Композиции для лечения инфекции крупного рогатого скота и свиней
Изобретение относится к области ветеринарной медицины. Впрыскиваемая композиция для лечения микробной инфекции у животного включает а) соединение, выбранное из группы соединений формулы I
в которой R означает фрагмент, выбранный из группы, включающей метил, этил или галогенированное производное метила или этила, дигалогендейтерометил, 1-галоген-1-дейтероэтил, 1,2-дигалоген-1-дейтероэтил, азидометил и метилсульфонилметил;
X и X' означают фрагмент, независимо выбранный из группы, включающей NO2, SO2R1, SOR1, SR1, SONH2, SO2NH2, SONHR1,
SO2NHR1, COR1, OR1, R1, CN, галоген, водород, фенил и фенил, моно-, ди- или тризамещенный галогеном, NO2, R1, PO2R1, CONHR1, NHR1, NR1R2, CONR1R2, OCOR1 или OR1, где R1 и R2 означают фрагмент, независимо выбранный из группы, включающей метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил и фенил;
Z означает водород или ацильную группу карбоновой кислоты с углеводородной цепью, содержащей до 16 атомов углерода, или ацильную группу аминокарбоновой кислоты с углеводородной цепью, содержащей до 12 атомов углерода, и фармацевтически приемлемые соли указанных ацильных групп и
b) по меньшей мере один носитель, причем в качестве носителя она содержит триацетин. Композиция может содержать дополнительно 2-пирролидон, диметилацетамид, второй носитель, стабилизатор, флуниксин, авермектин. Применение указанной композиции для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения микробной инфекции у животного. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 ил.
Настоящее изобретение относится к композициям и способам лечения бактериальных инфекций животных. Точнее, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей антибиотик, для лечения бактериальных инфекций животных, таких как крупный рогатый скот, овцы и свиньи.
Предшествующий уровень техники
Вся литература, цитированная в настоящем изобретении, включена в него во всей полноте путем ссылки.
Широкое распространение инфекции крупного рогатого скота и других животных на кормовых площадках, смешивание крупного рогатого скота и другого домашнего скота животных, поступивших из разных источников, приводит к тому, что на крупный рогатый скот и других животных воздействуют патогенные микроорганизмы, по отношению к которым не развился иммунитет. Стрессы, вызванные транспортировкой, и изменение кормового рациона снижают иммунную защиту крупного рогатого скота и других животных. Кроме того, плохие погодные условия осенью, когда крупный рогатый скот или другой домашний скот обычно переводится с пастбищ на кормовые площадки, дополнительно увеличивают риск заболевания. Совместно эти факторы приводят к высокой распространенности респираторных заболеваний у крупного рогатого скота и других животных в момент, когда они впервые попадают на кормовые площадки и вскоре после этого. Для уменьшения распространения и тяжести респираторных заболеваний у находящегося на кормовых площадках крупного рогатого скота и другого домашнего скота стало обычным введение противомикробных лекарственных препаратов крупному рогатому скоту и другим находящимся на откорме животным в момент их поступления на кормовые площадки.
Без применения противомикробных агентов респираторное заболевание крупного рогатого скота (РЗК), вследствие многофакторной этиологии часто называющееся "комплексом респираторных заболеваний крупного рогатого скота", являлось одной из главных причин экономических потерь в молочной и мясной промышленности во всем мире. Чрезмерный падеж, сниженный привес и затраты на лечение и предупреждение приводят к значительным издержкам в промышленности.
Размер ущерба от падежа вследствие респираторных заболеваний различен в разных странах. По оценкам ежегодный ущерб от падежа в США достигает 1 млрд. долларов США. Ущерб в разных европейских странах составляет от 75 до 120 млн. долларов США. У крупного рогатого скота с клиническим или субклиническим РЗК не наблюдается такого привеса и удоев, как у здоровых животных.
У мясного крупного рогатого скота, страдающего РЗК, меньше привес, снижена эффективность использования корма и после убоя часто получаются туши худшего качества. Perino L.J. and Apley M., Bovine Respiratory Disease, in CURRENT VETERINARY THERAPY 4 (FOOD ANIMAL PRACTICE), 4TH ED., 446-455 (Howard J.L., Smith R.A., eds., 1999). Для крупного рогатого скота, обладающего субклиническими инфекциями, обнаружена положительная корреляция между легочными заболеваниями, выявленными после убоя, и снижением привеса. Whittem Т.Е. et al., J. Am. Vet. Med. Assoc., 209: 814-818 (1996).
В дополнение к потерям продукции, вызванным падежом и заболеваемостью, значительные затраты связаны с лечением РЗК, что обусловлено стоимостью различных терапевтических агентов и трудозатрат, необходимых для введения этих агентов, а также дополнительных трудозатрат для изоляции этих животных и наблюдения за ними.
Предполагается, что патогенез РЗК обусловлен взаимодействием стрессов, связанных с окружающей средой, и физиологических стрессов, вызванных возбудителями инфекций, такими как Mannheimia (Pasteurella) haemolytica, Pasteurella multocida и Haemophilus somnus, которые считаются частью нормальной флоры верхних дыхательных путей крупного рогатого скота. Когда стрессовые факторы, связанные с окружающей средой, и физиологические стрессовые факторы уменьшают естественную сопротивляемость и подавляют механизмы защиты легких, указанные микроорганизмы размножаются и заселяют нижние дыхательные пути. Кроме того, известно, что различные вирусы крупного рогатого скота, такие как вирус инфекционного ринотрахеита крупного рогатого скота (ВИРК), вирус вирусной диареи крупного рогатого скота (ВВДК), респираторно-синцитиальный вирус крупного рогатого скота (РСВК) и вирус парагриппа 3 (ПГ-3) оказывают иммунодепрессивное воздействие на легкие.
Аналогичным образом, респираторное заболевание свиней (РЗС) также характеризуется многофакторной этиологией. Бактериальные инфекции, обусловленные P.multocida, Н.parasuis, Bordetella bronchiseptica, Actinobacillus pleuropneumoniae, Streptococcus suis, Salmonella cholerasuis и Mycoplasma sp., могут вызвать респираторное заболевание у свиней, что приведет к значительному экономическому ущербу. Стрессы, такие как вызванные скученностью, смешиванием и перемещением свиней и кратковременными вирусными инфекциями, могут способствовать усилению этого заболевания.
Любой из перечисленных патогенных микроорганизмов, которые, возможно, вовлечены в РЗК или РЗС, могут стимулировать усиленный воспалительный процесс в легких, что обусловлено выработкой различных токсинов, которые стимулируют выделение различных цитокинов, которые активируют воспалительный процесс, что приводит к заболеванию или падежу. М.haemolytica, считающийся самым вирулентным из этих микроорганизмов, также продуцирует лейкотоксин, который подавляет лейкоцитарный фагоцитоз, что дополнительно усиливает способность возбудителя заселять нижние дыхательные пути. Этот процесс часто приводит к бактериальной бронхопневмонии.
Повреждение тканей хозяина, вызываемое инвазивными патогенными микроорганизмами, происходит, когда нейтрофилы, легочные альвеолярные макрофаги и природные клетки-киллеры разрушают инфицированные клетки. При повреждении клеточных мембран выделяется арахидоновая кислота. Арахидоновая кислота является субстратом для образования различных простагландинов и других эйкозаноидов. Высвобождение этих биологически активных веществ критически важно для развития воспалительной реакции, которая приводит к поражению легких. Mosier D.A., Vet. Clin. North Am. Food Animal Prac, 13: 483-493 (1997).
Обычно лечение РЗК должно быть направлено на достижение следующих целей.
1. Борьба с инфекцией. Для животных, у которых инфекционный процесс остановлен на ранней стадии, необходимость в повторном лечении значительно снижается (см. Apley М.D. & Fajt V.R., Vet. Clin. North Am. Food Anim. Prac., 14: 291-313 (1998)). Выбор соответствующего противомикробного соединения должен основываться на восприимчивости инфицированного организма к воздействию противомикробного препарата, содержании противомикробного агента в дыхательных путях, легкости введения, возможности поражения ткани на участке введения и дозировочном режиме, который сводит к минимуму боль и стресс, связанные с лечением.
2. Сведение к минимуму поражения легких. По мере усиления воспаления и последующего поражения легких повышается вероятность повторения лечения и снижается скорость прироста массы. Lekeux P., Bovine Practitioner, 29: 71-75 (1995); Scott P.R., J. Dairy Sci., 76 (2): 414-420 (1993).
3. Уменьшение пирексии (жара). Борьба с инфекцией и снижение воспаления могут уменьшать гипертермию, что увеличивает вероятность выздоровления. Ощущение хорошего самочувствия, к которому приводит уменьшение пирексии, также может улучшить потребление питательных веществ вследствие подавления отсутствия аппетита, связанного с заболеванием и пирексией.
В течение многих лет основой лечения РЗК являлась противомикробная терапия. В настоящее время для лечения РЗК имеется много эффективных противомикробных препаратов. NUFLOR®, представляющий собой предназначенную для инъекций композицию обладающего широким спектром действия антибиотика флорфеникола, стал одним из основных антибиотиков, применяющихся во всем мире. NUFLOR® можно вводить подкожно, а также внутримышечно. Он показан для лечения и борьбы с РЗК, вызванными М.haemolytica, P.multocida и Н. somnus, а также для предупреждения респираторного заболевания крупного рогатого скота, у которого существует высокий риск развития РЗК, вызываемого этими бактериями. NUFLOR® также показан для лечения межпальцевой флегмоны крупного рогатого скота (копытная гниль, острый межпальцевый некробациллез, инфекционный пододерматит), вызванной Fusobacterium necrophorum и Bacteroides melaninogenicus.
В связи с этим существует потребность в удобных для введения, стабильных композициях, которые могут использоваться для борьбы с инфекциями, связанными с респираторным заболеванием крупного рогатого скота, и другими инфекционными заболеваниями и их предупреждения.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 представлена зависимость концентрации флорфеникола в плазме от времени для 6 особей крупного рогатого скота после подкожного введения раствора флорфеникола при дозе, составляющей 40 мг/(кг массы тела).
На фиг.2 представлена зависимость концентрации флорфеникола в плазме от времени для 6 особей крупного рогатого скота после подкожного введения раствора флорфеникола при дозе, составляющей 40 мг/(кг массы тела).
Краткое содержание изобретения
Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность в обеспечивающем удобное введение стабильном противомикробном продукте с помощью улучшенных композиций и способов лечения респираторного заболевания, бактериальной инфекции и других инфекций крупного рогатого скота и других животных.
Настоящее изобретение также относится к композиции, предназначенной для лечения микробной инфекции у животного, включающей
а) соединение формулы I
в которой R означает фрагмент, выбранный из группы, включающей метил или этил или галогенированное производное метила или этила, дигалогендейтерометил, 1-галоген-1-дейтероэтил, 1,2-дигалоген-1-дейтероэтил, азидометил и метилсульфонилметил;
каждый из X и X' означают фрагмент, независимо выбранный из группы, включающей NO2, SO2R1, SOR1, SR1, SONH2, SO2NH2, SONHR1, SO2NHR1, COR1, OR1, R1, CN, галоген, водород, фенил и фенил, моно-, ди- или тризамещенный галогеном,
NO2, R1, PO2R1, CONHR1, NHR1, NR1R2, CONR1R2, OCOR1 или OR1, где каждый из R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил и фенил,
и Z означает водород или ацильную группу карбоновой кислоты с углеводородной цепью, содержащей до 16 атомов углерода, или ацильную группу аминокарбоновой кислоты с углеводородной цепью, содержащей до 12 атомов углерода, и фармацевтически приемлемые соли указанных ацильных групп, и
b) по меньшей мере один носитель, выбранный из группы, включающей триацетин, диметилацетамид, 2-пирролидон и их комбинации.
Также раскрыт способ лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота у животного, включающий стадию подкожного введения нуждающемуся в таком лечении животному терапевтически эффективного количества композиции, определенной выше, при котором с течением времени после подкожного введения раствора флорфеникола в дозе, составляющей 40 мг/(кг массы тела), концентрация флорфеникола в плазме составляет от примерно 5000 до примерно 7000 нг/мл, и при котором среднее время до установления пиковой концентрации составляет от около 3 до около 6 ч.
Также раскрыт способ лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота у животного, включающий стадию подкожного введения нуждающемуся в таком лечении животному терапевтически эффективного количества композиции, определенной выше, при котором с течением времени после подкожного введения раствора флорфеникола в дозе, составляющей 40 мг/(кг массы тела), концентрация флорфеникола в плазме составляет от около 3400 до около 5000 нг/мл, и при котором среднее время до установления пиковой концентрации составляет от около 1 до около 9 ч.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым композициям для лечения инфекционных заболеваний, таких как респираторное заболевание крупного рогатого скота, у домашнего скота. Эти композиции представляют собой составы, содержащие некоторые лекарственные средства, такие как флорфеникол, тиамфеникол, хлорамфеникол, в комбинации с особыми и новыми носителями и системами носителей.
Приведенные ниже термины определены так, как они известны специалисту в данной области техники.
"Ацил" означает Н-С(О)-, алкил-С(О)-, алкенил-С(О)-, алкинил-С(О) -, циклоалкил-С(О)-, циклоалкенил-С(О)- или циклоалкинил-С(O)-группу, в которых различные группы являются такими, как определено ниже. Связь с основным фрагментом осуществляется через карбонильную группу. Предпочтительный ацил содержит низший алкил. Неограничивающие примеры подходящих ацильных групп включают формил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, бутаноил и циклогексаноил.
"Алкил" означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть линейной или разветвленной, содержащей от 1 до около 20 атомов углерода в цепи. Предпочтительные алкильные группы содержат от 1 до около 12 атомов углерода в цепи. Более предпочтительные алкильные группы содержат от 1 до около 6 атомов углерода в цепи. Разветвленность означает, что одна или большее количество алкильных групп, таких как метильная, этильная или пропильная, присоединены к линейной алкильной цепи. "Низший алкил" означает группу, содержащую от 1 до около 6 атомов углерода в цепи, которая может быть линейной или разветвленной. Термин "замещенный алкил" означает, что алкильная группа может быть замещена одним или большим количеством заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными.
"Арил" означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, содержащую от около 6 до около 14 атомов углерода, предпочтительно от около 6 до около 10 атомов углерода.
Арильная группа при необходимости может содержать один или большее количество "заместителей в кольцевой системе", которые могут быть одинаковыми или разными и являются такими, как определено в настоящем изобретении.
"Алкокси" означает алкил-О-группу, в которой алкильная группа является такой, как определено выше. Неограничивающие примеры подходящих алкоксигрупп включают метокси-, этокси-, изопропокси- и н-бутоксигруппы. Связь с основным фрагментом осуществляется через эфирный атом кислорода.
"Азидо" означает группу -N3.
"Галоидная группа" означает фторидную, хлоридную, бромидную или йодидную группу. Предпочтительными являются фторидная, хлоридная и бромидная, а более предпочтительными являются фторидная и хлоридная.
"Галоген" означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром, а более предпочтительными являются фтор и хлор.
"Галогеналкил" означает алкильную группу, определенную выше, в которой один или большее количество атомов водорода алкила замещены на галоидную группу, определенную выше.
"Заместитель кольцевой системы" означает заместитель, присоединенный к ароматической или неароматической кольцевой системе, который, например, заменяет имеющийся в кольцевой системе водород. Заместители кольцевой системы могут быть одинаковыми или разными.
Выражение "при необходимости замещенный" означает необязательное замещение указанными группами, радикалами или фрагментами.
Подразумевается, что термин "композиция" охватывает продукт, включающий указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который получается, прямо или косвенно, путем комбинирования указанных ингредиентов в указанных количествах.
"Эффективное количество" означает дозу, необходимую для смягчения конкретного симптома инфекции, заражения или заболевания или для защиты животного от инфекции, заражения или заболеваний, и термин "крупный рогатый скот" относится к животным рода Bos, таким как быки и коровы. Термин «полорогие жвачные» относится к животным семейства Bovidae, которое включает копытных, полорогих жвачных животных, таких как крупный рогатый скот, овцы, козы, буйволы, рогатый скот и т.п. Использованный здесь термин "свинья" относится к животным семейства Suidae, которое включает свиней, кабанов, бородавочников и т.п.
Показано, что фторсодержащие аналоги антибиотиков хлорамфеникола и тиамфеникола обладают антибиотической активностью по отношению к микроорганизмам, которые и чувствительны по отношению к хлорамфениколу и тиамфениколу, и резистентны по отношению к ним. См. работу Schafer, Т.W. et above Fluorine-Containing Analogs of Chloramphenicol and Thiamphenicol: Antibacterial and Biological Properties," in CURRENT CHEMOTHERAPY AND INFECTIOUS DISEASE PROCEEDINGS OF THE 11TH ICC AND THE 19TH ICAAC AMERICAN SOCIETY OF MICROBIOLOGY 1980, 444-446. Примеры таких соединений и способы их получения описаны в патенте США U.S. №4235892. Медики все сильнее озабочены передачей резистентности бактерий к людям, наблюдающейся, когда домашнему скоту вводят антибиотики, применяющиеся при лечении людей. Поскольку антибиотики группы хлорамфеникола редко применяют для лечения людей, его производные являются особенно подходящими для применения в ветеринарии. Особый интерес представляют 3-фтор, 3-дезоксипроизводные.
Композиция, соответствующая настоящему изобретению, включает по меньшей мере один антибиотик формулы I
в которой R означает фрагмент, выбранный из группы, включающей метил, этил или галогенированное производное метила или этила, дигалогендейтерометил, 1-галоген-1-дейтероэтил, 1,2-дигалоген-1-дейтероэтил, азидометил и метилсульфонилметил;
каждый X и X' означают фрагмент, независимо выбранный из группы, включающей NO2, SO2R1, SOR1, SR1, SONH2, SO2NH2, SONHR1, SO2NHR1, COR1, OR1, R1, CN, галоген, водород, фенил и фенил, моно-, ди- или тризамещенный галогеном, NO2, R1, PO2R1, CONHR1, NHR1, NR1R2, CONR1R2 или OCOR1 где R1 и R2 означают фрагмент, независимо выбранный из группы, включающей метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил и фенил,
и Z означает водород или ацильную группу карбоновой кислоты с углеводородной цепью (предпочтительно дикарбоновой кислоты с углеводородной цепью), содержащей до 16 атомов углерода, или ацильную группу аминокарбоновой кислоты с углеводородной цепью, содержащей до 12 атомов углерода,
и фармацевтически приемлемые соли указанных ацильных групп.
В число галогенированных групп, содержащихся во фрагменте R в формуле I, входят моно-, ди- и трифтор-, моно-, ди- и трихлор-, моно- и дибром- и йод-метильные группы, а также моно- и дифтор-, моно- и дихлор-, моно- и дибром- и йодэтильные группы, в которых галоидные заместители предпочтительно присоединены к атому углерода, находящемуся в альфа-положении по отношению к карбонильной группе. В их число также входят смешанные дигалогеналкильные группы, в которых оба атома галогена предпочтительно присоединены к атомам углерода, находящимся в альфа-положении по отношению к карбонильным группам, например такие группы, как фторхлор-, фторбром- и хлорбромметильная и -этильная, а также тригалогенметильные группы, такие как дихлорфтор- и дифторхлорметильная.
В число соединений формулы I также включены сложноэфирные производные, например 1-карбоксилаты углеводородов формулы I, в которой Z означает ацильную группу карбоновой кислоты с углеводородной цепью, содержащей до 16 атомов углерода, которая может быть насыщенной, ненасыщенной, обладать линейной цепью или разветвленной цепью, алифатической, циклической, циклоалифатической, ароматической, арилалифатической или алкилароматической и может содержать в качестве заместителей гидроксил, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, карбоксил, NO2, NHR1, NR1R2, SR1, SOR1 или галоген, где R1 и R2 являются такими, как определено выше.
В объем настоящего изобретения также входят пролекарственные формы и сольваты соединений, соответствующих настоящему изобретению. При использовании в настоящем изобретении термин "пролекарственная форма" означает соединение, которое является предшественником лекарственного препарата, который после введения субъекту претерпевает химическое превращение посредством метаболических или химических процессов с образованием соединения формулы I или его соли и/или сольвата. Обсуждение пролекарственных форм приведено в работе Т. Higuchi and V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A. C. S. Symposium Series, и в работе Bioreversible Carriers in Drug Design (1987), Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, которые включены в настоящее изобретение путем ссылки.
"Сольват" означает физическую ассоциацию соединения, соответствующего настоящему изобретению, с одной или большим количеством молекул растворителя. Эта физическая ассоциация включает различные степени ионного и ковалентного связывания, включая образование водородной связи. В некоторых случаях сольват можно выделить, например, когда одна или большее количество молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого тела. "Сольват" включает сольваты, находящиеся в растворенной фазе, и те, которые возможно выделить. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают этаноляты, метаноляты и т.п. "Гидрат" означает сольват, в котором молекулой растворителя является Н2O.
Другими обладающими бактерицидной активностью сложноэфирными производными формулы I являются такие, в которых Z означает ацильную группу аминокислоты, содержащей до 12 атомов углерода, которая может быть насыщенной, ненасыщенной, обладать линейной цепью, разветвленной цепью или быть циклической, которая может содержать ароматические группы и которая может содержать в качестве заместителей гидроксильные группы.
Предпочтительные сложноэфирные производные включают производные, полученные из двухосновных карбоксилатов углеводородов, например 1-сукцинатные и 1-пальмитатные сложные эфиры, которые образуют растворимые в воде фармацевтически приемлемые катионсодержащие соли, например натриевые или калиевые соли, а также соли с амином, например с триметиламином. Также предпочтительными являются сложноэфирные производные аминокислот, которые образуют растворимые в воде фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли с неорганическими или органическими кислотами, например аддитивные соли с хлористоводородной или серной кислотой или с янтарной кислотой.
Таким образом, выражение "фармацевтически приемлемые соли" включает соли, в которых кислотный атом водорода в двухосновных карбоксилатных сложных эфирах углеводородов, соответствующих настоящему изобретению, замещен на катион (например, D-(трео)-1-п-нитрофенил-2-дихлорацетамидо-3-фтор-1-пропилгемисукцинат натрия), а также соли, в которых кислотный атом водорода образует кислую аддитивную соль с амином (например, N-триметиламиновая соль D-(трео)-1-п-нитрофенил-2-дихлорацетамидо-3-фтор-1-пропилгемисукцината). Также включены аддитивные соли кислот, образуемые неорганическими или органическими кислотами с аминогруппой сложных эфиров аминокислот соединений формулы I (например, D-(трео)-1-п-нитрофенил-2-дихлорацетамидо-3-фтор-1-пропилглицинатгидрохлорид).
В число фармацевтически приемлемых катионсодержащих солей двухосновных карбоксилатных сложных эфиров углеводородов, включенных в формулу I, входят соли щелочных и щелочноземельных металлов (например, натрия, калия, кальция, алюминия) и соли с аминами, такими как триалкиламины, прокаин, дибензиламин, N-бензил-бета-фенетиламин, N,N'-дибензилэтилендиамин, N-(низший)алкилпиперидины (например, N-этилпиперидин) и N-метилглюкамин.
Предпочтительно, если R означает галогенированное производное метила или этила, Z означает водород, X означает фенил, COR1 или SO2R1, R1 означает метил и X' означает водород. Наиболее предпочтительно, если R означает CHCl2 или CHF2.
Предпочтительным соединением-антибиотиком является флорфеникол (D-(трео)-1-п-метилсульфонилфенил-2-дихлорацетамидо-3-фтор-1-пропанол). Другим предпочтительным соединением-антибиотиком является D-(трео)-1-п-метилсульфонилфенил-2-дифторацетамидо-3-фтор-1-пропанол. Способы получения этих предпочтительных соединений-антибиотиков и промежуточных продуктов, применяющихся в таких способах, описаны в патентах США №4311857; 4582918; 4973750; 4876352; 5227494; 4743700; 5567844; 5105009; 5382673; 5352832 и 5663361. В число предпочтительных антибиотиков входит тиамфеникол. Концентрация флорфеникола или другого антибиотика обычно составляет от около 10 до около 50% мас./об., а предпочтительная составляет от около 30 до около 40% мас./об., еще более предпочтительная составляет не менее около 30% мас./об. или 40% мас./об.
Предпочтительным для применения в настоящем изобретении носителем является триацетин. Триацетин также известен под названиями 1,2,3-пропантриолтриацетат, глицерилтриацетат и 1,2,3-пропантрииловый эфир уксусной кислоты. Триацетин, в частности, выпускает компания Eastman Chemical. Если носителем является триацетин, то он может содержаться в концентрации, составляющей от около 25 до около 90%, предпочтительно по меньшей мере около 30%. Альтернативно можно применять триэтилцитрат. Предполагается, что в триацетине растворяется от около 0 до около 5% флорфеникола. Предпочтительно применять триацетин в комбинации с 2-пирролидоном в качестве совместного носителя или растворителя. Если 2-пирролидон содержится в качестве совместного носителя или растворителя, то он может содержаться в концентрации, составляющей от около 0 до около 70%, предпочтительно около 30% мас./об.
Предпочтительным для применения в настоящем изобретении носителем является диметилацетамид, также известный под названиями N,N'-диметилацетамид, диметиламид уксусной кислоты и ДМАУК. Диметилацетамид выпускает компания BASF Corporation. Если носителем является диметилацетамид, то он может содержаться в концентрации, составляющей от около 0 до около 70%, предпочтительно по меньшей мере около 30% мас./об.
Оставшейся частью композиций, соответствующих настоящему изобретению, может являться фармацевтически приемлемый носитель, включающий по меньшей мере один растворитель, носитель или разбавитель. Фармацевтически приемлемый носитель обычно составляет от около 0 до около 80% от композиции, предпочтительно от около 10 до около 30%, более предпочтительно около 30%.
Соответственно такие наполнители (или комбинации таких наполнителей) предпочтительны для применения в композициях, соответствующих настоящему изобретению, которые содержат флорфеникол или аналогичные антибиотики. Предпочтительно, если такой растворитель содержится в количестве, составляющем от около 0 до около 75 мас.% от массы композиции. Более предпочтительно, если такой растворитель содержится в количестве, составляющем от около 10 до около 35 мас.% от массы композиции.
В композициях, соответствующих настоящему изобретению, могут содержаться другие фармацевтически приемлемые растворители. Подходящие альтернативные растворители включают, например, глицерилформаль, диметилформамид, N-метил-2-пирролидон, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль (ПЭГ), диэтилизосорбид, воду, этанол, изопропанол, 1,2-пропандиол, глицерин, бензиловый спирт, диметилизосорбид, простые эфиры гликоля и т.п.
Прибавление одного или большего количества таких дополнительных растворителей или носителей может быть желательным для снижения вязкости композиции, необходимого для получения препарата, легко вводимого шприцем. Примеры растворителей, особенно подходящих для регулирования вязкости композиций, соответствующих настоящему изобретению, включают воду, этанол, изопропанол, пропиленгликоль, диметилизосорбид, этиллактат и их комбинации.
При необходимости в композицию, соответствующую настоящему изобретению, можно включить другие необязательные инертные ингредиенты. Такие ингредиенты включают консерванты, хелатные реагенты, антиоксиданты и стабилизаторы. Типичные консерванты включают метил-п-гидроксибензоат (метилпарабен) и пропил-п-гидроксибензоат (пропилпарабен). Типичные хелатные реагенты включают натриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Типичные антиоксиданты включают бутилированный гидроксианизол и натриевую соль монотиоглицерина. Предпочтительные для использования в настоящем изобретении стабилизаторы включают, например, лимонную кислоту при концентрации, составляющей около 5% или менее, и монотиоглицерин при концентрации, составляющей от около 0,1 до 2% мас./об. Другие подходящие стабилизаторы, включают, например, триэтилцитрат согласно USP (Фармакопея США), NF (Национальный фармакологический справочник США), уксусную кислоту, ледяную уксусную кислоту, фумаровую кислоту, хлористоводородную кислоту, разбавленную хлористоводородную кислоту, яблочную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту, разбавленную фосфорную кислоту, серную кислоту и винную кислоту. Следует понимать, что предпочтительно, чтобы композиции обладали кислой реакцией. Также следует понимать, что композиции, соответствующие настоящему изобретению, являются самоконсервирующимися.
Следует понимать, что с композициями, соответствующими настоящему изобретению, можно комбинировать другие активные ингредиенты. Такие ингредиенты могут включать, например, противовоспалительные средства, такие как кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные средства, такие как флуниксин, ингибиторы циклооксигеназы и другие анальгетики, противопаразитарные соединения, такие как, например, авермектиновые соединения, такие как ивермектин, дорамектин, милбемицин, селамектин, эмамектин, эприномектин и моксидектин, и/или при необходимости флукицид. Также может оказаться предпочтительным использовать в композиции второй антибиотик. Предпочтительные антибиотики могут включать тетрациклины. Особенно предпочтительными являются хлортетрациклин и окситетрациклин. Другие предпочтительные дополнительные антибиотики включают β-лактамы, такие как пенициллины, цефалоспорины, например пенициллин, амоксициллин и комбинацию амоксициллина с клавулановой кислотой или другими ингибиторами бета-лактамазы, цефтиофур, цефквином и др. Предпочтительные антибиотики также включают фторхинолоны, такие как, например, энрофлоксацин, данофлоксацин, дифлоксацин, орбифлоксацин и марбофлоксацин, и макролидные антибиотики, такие как тилмикозин, тулатромицин, эритромицин, азитромицин и их фармацевтически приемлемые соли и т.п. Альтернативно можно применять регуляторы роста насекомых в комбинации с композициями, соответствующими настоящему изобретению.
Для приготовления композиций, соответствующих настоящему изобретению, носитель (носители) или порцию носителя (носителей) помещают в соответствующий сосуд, а затем прибавляют остальные инертные наполнители и активные вещества. Смесь перемешивают до растворения или суспендирования всех твердых веществ. При необходимости для доведения объема композиции до конечного значения можно прибавить дополнительный растворитель (растворители). В сосуд также можно прибавить добавки, такие как перечисленные выше, и перемешать с композицией (порядок прибавления не является существенным).
Композиции, соответствующие настоящему изобретению, обычно вводят крупному рогатому скоту в дозе, равной от около 1 до около 100 мг бактерицидного средства (средств) на 1 кг массы тела. Предпочтительно вводить крупному рогатому скоту композиции, соответствующие настоящему изобретению, в дозе, равной от около 20 до около 50 мг бактерицидного средства (средств) на 1 кг массы тела. Более предпочтительна доза бактерицидного средства около 40 мг/кг, вводимая однократно подкожно. Также предпочтительно введение двух доз по 20 мг/кг, вводимых в момент времени 0 и через 48 ч после начального введения. Композиции, соответствующие настоящему изобретению, обычно вводят свиньям в дозе, равной от 15 до около 100 мг бактерицидного средства на 1 кг массы тела. Предпочтительно вводить свиньям композиции, соответствующие настоящему изобретению, в дозе, равной от около 20 до около 50 мг бактерицидного препарата на 1 кг массы тела.
Композиции можно вводить один раз в день или разделять на несколько доз. Для лечения инфекции часто бывает достаточно лишь одной дозы. При некоторых обстоятельствах для лечения животного требуется введение одной дозы с последующим введением второй дозы через 48 ч. Как должно быть понятно специалисту с общей подготовкой в данной области техники, точное значение дозы будет зависеть от стадии и тяжести инфекции, восприимчивости инфицированного организма к действию композиции и индивидуальных характеристик вида животного, подвергающегося лечению.
Композиции, соответствующие настоящему изобретению, являются особенно подходящими для крупного рогатого скота и других полорогих, свиней и других крупных млекопитающих. В дополнение к лечению респираторного заболевания крупного рогатого скота композиции, соответствующие настоящему изобретению, также пригодны для лечения инфекционных заболеваний, таких как респираторное заболевание свиней, копытная гниль, острый мастит, острый эпидемический конъюнктивит (инфекционный кератоконъюнктивит), острая пневмония, метрит и энтерит. Дозировочный режим при лечении таких заболеваний должен быть таким, как описано выше.
Мастит является комплексным заболеванием, которое возникает у лактирующих самок, и он приводит к важным экономическим последствиям при возникновении у молочных коров и коз. Он может быть связан с несколькими патогенными микроорганизмами, включая Staphylococcus aureus, Е.coll и streptococci. Острая форма мастита начинается внезапно, вымя обычно увеличенное, горячее на ощупь и болезненное; обычно у пораженного животного наблюдается жар. Если его быстро не вылечить, то поражение может стать необратимым и выработка молока уменьшится или прекратится.
Инфекционный конъюнктивит является острым инфекционным заболеванием крупного рогатого скота, овец и других животных, которое характеризуется воспалением тканей глаз, сопровождающимся выделениями из носа, слезотечением и обильными выделениями из глаз. Пораженное животное может испытывать чрезвычайно сильный дискомфорт, приводящий к снижению выработки молока у молочного крупного рогатого скота; в тяжелых случаях наступает полная слепота. Это заболевание, которое у крупного рогатого скота вызывает Moraxella bovis, широко распространено, в особенности среди степного и содержащегося на кормовых площадках крупного рогатого скота, и приводит к значительным экономическим последствиям для промышленного скотоводства.
Копытная гниль (межпальцевая флегмона) является острой инфекцией межпальцевого пространства, которая во всем мире наблюдается у мясного и молочного крупного рогатого скота. Основной причиной копытной гнили является Fusobacterium necrophorum, хотя могут воздействовать другие микроорганизмы, включая Bacteroides melaninogenicus. Главные симптомы включают боль, сильную хромоту, жар, потерю аппетита и снижение выработки молока.
В настоящее время копытную гниль лечат антибиотиками; рекомендованная терапия может включать лечение продолжительностью до 5 дней. Применение композиций, соответствующих настоящему изобретению, для лечения копытной гнили будет лучшим, чем применение известных в настоящее время способов лечения, поскольку оно обеспечивает подтвержденную эффективность флорфеникола при уменьшенном количестве введений. Композиции, соответствующие настоящему изобретению, также пригодны для предупреждения этих заболеваний у животных, характеризующихся высоким риском возникновения этих заболеваний. Например, заявленные композиции можно вводить крупному рогатому скоту, характеризующемуся высоким риском возникновения респираторного заболевания крупного рогатого скота, при таких же дозировках, которые рекомендованы для лечения респираторного заболевания крупного рогатого скота.
Композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут обладать многими значительными преимуществами. Композиции, содержащие триацетин и диметилацетамид, обладают улучшенным фармакокинетическим профилем, а также пролонгированной концентрацией флофеникола в крови субъекта. Кроме того, обнаружены значительное уменьшение изменчивости фармакокинетического профиля при переходе от субъекта к субъекту и ослабление побочных реакций на участке инъекции - уменьшенное раздражение и воспаление после инъекции. Кроме того, композиции обнаруживают улучшенную химическую стабильность и являются самоконсервирующимися. В дополнение к этому в случае применения диметилацетамида при инъекции можно использовать меньший объем композиции, которая обладает меньшей вязкостью и лучше вводится шприцем. Предпочтительно, чтобы композиции, соответствующие настоящему изобретению, обладали вязкостью, составляющей менее примерно 125 сП.
Настоящее изобретение дополнительно описано в приведенных ниже неограничивающих примерах.
Пример 1
| Ингредиент | Концентрация | Содержание в композиции, мас.% |
| Флорфеникол | 300 мг/мл | 30 мас./об. |
| 2-Пирролидон | 300 мг/мл | 30 мас./об. |
| Триацетин | Сколько требуется, об./об. | Сколько требуется для доведения до объема в 1 мл |
Ингредиенты можно смешать в одну или несколько стадий. Флорфеникол смешивают с 2-пирролидоном и затем к смеси прибавляют триацетин.
Пример 2
| Ингредиент | Концентрация | Содержание в композиции, мас.% |
| Флорфеникол | 300 мг/мл | 30 мас./об. |
| Диметилацетамид | 300 мг/мл | 30 мас./об. |
| Триацетин | Сколько требуется, об./об. | Сколько требуется для доведения до объема в 1 мл |
Ингредиенты можно смешать в одну или несколько стадий. Флорфеникол смешивают с диметилацетамидом и затем к смеси прибавляют триацетин.
Пример 3
В описанном ниже исследовании используют 24 особи крупного рогатого скота и им вводят композицию, соответствующую настоящему изобретению. В момент времени 0 до введения, а затем через 0, 5, 1, 3, 6, 9, 12, 24, 36, 48, 60 и 72 ч после инъекции берут последовательные пробы крови. Животных лечат с использованием одного из следующих режимов.
| Таблица 1 | ||
| Описание композиции | Доза1 | Количество |
| 30 мг/мл в 2-пирролидоне и триацетине | 40 мг/кг подкожно один раз в область шеи | 6 |
| 30 мг/мл в диметилацетамиде и триацетине | 40 мг/кг подкожно один раз в область шеи | 6 |
| 1 На одном и том же участке вводят не более 10 мл. |
Ежедневно на участке введения оценивают длину, ширину и глубину поражения и результаты регистрируют на Бланке оценки поражений.
Исследование проводят для особей крупного рогатого скота в возрасте примерно 6 месяцев или более и массой около 125 кг или более. В исследование не включают животных, у которых до начала исследования наблюдаются аномальные клинические признаки. Из исследования исключают животных, которые в течение предшествующих 14 дней получали лекарственные средства или включались в другое исследование.
Данные об исходном состоянии собирают до начала исследования. Ежедневные наблюдения за клиническими признаками начинают в первый день акклиматизации и продолжают до завершения исследования. Всех животных взвешивают, и физикальное обследование и оценку состояния здоровья ветеринар проводит в день 7 (если необходима акклиматизация) и в день 11, если крупный рогатый скот уже прошел акклиматизацию.
Концентрации флорфеникола в плазме определяют следующим образом. У каждого теленка в пробирку Vacutainer®, содержащую натриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, из яремной вены с помощью венопункции отбирают примерно 10 мл крови и из нее получают плазму.
Фармакокинетический анализ выполняют следующим образом. Концентрации флорфеникола в плазме приводят в соответствующих единицах (например, мкг/мл или нг/мл). Для каждого отдельного животного строят графическую зависимость концентрации флорфеникола в плазме от времени и определяют средние концентрации для всей подопытной популяции.
На фиг.1 представлена зависимость концентрации флорфеникола в плазме от времени для 6 особей крупного рогатого скота после подкожного введения раствора флорфеникола при дозе, составляющей 40 мг/(кг массы тела). Средняя пиковая концентрация (Cmax) составляет 6366 нг/мл, предпочтительно, если она находится в диапазоне 5076 - 6995 нг/мл. Среднее время до установления пиковой концентрации (Tmax) составляет 5,5 ч, предпочтительно, если оно находится в диапазоне 3-6 ч.
На фиг.2 представлена зависимость концентрации флорфеникола в плазме от времени для 6 особей крупного рогатого скота после подкожного введения раствора флорфеникола при дозе, составляющей 40 мг/(кг массы тела). Средняя пиковая концентрация (Cmax) составляет 4248 нг/мл, предпочтительно, если она находится в диапазоне 3457-4996 нг/мл. Среднее время до установления пиковой концентрации (Tmax) составляет 3,67 ч, предпочтительно, если оно находится в диапазоне 1-9 ч.
Эти данные показывают, что композиции, соответствующие настоящему изобретению, обладают рядом значительных преимуществ. Наблюдается уменьшенный отек ткани на участке инъекции. Также меньше объем инъекции, которую вводят. Кроме того, невелик разброс концентраций, создающихся в крови разных животных.
Хотя в настоящем изобретении описаны некоторые предпочтительные в настоящее время варианты осуществления настоящего изобретения, специалисту в данной области техники, к которому относится настоящее изобретение, должно быть понятно, что без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения в описанные варианты осуществления могут быть внесены изменения и модификации. В соответствии с этим подразумевается, что настоящее изобретение ограничивается только в степени, установленной прилагаемой формулой изобретения и действующими правовыми нормами.
1. Впрыскиваемая композиция для лечения микробной инфекции у животного, включающая а) соединение, выбранное из группы соединений формулы I
в которой R означает фрагмент, выбранный из группы, включающей метил, этил или галогенированное производное метила или этила, дигалогендейтерометил, 1-галоген-1-дейтероэтил, 1,2-дигалоген-1-дейтероэтил, азидометил и метилсульфонилметил;
X и X' означают фрагмент, независимо выбранный из группы, включающей NO2, SO2R1, SOR1, SR1, SONH2, SO2NH2, SONHR1, SO2NHR1, COR1, OR1, R1, CN, галоген, водород, фенил и фенил, моно-, ди- или тризамещенный галогеном, NO2, R1, PO2R1, CONHR1, NHR1, NR1R2, CONR1R2, OCOR1 или OR1, где R1 и R2 означают фрагмент, независимо выбранный из группы, включающей метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, трет-бутил, изобутил и фенил;
и Z означает водород или ацильную группу карбоновой кислоты с углеводородной цепью, содержащей до 16 атомов углерода, или ацильную группу аминокарбоновой кислоты с углеводородной цепью, содержащей до 12 атомов углерода; и фармацевтически приемлемые соли указанных ацильных групп; и
b) по меньшей мере один носитель, причем в качестве носителя она содержит триацетин.
2. Композиция по п.1, в которой R означает галогенированное производное метила или этила.
3. Композиция по п.2, в которой R означает CHCl2 или CHF2.
4. Композиция по п.3, в которой Z означает водород, X означает SO2R1 или фенил и X' означает водород.
5. Композиция по п.4, в которой R1 означает метил.
6. Композиция по п.1, в которой соединением является флорфеникол.
7. Композиция по п.1, в которой триацетин содержится в количестве, составляющем 30 мас./об.
8. Композиция по п.1, дополнительно содержащая 2-пирролидон.
9. Композиция по п.8, в которой 2-пирролидон содержится в количестве, составляющем 30 мас./об.
10. Композиция по п.1, которая в качестве носителя дополнительно содержит диметилацетамид.
11. Композиция по п.10, в которой диметилацетамид содержится в количестве, составляющем 30 мас./об.
12. Композиция по п.1, дополнительно содержащая второй носитель.
13. Композиция по п.12, в которой второй носитель выбран из группы, включающей глицерилформаль, диметилформамид, N-метил-2-пирролидон, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, диэтилизосорбид, воду, этанол, изопропанол, 1,2-пропандиол, глицерин, триэтилцитрат, бензиловый спирт, диметилизосорбид и гликоль.
14. Композиция по п.1, дополнительно содержащая стабилизатор.
15. Композиция по п.14, в которой стабилизатором является лимонная кислота.
16. Композиция по п.1, в которой композиция обладает вязкостью, составляющей менее около 125 сП.
17. Композиция по п.1, дополнительно содержащая флуниксин.
18. Композиция по п.1, дополнительно содержащая ингибитор циклооксигеназы-2.
19. Композиция по п.1, дополнительно содержащая авермектин.
20. Применение композиции по пп.1-19 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения микробной инфекции у животного.
