CaF2, 0-15 NaF, 0-10 Li2O, 0-10 SnO, 0-10 SrO, 0-8 Р2О5, 0-6 Fe2O3, 0-3 MgO, 0-3 В2О3, 0-3 Al2O3 и 0-3 ZnO.
Использование предлагаемых биосиликатов направлено на лечение заболеваний полости рта, таких как трещины, деминерализация и заполнение зубных пор, а также гингивит.
В соответствии с этим настоящее изобретение предлагает способ получения дисперсных биологически активных или рассасывающихся силикатов из стекловидных пластин или фритт с использованием одноэтапной термической обработки с последующим измельчением до получения желаемого гранулометрического состава, с получением кристаллических частиц, по существу не содержащих стекловидной фазы (то есть если остаточная стекловидная фаза составляет менее 0,5%), которая может иметь режущую кромку, что обеспечивает минимальную угрозу слизистой оболочке полости рта.
Настоящее изобретение предлагает также способ получения дисперсных биологически активных или рассасывающихся силикатов из стекловидных пластин или фритт путем измельчения с последующей одноэтапной термической обработкой до получения кристаллических частиц, по существу не содержащих стекловидную фазу, которая может иметь острую, режущую кромку, с тем, чтобы избежать повреждения слизистой оболочки полости рта и зубов.
Настоящее изобретение предлагает также способ получения дисперсных биологически активных или рассасывающихся силикатов из стекловидных пластин или фритт, в котором термическую обработку, предшествующую или следующую за измельчением стекла, осуществляют в две стадии: стадия образования центров кристаллизации и стадия роста кристаллов. Полученные кристаллические частицы по существу не содержат стекловидную фазу, изломы которой могут обладать режущей поверхностью, что позволяет избежать повреждения слизистой оболочки полости рта и зубов.
Настоящее изобретение предлагает также композиции на основе диоксида кремния и неорганических оксидов, которые образуют силикаты, из которых под действием измельчения и термической обработки получают предлагаемые дисперсные биологически активные или рассасывающиеся силикаты.
Настоящее изобретение предлагает также дисперсные биологически активные или рассасывающиеся кристаллические силикаты, которые при введении в гели и другие продукты гигиены полости рта пригодны для лечения заболеваний полости рта, гингивита и зубных пор и вместе с тем снижают дентинную чувствительность.
Краткое описание чертежей
Фиг.1 иллюстрирует инфракрасные спектры одного из биосиликатных составов изобретения до и после проведения тестов на биологическую активность в жидкости SBF K-9 liquid.
Фиг.2 иллюстрирует инфракрасные спектры дисперсного биосиликата, имеющего гранулометрический состав с размерами частиц от 2 до 0,1 мкм, экспонированного в различные периоды в геле, используемом в качестве продукта гигиены полости рта.
Фиг.3 иллюстрирует микрографики поверхности цервикальной области зубов, причем зубы обработаны биосиликатом, имеющим гранулометрический состав с размерами частиц от 20 до 0,1 мкм. На Фиг.3А показано увеличение в 2000 раз. На Фиг.3В показано увеличение в 10000 раз. На Фиг.3С показано увеличение в 10000 раз. На Фиг.3D показано увеличение в 3000 раз. На Фиг.3Е показано увеличение в 5000 раз.
Фиг.4 представляет собой график, показывающий увеличение рН водного раствора с периодом экспозиции относительно предлагаемого биосиликата и стекла, имеющего такой же химический состав и распределение по размерам (гранулометрический состав), что и биосиликат. Размеры частиц обоих веществ составляют 20-0,1 мкм.
Фиг.5 иллюстрирует термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), причем одна термограмма для состава, не содержащего K2О, а другая термограмма для состава, в котором весь Na2O замещен K2O. При этом на Фиг.5 показаны температурные интервалы, в которых термическую обработку осуществляют в отношении каждого состава.
Осуществление изобретения
Способ получения дисперсных кристаллических биосиликатов
Первым объектом предлагаемого изобретения является способ получения дисперсных кристаллических биосиликатов.
В соответствии с настоящим изобретением один вариант осуществления способа получения дисперсных кристаллических биосиликатов из стекловидных пластин или фритт включает следующие операции:
а) Проведение термической обработки стекловидных частиц при одновременном стимулировании образования центров кристаллизации и роста кристаллов при температуре от 400 до 1050°С в течение 1-150 часов, предпочтительно от 500 до 700°С в течение 3-100 часов, более предпочтительно от 560 до 670°С в течение 10-50 часов с получением кристаллизованного силиката;
b) Измельчение кристаллизованного силиката до получения желаемого гранулометрического состава с получением дисперсного кристаллического биосиликата.
Достаточно широкие диапазоны температуры и времени, приведенные в пункте а), обусловлены различием химического состава, используемого в соответствии с концепцией изобретения, незначительные изменения химического состава вызывают существенные вариации коэффициента вязкости стекла и, следовательно, изменения режимов термической обработки, осуществляемой в целях содействия кристаллизации.
Кривые DSC (дифференциальная сканирующая калориметрия) на Фиг.5 показывают огромную разницу в температуре термической обработки для кристаллизации стекол, имеющих разные композиции.
Термическую обработку с целью получения биосиликатов для всех вариантов осуществления предлагаемого изобретения необходимо проводить при температуре от температуры фазового перехода стекла (Тg) до температуры кристаллизации (Тc), показанных на Фиг.1. Таким образом, изменяя состав, можно широко варьировать температурные диапазоны.
Фиг.5 показывает кривые DSC для следующих композиций, в % по массе:
| Биосиликат L1: | |
| SiO2 | 44,9 |
| Na2O | 22,0 |
| CaO | 22,0 |
| Li2O | 7,4 |
| P2O5 | 3,7 |
| Биосиликат K1: | |
| SiO2 | 48,5 |
| K2° | 23,75 |
| CaO | 23,75 |
| P2O5 | 4,0 |
Для калийсодержащих композиций температурный диапазон термической обработки даже более широкий, поскольку кристаллизация таких стекол происходит при более высоких температурах.
Кроме того, термическую обработку ведут в широких пределах для получения разных кристаллических фаз, а также конечной микроструктуры биосиликата. Например, на Фиг.5 термограмма DSC для состава биосиликата K1 показывает кристаллизацию двух кристаллических фаз при температурах кристаллизации, Тc, равных 890°С и 1025°С.
Альтернативно предлагаемый способ включает:
а) Измельчение стекловидных пластин или фритт с получением стекловидного порошка, имеющего желаемый гранулометрический состав; и
b) Проведение термической обработки полученного таким образом порошка при одновременном стимулировании образования центров кристаллизации и роста кристаллов при температуре от 400 до 950°С в течение 1-150 часов, предпочтительно от 500 до 700°С в течение 3-50 часов, более предпочтительно от 540 до 650°С в течение 5-20 часов с получением кристаллизованных дисперсных биологически активных или рассасывающихся силикатов.
Продолжительность термической обработки в большей или меньшей степени зависит от предпочтительной кристаллической фазы и состава стекловидной пластины.
При получении биосиликата путем изотермической обработки образование центров кристаллизации и рост кристаллов происходят одновременно за счет обработки стекловидного вещества при температурах выше температуры фазового перехода стекла, Тg, которые в случае использования предлагаемых составов варьируются от 400 до 680°С. Варьируя температуру и время термической обработки, можно варьировать число и размер кристаллов, которые распределяются в определенном объеме биосиликата.
С целью получения желаемого гранулометрического состава биосиликата вещество в виде пластин или фритт, ранее подвергнутое или не подвергнутое термической обработке, измельчают до получения размера частиц, который предпочтительно составляет менее 150 мкм (однако не ограничивается таким размером), и полученные зерна затем подвергают мокрому помолу в безводной среде органической жидкости в течение 100-200 минут, в зависимости от химического состава и конкретной микроструктуры.
Безводными средами органической жидкости, пригодными для помола, являются изопропиловый спирт или ацетон (однако перечень не ограничивается этими веществами).
Мельницы, которые могут быть использованы для помола биосиликатного вещества, представляют собой мельницы планетарного типа, снабженные широкогорлым сосудом и агатовыми шарами (однако перечень не ограничивается этими типами).
Альтернативно способ получения дисперсных биологически активных силикатов в соответствии с настоящим изобретением из стекловидных пластин или фритт включает следующие операции:
a) Проведение двухэтапной термической обработки стекловидных частиц, при этом первый этап образования центров кристаллизации осуществляют при температуре от 400 до 850°С в течение 10-150 часов, предпочтительно от 450 до 680°С в течение 15-130 часов, более предпочтительно от 500 до 600°С в течение 20-120 часов, а второй этап роста кристаллов осуществляют при температуре от 500 до 1050°С в течение 1-20 часов, предпочтительно от 530 до 700°С в течение 1-15 часов, более предпочтительно от 560 до 680°С в течение 1-10 часов, получая биологически активные силикаты, имеющие регулируемый размер кристаллов и по существу не содержащие стекловидную фазу;
b) Измельчение кристаллизованного продукта до желаемого гранулометрического состава с получением биологически активного кристаллического дисперсного силиката.
Еще один альтернативный вариант предлагаемого способа заключается в:
a) измельчении стекловидных пластин или фритт с целью получения стекловидного порошка, имеющего желаемый гранулометрический состав; и
b) проведении двухэтапной термической обработки полученного таким образом порошка, при этом первый этап образования центров кристаллизации осуществляют при температуре от 400 до 800°С в течение 1-50 часов, предпочтительно от 450 до 600°С в течение 1-30 часов, более предпочтительно от 500 до 580°С в течение 1-15 часов, а второй этап роста кристаллов осуществляют при температуре от 500 до 900°С в течение 1-20 часов, предпочтительно от 500 до 680°С в течение 2-15 часов, более предпочтительно от 560 до 660°С, в течение 3-10 часов с получением дисперсных биологически активных силикатов, имеющих регулируемый размер кристаллов.
Компоненты композиции на основе диоксида кремния, используемые в способе получения предлагаемых биосиликатов, вначале необходимо взвесить с помощью точных весов и смешать в планетарной мешалке в течение 20 минут.
Затем компоненты плавят в платиновых тиглях в печи при температуре от 1200 до 1500°С в зависимости от конкретного состава в течение 2-6 часов в целях обеспечения надлежащей гомогенизации.
В конце этого периода расплавленную жидкость вливают и прессуют между двух металлических пластин с получением стекловидных пластин.
Альтернативно расплавленную жидкость выливают в дистиллированную воду с получением стекловидных фритт.
Кристаллизация биосиликата устраняет существенный недостаток, присущий известным стекловидным молотым порошкам, а именно чрезвычайно неправильный и острый раковистый излом. Вот почему порошок в стекловидной форме наносит порезы слизистой оболочке.
Регулируемая кристаллизация стекла в соответствии с предлагаемым способом с использованием любого возможного альтернативного варианта термической обработки, изложенного в описании настоящего изобретения, устраняет этот серьезный недостаток стекловидного порошка.
В соответствии с вариантами осуществления способа получения биологически активного силиката, для кристаллизации уже дисперсного стекла, в процессе термической обработки атомы стекла приобретают определенную подвижность, которая связана с вязкостью и температурой стекла. Стремясь к снижению поверхностного натяжения, частицы образуют сферическую структуру. Таким образом, во время термической обработки кристаллизации более острые контуры частиц постепенно становятся более округлыми. Таким образом, можно получить частицы с менее острыми и режущими кромками.
Существенным аспектом является регулировка времени и температуры кристаллизации, поскольку термическая обработка при более высоких температурах или в течение более продолжительных периодов времени может вызывать спекание частиц с последующим увеличением размера частиц, что нежелательно. В этом случае возможна процедура дополнительного помола для получения необходимого размера частиц.
Таким образом, регулируя условия термической обработки, получают продукт с идеальными морфологическими свойствами, одновременно предотвращая спекание частиц.
Поэтому, манипулируя составом биосиликата, временем и температурой изотермической или двухэтапной обработки силиката, можно контролировать гранулометрический состав кристаллов, а также варьировать получение кристаллизованных фаз, появляющихся в кристаллическом веществе.
Некоторыми кристаллическими фазами, получаемыми в результате изотермической или двухэтапной обработки, описанной в настоящей заявке, являются: 1Na2O.2CaO.3SiO2, 2Na2O.1CaO.3SiO2, Na2OCa(PO4)F, Ca5Si6O16(OH)2 .8H2O. Для композиций, содержащих SiO2, Na2O, CaO и P2O5, используя термическую обработку при температуре свыше 800°С и в течение периодов, превышающих 10 часов, можно получить кристаллическую фазу апатита.
Различные варианты осуществления способа получения биосиликатов приводят к получению продуктов, имеющих регулируемый размер кристаллов. Изломы таких продуктов распространяются по контурам кристаллов или по плоскостям скола. При маломощном помоле, таком как, например, в шаровых мельницах, изломы в основном повторяют контуры кристаллов, тогда как при мощном помоле эти изломы повторяют как контуры кристаллов, так и плоскости скола кристаллов.
Для продуктов, появляющихся в результате прогнозируемых режимов, в процессе одно- или двухэтапной термической обработки, изломы кристаллических дисперсных биосиликатов в соответствии с настоящим изобретением отличаются от изломов, возникающих на поверхности известных в данной области биологически активных стекол. Отличительным признаком поверхностей и плоскостей биосиликатных продуктов в соответствии с настоящим изобретением является то, что они более ровные и гладкие, а их ребра и изломы не острые и не режущие. Это обстоятельство делает предлагаемые биосиликаты пригодными для включения в состав гигиенических продуктов для полости рта, используемых для лечения заболеваний или при обычной практике гигиены полости рта.
В соответствии с настоящим изобретением размер частиц биосиликатов составляет 0,1-30 мкм. По выбору размер частиц может быть менее 0,1 мкм.
Способ получения дисперсных кристаллических биосиликатов предлагаемого изобретения приводит к образованию различных кристаллических фаз, объединенных или изолированных в таких продуктах, в соответствии с температурой и временем изотермической или двухэтапной обработки, которой это вещество подвергается. Такие фазы проявляют различные уровни биологической активности. Посредством различных изотермических или двухэтапных обработок можно варьировать относительное содержание каждой фазы в дисперсном биосиликате. Разные композиции и кристаллические фазы, предлагаемые в соответствии с настоящим изобретением, могут использоваться в отдельности, а также в сочетании.
В соответствии с настоящим изобретением кристаллические фазы, проявляющие более высокую биологическую активность, обладают более высокой скоростью реакции с зубными тканями в присутствии биологических жидкостей организма, при этом происходит быстрое выщелачивание ионов с поверхности вещества и высвобождение ионов в раствор. Таким образом, биосиликаты, содержащие эти фазы, быстрее связываются с тканями и постепенно замещаются окружающей тканью, вызывая регенерацию таких тканей.
При их использовании в сочетании кристаллические фазы, проявляющие более высокую биологическую активность, оказывают более непосредственное действие на окклюзию и покрытие дентинных канальцев, заполняя микротрещины и повреждения, а также при восстановлении зубной эмали путем постепенной резорбции и замещения ткани биосиликатом.
В соответствии с настоящим изобретением кристаллические фазы, проявляющие относительно низкую биологическую активность вследствие более медленных скоростей поверхностных реакций, чем рассасывающиеся фазы, связываются с зубной поверхностью за счет образования слоя ГКА. Поэтому частицы большего размера, а также частицы биологически активных кристаллических фаз, хотя и не являются рассасывающимися, сохраняются дольше во внутриротовой среде и могут действовать в основном в качестве поставщиков ионов для реакций реминерализации и рекальцификации в течение более продолжительных периодов времени, содействуя процессам регенерации дентина и зубной поверхности.
Можно варьировать содержание желательных кристаллических фаз путем варьирования состава вещества, а также температуры и времени изотермической или двухэтапной обработки, которой подвергается биосиликат.
Помимо этого получение биологически активных силикатов различных кристаллических фаз дает возможность контролировать скорость растворения частиц, что представляет интерес с точки зрения лечения заболеваний полости рта.
Композиции
Другим объектом настоящего изобретения являются композиции (составы) на основе диоксида кремния, используемые в предлагаемом способе.
С учетом того, что композиции, из которых получают кристаллические дисперсные биосиликаты предлагаемого изобретения, предназначены для использования в лечении заболеваний полости рта, очевидно, что все компоненты должны использоваться в чистом виде, то есть не должны содержать высокотоксичные элементы, такие как мышьяк, свинец, ртуть и радиоактивные элементы, поэтому плавление компонентов и термообработку необходимо проводить в асептических средах.
Композиции дисперсных биосиликатов настоящего изобретения приведены в Таблице 1 ниже, в % по массе.
| ТАБЛИЦА 1 | |
| Компонент | % по массе |
| SiO2 | 40-60 |
| Na2O | 0-30 |
| CaO | 15-30 |
| K2O | 0-30 |
| CaF2 | 0-15 |
| NaF | 0-15 |
| Li2O | 0-10 |
| SnO | 0-10 |
| SrO | 0-10 |
| P2O5 | 0-8 |
| Fe2O3 | 0-6 |
| MgO | 0-3 |
| В2O3 | 0-3 |
| Al2O3 | 0-3 |
| ZnO | 0-3 |
Состав композиции, кристаллические фазы и размер частиц определяют биологическую активность биосиликатов и кинетику реакций с зубной тканью, при этом биосиликаты являются биологически активными или рассасывающимися.
Так, для кристаллических фаз, имеющих относительно низкие скорости реакции, стадии реакции I-V, раскрытые выше в описании изобретения и относящиеся к реакциям биологически активных стекол с биологическими жидкостями организма, полностью соответствуют биологически активным кристаллическим силикатам настоящего изобретения при условии, что их получают из составов, приготовленных в соответствии с желаемым конечным продуктом, а обработку составов контролируют соответствующим образом.
С другой стороны, для кристаллических фаз, имеющих более высокие скорости реакции с тканью и представляющие собой рассасывающиеся кристаллические силикаты, которые постепенно разрушаются и замещаются окружающей тканью, что приводит к полной регенерации ткани, при условии, что продукты получают из составов, приготовленных в соответствии с желаемым конечным продуктом, а обработку составов контролируют соответствующим образом.
Типичная композиция в соответствии с настоящим изобретением приведена в Таблице 2 ниже, при этом значения даны в % по массе.
| ТАБЛИЦА 2 | |
| SiO2 | 47,8% |
| Na2O | 23,4% |
| Cao | 19,8% |
| CaF2 | 5,0% |
| P2O5 | 4,0% |
Другая типичная композиция предлагаемого изобретения в % по массе приведена в Таблице 3 ниже, где натрий полностью замещен калием.
| ТАБЛИЦА 3 | |
| SiO2 | 48,5% |
| K2° | 23,75% |
| CaO | 23,75% |
| P2O5 | 4,0% |
Еще одна композиция предлагаемого изобретения, также в % по массе, приведена в Таблице 4 ниже.
| ТАБЛИЦА 4 | |
| SiO2 | 48,5% |
| Na2O | 23,75% |
| CaO | 23,75% |
| P2O5 | 4,0% |
В Таблице 5 ниже приведена еще одна композиция предлагаемого изобретения, также в % по массе.
| ТАБЛИЦА 5 | |
| SiO2 | 44,9% |
| Na2O | 22,0% |
| CaO | 22,0% |
| Li2O | 7,4% |
| P2O5 | 3,7% |
С учетом того, что скорость высвобождения иона K+ в соприкосновении с биологическими жидкостями организма выше скорости высвобождения иона Na+, калийсодержащие композиции проявляют более высокую биологическую активность по сравнению с активностью натрийсодержащих композиций.
Дисперсные биологически активные или рассасывающиеся силикаты
Объектом настоящего изобретения также являются диспестные, биологически активные или рассасывающиеся кристаллические силикаты, полученные предлагаемым способом.
В соответствии с концепцией изобретения биологически активными силикатами являются такие продукты, которые обладают способностью связываться с зубной тканью (дентином), образуя ГКА.
По аналогии такие биосиликаты являются рассасывающимися, если не только связываются с зубом, но также обеспечивают условия, при которых ткань, примыкающая к зубу, развивается за пределы биосиликатной частицы, и через какое-то время биосиликат замещается тканью, то есть биосиликатный материал поглощается организмом и замещается тканью.
Основной отличительный признак биологически активных силикатов, получаемых в соответствии с настоящим изобретением, заключается в способности образовывать гидроксикарбонат-апатит на поверхности силикатов через один день экспозиции в искусственной плазме крови, известной как имитированная биологическая жидкость организма (SBF К-9), при температуре 36,7°С, как описано в статье Kokubo Т. et al. "Solutions able to reproduce in vivo surface-structure changes in bioactive glass-ceramic A/W", Journal of Biomedical Materials Research, v.24, n°6, p.721-734, June 1990. Жидкость SBF K-9 представляет собой раствор, содержащий все ионы, присутствующие в плазме крови человека при концентрациях, очень близких к концентрациям, присутствующим в плазме.
Для исследования биологической активности биосиликатов расплавленную жидкость при температуре выше 1200°С необходимо вылить в изложницы, имеющие цилиндрическую форму. Полученные таким образом стеклянные цилиндры прокаливают в печи при температуре в диапазоне 400-630°С в соответствии с конкретным составом. Затем цилиндры разрезают на диски с помощью алмазного стеклореза. Диски отправляют в печь на термическую обработку с тем, чтобы активировать по существу полную их кристаллизацию. Кристаллизацию биосиликатов осуществляют в соответствии с описанными выше способами.
Кристаллизованные диски помещают в полиэтиленовую колбу с крышкой, содержащую жидкость SBF K-9. Объем раствора SBF K-9 (VS) в колбе, взаимодействующего с площадью поверхности дисков (SA), должен удовлетворять отношению
SA/VS=0,1 см-1.
Диск следует подвесить с помощью тонкой нейлоновой нити, привязанной к крышке колбы, с тем, чтобы ни одна из поверхностей не касалась колбы. Колба должна быть полностью герметизированной во избежание выпаривания жидкости и для поддержания постоянной концентрации раствора. По истечении различных периодов экспозиции диски вынимают из колб и анализируют в инфракрасном спектроскопе с Фурье-преобразованием (FTIR) для оценки поверхностных изменений.
Инфракрасную спектроскопию с Фурье-преобразованием используют в контексте настоящего изобретения, поскольку данная методика проведения анализов поверхности является универсальной для анализа вариаций в химии поверхности стекла и для прослеживания поверхностных изменений в биологически активных веществах. Методика FTIR предоставляет информацию о химическом составе, вибрационных режимах Si-O-Si и Р-O поверхности и может в равной мере определять фазовые вариации, происходящие в слое конкретной поверхности. Например, кристаллизация слоя ГКА на поверхности биологически активного вещества легко обнаруживается с помощью FTIR.
Молекулярные колебания на участке, представляющем интерес для биологически активных веществ, приведены в Таблице 6 ниже.
| ТАБЛИЦА 6 | |
| Волновое число (см-1) | Тип колебаний |
| 1350-1080 | Колебание валентной связи Р=O |
| 1250-1100 | Колебание ассоциированной связи Р=O |
| 940-860 | Колебание валентной связи Si-O-Si |
| 890-800 | Колебание валентной связи С-O |
| 1175-710 | Колебание тетраэдра Si-O-Si |
| 610-600 | Деформационное колебание кристаллической решетки Р-O |
| 560-550 | Деформационное колебание аморфной структуры Р-O |
| 530-515 | Деформационное колебание кристаллической решетки Р-O |
| 540-415 | Деформационное колебание структуры Si-O-Si |
Фиг.1 демонстрирует спектры FTIR после проведения испытания "in vitro" в SBF 20 K-9 в отношении одного из кристаллических биосиликатов предлагаемого изобретения, имеющих начальный состав, приведенный в Таблице 7 ниже, причем состав выражен в % по массе, до проведения термической обработки.
| ТАБЛИЦА 7 | |
| SiO2 | 48,5% |
| Na2O | 23,75% |
| CaO | 23,75% |
| P2O5 | 4,0% |
Кристаллизованные композиции, на поверхности которых образовался гидроксикарбонат-апатит через 72 часа нахождения в погруженном состоянии в жидкости SBF K-9, затем подвергают мокрому помолу с использованием изопропилового спирта или ацетона в мощной планетарной мельнице, снабженной широкогорлым сосудом и агатовыми шарами, в течение 100-200 минут в зависимости от конкретного химического состава, с целью получения порошка с размерами частиц от 0,1 до 30 мкм. Отношение массы порошка к объему спирта составляет 100 г на 70 мл. С учетом способности биосиликатов взаимодействовать в водных средах помол осуществляют в изопропиловом спирте или ацетоне аналитической чистоты.
Полученные таким образом кристаллические порошки затем помещают в полиэтиленовую колбу, содержащую различные гели, используемые в качестве наполнителей в зубной пасте, для исследования превращений поверхности порошка по истечении длительного времени пребывания в этих средах. Цель этого исследования заключается в проверке устойчивости порошка в различных водных средах при концентрации и времени, которые моделируют условия хранения продуктов гигиены полости рта. Отношение объема водной среды к массе порошка составляет от 10 мл на 1 г до 100 мл на 0,5 г.
По истечении периодов экспозиции порошков действию гелей, составляющих от 1 до 90 дней, суспензии фильтруют при пониженном давлении с использованием фильтрующих мембран, имеющих ширину пор, равную 0,22 мкм. Порошок сушат в печи при температуре 60°С. Диски порошка KBr готовят при отношении 1/100 с последующим анализом дисков с помощью инфракрасной спектроскопии с Фурье-преобразованием.
Фиг.2 демонстрирует инфракрасные спектры дисперсного биосиликата при экспозиции по отношению к одному из гелей при концентрации 30 мл на 1 г в течение 1, 7, 15, 30, 60 и 90 дней.
Как можно видеть на Фиг.2, поверхностные превращения, происходящие в порошке, очень «ровные» и поэтому даже после 90 дней экспозиции химические особенности поверхности этого порошка остаются практически неизменными, и поэтому не влияют на его способность связываться с костными тканями. Незначительное изменение, происходящее на поверхности порошка, недостаточно, чтобы изменить кинетику реакций, происходящих между порошком и костной тканью, и, как наблюдается в кривых инфракрасного спектра, они полностью стабилизируются через 15 дней после нахождения порошка в геле. Следует отметить, что на Фиг.2 пики при 2366 и 2346 см-1 не имеют никакого отношения к особенностям образца, соответствующим изменению CO2 в среде эксперимента.
Другое исследование позволяет оценить способность кристаллизованного порошка связываться с поверхностью зуба.
В этом исследовании зуб промывают дистиллированной водой и закрепляют в устройстве, которое имитирует чистку зубов. Получают суспензию биосиликата, имеющую размеры частиц в диапазоне от 0,1 до 20 мкм, в дистиллированной воде при отношении 1 г на 100 мл. Частота чистки составляет 365 об/мин в течение 20 сек. Путь, проходимый щеткой, соответствует 3,8 см. Масса насадки с сопряженной щеткой составляет 200 г. После имитации зубной чистки зуб помещают в дистиллированную воду на 20 часов. Затем поверхность зуба сушат в потоке горячего воздуха и анализируют с помощью сканирующей электронной микроскопии.
Фиг.3 демонстрирует увеличенные в несколько раз электронным микроскопом биосиликатные частицы на поверхности зуба, более конкретно на цервикальном участке зуба.
Микрофотографии, показанные на Фиг.3, позволяют заметить, что биосиликатные частицы начинают процесс пломбировки с поверхности зуба, однако контакт между такими частицами и зубом не определен четко, и между частицами и поверхностью зуба находится гладкая межфазная связующая граница. Большинство частиц имеют глубоко эродированные поверхности (Фиг.3А, 3С, 3D и 3Е), имеющие склонность к постепенному замещению контактирующей тканью, при этом их поверхность заполняется фибриллами коллагена. Это потому, что цервикальный участок обладает определенным количеством этих фибрилл, которые легко связываются с биологически активными или рассасывающимися веществами. Участки большинства частиц, не соприкасающиеся с поверхностью зуба, имеют склонность к полному растворению. Таким образом, ионы Si4+, Ca2+, Р5+, F- и K+ высвобождаются в раствор, помогая процессам связывания частиц с поверхностью зуба и процессам реминерализации. Поэтому биосиликатные частицы с таким размером частиц (от 20 до 0,1 мкм) эффективны для целей настоящего изобретения.
Дополнительный отличительный признак, имеющий отношение к применению биосиликата для лечения заболеваний полости рта, заключается в том, что биосиликат проявляет бактерицидные свойства.
Было проведено исследование с целью проверки, отвечают ли биосиликаты предлагаемого изобретения этому требованию. В данном исследовании 1 г порошковидного биосиликата, имеющего размеры частиц в диапазоне от 20 до 0,1 мкм, помещали в 30 мл водного раствора. Такое же количество порошковидного биологически активного стекла такого же гранулометрического состава помещали в 30 мл той же самой жидкости. При таких условиях наблюдали изменение рН жидкости в зависимости от времени экспозиции.
Как видно на графике, изображенном на Фиг.4, предлагаемые биосиликаты обладают такими же бактерицидными свойствами, что и известные биологически активные стекла, поскольку они подвергаются тем же самым процессам образования слоя гидроксикарбонат-апатита и высвобождают те же самые ионы в раствор, что и биологически активные стекла, но при этом приводят даже к большему увеличению рН в растворе, чем некристаллизованное стекло, имеющее такой же химический и гранулометрический составы.
Таким образом обеспечивается эффективность биосиликатов в борьбе с болезнетворными бактериями.
Применение дисперсных биологически активных или рассасывающихся биосиликатов при лечении заболеваний полости рта
Еще один аспект настоящего изобретения заключается в применении дисперсных биологически активных или рассасывающихся биосиликатов при лечении заболеваний полости рта.
Кристаллические дисперсные биологически активные или рассасывающиеся биосиликаты в соответствии с настоящим изобретением обладают различными скоростями реакции со слюной и дентином в зависимости от размера частиц и кристаллической фазы.
Для целей изобретения размер частиц биологически активных силикатов составляет от 30 до 0,1 мкм. Предпочтительный диапазон составляет от 20 до 0,1 мкм.
Такие частицы могут вводиться как наполнители в зубные пасты, гели, промывочные растворы для ротовой полости, пероральные антисептики, солевой раствор, искусственную слюну и т.д. Количество вводимого биосиликата зависит от типа носителя и от конкретного лечения, составляя от 0,5 до 10% по массе. Предпочтительный диапазон для такого количества составляет от 0,5 до 3% по массе для введения в гели и пероральные антисептики.
Биосиликатные частицы распределяются по дентину во время чистки зубов или при проведении гигиенических процедур полости рта, однако они также могут применяться в клиниках для лечения зубов.
Частицы размером от 4 до 0,1 мкм способны проникать в дентинные канальцы или любую микротрещину и вначале устанавливать прочную химическую связь между дентином, а затем постепенно замещаться окружающей тканью, активируя окклюзию этих канальцев и трещин, а следовательно, снижая чувствительность на этих участках.
Частицы размером от 30 до 4 мкм предназначены для осаждения на зубах и внешней поверхности дентина. С учетом их способности быстро вступать в реакцию с зубной тканью и образовывать гидроксикарбонат-апатит с образованием, тем самым, прочной химической связи между частицами и тканью такие частицы могут действовать в качестве поставщиков ионов кальция и фосфора для реакции менее крупных частиц, расположенных внутри канальцев, путем растворения, которое можно контролировать с использованием различных кристаллических фаз, имеющих различные скорости растворения.
Кроме того, эти частицы в течение продолжительного времени являются источниками ионов Са2+, Р5+ и F- для слюны, благоприятствуя процессам реминерализации зубов, обызвествления фиссур зубов и кариозных полостей, а также регенерации дентина.
Помимо этого наблюдаются эффекты повышения рН под действием Na+, Ca2+ и K+, поскольку эти ионы предоставляют враждебную среду для выживания болезнетворных бактерий, они проявляют бактерицидное действие, как описано в патентах США №№6,342,207 и 6,190,643, устраняют полости, гингивит и распространение зубного налета и тем самым содействуют поддержанию гигиены ротовой полости.
Помимо этих благоприятных действий для гигиены ротовой полости постоянное высвобождение K+ в слюну приводит к повышению концентрации этих ионов в среде, окружающей механорецепторы пульпы, за счет диффузии этих ионов в направлении внутренней части дентинных канальцев. Это приводит к обезболивающему действию по отношению к чувствительности дентина перед тем, как все дентинные канальцы не подверглись закупорке.
Быстрая и прочная связь частиц с зубом служит помехой удалению частиц под действием слюны или гигиенических процедур полости рта.
Последовательное нанесение биосиликата на зуб обеспечивает образование на зубе и дентине слоя, образованного из частиц гидроксикарбонат-апатита, или полную регенерацию зубной поверхности.
Менее крупные частицы биосиликата (диаметр <1 мкм) могут осаждаться на микротрещинах, а их высокая растворимость в слюне является причиной резкого повышения местной концентрации кальция и фосфора, что способствует рекальцификации этих фиссур.
Присутствие кристаллических фаз со фтором, имеющих различные скорости растворимости, также очень важно для восстановления повреждений и содействия гигиене ротовой полости, поскольку фтор, даже при незначительных концентрациях в слюне, способствует осаждению кристаллических фаз, богатых кальцием, на поверхности зуба.
В соответствии с публикацией Cruz R.A. "Considerações clínicas e laboratoriais sobre a reatividade de compostos fluoretados aplicados topicamente no esmalte dental humano". In: Kriger L. ABOPREV: Promoção de saúde bucal. 2. ed., Sãо Paulo: Artes Médicas, 1999. p.168-194, (Clinical and Laboratorial Considerations on the Reactivity of Fluoride Compounds Topically Applied to the Human Dental Enamel", in Kriger, L ABOPREV: "Promotion of the oral health. 2nd edition, São Paulo, Medical Arts, 1999, p.168-194), применение 0,05% раствора NaF в течение 30 секунд достаточно для образования слоя из сферических частиц CaF2 на поверхности зубной эмали. Более продолжительное время нахождения в растворе вызывает повышение количества осаждаемого фтористого соединения.
На основании данных последних исследований можно говорить о том, что отложение такого слоя CaF2 на поверхности зубной эмали и на зарождающихся повреждениях микропор должно обусловливать благоприятное действие обработки зубов с помощью фтора. Фтор, высвобождаемый фторидными шариками, может стабилизировать поверхность зубной эмали, повышать стойкость к кислотам или усиливать реминерализацию при периодическом изменении рН во внутриротовой среде.
Еще одно применение предлагаемых биосиликатов заключается в лечении ксеростомии, когда изменение зубной ткани происходит за счет потери минеральной фазы зуба у пациентов, имеющих слабое слюноотделение, вызванное лечением раковых заболеваний с помощью лучевой терапии.
Предлагаемые биосиликаты обладают способностью выдерживать поверхностные изменения, когда они входят в состав наполнителей препаратов для гигиены полости рта, проявляя достаточную химическую стойкость к длительному нахождению в водных растворах, не теряя своих свойств для взаимодействия с дентинами. С другой стороны, в отношении известных биологически активных стекол нельзя найти никаких данных, касающихся химической стойкости в течение аналогичных периодов выдержки в водном растворе. Таким образом, биологически активные силикаты в соответствии с предлагаемым изобретением имеют длительный срок годности при нахождении в составе продуктов гигиены полости рта.
В противоположность известным зубным пастам, используемым для десенсибилизации дентина, которые содержат нитрат калия и оказывают только обезболивающее действие, использование биосиликатов в соответствии с предлагаемым изобретением, учитывая их способность связываться с дентинами и вызывать их регенерацию и покрытие, стимулирует окклюзию дентинных канальцев в течение длительного времени, при этом лечение прерывают после проведения определенного числа нанесений. Кроме того, для калийсодержащих составов такие ионы постоянно высвобождаются во время поверхностного выщелачивания, оказывая такое же обезболивающее действие на механорецепторы нервов пульпы.
За счет образования межфазного слоя гидроксикарбонат-апатита, имеющего такой же химический состав, как и минеральная фаза зубов, предлагаемые биологически активные силикаты образуют прочную химическую связь с дентинами.
Описанные и заявленные биосиликаты обладают способностью стимулировать процессы реминерализации зубов. При нахождении в оральной среде на поверхности частицы биосиликата начинается процесс выщелачивания, с высвобождением ионов Са2+ и Р5+, которые абсорбируются кристаллами гидроксиапатита зубов, и F-, который стабилизирует фазы гидроксифторапатита зубов, причем последние химически более устойчивы, и к тому же стимулируют образование крупинок CaF2 на поверхности зуба. Эти крупинки также служат в качестве резерва фтора для фазовой стабилизации гидроксифторапатита. После образования быстрой связи биосиликата с зубом второй благоприятный этап заключается в медленном высвобождении таких ионов в оральной среде, который обеспечивает поддержание высоких уровней таких ионов в течение длительного времени. Таким образом, обеспечивается создание благоприятной среды для здоровых зубов.
Предлагаемые биосиликаты имеют преимущество перед зубными пастами, где в качестве наполнителей используются слаборастворимые соли кальция и фосфора, способствующие реминерализации зубов, поскольку этот медленный процесс требует продолжительного присутствия этих ионных источников в оральной среде с тем, чтобы эффективно содействовать реминерализации.
Биосиликаты, содержащие частицы размером до 0,1 мкм, обладают способностью пломбирования фиссур и снижения пористости зуба в случае отбеливания зубов с использованием перекисей. При обработке перекисями разрыв органических молекул зубов за пределами уровня насыщения вызывает увеличение пористости зубов, делая их более хрупкими и ломкими. Кроме того, поры, появляющиеся в результате отбеливания, являются местами отложения новых органических молекул, которые вызывают потемнение зубов.
По сравнению с недостатками, присущими известным способам и продуктам, способ получения биосиликатов в соответствии с настоящим изобретением приводит к получению частиц, быстро вступающих во взаимодействие с дентином для лечения дентинной чувствительности и микротрещин, или частиц менее растворимых кристаллических фаз, которые могут находиться длительное время во внутриротовой среде в целях содействия реминерализации зубов. Этот объединенный эффект чрезвычайно благоприятен для поддержания гигиены ротовой полости при одновременном уничтожении болезнетворных бактерий.
Термические обработки в соответствии с вариантами настоящего изобретения приводят к получению биосиликатов, по существу не содержащих стекловидную фазу, что позволяет осуществлять их помол с получением частиц, лишенных острых и режущих поверхностей, и эти частицы наносят минимальный вред десне и слизистой оболочке во время проведения гигиенических процедур полости рта. Указанные преимущества делают возможным введение биосиликатов в гели и зубные пасты, предназначенные для чистки зубов.
Приведенное выше описание показывает, что на основе различных исходных составов и путем изменения условий термической обработки предлагаемый способ в двух своих режимах позволяет получить большое разнообразие биосиликатов различного состава и кристаллических фаз, которые могут быть использованы как таковые или в разных сочетаниях, обеспечивая терапевтическое использование этих биосиликатов в лечении широкого ряда заболеваний полости рта.
1. Способ получения дисперсных биологически активных, кристаллических и рассасывающихся биосиликатов из стекловидных пластин или фритт, в котором:
a) стекловидные пластины или фритты подвергают термической обработке со стимуляцией образования центров кристаллизации и роста кристаллов с получением кристаллических силикатов;
b) измельчают полученные таким образом кристаллические силикаты до получения размера частиц от 0,1 до 30 мкм;
c) выделяют дисперсный биологически активный, кристаллический и рассасываемый биосиликатный продукт, имеющий не более 0,5% остаточной стекловидной фазы, не содержащий раковистых изломов, причем кристаллические фазы содержат 1Na2O·2CaO·3SiO2, 2Na2O·1CaO·3SiO2, Na2OCa(PO4)F и Са5Si6O16(ОН)2·8Н2O.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что термическую обработку осуществляют в два этапа.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что кристаллические фазы имеют разные скорости растворения и биологическую активность, причем кристаллические фазы с более высокой скоростью растворения быстрее вступают во взаимодействие с зубной тканью и вызывают регенерацию структуры зуба, тогда как кристаллические фазы с более низкой скоростью растворения связываются с зубной тканью за счет образования гидроксиапатита.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что размер частиц биологически активного силиката составляет 0,1-20 мкм.
5. Способ по п.4, отличающийся тем, что размер частиц биологически активного силиката составляет 0,1-4 мкм.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что размер частиц биологически активного силиката составляет 30-4 мкм.
7. Способ по п.5, отличающийся тем, что размер частиц биологически активного силиката составляет <1 мкм.
8. Способ получения дисперсных биологически активных, кристаллических и рассасывающихся биосиликатов из стекловидных пластин или фритт, в котором:
a) измельчают стекловидные пластины или фритты с получением желаемого гранулометрического состава;
b) полученный таким образом порошок подвергают термической обработке со стимуляцией образования центров кристаллизации и роста кристаллов с получением дисперсного биологически активного, кристаллического и рассасываемого биосиликатного продукта, имеющего не более 0,5% остаточной стекловидной фазы, не содержащего раковистых изломов, причем кристаллические фазы содержат 1Na2O·2CaO·3SiO2, 2Na2O·1CaO·3SiO2, Na2OCa(PO4)F и Са5Si6O16(ОН)2·8Н2O.
9. Способ по п.8, отличающийся тем, что термическую обработку осуществляют в два этапа.
10. Способ по п.8, отличающийся тем, что кристаллические фазы имеют разные скорости растворения и биологическую активность, причем кристаллические фазы с более высокой скоростью растворения быстрее вступают во взаимодействие с зубной тканью и вызывают регенерацию структуры зуба, тогда как кристаллические фазы с более низкой скоростью растворения связываются с зубной тканью за счет образования гидроксиапатита.
11. Способ по п.8, отличающийся тем, что размер частиц биологически активного силиката составляет 0,1-20 мкм.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что размер частиц биологически активного силиката составляет 0,1-4 мкм.
13. Способ по п.8, отличающийся тем, что размер частиц биологически активного силиката составляет 30-4 мкм.
14. Способ по п.13, отличающийся тем, что размер частиц биологически активного силиката составляет <1 мкм.
15. Композиция для получения биосиликатов в соответствии со способом по п.1 или 8, отличающаяся тем, что содержит, мас.%: 40-60% SiO2, 0-30% K2O, 0-30% Na2O, 0-15% NaF, 15-30% CaO, 0-15% CaF2, 0-10% Li2O, 0-10% SnO, 0-10% SrO, 0-8% P2O5, 0-6% Fe2O3, 0-3% MgO, 0-3% В2O3, 0-3% Al2О3 и 0-3% ZnO.
16. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что содержит, мас.%: SiO2 - 47,8%; Na2O - 23,4%; CaO - 19,8%; CaF2 - 5,0%; Р2O5 - 4,0%.
17. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что содержит, мас.% : SiO2 - 48,5%; K2О - 23,75%; CaO - 23,75%; Р2O5 - 4,0%.
18. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что указанная композиция содержит, мас.%: SiO2 - 44,9%; Na2O - 22,0%; CaO - 22,0%; Li2O - 7,4%; Р2O5 - 3,7%.
19. Дисперсные, биологически активные, кристаллические и рассасывающиеся биосиликаты, отличающиеся тем, что получены в соответствии со способом по п.1 или 8.
20. Биосиликаты по п.19, отличающиеся тем, что не содержат раковистых изломов.
21. Биосиликаты по п.19, отличающиеся тем, что их вводят в зубной гель в количестве 0,5-10 мас.%, более предпочтительно 0,5-3,0 мас.%.
Приоритет по пунктам:
20.02.2003 по пп. 1-21.
