Осмотический диуретик, обладающий антитоксическим действием при отравлении алифатическими спиртами
Владельцы патента RU 2354390:
ГУ Научно-исследовательский институт фармакологии Томского научного центра Сибирского отделения Российской академии медицинских наук ГУ НИИ фармакологии ТНЦ СО РАМН (RU)
Плотников Марк Борисович (RU)
Предложено средство, обладающее антитоксическими свойствами при отравлении алифатическими спиртами. В качестве такового предложен полиосм - 30% раствор полиэтиленоксида 400. Показано, что полиосм защищает от гибели (100% в контроле) животных при отравлении изопропиловым спиртом. При этом содержание воды в легких было аналогично показателю интактных животных при умеренном снижении частоты дыхания. 6 табл.
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средства, обладающего противоотечными, антитоксическими и гемореологическими свойствами.
Известно, что алифатические спирты - изопропиловый спирт и этиленгликоль - вызывают острое отравление при приеме внутрь, и их токсическое действие на организм характеризуется отеком мозга и легких, острой почечной недостаточностью, токсической комой, гипотермией, нарушением функций сердечно-сосудистой системы и дыхания, способным привести к остановке дыхания и сердца [1, 2]. Одним из необходимых мероприятий при отравлении алифатическими спиртами является использование форсированного диуреза [1, 2].
Наиболее близким (прототипом) является маннит, применяемый в качестве одного из средств форсированного диуреза при отравлениях [3, 4, 5, 6].
Известно, что применение маннита при острых состояниях, сопровождающихся внутричерепной гипертензией и острым отеком мозга, приводит также к улучшению реологических свойств крови [7]. Так, имеются данные о том, что при применении в ранний постинсультный период манник умеренно снижает вязкость крови и гематокрит, однако при этом препарат не оказывает влияние на повышенную агрегацию эритроцитов [9]. Недостатками при применении маннита являются электролитный дисбаланс, сердечно-легочный отек, синдром «отдачи» [10, 11]. Кроме этого, применение маннита в терапевтических дозах может вызывать поражение почек [12, 13] и реакцию гиперчувствительности [14].
Задачей изобретения является расширение номенклатуры осмотических диуретиков, обладающих антитоксическим действием и улучшающих реологические свойства крови при отравлении алифатическими спиртами.
Поставленная задача решается использованием осмотического диуретика полиосма® - 30% раствора полиэтиленоксида 400 (ВФС 42-3631-00).
Известно, что полиэтиленоксид 400 проявляет свойства осмотического диуретика и при внутривенном введении в чистом виде и в виде 30% раствора (полиосм) вызывает мощный диуретический эффект [15, 16, 17].
Известно также, что полиэтиленоксид 400 при внутривенном введении в чистом виде и в виде 30% раствора (полиосм) обладает дегидратирующей и противоотечной активностью на моделях отека мозга, снижает внутричерепное давление [16, 17, 18].
Использование полиэтиленоксида 400 и полиосма в качестве средства, обладающего антитоксическим действием при отравлении алифатическими спиртами, и средства, обладающего гемореологической активностью, в литературе не описано.
Принципиально новым в предлагаемом изобретении является то, что полиосм проявляет антитоксическое действие при отравлении алифатическими спиртами, которое заключается в повышении выживаемости животных, ликвидации отека легких, усилении диуреза, восстановлении частоты дыхания, температуры тела, снижении вязкости крови.
Принципиально новым в предлагаемом изобретении является то, что полиосм проявляет гемореологические свойства за счет влияния на клеточные гемореологические факторы - снижение агрегации эритроцитов и их увеличение деформируемости эритроцитов
Данные свойства явным образом не вытекают для специалиста из уровня техники.
Препарат полиосм может использоваться для лечения острых отравлений алифатическими спиртами как антитоксическое средство с целью ослабления тяжести отравлений, уменьшения отека мозга и легких, восстановления дыхания и температуры тела, а также ослабления синдрома повышенной вязкости крови с улучшением показателей клеточной реологии - уменьшением агрегации эритроцитов и повышением деформируемости эритроцитов.
Таким образом, данное техническое решение соответствует условиям патентоспособности: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленная применимость".
Острое отравление у крыс производили внутрижелудочным введением изопропилового спирта (6,6 мл/кг) или этиленгликоля (9 мл/кг). Через 30 мин после отравления однократно внутривенно вводили маннит в дозе 1 г/кг 30% раствора (группы «маннит»), полиосм в дозе 1 г/кг 30% раствора полиэтиленоксида 400 (группы «полиосм») или эквиобъемное количество изотонического раствора натрия хлорида (группы «контроль»). Кроме этого, у интактных крыс оценивали все исследуемые показатели для установления их нормальных значений (группа «интактные»).
У половины крыс в каждой группе «контроль», «маннит» и «полиосм» до и через 4 ч после отравления изопропиловым спиртом или этиленгликолем и 3,5 ч после внутривенного введения изотонического раствора натрия хлорида, маннита или полиосма определяли: температуру тела, частоту дыхания, осмолярность плазмы. В течение 4 ч после отравления определяли объем выделившейся мочи. Через 4 ч после отравления в пробах крови измеряли гемореологические показатели: вязкость цельной крови, вязкость плазмы, гематокрит, полупериод агрегации эритроцитов.
У другой половины животных для установления антитоксической активности через 24 ч после отравления изопропиловым спиртом или этиленгликолем и 23,5 ч после внутривенного введения изотонического раствора натрия хлорида, маннита или полиосма определяли выживаемость.
Ректальную температуру тела измеряли электротермометром ТПЭМ-1. Частоту дыхания рассчитывали визуально по секундомеру за 1 мин.
Содержание воды в ткани легких крыс оценивали гравиметрическим способом. Сушку ткани легких проводили в воздушном стерилизаторе ВС-40 при 100°С в течение 60 мин. Взвешивание проводили после высушивания ткани органов крыс до постоянной массы сухого остатка.
Для установления диуретической активности препаратов сбор мочи у крыс проводили, помещая животных в обменные домики.
Осмотическую активность плазмы крови у крыс измеряли на приборе ОМКА 1Ц-01.
Вязкость цельной крови и плазмы исследовали на вискозиметре АВК-2 [19]. В качестве стабилизатора использовали 3,8% раствор натрия цитрата в соотношении с кровью 1:9. Агрегацию эритроцитов изучали с помощью силлектометрического метода [20] в нашей модификации [21]. Для установления интенсивности фотометрического сигнала использовали микроколориметр МКМФ-1 с графической регистрацией на графопостроителе H306. Критерием агрегационной активности эритроцитов служил полупериод агрегации T1/2 - время, за которое величина фотометрического сигнала снижается в два раза.
Для оценки антитоксического и гемореологического действия полиосма при отравлении изопропиловым спиртом проведены 4 серии опытов. В первой серии опытов оценивали исследуемые показатели у интактных крыс (пример 1), во второй серии опытов оценивали исследуемые показатели у крыс, отравленных изопропиловым спиртом (пример 2), в третьей серии опытов оценивали исследуемые показатели у крыс, отравленных изопропиловым спиртом и леченых маннитом (прототип, пример 3) и в четверной серии опытов оценивали исследуемые показатели у крыс, отравленных изопропиловым спиртом и леченых полиосмом (пример 4).
Для оценки антитоксического и гемореологического действия полиосма при отравлении этиленгликолем проведены 3 серии опытов. В первой серии опытов оценивали исследуемые показатели у крыс, отравленных этиленгликолем (пример 5), во второй серии опытов оценивали исследуемые показатели у крыс, отравленных этиленгликолем и леченых маннитом (прототип, пример 6) и в третьей серии опытов оценивали исследуемые показатели у крыс, отравленных этиленгликолем и леченых полиосмом (пример 7).
Для установления механизмов гемореологического действия полиосма проведены 3 серии опытов in vitro. Кровь для исследования брали под эфирным наркозом у крыс Вистар из общей сонной артерии. В качестве стабилизатора использовали 3,8% раствор натрия цитрата в соотношении с кровью 1:9. В пробах крови измеряли показатели клеточной реологии - величины агрегации эритроцитов и деформируемости эритроцитов. Эритроцитарную агрегацию изучали методом силлектометрии на модифицированном микроколориметре МКМФ-1 с графической регистрацией на графопостроителе H301. Критерием агрегации эритроцитов являлся полупериод агрегации (время, за которое величина фотометрического сигнала снижается в два раза) [21]. Деформируемость эритроцитов определяли методом лазерной эктацитометрии; величину деформируемости оценивали по индексу деформируемости эритроцитов (ИДЭ) [22]. Маннит (прототип, пример 8) и полиэтиленоксид 400 (опыт, пример 9) добавляли к пробам крови в пробы крови в виде 30% растворов в объеме 35 мкл за 3 мин до определения показателей клеточной реологии. К контрольной пробе крови добавляли физиологический раствор в эквиобъемном количестве.
Статистическую обработку проводили с помощью ПСП "Statistica for Windows 4.3". Рассчитывали среднее значение, стандартную ошибку, для выявления межгрупповых различий использовали U-тест Манна-Уитни.
Результаты исследований представлены в примерах 1-9.
Пример 1. Температура тела интактных животных в течение 4 ч не изменялась и составила 38,0±0,2°С. Частота дыхания у животных интактной группы была стабильна - 115±6 мин-1. Осмолярность плазмы изменялась в пределах физиологических границ. Объем мочи, выделившейся за 4 ч, был равен 1,28±0,14 мл. Содержание воды в легких составило 79,40±0,06% (табл.1, интактные).
Вязкость крови при скорости сдвига 3 с-1, 5 с-1, 7 с-1, 10 с-1, 50 с-1, 100 с-1 и 300 с-1 была соответственно 7,3±0,1, 6,7±0,2, 6,3±0,2, 6,0±0,1, 4,4±0,1, 4,2±0,1 и 3,9±01 мПа·с при гематокрите 43±1%. Полупериод агрегации эритроцитов в группе интактных животных - 18,6±1,1 с (табл.2, интактные).
Пример 2. У животных, отравленных изопропиловым спиртом в дозе 6,6 мл/кг, к 4 ч наблюдения отмечалось ухудшение общего состояния животных, выразившееся в статистически значимом по сравнению с исходными значениями снижении температуры тела на 15%, частоты дыхания на 42% и возрастании осмолярности плазмы крови на 15%. Объем мочи, выделившейся за 4 ч, не отличался от показателя интактных животных и составил 1,34±0,04 мл. К 4 ч выявлен отек легких, выразившийся в возрастании содержания воды до 81,87±0,4%, что было на 3% выше (р<0,05), чем показатель интактных животных (табл.1, контроль).
При отравлении изопропиловым спиртом у животных контрольной группы развивался синдром повышенной вязкости крови. При скоростях сдвига 3 с-1, 5 с-1, 7 с-1, 10 с-1, 50 с-1, 100 с-1 и 300 с-1 вязкость крови увеличилась на 66%, 61%, 57%, 53%, 45%, 33% и 26% соответственно по сравнению с интактными животными, при этом вязкость плазмы и гематокрит не изменялись. Полупериод агрегации эритроцитов в контрольной группе составил 6,2±0,7 с, что было на 67% достоверно ниже, чем показатель интактных животных (табл.2, контроль).
В течение первых суток после отравления изопропиловым спиртом все животные контрольной группы погибли (табл.1, контроль).
Таким образом, у крыс при внутрижелудочном введении изопропилового спирта в дозе 6,6 мл/кг развивалось острое отравление, выразившееся в нарушении ряда основных физиологических показателей (температуры тела, частоты дыхания, осмолярности плазмы крови) с явлениями отека легких и формированием синдрома повышенной вязкости крови.
Пример 3. У животных, отравленных изопропиловым спиртом в дозе 6,6 г/кг и получивших внутривенно маннит, к 4 ч наблюдения происходило закономерное (р<0,05) снижение температуры тела на 9%, частоты дыхания на 34% и возрастание осмолярности плазмы на 12% по сравнению с исходными значениями. Объем мочи, выделившейся за 4 ч после внутривенного введения маннита, составил 2,0±0,21 мл, что было больше на 56% и на 49% интактных и контрольных животных соответственно (р<0,05). К 4 ч содержание воды в легких составило 79,51±0,18%, что было аналогично показателю интактных животных и на 3% достоверно ниже контрольных значений (табл.1, маннит).
При отравлении изопропиловым спиртом у животных после внутривенного введения маннита развивался синдром повышенной вязкости крови. При скорости сдвига 3 с-1, 5 с-1, 7 с-1, 10 с-1, 50 с-1, 100 с-1 и 300 с-1 вязкость крови увеличилась на 40%, 43%, 48%, 40%, 39%, 29% и 26% соответственно по сравнению с интактными животными. Вязкость крови животных опытной группы была ниже контрольных значений на 4-16%, что, однако, не достигало значимых различий. Полупериод агрегации эритроцитов статистически значимо снижался на 53% по сравнению с интактными животными. По сравнению с контрольной группой данный показатель возрастал на 42%, однако это значение не достигало уровня статистической значимости (табл.2, маннит).
Внутривенное введение маннита в дозе 1 г/кг повышало выживаемость животных в течение первых суток после внутрижелудочного введения изопропилового спирта в дозе 6,6 мл/кг на 30% по сравнению с контрольной группой (табл.1, маннит).
Таким образом, после внутрижелудочного введения изопропилового спирта в дозе 6,6 мл/кг внутривенное введение маннита в дозе 1 г/кг увеличивало диурез и ослабляло отек легких, однако положительные сдвиги основных физиологических показателей (температуры тела, частоты дыхания, осмолярности плазмы крови) и реологические показатели не достигали уровня статистической значимости по сравнению с контролем.
Пример 4. У животных, отравленных изопропиловым спиртом в дозе 6,6 мл/кг, получавших полиосм, к 4 ч наблюдения происходило снижение температуры тела с 37,9±0,1°С до 36,3±0,3°С, что было на 4% ниже исходного значения, но превышало показатель контрольной группы на 12% (р<0,05), а также было на 5% выше значения в группе с внутривенным введением маннита. Отмечалось умеренное снижение частоты дыхания - с 115±3 до 102±7 мин-1, что было на 11% ниже исходного значения данной группы, но на 62% (р<0,05) выше показателя контрольных животных. Осмолярность плазмы возрастала на 15% от исходного значения. Объем мочи, выделившейся за 4 ч, составил 2,94±0,24 мл и был больше показателя у интактных крыс на 130% (р<0,05), у контрольных крыс на 119% и у крыс, леченых маннитом, на 47%. К 4 ч содержание воды в легких составило 79,72±0,20%, что было аналогично показателю интактных животных и на 3% ниже контрольных значений (р<0,05) (табл.1, полиосм).
При отравлении изопропиловым спиртом у животных после внутривенного введения полиосма отмечалось ограничение развития синдрома повышенной вязкости крови. При скорости сдвига 3 с-1, 5 с-1, 7 с-1, 10 с-1, 50 с-1, 100 с-1 и 300 с-1 вязкость крови составила 7,9±0,6, 7,6±0,7, 7,1±0,4, 6,8±0,4, 4,6±0,1, 4,2±0,1 и 3,9±0,1 мПа·с соответственно. Вязкость крови животных опытной группы в диапазоне скоростей сдвига 7-300 с-1 была ниже значений у контрольных крыс на 20-30% и значений у крыс, леченных маннитом, на 19-25% (р<0,05). Полупериод агрегации эритроцитов сохранялся на сниженном по сравнению с интактными животными уровне (на 40%), однако по сравнению с контрольной группой данный показатель достоверно увеличился на 81% (табл.2, полиосм).
В группе животных, отравленных изопропиловым спиртом в дозе 6,6 мл/кг и получавших полиосм, все животные выжили (табл.1, полиосм).
Таким образом, внутривенное введение полиосма в дозе 1 г/кг после внутрижелудочного введения изопропилового спирта в дозе 6,6 мл/кг защищало животных от гибели, увеличивало диурез, предупреждало развитие отека легких и улучшало основные физиологические показатели (температуру тела, частоту дыхания, осмолярность плазмы крови). При данном отравлении полиосм ограничивал развитие синдрома повышенной вязкости крови.
Пример 5. У животных, отравленных этиленгликолем в дозе 9 мл/кг, к 4 ч наблюдения отмечалось ухудшение общего состояния животных, выразившееся в статистически значимом по сравнению с исходными значениями снижении температуры тела на 9%, частоты дыхания на 24% и возрастании осмолярности плазмы крови на 36% от исходного значения. Объем мочи, выделившейся за 4 ч, в 5 раз превышал аналогичный показатель интактных животных. К 4 ч выявлен стойкий отек легких, выразившийся в возрастании содержания воды до 81,69±0,91%, что было на 3% выше (р<0,05), чем показатель интактных животных (табл.3, контроль).
При отравлении этиленгликолем у животных контрольной группы развивался синдром повышенной вязкости крови. При скорости сдвига 3 с-1, 5 с-1, 7 с-1, 10 с-1, 50 с-1, 100 с-1 и 300 с-1 вязкость крови увеличилась на 101%, 89%, 81%, 65%, 43%, 33% и 26% соответственно по сравнению с интактными животными. Гематокрит возрос на 21%. Полупериод агрегации эритроцитов в контрольной группе после отравления изопропиловым спиртом составил 6,2±0,5 с, что было достоверно на 67% ниже, чем показатель интактных животных (табл.4, контроль).
В течение первых суток после отравления этиленгликолем в дозе 9 мл/кг смертность животных контрольной группы (табл.3, контроль) приближалась к 80%.
Таким образом, у крыс при внутрижелудочном введении этиленгликоля в дозе 9 мл/кг развивалось острое отравление, выразившееся в нарушении ряда основных физиологических показателей (температуры тела, частоты дыхания, осмолярности плазмы крови) с явлениями отека легких и формированием синдрома повышенной вязкости крови.
Пример 6. У животных, отравленных этиленгликолем в дозе 9 мл/кг и получивших внутривенно маннит, к 4 ч наблюдения происходило закономерное (р<0,05) снижение температуры тела на 6%, частоты дыхания на 14% и возрастание осмолярности плазмы на 26% по сравнению с исходными значениями. Объем мочи, выделившейся за 4 ч после внутривенного введения маннита, составил 21,8±4,0 мл, что было в 5,5 раз больше, чем у интактных животных. К 4 ч содержание воды в легких составило 77,00±0,27%, что было меньше на 3% значения интактных животных и на 6% контрольных крыс (р<0,05) (табл.3, маннит).
При отравлении этиленгликолем у животных после внутривенного введения маннита развивался синдром повышенной вязкости крови. При скорости сдвига 3 с-1, 5 с-1, 7 с-1, 10 с-1, 50 с-1, 100 с-1 и 300 с-1 вязкость крови увеличилась на 73%, 63%, 63%, 57%, 39%, 21% и 21% соответственно по сравнению с интактными животными. Вязкость крови животных опытной группы в диапазоне скоростей сдвига 3-7 с-1 была ниже значений у контрольных крыс на 3-14% (р<0,05). Полупериод агрегации эритроцитов сохранялся на сниженном по сравнению с интактными животными уровне (на 48%), однако по сравнению с контрольной группой данный показатель увеличился на 55% (табл.4, маннит).
Внутривенное введение маннита в дозе 1 г/кг повышало выживаемость животных в течение первых суток после внутрижелудочного введения этиленгликоля в дозе 9 мл/кг на 25% по сравнению с контрольной группой (табл.1, маннит).
Таким образом, после внутрижелудочного введения этиленгликоля в дозе 9 мл/кг внутривенное введение маннита в дозе 1 г/кг ослабляло отек легких, однако положительные сдвиги основных физиологических показателей (температуры тела, частоты дыхания, осмолярности плазмы крови); снижение вязкости крови было достоверно в диапазоне низких скоростей сдвига.
Пример 7. У животных, отравленных этиленгликолем в дозе 9 мл/кг и получавших полисом, к 4 ч наблюдения происходило снижение температуры тела с 37,6±0,1°С до 35,6±0,2°С, что было на 5% ниже исходного значения, но превышало показатель контрольной группы на 4% (р<0,05). Отмечалось умеренное снижение частоты дыхания - с 116±3 до 103±6 мин-1, что было на 14% ниже исходного значения данной группы, но на 11% (р<0,05) выше показателя контрольных животных. Осмолярность плазмы возрастала на 26% от исходного значения. Объем мочи, выделившейся за 4 ч, составил 16,4±1,7 мл, что было больше в 4,1 раза показателя интактных. К 4 ч содержание воды в легких составило 76,00±0,72%, что было ниже на 4% и 7% показателей интактных и контрольных животных соответственно (р<0,05) (табл.3, полиосм).
При отравлении этиленгликолем у животных после внутривенного введения полиосма отмечалось ограничение развития синдрома повышенной вязкости крови. При скорости сдвига 3 с-1, 5 с-1, 7 c-1, 10 с-1, 50 с-1, 100 с-1 и 300 с-1 вязкость крови составила 11,6±0,2, 9,9±0,5, 9,2±0,3, 8,5±0,3, 5,7±0,1, 5,1±0,1 и 4,7±0,1 мПа·с соответственно. Вязкость крови животных опытной группы в диапазоне скоростей сдвига 3-100 с-1 была ниже значений у контрольных крыс на 9-24% и значений у крыс, леченных маннитом, в диапазоне скоростей сдвига 7-100 с-1 на 7-11% (р<0,05). Полупериод агрегации эритроцитов сохранялся на сниженном по сравнению с интактными животными уровне (на 29%). По сравнению с контрольной группой данный показатель достоверно увеличился на 113% (р<0,05) (табл.4, полиосм).
В группе животных, отравленных этиленгликолем в дозе 9 мл/кг и получавших полиосм, выжило 60% животных, это было на 50% выше контрольной группы и на 33% группы крыс, получавших маннит (табл.3, полиосм).
Таким образом, внутривенное введение полиосма после внутрижелудочного введения этиленгликоля в дозе 9 мл/кг защищало животных от гибели, предупреждало развитие отека легких и улучшало основные физиологические показатели (температуру тела, частоту дыхания, осмолярность плазмы крови). При данном отравлении полиосм ограничивал развитие синдрома повышенной вязкости крови.
Пример 8. В пробы крови добавляли маннит в конечной концентрации 1·10-3 г/мл (35 мкл 30% раствора). К контрольному образцу добавляли эквиобъемное количество физиологического раствора. Добавление к крови маннита приводило к увеличению полупериода агрегации эритроцитов по сравнению с контрольной пробой на 100%, что свидетельствует о значительном ослаблении агрегации эритроцитов (табл.5). Возрастание индекса деформируемости эритроцитов при скоростях сдвига 180 и 890 с-1 имело тенденцию к повышению (табл.6).
Пример 9. В пробы крови добавляли полиосм (35 мкл 30% раствора полиэтиленоксида 400) в конечной концентрации 1·10-3 г. К контрольному образцу добавляли эквиобъемное количество физиологического раствора. Добавление к крови раствора полиэтиленоксида 400 приводило к увеличению полупериода агрегации эритроцитов по сравнению с контрольной пробой на 80% (табл.5). Индекс деформируемости эритроцитов при скоростях сдвига 90 и 180 с-1 возрастал на 7% и 4% соответственно (р<0,05) (табл.6).
Полученные сдвиги исследованных показателей свидетельствуют о том, что полиосм оказывает отчетливое влияние на показатели клеточной реологии, а именно снижает агрегацию эритроцитов и повышает их деформируемость. По гемореологической активности полиэтиленоксид 400 не уступает манниту.
| Таблица 1 | |||||||||
| Влияние внутривенного введения маннита (1 г/кг, 30% раствор) и полиосм (1 г/кг, 30% раствор полиэтиленоксида 400) на смертность и основные фармакологические показатели при отравлении изопропиловым спиртом (6,6 мл/кг) | |||||||||
| Группа | Температура тела, °С | Частота дыхания, мин-1 | Осмолярность плазмы, мМ/кг | Объем выделившейся мочи, мл | Содержание воды в легких, % | Смертность, % | |||
| Исходное значение | 4 ч | Исходное значение | 4 ч | Исходное значение | 4 ч | ||||
| Интактные (n=5) | 38,0±0,2 | 37,9±0,1 | 113±8 | 115±6 | 306±2 | 311±3 | 1,28±0,14 | 79,40±0,06 | - |
| Контроль (n=5) | 38,0±0,1 | 32,4±1,2* | 109±5 | 63±9* | 303±2 | 348±5* | 1,34±0,04 | 81,87±0,40* | 100 |
| Маннит (n=5) | 37,9±0,1 | 34,5±0,8* | 116±3 | 77±18* | 306±1 | 342±7* | 2,0±0,21*+ | 79,51±0,18+ | 70 |
| Полиосм (n=5) | 37,9±0,1 | 36,3±0,3*+ | 115±3 | 102±7+ | 305±1 | 352±5* | 2,94±0,24*+• | 79,72±0,20+ | - |
| Примечание: * - р<0,05 по сравнению со значениями у интактных животных; + - р<0,05 по сравнению со значениями в группе контроля; • - р<0,05 по сравнению со значениями в группе животных с внутривенным введением маннита. |
| Таблица 2 | ||||||||||
| Влияние внутривенного введения маннита (1 г/кг, 30% раствор) и полиосм (1 г/кг, 30% раствор полиэтиленоксида 400) на показатели реологии крови при отравлении изопропиловым спиртом (6,6 мл/кг) | ||||||||||
| Группа | Вязкость крови, мПа·с | Вязкость плазмы, мПа·с | Ht | T1/2, с | ||||||
| 3 с-1 | 5 с-1 | 7 с-1 | 10 с-1 | 50 с-1 | 100 с-1 | 300 с-1 | ||||
| Интактные (n=5) | 7,3±0,1 | 6,7±0,2 | 6,3±0,2 | 6,0±0,1 | 4,4±0,1 | 4,2±0,1 | 3,9±01 | 1,3±0,1 | 43±1 | 18,6±1,1 |
| Контроль (n=5) | 12,1±1,5* | 10,8±1,1* | 9,9±1,0* | 9,2±1,0* | 6,4±0,5* | 5,6±0,4* | 4,9±0,2* | 1,4±0,1 | 44±1 | 6,2±0,7* |
| Маннит (n=5) | 10,2±0,4* | 9,6±0,3* | 9,3±0,3* | 8,4±0,1* | 6,1±0,2* | 5,4±0,1* | 4,9±0,1* | 1,4±0,1 | 45±1 | 8,8±1,7* |
| Полиосм (n=5) | 7,9±0,6+• | 7,6±0,7*• | 7,1±0,4+• | 6,8±0,4+• | 4,6±0,1+• | 4,2±0,1+• | 3,9±0,1+• | 1,4±0,1 | 44±1 | 11,2±2,3*+ |
| Примечание: * - р<0,05 по сравнению со значениями у интактных животных; + - р<0,05 по сравнению со значениями в группе контроля; • - р<0,05 по сравнению со значениями в группе животных с внутривенным введением маннита. |
| Таблица 3 | |||||||||
| Влияние внутривенного введения маннита (1 г/кг, 30% раствор) и полиосм (1 г/кг, 30% раствор полиэтиленоксида 400) на смертность и основные фармакологические показатели при отравлении этиленгликолем (9 мл/кг) | |||||||||
| Группа | Температура тела, °С | Частота дыхания, мин-1 | Осмолярность плазмы, мМ/кг | Объем выделившейся мочи, мл | Содержание воды в легких, % | Смертность, % | |||
| Исходное значение | 4 ч | Исходное значение | 4 ч | Исходное значение | 4 ч | ||||
| Интактные (n=5) | 38,0±0,2 | 37,9±0,1 | 116±5 | 115±6 | 306±2 | 311±3 | 4,0±0,8 | 79,40±0,06 | - |
| Контроль (n=5) | 37,7±0,1 | 34,3±0,1* | 119±4 | 91±4* | 308±1 | 419±28* | 19,8±1,3* | 81,69±0,91* | 80 |
| Маннит (n=5) | 37,6±0,1 | 35,4±0,2*+ | 117±5 | 101±7 | 307±4 | 387±16* | 21,8±4,0* | 77,00±0,27*+ | 60 |
| Полиосм (n=5) | 37,6±0,1 | 35,6±0,2*+ | 116±3 | 103±6 | 308±3 | 391±13* | 16,4±1,7* | 76,00±0,72*+ | 40 |
| Примечание: * - р<0,05 по сравнению со значениями у интактных животных; + - р<0,05 по сравнению со значениями в группе контроля |
| Таблица 4 | ||||||||||
| Влияние внутривенного введения маннита (1 г/кг, 30% раствор) и полиосм (1 г/кг, 30% раствор полиэтиленоксида 400) на показатели реологии крови при отравлении этиленгликолем (9 мл/кг) | ||||||||||
| Группа | Вязкость крови, мПа·с | Вязкость плазмы, мПа·с | Ht | T1/2, c | ||||||
| 3 с-1 | 5 с-1 | 7 с-1 | 10 с-1 | 50 с-1 | 100 с-1 | 300 с-1 | ||||
| Интактные (n=5) | 7,3±0,1 | 6,7±0,2 | 6,3±0,2 | 6,0±0,1 | 4,4±0,1 | 4,2±0,1 | 3,9±0,1 | 1,3±0,1 | 43±1 | 18,6±1,1 |
| Контроль(n=5) | 14,7±0,5* | 12,7±0,3* | 11,4±0,3* | 9,9±0,3* | 6,3±0,1* | 5,6±0,3* | 4,9±0,1* | 1,5±0,1 | 52±2* | 6,2±0,5* |
| Маннит (n=5) | 12,6±0,2*+ | 10,9±0,3*+ | 10,3±0,2*+ | 9,4±0,2* | 6,1±0,1* | 5,3±0,1* | 4,7±0,1* | 1,5±0,1 | 52±1* | 9,6±1,5* |
| Полиосм (n=5) | 11,2±0,6*+ | 9,9±0,5*+ | 9,2±0,3*+• | 8,5±0,3*+• | 5,7±0,1*+• | 5,1±0,1*+ | 4,7±0,1* | 1,5±0,1 | 52±3* | 13,2±0,6*+ |
| Примечание: * - р<0,05 по сравнению со значениями у интактных животных; + - р<0,05 по сравнению со значениями в группе контроля; • - р<0,05 по сравнению со значениями в группе животных с внутривенным введением маннита. |
| Таблица 5 | |
| Влияние маннита (10,5 мг/мл крови) и полиосма (10,5 мг полиэтиленоксида 400 /мл крови) на полупериод агрегации эритроцитов in vitro | |
| Группа | Т1/2, c |
| Контроль | 10,4±1,4 |
| Маннит | 20,8±1,6+ |
| Полиосм | 18,0±1,5+ |
| Примечание: +р<0,05 по сравнению с контролем |
| Таблица 6 | ||||
| Влияние маннита (10,5 мг/мл крови) и полиосма (10,5 мг полиэтиленоксида 400/мл крови) на индекс деформируемости эритроцитов при разных скоростях сдвига in vitro | ||||
| Группа | Скорость сдвига, c-1 | |||
| 90 | 180 | 360 | 890 | |
| Контроль | 0,133±0,004 | 0,206±0,004 | 0,303±0,020 | 0,394±0,021 |
| Маннит | 0,133±0,005 | 0,210±0,004 | 0,303±0,020 | 0,426±0,016 |
| Полиосм | 0,143±0,001+ | 0,214±0,001+ | 0,310±0,001 | 0,416±0,016 |
| Примечание: +р<0,05 по сравнению с контролем |
Источники информации
1. Лужников Е.А., Костомарова Л.Г. Острые отравления: Руководство для врачей. - М.: Медицина, 1989. - С.287.
2. Маркова И.В., Афанасьев В.В., Цибулькин Э.К. Клиническая токсикология детей и подростков. СПб.: Интермедика, 1999. - Ч.2. - С.92.
3. Большая Российская энциклопедия лекарственных средств. - М.: Ремедиум, 2001. - С.376.
4. Глезер Г.А. Диуретики. - М.: Интербук-бизнес. - 1993. - С.81.
5. Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей. - М.: Новая волна, 2000. - Т.1 и 2.
6. Маркова И.В., Афанасьев В.В., Цибулькин Э.К., Неженцев М.В. Клиническая токсикология детей и подростков. СПб.: Интермедика, 1998. - С.108.
7. Kirkpatrick P.J., Smielewsky P., Piechnik S et al. Early effects of mannitol in patients with head injures using bedside multimodality monitoring // Neurosurg. - 1996. - Vol.39. - P.714-720.
8. Vinas F.C., Dujovny М., Hodgkinson D. Early hemodynamic changes at the microcirculatory level and effects of mannitol following focal cryogenic injury // Neurol. Res. - 1995/ - Vol.17. - P.465-468.
9. Горбачева Ф.Е., Поняев М.Н. Сравнительная оценка препаратов для лечения отека мозга при церебральном инсульте и влияние их на гемореологию. // Невропатол. и психиатр. - 1990. - Т.90, №7. - С.26-29.
10. Davis М., Lucatorto М. Mannitol revisited // J. Neurosci. Nurs. - 1994. - Vol.26. - P.170-174.
11. Troupp H, Valtonen S, Vapalahti М. Intraventricular pressure after administration of dehydrating agents to severely brain-injured patients: is there a rebound phenomenon? // Acta Neurochir. (Wien). - 1971. - Vol.24. - P.89-95.
12. Oken D.E. Renal and extrarenal considerations in high-dose mannitol therapy // Ren. Fail. - 1994. - Vol.16. - P. 147-159.
13. Rabetoy G.M., Fredericks M.R., Hostettler C.F. Where the kidney is concerned, how much mannitol is too much? // Ann. Pharmacother. - 1993. - Vol.27. - P.25-28.
14. McNeill I.Y. Hypersensitivity reaction to mannitol // Drug Intell. Clin. Pharm. - 1985. - Vol.19. - P. 552-553.
15. Наточин Ю.В., Шахматова Е.И. Диуретическое действие полиэтиленгликолей. // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 1970. - №4. - С.79-81.
16. Пинегин Л.Е., Тибекина Л.М., Шахматова Е.И., Наточин Ю.В. Вода и электролиты мозга при изменении осмолярности и объема внеклеточной жидкости. // Физиол. журн. СССР. - 1979. - №1. - С.122-127.
17. Плотников М.Б. Препараты полиэтиленоксида 400 в офтальмологии и невропатологии. - Томск: Изд. Том. ун-та. - 2002. - 78 с.
18. Данскер В.Л., Москаленко Ю.Е., Сорокоумов В.А., Вайнштейн Г.Б. Изменения внутричерепного давления, его дыхательных и пульсовых колебаний при внутривенном введении гипертонического раствора. // Физиол. журн. СССР. - 1986. - Т. 54, №10. - С.1295-1301.
19. Добровольский Н.А., Лопухин Ю.М., Парфенов А.С., Пешков А.В. Анализатор вязкости крови. // Реологические исследования в медицине. - М., 1997. - Вып.1. - С.45-51.
20. Габриэлян Э.С., Акопов С.Э. Клетки крови и кровообращение. - Ереван: Айастан, 1985. - С.71-78.
21. Плотников М.Б., Алиев О.И., Попель Ф.В. Модификация микроколориметра МКМФ-1 для регистрации агрегации эритроцитов. // Клин. лаб. диагностика. - 1995. - №3. - С.457-458.
22. Белкин А.В., Сторожок С.А., Катюхин Л.Н. Эктацитометрия - объективный метод оценки способности эритроцитов к деформации. // Физиол. журн. СССР. - 1991. - Т.77, №1. - С.133-138.
Применение полиосма в качестве антитоксического средства при отравлении алифатическими спиртами.
