Бициклические пиразолоновые ингибиторы цитокинов

Настоящее изобретение относится к 6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2а]пиразол-1-онам общей формулы (I), включая все их энантиомерные и диастереомерные формы, а также их фармацевтически приемлемым солям, которые ингибируют нежелательное или чрезмерное выделение клетками воспалительных цитокинов, выбранных из ФНО-α и ИЛ-1β, и могут быть использованы при лечении, например, застойной сердечной недостаточности. В формуле (I):

R является: a) -O[CH₂]_kR³, где k=0; или

б) -NR^4aR^4b; R³ является замещенным или незамещенным фенилом, в котором заместители выбираются из галогена, C₁-C₄ алкила; один из R^4a и R^4b является независимо атомом водорода; а другой из R^4а и R^4b является б) -[C(R^5aR^5b)]_mR⁶; R^5a и R^5b является каждая независимо атомом водорода, линейным, или разветвленным алкилом С₁-С₄,

R⁶ является замещенным или незамещенным алкилом С₁-С₄, в котором заместители выбираются из -OR⁷, циано, фенилом, 6-членным насыщенным гетероциклом, содержащим в качестве гетероатома атом азота, незамещенным 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбираемых из азота и кислорода; группа R⁷ является атомом водорода, водорастворимым катионом, алкилом С₁-С₄, индекс m принимает значения от 0 до 5; R¹ является: а) незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, выбранными из галогена или

C_1-6алкила, фенилом; L является мостиковой группой, выбираемой из: 1) -[C(R¹²)₂]_n-, где каждый из R¹² означает водород или вместе две группы R¹² образуют карбонильную группу, n=1-2; 2) -[C(R^l2)₂]_nNR¹²[C(R¹²)₂]_n-, выбираемый из группы -[CH₂]_nNHC(O)-, где n=1-2; и

3) -[C(R^l2)₂]_nO[C(R^l2)₂]_n-, где n=0; каждый из фрагментов R² независимо выбирается из водорода; Z является О. 5 н. и 19 з.п. ф-лы, 10 табл.

 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

(57) 1. Соединения, имеющие формулу:

включая все их энантиомерные и диастереомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые соли,
где R является:
а) -O[CH₂]_kR³, где k=0; или
б) -NR^4aR^4b;
R³ является замещенным или незамещенным фенилом, в котором заместители выбираются из галогена, С₁-С₄ алкила;
один из R^4a и R^4b является независимо атомом водорода;
а другой из R^4a и R^4b является б) -[C(R^5aR^5b)]_mR⁶;
R^5a и R^5b является каждая независимо атомом водорода, линейным или разветвленным алкилом С₁-С₄,
R⁶ является замещенным или незамещенным алкиломС₁-С₄, в котором заместители выбираются из -OR⁷, циано, фенилом, 6-членным насыщенным гетероциклом, содержащим в качестве гетероатома атом азота, незамещенным 5-6-членным гетероарилом, содержащим 1-2 гетероатома, выбираемых из азота и кислорода;
группа R⁷ является атомом водорода, водорастворимым катионом, алкилом C₁-C₄, индекс m принимает значения от 0 до 5;
R¹ является:
а) незамещенным или замещенным 1-2 заместителями, выбранными из галогена или С_1-6алкила, фенилом;
L является мостиковой группой, выбираемой из:
1) -[C(R¹²)₂]_n-, где каждый из R¹² означает водород, или вместе две группы R¹² образуют карбонильную группу, n=1-2;
2) -[C(R^l2)₂]_nNR¹²[C(R^l2)₂]_n-, выбираемый из группы -[CH₂]_nNHC(O)-, где n=1-2; и
3) -[C(R¹²)₂]_nO[C(R¹²)₂]_n-, где n=0;
каждый из фрагментов R² независимо выбирается из водорода;
Z является О.

2. Соединение по п.1, где R выбирается из: 1-(S)-метилбензиламина, 2-метокси-1-(S)-метилэтиламин, 2-метил-2-циано-1-(S)-метилпропиламин, 2-метил-2-гидрокси-1-(S)-метилпропиламин, 1-(R)-метилбензиламин, 2-метокси-1-(R)-метилэтиламин, 2-метил-2-циано-l-(R)-метилпропиламин, пиран-4-иламино, пиперидин-4-иламино, пиридин-2-иламино, пиридин-3-иламино, пиридин-4-иламино, пиримидин-2-иламино, пиримидин-4-иламино, а также пиримидин-5-иламино.

3. Соединение по п.1, где R¹ выбирается из: 2-метилфенил, 3-метилфенил, 4-метилфенил, 2,6-диметилфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2-фторфенил, 3-фторфенил, 4-фторфенил, а также 2,6-дифторфенил.

4. Соединение по п.1, имеющее формулу:

где n=2.

5. Соединение по п.4, где фрагмент R имеет формулу -OR³, и R³ является замещенным или незамещенным фенилом.

6. Соединение по п.5, где R³ выбран из фенокси, 2-фторфенокси, 3-фторфенокси, 4-фторфенокси, 2,4-дифторфенокси, 3-трифторметилфенокси, 4-трифторметилфенокси, 2,4-дифторметилфенокси, 2-метилфенокси, 3-метилфенокси, 4-метилфенокси, 2,4-диметилфенокси, 2-цианофенокси, 3-цианофенокси, 4-цианофенокси.

7. Соединение по п.4, где фрагмент R³ имеет формулу:

где R⁶ является незамещенным фенилом.

8. Соединение по п.7, где R выбран из (S)-1-метил-1-фенилметиламино-, (S)-1-метил-1-(4-фторфенил)метиламино-, (S)-1-метил-1-(4-метилфенил)метиламино-.

9. Соединение по п.7, где R выбран из (S)-1-метилпропиламино- или (S)-1-метил-2-(метокси)этиламиногруппы.

10. Соединение по п.4, где R имеет формулу:

и указанную стереометрию в случае, когда группы R^5a, R^5b и R⁶ различны.

11. Соединение по п.14, где R выбран из 1,1-диметилэтиламина, (S)-1-метил-2-гидрокси-2-метилпропиламина, (S)-1-метил-2-гидрокси-2-метилбутиламина, бензиламина.

12. Соединение по п.1, имеющее формулу:

13. Соединение по п.12, где фрагмент R имеет формулу -OR³, и R³ является замещенным или незамещенным фенилом.

14. Соединение по п.13, где R³ выбран из фенила, 2-фторфенила, 3-фторфенила, 4-фторфенила, 2,4-дифторфенила, 3-трифторметилфенила, 4-трифторметилфенила, 2,4-дифторметилфенила.

15. Соединение по п.12, где фрагмент R имеет формулу:

где R⁶ является незамещенным фенилом.

16. Соединение по п.15, где R выбран из (S)-1-метил-1-фенилметиламино-, (S)-1-метил-1-(4-фторфенил)метиламино-, (S)-1-метил-1-(4-метилфенил)метиламино.

17. Соединение по п.15, где R выбран из (S)-1-метилпропиламино- или (S)-1-метил-2-(метокси)этиламиногруппы.

18. Соединение по п.12, где R имеет формулу:

и указанную стереометрию в случае, когда группы R^5a, R^5b и R⁶ различны.

19. Соединение по п.18, где R выбран из 1,1-диметилэтиламина, (S)-1-метил-2-гидрокси-2-метилпропиламина, (S)-1-метил-2-гидрокси-2-метилбутиламина, бензиламина.

20. Соединение по п.1, имеющее формулу:

где L выбирается из: -CH₂NHC(O)- и -С(О)-.

21. Соединение, выбранное из следующего:
(S)-3-[2-(2-метокси-1-метилэтиламино)-пиримидин-4-ил]-2-о-толилокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;
(S)-3-[2-(2-гидрокси-1,2-диметилпропиламино)-пиримидин-4-ил]-2-о-толилокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;
(S)-3-[2-(тетрагидропиран-4-иламино)-пиримидин-4-ил]-2-о-толилокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;
(S)-3-[2-(1-фенилэтиламино)-пиримидин-4-ил]-2-о-толилокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;
3-[2-(2,6-дихлорфениламино)-пиримидин-4-ил]-2-о-толилокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;
3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-2-о-толилокси-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;
(S)-2-(2-хлорбензил)-3-[2-(1-фенилэтиламино)-пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;
(S)-2-(2-метилбензил)-3-[2-(1-фенилэтиламино)-пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;
(S)-2-(4-фторбензил)-3-[2-(1-фенилэтиламино)-пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;
2-(2-хлорбензил)-3-[2-(2-метокси-1-метилэтиламино)-пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;
2-(2-хлорбензил)-3-[2-(2,6-дифторфениламино)-пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;
2-(2-хлорбензил)-3-[2-(2-метокси-1-метилэтиламино)-пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;
(S)-2-(2-хлорбензил)-3-[2-(2-гидрокси-1,2-диметилпропиламино)-пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;
(S)-3-[2-(2-гидрокси-1,2-диметилпропиламино)-пиримидин-4-ил]-2-(2-метилбензил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;
(S)-2-(4-фторбензил)-3-[2-(2-гидрокси-1,2-диметилпропиламино)-пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;
2-(2-хлорбензил)-3-[2-(тетрагидропиран-4-иламино)-пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;
2-(2-хлорбензил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он;
2-хлорбензиламид 1-оксо-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-2-карбоновая кислота;
2-хлорфениламид 1-оксо-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-1Н,5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-2-карбоновая кислота;
2-(2-хлорбензоил)-3-(2-феноксипиримидин-4-ил)-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он, а также
2-(2-хлорбензил)-3-[2-(2-метокси-1-метилэтиламино)-пиримидин-4-ил]-6,7-дигидро-5Н-пиразоло[1,2-а]пиразол-1-он.

22. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибиторов, подавляющих выделение клетками воспалительных цитокинов, содержащая:
а) одно или несколько соединений по п.1, включая все энантиомерные и диастереомерные формы, а также их фармацевтически приемлемые соли, в эффективном количестве, и
б) один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

23. Способ ингибирования выделения фактора некроза опухоли ФНО-α введением фармацевтической композиции по п.22.

24. Способ ингибирования нежелательного или чрезмерного выделения воспалительных цитокинов, выбранных из ФНО-α и ИЛ-1β, введением фармацевтической композиции по п.22.