Комбинации вазоактивных веществ и их применение в лечении сексуальных дисфункций

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию композиции вазоактивных веществ, которые могут быть использованы при лечении сексуальных дисфункций, связанных с недостаточным местным кровоснабжением и/или недостаточной любрикацией. Композиция для местного применения для лечения сексуальных дисфункций содержит эскулозид, очищенный экстракт Coleus forskolii, этиловый эфир ксимениновой кислоты, и, необязательно, выбранное из икарина или его производных, или содержащих его экстрактов аментофлавона и димерных флавонов Gingko biloba, при этом производные икарина включают 7 гидроксиэтил-7-десглюкоикарин, 7-гидроксиэтиликарин, 7-аминоэтиликарин, 7-гидроксиэтил-3-0-рамнозиликарин, 7-аминоэтил-3-рамнозиликарин, 8-дигидроикарин или его гликозиды по 7 и 3 положениям, а димерные флавоны Gingko biloba включают аментофлавон. Комбинацию этих вазоактивных веществ вводят в состав гелей или лосьонов, предназначенных для нанесения на половые органы. Применение этих композиций может использоваться для стимулирования эрекции мужских и женских половых органов и усиления оргазма и сексуального состояния. Композиции, в частности, эффективны при лечении женских сексуальных дисфункций. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 табл.

 

Настоящее изобретение относится к комбинациям вазоактивных веществ, которые могут использоваться при лечении сексуальных дисфункций, связанных с недостаточным местным кровоснабжением и/или недостаточной любрикацией.

Утрата эректильной способности у мужчин неблагоприятно воздействует на их физическую, эмоциональную и социальную сферу. При возникновении сексуальной дисфункции мужчинам приходится ожидать еще и других «неудач» всякий раз, когда они вступают в сексуальную связь, что вызывает особое состояние духа, являющееся одновременно и причиной и следствием проблемы, которая первоначально была только физической.

Поскольку сексуальность является важным средством общения пары, ухудшение эректильной потенции приводит к возникновению эмоционального напряжения между двумя партнерами и, как следствие, к ухудшению их взаимоотношений. Утрата или отсутствие эректильной способности и любрикации также в определенной степени составляет серьезную проблему для женщин, с неблагоприятными последствиями для взаимоотношений пары. В процесс набухания мужских и женских половых органов вовлечено большое количество медиаторов и рецепторов. Наиболее известным парасимпатическим нейротрансмиттером является, например, ацетилхолин (Ach). In vitro он вызывает расслабление гладких мышечных волокон, сокращенных до этого под действием норадреналина, и сокращение отдельных гладкомышечных клеток. Это означает, что основное действие Ach заключается в сокращении гладких мышц и обеспечении высвобождения вещества, вызывающего кавернозную релаксацию. Кроме Ach парасимпатические нервы также высвобождают другие нейромедиаторы, включая оксид азота (NO), VIP и CGRP (пептид, связанный с геном кальцитонина).

Оксид азота (NO) синтезируется из L-аргинина под действием фермента NOs (NO-синтетаза или оксид-азота-синтетазы). Два источника NO в половом члене и клиторе представлены парасимпатическими нервными окончаниями и эндотелием, где он синтезируется под действием различных ферментов NOs: nNOs (нейрональная NOs), которая присутствует в цитоплазме парасимпатических нервов, и eNOs (эндотелиальная NOs), обнаруженная в эндотелии кровеносных сосудов и трабекулярной ткани, которая, по-видимому, главным образом связана с клеточными мембранами. Многочисленные эксперименты показали, что стимуляция парасимпатических нервов приводит к высвобождению NO в результате прямого действия на нервные окончания (реакция, катализируемая nNOs) и непрямого действия вследствие воздействия Ach, высвобожденного из парасимпатических нервов, на сосудистый эндотелий, стимулирующего eNOs. Имеется также доказательство в пользу тонического высвобождения NO эндотелием и участия местного давления кислорода. Фактически периоды, когда местное напряжение кислорода низкое, как в случае отсутствия сексуального возбуждения, связаны с пониженной активностью NOs. В конечном счете многие исследования подтвердили способность других веществ, чья физиологическая значимость еще не была установлена, обусловливать высвобождение NO эндотелием. Клинические данные, свидетельствующие о том, что NO принимает участие в эрекции полового члена, включают наблюдения, что интракавернозная инъекция NO-высвобождающих веществ может вызвать эрекцию как у мужчин, страдающих импотенцией, так и у мужчин с нормальной сексуальной потенцией.

Ach, высвобождающийся из парасимпатических волокон, связывается с мускариновыми рецепторами на мембранах эндотелиальных и гладких мышечных клеток. В эндотелии эта связь стимулирует активацию eNOs с последующим высвобождением NO и ингибированием норадреналина (NA). Ингибирование высвобождения NA является существенным в физиологии эрекции. NA, высвобождаемый симпатическими нервными окончаниями, связывается с α1-адренергическими рецепторами мембран (в кавернозной ткани рецепторы типа α численно превосходят рецепторы типа β в пропорции 10:1), что приводит к повышению активности фосфолипазы С (PLC), которая преобразует фосфатидилинозитол (PIP) в инозитол трифосфат (IP3) и диацилглицерол (DAG). IP3 индуцирует высвобождение ионов кальция из саркоплазматического ретикулума, а DAG стимулирует фермент протеинкиназу С (PKC). Этот фермент, открывая кальциевые каналы L-типа и закрывая калиевые каналы, повышает внутрицитоплазматическую концентрацию кальция, что приводит к сокращению гладких мышечных клеток.

NO, высвобождаемый парасимпатическими нервными окончаниями и эндотелием, является липофильной молекулой и поэтому способен проникать через мембрану гладкой мышечной клетки.

Несмотря на его короткий период полураспада (приблизительно 5 секунд), после достижения цитоплазмы мышечной клетки он стимулирует свой рецептор, фермент гуанилатциклазу, преобразующую гуанозинтрифосфат (GTP) во вторичный активный мессенджер, циклический гуанозинмонофосфат (cGMP). Внутрицитоплазматические уровни cGMP контролируются величиной нитрергического стимула и скоростью катаболизма фермента фосфодиэстеразы V (PDE). После стимуляции cGMP активирует фермент протеинкиназу G (PKG), которая закрывает кальциевые каналы L-типа и открывает калиевые каналы. VIP, как простаноиды (PGE1), главным образом действует посредством специфических рецепторов на поверхности гладкой мышечной клетки, стимулируя фермент аденилатциклазу (мембранный фермент). Этот фермент превращает ATP в циклический AMP (cAMP), который в свою очередь вызывает снижение концентрации внутриклеточного кальция и релаксацию гладких мышц.

В настоящее время установлено, что посредством соединения эскулозида или виснадина, икарина и производных или содержащих его экстрактов, аментофлавона, димеров Gingko biloba, форсколина или очищенных экстрактов Coleus forskolii, очищенных экстрактов растений рода Ipomea и сложных эфиров ксимениновой кислоты, которые модифицируют притупленные или измененные физиологические параметры, и при использовании синергического взаимодействия между активными составляющими возможно очень эффективное восстановление функционирования половых органов.

Настоящее изобретение, в частности, относится к сочетаниям вазоактивных веществ, которые могут использоваться при лечении сексуальных дисфункций, связанных со слабым местным кровоснабжением мужских и женских половых органов.

Композиции для местного применения в соответствии с изобретением содержат:

- эскулозид или виснадин;

- форсколин или содержащие его экстракты, или альтернативно очищенные липофильные экстракты растений рода Ipomea;

- сложные эфиры ксимениновой кислоты;

- необязательно по крайней мере одно соединение, выбранное из икарина или производных, или содержащих его экстрактов, аментофлавона и димерных флавонов Gingko biloba.

Виснадин является кумарином, главным образом обнаруживаемым в семенах Ammi visnaga, растения, традиционно используемого в лечении ангиноидных расстройств. Соединение недавно стало использоваться в фармацевтической области в качестве коронарного дилататора. Авторами изобретения было продемонстрировано на различных примерах, что это соединение при местном применении обладает сильным вазокинетическим действием на прекапиллярные артерии и артериолы, увеличивая кровоток и перфузию ткани (EP 0418806). Снабжение артериальной кровью эректильных тканей вызывает начало эрекции и поддерживает до тех пор, пока соединение присутствует в тканях. Виснадин также обладает антифосфодиэстеразной активностью, что способствует поддержанию циклических нуклеотидов.

Эскулозид, кумариновый глюкозид, присутствующий во многих растениях, таких как Aesculus hippocastanum, Fraxinus communis, и т.п., обладает вазокинетическим действием и венотропной активностью как на венозном, так и на артериальном уровнях.

Икарин и его производные действуют на cGMP фосфодиэстеразу V. Высокие уровни cGMP требуются для поддержания эрекции в мужских и женских половых органах и, следовательно, состояния, необходимого для сексуального контакта. Производные икарина включают 7-гидроксиэтиликарин или 7-аминоэтиликарин, 7-гидроксиэтил-3-0-рамнозиликарин, 7-аминоэтил-7-десглюко-3-рамнозиликарин, 8-дигидроикарин и его глюкозиды по 7 и 3 положениям, и 7-гидроксиэтил-7-десглюкоикарин.

Аментофлавон является бифлавоном, в умеренных количествах присутствующим в многочисленных растениях, таких как Gingko biloba, Brakeringea zanguebarica и Taxus sp. Добавление аментофлавона, в частности, может использоваться при приготовлении некоторых композиций и является одним из объектов настоящего изобретения, поскольку он действует как очень мощный ингибитор фосфодиэстеразы и влияет на высвобождение окситоцина, который, как известно, в низких дозах усиливает половое влечение.

Форсколин и его содержащие экстракты являются известными агонистами аденилатциклазы. Очищенный экстракт Coleus forskolii является особенно предпочтительным.

Экстракты растений рода Ipomea также обладают значительной активностью в отношении аденилатциклазы; стандартизированные липофильные экстракты Ipomea hederacea, Ipomea parassitica и Ipomea batatas являются особенно предпочтительными.

Композиции по изобретению улучшают сексуальные характеристики, особенно у женщин. Например, сочетание в форме геля, содержащего 1% эскулозид, 0,2% форсколин и 1% этилксименинат, вводили группе из 10 женщин добровольцев детородного возраста. Тест для проверки эффективности, в котором инструментальными неинвазивными методами измеряли (лазерный допплер и оптическая зондовая видеокапилляроскопия) параметры кровотока в наружных половых органах, показал увеличение кровотока до 200% от основного значения; что касается субъективных ощущений, то все пациентки сообщили о хорошем общем состоянии и сексуальном возбуждении в течение получаса. У мужчин применение композиций по изобретению приводит к быстрой эрекции, которая длится столько, сколько необходимо для завершения полового акта.

Изобретение иллюстрируют следующие примеры.

Пример 1

Эскулозид	1,00 г
Этилксименинат	2,00 г
Очищенный экстракт Coleus > 80%	0,20 г
Полиэтилен 400	10,00 г
Этоксидигликоль (Transcutol - Gattefossé)	10,00 г
Каприловый/каприновый PEG-6 глицерид (Softigen 767 - Huls)	10,00 г
Сорбит	10,00 г
Полисорбат 20	8,00 г
Карбомер (Ultrez 10 - BF Goodrich)	1,00 г
Имидазолидинил мочевины	0,30 г
Ксантановая камедь (Keltrol TF - Kelco)	0,30 г
Метилпарабен	0,20 г
Динатриевая соль ЭДТА	0,10 г
Гидрокситолуол бутоксид	0,05 г
10% раствор гидроксида натрия	2,00 г
Отдушка (Jenny - Dragoco)	0,01 г
Вода	необходимое количество до 100 г

Пример 2

Виснадин	1,00 г
Этилксименинат	2,00 г
Очищенный экстракт Coleus > 80%	0,20 г
Полиэтилен 400	10,00 г
Этоксидигликоль (Transcutol - Gattefossé)	10,00 г
Каприловый/каприновый PEG-6 глицерид (Softigen 767 - Huls)	10,00 г
Сорбит	10,00 г
Полисорбат 20	8,00 г
Карбомер (Ultrez 10 - BF Goodrich)	1,00 г
Имидазолидинил мочевины	0,30 г
Ксантановая камедь (Keltrol TF - Kelco)	0,30 г
Метилпарабен	0,20 г
Динатриевая соль ЭДТА	0,10 г
Гидрокситолуол бутоксид	0,05 г
10% раствор гидроксида натрия	2,00 г
Отдушка (Jenny - Dragoco)	0,01 г
Вода	необходимое количество до 100 г

Пример 3

Виснадин	1,00 г
7-гидроксиэтил-7-десглюкоикарин	1,00 г
Форсколин	0,20 г
Аминтофлавон	0,20 г
Этилксименинат	2,00 г
Полиэтилен 400	10,00 г
Этоксидигликоль (Transcutol - Gattefossé)	10,00 г
Каприловый/каприновый PEG-6 глицерид (Softigen 767 - Huls)	10,00 г
Сорбит	10,00 г
Полисорбат 20	8,00 г
Карбомер (Ultrez 10 - BF Goodrich)	1,00 г
Имидазолидинил мочевины	0,30 г
Ксантановая камедь (Keltrol TF - Kelco)	0,30 г
Метилпарабен	0,20 г
Динатриевая соль ЭДТА	0,10 г
Гидрокситолуол бутоксид	0,05 г
10% раствор гидроксида натрия	2,00 г
Отдушка (Jenny - Dragoco)	0,01 г
Вода	необходимое количество до 100 г

Пример 4

Эскулозид	1,00 г
7-гидроксиэтил-7-десглюкоикарин	1,00 г
Лиофильный стандартизированный экстракт Ipomea hederacea	0,20 г
Gingko biloba димерные флавоны	0,20 г
Этилксименинат	1,00 г
Полиэтилен 400	10,00 г
Этоксидигликоль (Transcutol - Gattefossé)	10,00 г
Каприловый/каприновый PEG-6 глицерид	10,00 г
(Softigen 767 - Huls)
Сорбит	10,00 г
Полисорбат 20	8,00 г
Карбомер (Ultrez 10 - BF Goodrich)	1,00 г
Имидазолидинил мочевины	0,30 г
Ксантановая камедь (Keltrol TF - Kelco)	0,30 г
Метилпарабен	0,20 г
Динатриевая соль ЭДТА	0,10 г
Гидрокситолуол бутоксид	0,05 г
10% раствор гидроксида натрия	2,00 г
Отдушка (Jenny - Dragoco)	0,01 г
Вода	необходимое количество до 100 г

В сравнительном анализе 20 женщин в возрасте 35-45 с нормальной сексуальной активностью использовали гель в количестве 0,2 мл следующим образом:

Группа 1: контроль (плацебо);

Группа 2: гель содержит 1% эскулозида;

Группа 3: гель содержит 2% этилксименината;

Группа 4: гель содержит 0,2% очищенного экстракта Coleus >80%;

Группа 5: гель примера 1 настоящего изобретения.

Гемодинамические свойства слизистой наружных половых органов анализировали лазерной допплеровской флуорометрией в момент времени 0 и через 30 и 60 минут после нанесения композиции (Sarrel Ph. М. И Brinda W., Fertility and Sterility, 68, 6, 1997).

Результаты представлены в таблице:

Обработка	Кровоток в слизистой наружных половых органов (мВ) (M±S.E.)
	Базальная	30 мин	60 мин
Группа 1	231±25	228±31	241±30
Группа 2	241±33	224±29	263±30
Группа 3	235±28	253±30	271±43
Группа 4	239±26	244±33	289±36
Группа 5	250±31	375±29**	473±41**
** р<0,001 схема с расщепленными делянками Anova

Эти результаты указывают, что композиция по настоящему изобретению значительно увеличивает приток крови в слизистой наружных половых органов через 30 минут после местного нанесения и максимальный эффект достигается через 60 минут. Напротив, каждый компонент вызывает незначительное повышение притока крови в каждый момент времени, а сумма всех отдельных эффектов значительно ниже значения, наблюдаемого в группе 5, в которой использовалась композиция по настоящему изобретению.

1. Композиция для местного применения для лечения сексуальных дисфункций, содержащая:
эскулозид;
очищенный экстракт Coleus forskolii;
этиловый эфир ксимениновой кислоты;
и, необязательно, одно соединение, выбранное из икарина или его производных, или содержащих его экстрактов, аментофлавона и димерных флавонов Gingko biloba.

2. Композиция по п.1, где производные икарина включают 7-гидроксиэтил-7-десглюкоикарин, 7-гидроксиэтиликарин, 7-аминоэтиликарин, 7-гидроксиэтил-3-0-рамнозиликарин, 7-аминоэтил-3-рамнозиликарин, 8-дигидроикарин или его гликозиды по 7 и 3 положениям.

3. Композиция по п.1, где димерные флавоны Gingko biloba включают аментофлавон.

4. Применение комбинации, содержащей:
эскулозид;
очищенный экстракт Coleus forskolii;
этиловый эфир ксимениновой кислоты;
и, необязательно, одно соединение, выбранное из икарина или его производных, или содержащих его экстрактов, аментофлавона и димерных флавонов Gingko biloba;
для получения композиции для местного лечения сексуальных дисфункций.