Гидрогелевые композиции, проявляющие разделение фаз при контакте с водной средой



Владельцы патента RU 2359707:

КОРИУМ ИНТЕРНЭШНЛ ИНК. (US)
ИНСТИТУТ НЕФТЕХИМИЧЕСКОГО СИНТЕЗА ИМЕНИ А.В. ТОПЧИЕВА РАН (RU)

Заявленное изобретение относится к гидрогелевым композициям, полезным в качестве перевязочного материала или защитного средства, и для применения широкого круга активных веществ по отношению к коже и тканям слизистых оболочек, таким как рот, включая зубные отбеливатели. Предложена фаза-разделяющаяся, пленкообразующая композиция, содержащая смесь: (а) первого набухающего в воде полимера, причем указанный полимер не растворяется в воде при pH менее примерно 5,5, или водорастворимого полимера; (b) смесь гидрофильного полимера и дополнительного олигомера, способного к образованию водородных связей с гидрофильным полимером; (с) второго набухающего в воде полимера, причем указанный полимер нерастворим в воде при всех значениях pH; и (d) необязательного активного вещества, в растворителе или в смеси растворителей, где композиция подвергается разделению фаз при гидратировании. Заявленное изобретение обеспечивает лечение болезненного состояния различных поверхностей тела (зубы, ногти, кожа, слизистые оболочки и т.д). 2 н. и 42 з.п. ф-лы.

 

Область техники

Данное изобретение, в общем, относится к гидрогелевым композициям. Более конкретно, данное изобретение относится к гидрогелевым композициям, полезным в качестве перевязочного материала или защитного средства, и для применения широкого круга активных веществ по отношению к коже и тканям слизистых оболочек, таким как рот, включая зубные отбеливатели.

Уровень техники изобретения.

Изменение цвета зубов широко встречается в обществе, и по оценкам присуще двум из трех взрослых. Изменение цвета зубов рассматривают как эстетический недостаток или дефект, и оно может иметь отрицательные последствия в жизни подверженного ему лица, вызывая чувство неловкости и даже подавления улыбки. Изменение цвета зубов может особенно причинять страдания и беспокойство в ситуациях и профессиях, где важно демонстрировать чистые белые зубы.

Зуб состоит из слоя дентина и внешнего твердого эмалевого слоя, который является слегка пористым. Внешний слой - это защитный слой зуба. Натуральный цвет зуба - от матового до полупрозрачного белого или слегка желтоватого цвета. Окрашивание зубов возникает в результате воздействия на зубы таких соединений, как танины и другие полифенольные соединения. Эти соединения захватываются или связываются белковым слоем на поверхности зубов и могут проникать в эмаль и даже дентин. Иногда окрашивание может возникать из источников в зубах, например тетрациклина, который может осаждаться в зубах, если назначается детям.

Поверхностное окрашивание обычно может удаляться механически при чистке зубов. Однако нарушенная окраска эмали или дентина не поддается механическим методам очистки зубов и для удаления окрашивания необходимы химические методы, которые могут проникнуть в структуру зубов. Наиболее эффективная обработка для обесцвечивания зубов - это композиции, содержащие окислитель, такой как пероксид водорода, который способен реагировать с хромогенными молекулами, ответственными за нарушение окраски, и переводящая их или в бесцветное или водорастворимое состояние, или то и другое.

Следовательно, композиция для отбеливания зубов попадает в основном в две категории: (1) гели, пасты или жидкости, включая зубную пасту, которые механически перемешиваются на поверхности окрашенного зуба, для того чтобы повлиять на удаление зубных пятен (окрашивания) с помощью абразивной эрозии поверхностной окраски; и (2) гели, пасты или жидкости, которые достигают эффекта зубного обесцвечивания с помощью химического процесса во время контакта с окрашенной зубной поверхностью в течение определенного времени, после чего композиция удаляется. В некоторых случаях дополнительный химический процесс, который может быть окислительным или ферментативным, дополняет механический процесс.

Некоторые зубные составы, такие как средства для чистки зубов, зубные пасты, гели и порошки, содержат активный кислород или пероксид водорода, высвобождающие отбеливающие агенты. Такие отбеливающие агенты включают пероксиды, перкарбонаты и пербораты щелочных или щелочноземельных металлов или комплексных соединений, содержащие пероксид водорода. Также известно, что пероксидные соли щелочных или щелочноземельных металлов используются для отбеливания зубов.

Из многих пероксидов, доступных разработчику рецептур отбеливающих зубы композиций, используется только пероксид водорода (и его аддукты или ассоциированные комплексы, такие как пероксид карбамида и перкарбонат натрия). Химия пероксида водорода хорошо известна, хотя специфическая природа его взаимодействий с зубными хромогенами плохо понятна. Считается, что пероксид водорода разрушает зубные хромогены окислением ненасыщенной углерод-углеродной, углерод-кислородной и углерод-азотной связей, находящихся в окрашенных молекулах и, таким образом, переводя их в обесцвеченное или растворимое состояние.

Родственный класс соединений, пероксикислоты, использовали в стиральных детергентах для эффективного отбеливания одежды, главным образом из-за их стабильности в растворе и их специфической способности связываться с определенными типами окрашенных молекул. Использовали ряд стабильных твердых пероксикислот, включая дипероксидодекановую кислоту и магниевую соль монопероксифталевой кислоты. Другие пероксикислоты, такие как надуксусная кислота, доступны в виде растворов, содержащих равновесное количество уксусной кислоты, пероксида водорода надуксусной кислоты и воды. Альтернативно, пероксидный донор, такой как перборат натрия или перкарбонат натрия, добавляют в рецептуру вместе с предшественником пероксикислоты. В контакте с водой пероксидный донор высвобождает пероксид водорода, который затем реагирует с предшественником пероксикислоты с образованием фактической пероксикислоты. Примеры пероксикислот, образующихся in situ, включают надуксусную кислоту (из пероксида водорода и тетраацетилэтилендиамина) и пероксинонановую кислоту (из пероксида водорода и наноилоксибензолсульфоната).

Пероксикислоты также использовали в композициях для ухода за полостью рта для отбеливания окрашенных зубов. В патенте US № 5279816 Church et al. описывается способ отбеливания зубов, включающий применение композиции, содержащей надуксусную кислоту, имеющей кислотное значение pH. ЕР 545594 A1 Church и др. описывает применение надуксусной кислоты при изготовлении композиции для отбеливания зубов. Пероксикислоты могут присутствовать в композиции или, альтернативно, может образовываться in situ в результате объединения пероксида с предшественником пероксикислоты во время использования. Например, US № 5302375 Viscio описывает композицию, которая образует надуксусную кислоту в носителе in situ в результате объединения воды, ацетилсалициловой кислоты и водорастворимых перкарбонатов щелочных металлов.

Наиболее широко применяемое вещество для отбеливания зубов - это пероксид карбамида (CO(NH2)2·H2O2), также именуемый гидропероксидом мочевины, гидропероксидкарбамидом и пергидроль-мочевиной. Пероксид карбамида использовался зубными врачами несколько десятилетий в качестве антисептика для полости рта, и отбеливание зубов было обнаружено как побочный эффект при длительном времени контакта. Продаваемые без рецепта композиции 10% пероксида карбамида доступны как GLY-OXIDE® от Marion Laboratories и PROXIGEL® от Reed and Carnick, которые представляют собой композиции с низкой вязкостью, которые должны храниться в лотке или подобной емкости, для того чтобы обеспечить контакт с зубами. Отбеливающий гель, который может храниться в удобном стоматологическом лотке в рабочем положении в течении продолжительного времени, доступен под торговой маркой OPALESCENCE® от Ultradent Products, Inc. из South Jordan, Юта.

Чтобы такие композиции были готовы к работе, эти композиции должны представлять собой вязкие жидкости или гели. Применение стоматологических лотков к тому же требует, чтобы лоток был адаптирован для удобства и подогнан так, чтобы лоток не оказывал давления или не вызывал раздражения зубов или десен пациента. Такие отбеливающие композиции обязательно должны быть составлены так, чтобы они были достаточно клейкими и вязкими, чтобы сопротивляться разбавлению слюной.

В одном способе отбеливания зубов индивидуума, дантист будет конструировать изготовленный по заказу стоматологический лоток для отбеливания для пациента по слепку расположения зубов пациента и прописывает применение окисляющего геля, который должен быть распределен в лотке для отбеливания и носиться периодически в течение от приблизительно 2 недель до приблизительно 6 месяцев, в зависимости от степени окрашивания зубов. Эти окисляющие композиции, обычно упакованные в маленькие пластмассовые шприцы или тюбики, распределяются непосредственно пациентом в изготовленный по заказу стоматологический лоток для отбеливания зубов, выдерживается на месте во рту в течение времени контакта более чем приблизительно 60 минут, а иногда 8-12 часов. Медленная скорость отбеливания в большой мере оказывается следствием именно природы рецептур, которые разрабатываются для сохранения устойчивости окисляющих композиций.

Например, US № 6368576 Jensen описывает отбеливающую зубы композицию, которая предпочтительно применяется с лотком так, что композиция содержится в положении, прилежащем к обрабатываемым поверхностям зубов пациента. Эти композиции описаны в качестве клейкого матричного материала, образованного объединением достаточного количества повышающего клейкость вещества, такого как карбоксиполиметилен, с растворителем, таким как глицерин, полиэтиленгликоль, или вода.

В другом примере, US № 5718886 Pellico описывает отбеливающую зубы композицию в форме гелевой композиции, содержащей пероксид карбамида, диспергированный в безводном желатиновом носителе, который содержит полиол, загуститель и ксантановую смолу.

Еще один пример описан в US № 6419905 Hernandez, который описывает применение композиций, содержащих пероксид карбамида (0,3-60%), ксилит (0,5-50%), калиевую соль (0,001-10%) и фторидную соль (0,15-3%), составленных в виде геля, который содержит от 0,5 до 6 вес. % подходящего гелеобразователя.

Композиция для отбеливания зубов, которая прилипает к зубам, описана в US № 5989569 и № 6045811 Dirsking. Согласно этим патентам гель содержит 30-85% глицерина или полиэтиленгликоля, 10-22% комплекса мочевины с пероксидом водорода, 0-12% карбоксиполиметилена, 0-1% гидроксида натрия, 0-100% триэтаноламина (ТЭА), 0-40% воды, 0-1% флаворанта, 0-15% цитрата натрия и 0-5% этилендиаминтетрауксусной кислоты. Предпочтительный гель, согласно Dirksing, имеет вязкость между 200 и 1000000 сантипуаз при низких скоростях сдвига (менее 1 с-1), и адгезию достаточную для того, чтобы устранить необходимость лотка.

Доступные на сегодняшний день композиции для отбеливания зубов имеют существенный недостаток, состоящий в том, что они вызывают сенсибилизацию зубов у более чем 50% пациентов. Чувствительность зубов может быть вызвана движением жидкости через дентинные канальцы, что чувствуется нервными окончаниями в зубах вследствие присутствия глицерина, пропиленгликоля и полиэтиленгликоля в этих композициях. Это может приводить к изменению чувствительности зубов, подвергающихся действию тепла, холода, чрезмерно сладких веществ и других являющихся причиной веществ.

Продолжительное воздействие отбеливающих композиций на зубы, как показывает практика, имеет ряд неблагоприятных последствий, помимо чувствительности зубов. Эти неблагоприятные последствия включают выщелачивание кальция из эмалевого слоя при pH ниже 5,5, проникновение отбеливающих веществ в неповрежденную эмаль и дентин с риском повреждения пульпы и разбавление отбеливающих композиций слюной, приводящее к выщелачиванию из стоматологического лотка с последующим глотанием пациентом.

Некоторые окисляющие композиции (главным образом, имеющие относительно высокие концентрации окислителей) наносятся непосредственно на поверхность зубов пациента в условиях стоматологического кабинета под наблюдением дантиста или стоматолога-гигиениста. Теоретически, такая стратегия отбеливания зубов дает более быстрые результаты и в большей мере удовлетворяет пациента. Однако вследствие высокой концентрации окислителей, содержащихся в так называемых “амбулаторных” композициях, они могут быть опасны для пациента и также для практикующего клинициста, если применяются неаккуратно. Мягкие ткани пациента (десна, губы и другие поверхности слизистой) сначала должны быть изолированы от возможного воздействия активных окислителей с помощью перфорированного резинового места (известной как резиновая прокладка), так чтобы высовывались (выдавались) только зубы. Альтернативно, мягкие ткани могут быть изолированы от окислителей, которые используют в процессе отбеливания посредством покрытия мягких тканей полимеризуемой композицией, которая принимает контуры десны, и затем затвердевает под воздействием источника света высокой интенсивности. Как только мягкие ткани изолированы и защищены, практикующий клиницист может наносить окислитель непосредственно на поверхности зубов с нарушенной окраской на определенный период времени или до тех пор, пока не произойдет достаточное изменение окраски зубов. Типичные результаты, полученные с помощью применения амбулаторного отбеливателя зубов, соответствуют оттенку в диапазоне приблизительно 2-3 (измеренной по шкале оттенков VITA, VITA Zahnfarbik).

Диапазон оттенков зубов по шкале оттенков VITA варьирует от очень светлых (B1) до очень темных (C4). В целом 16 оттенков зубов составляют полный диапазон цветов между этими двумя конечными точками на шкале яркости. Удовлетворенность пациента процедурой отбеливания зубов возрастает с увеличением достигнутого изменения номера оттенка зубов, причем приемлемый минимум изменения желательно составляет приблизительно 4-5 оттенков VITA.

Что касается средств ухода за зубами, предназначенных для отбеливания зубов, то желательно обеспечить стоматологические средства ухода, использующие адгезивные (клейкие) гидрогели, которые содержат отбеливающее вещество для удаления пятен с отдельных зубов. Кроме того, существует постоянная потребность в разработке средств, обеспечивающих защитные перевязочные материалы (покрытия) или защитное средство для кожи и поверхности слизистых оболочек или обеспечивающих доставку активных веществ, например доставку веществ через кожу и слизистую оболочку к коже, слизистой оболочке, поверхности зубов, деснам, мембранам слизистой и другим тканям полости рта. Желательны композиции, которые не требуют применения стоматологических лотков для обеспечения контакта между действующим (активным) веществом и зубами или другой поверхностью полости рта. Такие средства в идеале могли бы вызывать минимально или не вызывать вовсе чувствительности зубов, минимизировать или устранить утечку активного вещества, приводящую к его приему внутрь пользователем или к повреждению или раздражению десен или мембран слизистой оболочки во рту, обеспечить более длительное время ношения, длительное (замедленное) растворение активного вещества, улучшенной эффективности и лучшей переносимости пациентами. Также было бы желательно обеспечить средство ухода за зубами, которое представляет собой твердую композицию и является самоклеящейся, но которая не прилипает к пальцам пользователя, или которая является не твердой (например, жидкость или гель), и которая образует пленку, когда высыхает. Настоящее изобретение направлено на решение этих потребностей.

Раскрытие изобретения

Один аспект изобретения относится к композиции, включающей: набухающий в воде, нерастворимый в воде полимер или растворимый в воде полимер; и смесь гидрофильного полимера и дополнительного олигомера, способного к образованию водородных связей или электростатических связей с гидрофильным полимером. Может быть также включено активное вещество, такое как отбеливатель для зубов. В одном варианте осуществления, композиция также включает второй набухающий в воде, нерастворимый в воде полимер, который имеет отличающиеся от первого набухаемого в воде, нерастворимого в воде полимера или водорастворимого полимера характеристики рН растворимости.

Другой аспект изобретения относится к фаза-разделяющейся, пленкообразующей композиции, включающей: первый набухающий в воде полимер, который не растворяется в воде при рН менее примерно 5,5, или водорастворимый полимер; смесь гидрофильного полимера и дополнительно олигомера, способного к водородному связыванию с гидрофильным полимером, второй набухающий в воде полимер, который не растворим в воде при всех значениях рН; и необязательно активное вещество. Композиция подвергается фазовому разделению сразу при использовании, образуя множество пленочных слоев.

В предпочтительном варианте осуществления, первый набухающий в воде, не растворимый в воде полимер представляет собой полимер или сополимер на основе акрилатов; гидрофильный полимер представляет собой поли(N-виниллактам), поли(N-виниламид), поли(N-алкилакриламид), или сополимер и их смесь; дополнительный олигомер, способный к водородному связыванию с гидрофильным полимером представляет собой полиалкиленгликоль или полиалкиленгликоль с концевой карбоксильной группой; второй набухающий в воде, нерастворимый в воде полимер представляет собой эфир целлюлозы, или полимер, или сополимер на основе акрилатов. Предпочтительное активное вещество представляет собой отбеливатель, такой как пероксид.

Композиция необязательно включает низкомолекулярный пластификатор и может также включать по крайне мере одно дополнительное вещество, выбранное из группы, состоящей из флаворантов, подсластителей, наполнителей, консервантов, рН регуляторов, умягчителей, загустителей, окрашивающих веществ (например, пигментов, красителей, преломляющих частиц), флаворантов (например подсластителей, флаворантов), стабилизаторов, поверхностно-активных веществ, добавок, обеспечивающих прочность, и веществ для снижения клейкости.

В предпочтительном способе использования композиции, композиция представляет собой композицию для отбеливания зубов, и она наносится на зубы, нуждающиеся в отбеливании, и затем удаляется, когда степень отбеливания достигнута. В конкретном варианте осуществления, зубная отбеливающая композиция является полупрозрачной, и композиция удаляется, когда пользователь удовлетворен степенью достигнутого отбеливания.

Еще один аспект изобретения относится к композиции, включающей первый набухающий в воде, не растворимый в воде полимер, или растворимый в воде полимер; второй набухающий в воде, не растворимый в воде полимер; смесь гидрофильного полимера и дополнительного олигомера, способного к водородному связыванию с гидрофильным полимером; и вещество, выбранное из группы, состоящей из пероксидов, хлоритов металлов, перборатов, перкарбонатов, пероксикислот, и их комбинаций.

Другой аспект изобретения относится к способу получения гидрогельной пленки, пригодной для включения (введения) в продукт по уходу за полостью рта, который обеспечивает трансмукозальную или трансдермальную композицию или систему. Этот способ включает получение раствора или геля из первого, набухающего в воде, не растворимого в воде полимера или растворимого в воде полимера; второго, набухающего в воде, не растворимого в воде полимера; гидрофильного полимера; и дополнительного олигомера, способного к водородному связыванию или электростатическому связыванию с гидрофильным полимером, в растворителе; осаждение слоя раствора на субстрате для обеспечения на нем покрытия, нагревание покрытого субстрата до температуры в интервале от примерно 80°С до примерно 100°С в течение периода от примерно 1 часа до примерно 4 часов, таким образом обеспечивая гидрогельную пленку на субстрате.

В другом способе образования композиции изобретения, способ включает обработку расплава через экструдер смеси первого, набухающего в воде, не растворимого в воде полимера или растворимого в воде полимера; второго, набухающего в воде, не растворимого в воде полимера; гидрофильного полимера; и дополнительного олигомера, способного к водородному связыванию или электростатическому связыванию с гидрофильным полимером с образованием в экструдированной (прессованной) композиции; в котором композицию экструдируют в виде пленки желаемой толщины на подходящий субстрат.

Способ дополнительно включает загрузку гидрогельной пленки активным веществом, таким как отбеливатель, при этом получается композиция для отбеливания зубов (зубная отбеливающая композиция).

Адгезивные композиции изобретения обеспечивают ряд значительных преимуществ относительно уровня техники. В особенности, настоящие композиции:

1) обеспечивают удобство в обращении;

2) легко модифицируются в процессе производства, так что свойства, такие как адгезия, абсорбция, просвечивание и набухание, могут контролироваться и оптимизироваться;

3) могут быть составлены так, что липкость увеличивается или уменьшается в присутствии влаги, так что композиция не липнет до увлажнения;

4) минимизируют утечку активного вещества, когда оно вводится, из композиции на поверхность кожи или слизистой оболочки (например, в рот пользователя);

5) могут быть выполнены в полупрозрачном виде, позволяя пользователю видеть степень отбеливания без удаления гидрогелевой композиции с зубов или кожной/слизистой поверхности;

6) минимизируют повреждение десен или слизистых оболочек во рту;

7) могут носиться комфортно и ненавязчиво;

8) легко удаляться с зубов или кожной/слизистой поверхности и не оставляют осадка;

9) являются податливыми для более длительного ношения или действия; и

10) могут обеспечивать длительное (замедленное) и контролируемое высвобождение различных активных веществ.

Детальное описание изобретения.

I.Определения и номенклатурные названия.

Перед описанием настоящего изобретения в деталях необходимо понять, что если не указано иначе, изобретение не ограничивается специфическими гидрогельными материалами или процессами производства. Также необходимо понять, что используемая здесь терминология имеет целью только описание конкретных вариантов осуществления и не предназначается для ограничений. Необходимо заметить, что как использовано в описании и формуле изобретения, формы единственного числа включают множественные ссылки, до тех пор пока контекст очевидно не предписывает иное. Таким образом, например, ссылка на “гидрофильный полимер” включает не только один гидрофильный полимер, но также комбинацию или смесь двух или более различных гидрофильных полимеров, ссылка на “пластификатор” включает не только один пластификатор, но также комбинацию или смесь двух или более различных пластификаторов, и т.д.

В описании и в формуле настоящего изобретения будет использована терминология в соответствии с определениями, представленными ниже.

Определения “гидрофобный” и “гидрофильный” полимеры основаны на количестве водяного пара, абсорбированного полимерами при 100% относительной влажности. Согласно этой классификации, гидрофобные полимеры абсорбируют только до 1 вес. % воды при 100% относительной влажности (“ов”), тогда как умеренно гидрофильные полимеры абсорбируют 1-10 вес. % воды, гидрофильные полимеры способны абсорбировать более 10 вес. % воды и гигроскопичные полимеры абсорбируют более 20 вес. % воды. “Набухаемый в воде” полимер представляет полимер, который абсорбирует воду в количестве выше по крайней мере 25 вес. % от его собственного веса, предпочтительно по крайней мере 50 вес. % от его собственного веса, при погружении в водную среду.

Термин “сшитый” здесь относится к композиции, содержащей внутримолекулярные и/или межмолекулярные поперечные связи, возникающие в результате ковалентного или нековалентного связывания. “Нековалентное” связывание включает как водородное связывание, так и электростатическое (ионное) связывание.

Термин “полимер” включает линейные и разветвленные полимерные структуры, а также охватывает сшитые полимеры, а также сополимеры (которые могут быть сшитыми или несшитыми), включая таким образом блоксополимеры, чередующиеся сополимеры, статистические сополимеры и подобное. Те соединения, которые упоминаются здесь как “олигомеры”, представляют собой полимеры, имеющие молекулярную массу ниже примерно 1000 дальтон, предпочтительно ниже приблизительно 800 дальтон.

Термин “гидрогель” используется в общепринятом смысле по отношению к набухающей в воде полимерной матрице, которая может абсорбировать значительное количество воды с образованием эластичного геля, где матрица является трехмерной сеткой макромолекул, удерживающихся вместе ковалентными или нековалентными поперечными связями. При помещении в водное окружение сухие гидрогели набухают в той степени, которая допускается степенью сшивки.

“Фаза” традиционно определяется как гомогенная часть гетерогенной системы. Соответственно “разделение фаз” представляет собой превращение гомогенной системы в гетерогенную. Обычно процесс разделения фаз сопровождается образованием межфазной границы между фазами различного состава. Типичные примеры разделения фаз включают переходы золь-гель, выпадение осадка в растворе, или самопроизвольное образование многослойной (ламинарной) структуры.

Термины “активный агент”, “фармакологически активный агент” и “лекарство” применяются здесь взаимозаменяемо для обозначения химического материала или соединения, которое индуцирует (вызывает) желаемое фармакологическое, физиологическое действие, и включает агенты, которые являются терапевтически эффективными, профилактически эффективными или косметически эффективными. Термин также включает фармацевтически приемлемые, фармакологически активные производные и аналоги таких активных веществ, отдельно упомянутых здесь, включая, но не ограничиваясь, соли, сложные эфиры, амиды, пролекарства, активные матаболиты, комплексы включения, аналоги и подобное. Когда применяются термины “активный агент”, “фармакологически активный агент” и “лекарство”, должно быть понятно, что включаются как активные агенты per se (сами по себе), а также фармацевтически приемлемые, фармакологически активные соли, сложные эфиры, амиды, пролекарства, активные матаболиты, комплексы включения, аналоги и т.д.

Термин “композиция для отбеливания зубов” относится к композиции, которая содержит гидрогель, как определено здесь, и отбеливающее вещество.

Термин “отбеливающее вещество” обычно относится к окислителю, такому как пероксид или хлорит, что весьма подробно будет обсуждаться ниже. В некоторых случаях отбеливающее вещество может быть ферментом или другим каталитическим средством для удаления пятен на зубах. Отбеливающее вещество может включать одно или несколько дополнительных отбеливающих веществ, поверхностно-активных веществ, средств против зубного налета, средств против зубного камня и абразивных материалов. Отбеливающее вещество может иметь дополнительные терапевтические полезные действия.

Термин “эффективное количество” или “косметически эффективное количество” косметически активного вещества означает нетоксичное, но достаточное для обеспечения желаемого косметического действия количество косметически активного вещества. Термин “эффективное количество” или “терапевтически эффективное количество” лекарства или фармакологически активного вещества предназначен для обозначения нетоксичного, но достаточного для обеспечения желаемого терапевтического действия количества лекарства или вещества. Количество, которое является “эффективным”, будет изменяться от субъекта к субъекту, в зависимости от возраста, общего состояния пациента, конкретного активного вещества или веществ и подобного. Таким образом, не всегда возможно точно определить “эффективное количество”. Однако подходящее “эффективное” количество в любом индивидуальном случае может быть определено специалистом в данной области посредством обычного экспериментирования. Более того, точное “эффективное” количество активного вещества, введенного в композицию или дозированную форму данного изобретения не имеет критического значения до тех пор, пока концентрация находится в пределах, достаточных для доставки количества активного вещества, которое находится в пределах терапевтически эффективного диапазона, чтобы позволить применение рецептуры.

Термин “поверхность” как в сочетании поверхность “полости рта”, или “поверхность тела” включает поверхности тела, такие как кожа, ногти и слизистые оболочки (например, подъязычные, щечные, вагинальные, ректальные, уретральные), а также поверхности внутри и вокруг полости рта (например, зубы, губы, десны, слизистые мембраны), а также поверхность различных ран на коже.

Доставка лекарств “через кожу” и “через слизистые оболочки” означает применение лекарства на поверхность кожи или слизистой оболочки человека, так что лекарство проходит через кожу и ткани слизистой и в кровоток, обеспечивая тем самым общее действие. Термин “через слизистые оболочки” означает нанесение лекарства на поверхность слизистой оболочки (например, подъязычную, щечную, вагинальную, ректальную, уретральную) человека, так что лекарство проходит сквозь слизистую оболочку и в кровоток. Термины “через кожу” и “через слизистые оболочки” охватывают как локальный, так и общий эффекты, и следовательно, включают местное применение, т.е. доставку местного агента к коже или слизистым, как, например, при обработке различных нарушений кожи и слизистых оболочек для получения локального эффекта.

Термины “липкость” и “липкий” являются качественными. Однако термины “по существу не липкий”, “немного липкий” и “липкий”, как они использованы здесь, могут быть охарактеризованы количественно, с применением значений, полученных способом определения липкости согласно PKI или TRBT, как изложено ниже. Под “по существу не липкой” подразумевается гидрогелевая композиция, которая имеет значение липкости менее чем примерно 25 г-см/c, под “немного липкой” подразумевается гидрогелевая композиция, которая имеет значение липкости в диапазоне от приблизительно 25 г-см/c до приблизительно 100 г-см/c, и под “липкой” подразумевается гидрогелевая композиция, которая имеет значение липкости по крайней мере 100 г-см/c.

Термин “нерастворимый в воде” обозначает соединение или композицию, чья растворимость в воде (измеренная в воде при 20oC) составляет менее чем 5 вес. %, предпочтительно менее чем 3 вес. %, более предпочтительно менее чем 1 вес. %. Аналогично, термин “растворимый в воде” относится к соединение или композиции, чья растворимость в воде (измеренная в воде при 20oC) превышает 5 вес. %, предпочтительно превышает 3 вес. %, более предпочтительно превышает 1 вес. %.

Термин “полупрозрачный” используется здесь для обозначения материала, способного пропускать свет так, что сквозь него видны объекты или изображения. Полупрозрачный материал здесь может быть, а может и не быть “прозрачным”, означая, что материал является оптически прозрачным. Термин “полупрозрачный” указывает, что материал не является “непрозрачным”, в этом случае объекты и изображения не могут быть видны через материал.

II. Композиции

Композиция по данному изобретению состоит из водонабухаемого, нерастворимого в воде полимера или растворимого в воде полимера, смеси гидрофильного полимера и дополнительного олигомера, способного к водородному связыванию с гидрофильным полимером, и необязательного активного вещества, такого как отбеливатель. Композиция также включает второй водонабухаемый, нерастворимый в воде полимер. В определенных вариантах осуществления один или оба водонабухаемых, нерастворимых в воде полимеров также могут образовывать водородные связи с гидрофильным полимером. Аналогично, в определенных вариантах осуществления один или оба из водорастворимого полимера и водонабухаемого, нерастворимого в воде полимера также могут образовывать водородные связи с гидрофильным полимером.

В одном варианте осуществления не твердой композиции по настоящему изобретению, первые водонабухаемые, нерастворимые в воде полимеры (или растворимые в воде полимеры) и второй водонабухаемый, нерастворимый в воде полимер составляет около 0,1-20 вес. %, предпочтительно около 4-15 вес. % от композиции; и гидрофильный полимер составляет приблизительно 1-30 вес. %, предпочтительно приблизительно 5-25 вес. % от композиции. В другом варианте осуществления не твердой композиции изобретения, первые водонабухаемые, нерастворимые в воде полимеры (или растворимые в воде полимеры) и второй водонабухаемый, нерастворимый в воде полимер составляет около 1-30 вес. %, предпочтительно около 5-25 вес. % от композиции; и гидрофильный полимер составляет приблизительно 0,1-20 вес. %, предпочтительно приблизительно 4-15 вес. % от композиции. Активное вещество, когда оно присутствует, может составлять приблизительно 0,1-60 вес. %, предпочтительно приблизительно 1-40 вес. % от не твердой композиции. Дополнительный олигомер может составлять приблизительно 0,1-20 вес. %, предпочтительно приблизительно 0,5-10 вес. % от не твердой композиции. Оптимально, дополнительный олигомер составляет приблизительно 1-85 вес. %, предпочтительно приблизительно 5-50 вес. % от смеси гидрофильный полимер/дополнительный олигомер в не твердой композиции.

В одном варианте осуществления твердой композиции данного изобретения, первый водонабухаемый полимер (или растворимый в воде полимер) и второй водонабухаемый нерастворимый в воде полимер составляет приблизительно 1-20 вес. %, предпочтительно приблизительно 6-12 вес. % от композиции; и гидрофильный полимер составляет приблизительно 20-80 вес. %, предпочтительно приблизительно 40-60 вес. % от композиции. В другом варианте осуществления твердой композиции изобретения, первый водонабухаемый полимер (или растворимый в воде полимер) и второй водонабухаемый, нерастворимый в воде полимер составляет около 20-80 вес. %, предпочтительно около 40-60 вес. % от композиции; и гидрофильный полимер составляет приблизительно 1-20 вес. %, предпочтительно приблизительно 6-12 вес. % от композиции. Активное вещество, когда оно присутствует, может составлять приблизительно 0,1-60 вес. %, предпочтительно приблизительно 1-30 вес. % от твердой композиции. Дополнительный олигомер может составлять приблизительно 10-50 вес. %, предпочтительно приблизительно 15-35 вес. % от твердой композиции. Оптимально, дополнительный олигомер составляет приблизительно 10-80 вес. %, предпочтительно приблизительно 20-50 вес. % от смеси гидрофильный полимер/дополнительный олигомер в твердой композиции.

В одном варианте осуществления композиция представляет собой зубную отбеливающую композицию, где функции отбеливающего вещества состоят в отбеливании поверхности зубов, на которые нанесена композиция. Однако отбеливающее вещество может иметь другие применения, например, в качестве терапевтического агента или косметического агента другого типа, например для осветления кожи. Следовательно, описанные здесь композиции могут найти применение в качестве фармацевтических композиций, которые можно применять по отношению к поверхности тела (например, зубы, ногти, кожа, слизистые оболочки и т.д.) для лечения болезненного состояния. Например, пероксид водорода также обладает антисептическим свойством и свойством против акне, а также является отбеливающим веществом. Следовательно, изобретение также предполагает лечение инфекции или акне нанесением композиции, содержащей пероксид водорода настоящего изобретения на поверхность тела. Другие болезненные состояния включают, для иллюстрации и не для ограничения, грибковые инфекции (микоз), акне, раны, отбеливание кожи и так далее. Кроме того, ряд активных веществ может быть включен в композицию настоящего изобретения для лечения разнообразных заболеваний, поражающих полость рта.

А. Набухающие в воде, водонерастворимые полимеры и водорастворимые полимеры.

Первый набухающий в воде, водонерастворимый полимер представляет часть композиции, контактирующей с поверхностностью тела и служит, например, для обеспечения адгезионных свойств или регулирования набухающих и растворяющих свойств. Второй набухающий в воде, водонерастворимый полимер служит для обеспечения защитного пленочного слоя поверх слоя, контактирующего с поверхностью тела.

Первый и второй набухающие в воде, водонерастворимые полимеры могут быть из одного и того же основного класса полимеров, но каждый будет выбран так, чтобы они имели различные характеристики растворимости в водной среде. Первый полимер выбирается так, чтобы он был нерастворим в водной среде, т.е. в воде, в выбранном диапазоне рН, обычно при рН меньше, чем примерно 5,5, т.е. первый полимер имеет рН-зависимую растворимость. Первый полимер будет в основном растворяться в водной среде при рН больше 5,5. Второй полимер выбирается так, чтобы он был нерастворим в водной среде при всех значениях рН, т.е. второй полимер имеет рН-независимую нерастворимость. Таким образом, когда композиция добавляется в водную среду, такую как при рН 6-8, который характерен для ротовой полости, происходит фазовое разделение между первым полимером (который растворим при высоких рН) и вторым полимером. Это приводит к образованию пленки второго набухающего в воде, водонерастворимого полимера поверх пленки первого полимера/гидрофильного полимера/дополнительного олигомера.

Внешняя пленка, образуемая вторым полимером, нерастворима в водной среде, но остается водопроницаемой. Со временем нижележащий пленочный слой растворяется, и внешняя пленка может быть либо удалена, либо, если оставляется в течение длительного периода времени, она разрушается на мельчайшие частицы, которые постепенно смываются, например, слюной. Удалению как нижележащей пленки, так и внешней пленки может способствовать мягкое стирание зубной щеткой или пальцами пользователя.

Соотношение веса первого и второго набухающего в воде, водонерастворимого полимера может находиться в интервале примерно 1:3-3:1. В предпочтительном варианте осуществления соотношение находится в интервале примерно 1,5:1-2:1.

Первый и второй набухающие в воде, водонерастворимые полимеры представляют полимеры, которые способны набухать при погружении в водную жидкость. Полимеры в основном набухают по крайней мере на 25 вес.% и предпочтительно по крайней мере на 50 вес.% от их собственного веса, когда погружаются в воду или водный раствор. В некоторых вариантах осуществления, которые используют определенные гидрофильные полимеры, композиция может набухать более чем на 1400 вес.% от ее сухого веса.

1. Первый набухающий в воде водонерастворимый полимер.

Адгезионный профиль может быть смоделирован на основании типа полимера, выбранного в качестве первого полимера, композиционного соотношения и количества воды в смеси. Первый набухающий в воде, водонерастворимый полимер выбирается так, чтобы обеспечить желаемый адгезионный профиль по отношению к гидратации. Т.е. обеспечивается композиция, которая, как правило, по существу не липкая до контакта с водой, но становится липкой при контакте с влажной поверхностью.

Первый набухающий в воде водонерастворимый полимер способен по крайней мере в некоторой степени набухать при погружении в водную жидкость, но не растворяться в воде при рН меньше примерно 5,5, в то же время растворяясь при более высоких значениях рН, которые наблюдаются во рту.

Первый набухающий в воде водонерастворимый полимер может быть полимером или сополимером на основе акрилатов, т.е. полимером или сополимером акриловой кислоты или эфира акриловой кислоты (“акрилатным” полимером).

Акрилатные полимеры особенно подходят для использования в качестве первых набухающих в воде полимеров и в основном они образуются из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метилакрилата, этилакрилата, метилметакрилата, этилметакрилата и/или других виниловых мономеров. Подходящими акрилатными полимерами являются сополимеры, доступные под торговой маркой “Eudragit” от Rohm Pharma (Германия). Eudragit® серии E, L, S, RL, RS и NE сополимеры доступны как солюбилизированные в органическом растворителе, в виде водной дисперсии или как сухой порошок. Предпочтительные акрилатные полимеры представляют сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата, такие как серии полимеров Eudragit L и Eudragit S. Особенно предпочтительны сополимеры Eudragit L 30D-55 и Eudragit L 100-55 (последний сополимер - это высушенный распылением Eudragit L 30D-55, который может быть восстановлен водой). Молекулярная масса сополимеров Eudragit L 30D-55 и Eudragit L 100-55 составляет приблизительно 135000 Дальтон, причем соотношение свободных карбоксильных групп к сложноэфирным группам приблизительно равно 1:1. Сополимер Eudragit L 100-55 практически нерастворим в жидкостях на водной основе, имеющих pH ниже 5,5, и, следовательно, особенно хорошо подходит для использования в качестве первого водонабухаемого полимера. Другой особенно подходящий сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата - это Eudragit S-100, который отличается от Eudragit L 30D-55 тем, что соотношение свободных карбоксильных групп к сложноэфирным группам у него приблизительно равно 1:1. Eudragit S-100 не растворим при pH ниже 5,5, но в отличие от Eudragit L 30D-55 плохо растворим в жидкостях на водной основе, имеющих pH в диапазоне от 5,5 до 7. Этот сополимер растворим при pH 7 и выше. Можно также использовать Eudragit L 100, который имеет рН-зависимый профиль растворимости между профилями Eudragit L 30D-55 и Eudragit S-100, в такой мере, что он не растворим при pH ниже 6. Специалисту в этой области будет понятно, что Eudragit L 30D-55, L 100-55, L 100 и S 100 можно заменять другими подходящими полимерами, имеющими сходные зависимости растворимости от pH.

Другие подходящие полиакрилаты представляют сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата, доступные под названием “Kollicoat” от BASF AG (Германия). Например, Kollicoat MAE имеет такую же молекулярную структуру, что и Eudragit L 100-55.

Когда первый водонабухаемый полимер представляет собой полиакриловую кислоту или полиакрилат, обеспечивают такой гидрогель, который может быть обратимо высушен, например, после удаления воды и каких-либо других растворителей, высушенный гидрогель может восстанавливать свое исходное состояние при добавлении воды. Кроме того, гидрофильный гидрогель, изготовленный с использованием водонабухаемого полимера на основе полиакриловой кислоты/полиакрилата, как правило, по существу не липкий до контакта с водой, но становится липким в контакте с влажной поверхностью, такой как находящаяся внутри рта, такой как поверхность зубов. Это свойство быть не липким до контакта с водой позволяет помещать или повторно помещать на выбранной поверхности до того или когда гидрогель становится липким. Будучи гидратированным, гидрогель становится липким и прилипает к поверхности зубов или кожной/слизистой поверхности.

Кроме того, акрилатсодержащие композиции, как правило, могут обеспечивать набухание в диапазоне приблизительно 400%-1500% при погружении гидрогелевой композиции в воду или другую жидкость на водной основе, при pH менее 5,5, хотя соотношение акрилатного полимера к смеси гидрофильный полимер/дополнительный олигомер может быть подобрано так, что скорость и степень набухания в водном окружении имеет предварительно определенную pH-зависимость. Этот признак также обеспечивает ретроактивное включение отбеливающих веществ или других активных веществ, например, при загрузке композиции пероксидом, пероксикислотами, хлоритами, стабилизаторами, флаворантами и т.д.

Включение эфира целлюлозы в качестве одного из водонабухаемых полимеров, наоборот, приводит гидрогель в липкое состояние до нанесения на влажную поверхность, и не липкое при абсорбции воды. Понятно, что такая композиция могла бы быть желательной, когда снижение липкости желательно для полного удаления средства с зубов.

2. Водорастворимые полимеры

Подходящие водорастворимые полимеры включают, в качестве иллюстрации, но не ограничиваются этим, водорастворимые полимеры на основе целлюлозы, поливиниловый спирт, коллаген, встречающиеся в природе полисахариды.

Примеры водорастворимых полимеров на основе целлюлозы включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, гидратцеллюлозу (целлофан) и гидроксипропилметилцеллюлозу.

Примеры встречающихся в природе полисахаридов включают агары разного происхождения, такие как декстриновый агар, альгинаты, такие как альгиновая кислота, соли альгиновой кислоты (например, альгинат кальция, альгинат калия, альгинат натрия) и производные альгиновой кислоты (пропиленгликольальгинат, Kelcoloid®, Monsanto), каррагенан, включая каппа-, йота- и лямбда-каррагенан, хитин, хитозан, глюкоманан, геллановая камедь (Kelcogel®, Monsanto), желатин, гуаровая камедь (TIC Gums), гуммиарабик, гуммигатти, гуммикарайя, трагакантовая камедь, смола плодоворожкового дерева, пектины, такие как пектин и амилопектин, пуллолан, крахмалы и производные крахмала, такие как ацетат картофельного крахмала, Clearam® CH10, Roquette, тамариндовая камедь, ксантаны, такие как ксантановая камедь и их комбинации.

3. Второй водонабухаемый нерастворимый в воде полимер

Второй водонабухаемый нерастворимый в воде полимер способен по крайней мере в некоторой степени набухать при погружении в жидкость на водной основе, но нерастворим в воде при всех значениях pH.

Второй водонабухаемый нерастворимый в воде полимер может быть полимером целлюлозы, эфиром целлюлозы, полимером или сополимером на основе акрилатов, то есть полимером или сополимером акриловой кислоты или эфиров акриловой кислоты (“акрилатный” полимер). Второй полимер может также в некоторой степени обеспечивать желаемую адгезию до разделения фаз. Например, когда второй полимер представляет собой эфир целлюлозы, композиция в общем обладает липкостью до контакта с водой (то есть влажной поверхностью), но постепенно теряет липкость, когда композиция абсорбирует влагу. Когда второй полимер представляет собой акрилатный полимер или сополимер, получается композиция, которая, как правило, по существу не обладает липкостью до контакта с водой, но становится липкой в контакте с влажной поверхностью.

Типичные эфиры целлюлозы включают, например, ацетат целлюлозы, ацетат-пропионат целлюлозы (CAP), ацетат-бутират целлюлозы (CAB), ацетат-фталат целлюлозы, пропионат целлюлозы (CP), бутират целлюлозы (CB), пропионат-бутират целлюлозы (CPB), диацетат целлюлозы (CDA), триацетат целлюлозы (CTA) или подобные. Эти эфиры целлюлозы описаны в US № 1698049, 1683347, 1880808, 1880560, 1984147, 2129052 и 3617201, и могут быть получены по методикам, известным в этой области, или получены коммерчески. Коммерчески доступные эфиры, подходящие здесь, включают CA 320, CA 398, CAB 381, CAB 551, CAB 553, CAP482, CAP 504, все от Eastman Chemical Company, Kingsport, Tenn. Такие эфиры целлюлозы обычно имеют среднечисловую молекулярную массу от приблизительно 10000 до приблизительно 75000.

Как правило, эфир целлюлозы включает смесь целлюлозных и целлюлозноэфирных мономерных звеньев, например, коммерчески доступный ацетат-бутират целлюлозы содержит мономерные звенья ацетата целлюлозы, а также мономерные звенья бутирата целлюлозы и мономерные звенья неэтерифицированной целлюлозы, тогда как ацетат-пропионат целлюлозы содержит такие мономерные звенья, как пропионат целлюлозы. Предпочтительными эфирами целлюлозы являются композиции на основе ацетата-пропионата целлюлозы и ацетата-бутирата целлюлозы, содержащие бутирил-, пропионил-, ацетил- и неэтерифицированную (OH) целлюлозу в количествах, показанных ниже:

Ацетил
(%)
OH
(%)
мм
г/моль)
Тстек
(°С)
Тплав
(°С)
Ацетат-бутират целлюлозы 17-52% бутират 2,0-29,5 11,1-4,8 12000 - 70000 96-141 130-240
Ацетат-пропионат целлюлозы 42,5-47,7% пропионат 0,6-1,5 1,7-5,0 15000-75000 142-159 188-210

Также показаны предпочтительная молекулярная масса, температура стеклования (Tстекл) и температура плавления (Tплав). Также подходящие целлюлозные полимеры обычно имеют характеристическую вязкость (I.V.) от приблизительно 0,2 до приблизительно 3,0 дл/г, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 1,6 дл/г, как измерено при температуре 25°C на образце 0,5 г в 100 мл раствора фенол/тетрахлорэтан 60/40 по весу. В случае изготовления методом формования окунанием в раствор, водонабухаемый нерастворимый в воде полимер должен быть выбран так, чтобы обеспечить большую силу сцепления и, таким образом, обеспечить формирование пленки (в общем, для примера, ацетат-пропионат целлюлозы имеет тенденцию улучшать силу сцепления в большей степени, чем ацетат-бутират целлюлозы).

Типичные целлюлозные полимеры включают, например, метилцеллюлозу и этилцеллюлозу.

Акрилатные полимеры также особенно подходят для применения в качестве вторых водонабухаемых полимеров, и к ним относятся описанные выше полимеры Eudragit® и Kollicoat. Однако для применения в качестве вторых водонабухаемых полимеров выбирают акрилатные полимеры, у которых растворимость не зависит от pH. Существуют многочисленные рН-независимые полимеры в серии Eudragit® RL и Eudragit® RS, включая RL 30D, RL PO, RL 100, RS 30D, RS PO и RS 100. Eudragit® RL 100 и RS 100 сополимеры особенно хорошо подходят для применения в качестве второго водонабухаемого полимера.

B. Гидрофильные полимеры

Второй компонент гидрогелевой композиции представляет собой смесь гидрофильного полимера и дополнительного олигомера, способного к водородному связыванию с гидрофильным полимером и, необязательно, также способного к ионному или ковалентному связыванию с гидрофильным полимером. Гидрофильный полимер, как правило, представляет собой полимер с относительно высокой молекулярной массой, а дополнительный олигомер, как правило, представляет собой полимер с более низкой молекулярной массой.

Подходящие гидрофильные полимеры содержат повторяющиеся звенья, производные от мономера N-виниллактама, карбоксивинильного мономера, винилэфирного мономера, эфира карбоксивинильного мономера, виниламидного мономера и/или гидроксивинильного мономера. В качестве примера отметим, что такие полимеры включают поли(N-виниллактамы), поли(N-винилакриламиды), поли(N-алкилакриламиды), замещенные и незамещенные полимеры акриловой и метакриловой кислот (например, полиакриловые и полиметакриловые кислоты), поливиниловый спирт (ПВС), поливиниламин, их сополимеры, сополимеры с другими типами гидрофильных мономеров (например, винилацетат).

Поли(N-виниллактамы), применяемые здесь, предпочтительно представляют собой не сшитые гомополимеры или сополимеры звеньев мономера N-виниллактама, причем мономерные звенья N-виниллактама составляют большую часть звеньев сополимеров поли(N-виниллактама). Предпочтительные для применения в настоящем изобретении поли(N-виниллактамы) получают полимеризацией одного или нескольких из следующих мономеров на основе N-виниллактама: N-винил-2-пирролидон, N-винил-2-валеролактам, N-винил-2-капролактам. Не ограничивающие примеры не N-виниллактамных сомономеров, используемых с мономерными звеньями N-виниллактама, включают N,N-диметилакриламид, акриловую кислоту, метакриловую кислоту, гидроксиэтилметакрилат, акриламид, 2-акриламидо-2-метил-1-пропансульфоновую кислоту или ее соль и винилацетат.

Поли(N-алкилакриламиды) включают, в качестве примера, полиметакриламид и поли(N-изопропилакриламид) (PNIPAM).

Полимеры на основе карбоксивинильных мономеров обычно образуются из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, кротоновой кислоты, изокротоновой кислоты, итаконовой кислоты и ангидрида, 1,2-дикарбоновых кислот, таких как малеиновая и фумаровая кислота, малеинового ангидрида или их смесей, причем предпочтительные гидрофильные полимеры из этого класса включают полиакриловую кислоту и полиметакриловую кислоту, причем полиакриловая кислота наиболее предпочтительна.

Предпочтительными гидрофильными полимерами здесь являются следующие: поли(N-виниллактамы), особенно поливинилпирролидоны (PVP) и поливинилкапролактам (PVCap), поли(N-винилацетамиды), особенно сам полиацетамид, полимеры из карбоксивинильных мономеров, особенно полиакриловая кислота и полиметакриловая кислота, сополимеры и их смеси. PVP и PVCap особенно предпочтительны.

Молекулярная масса гидрофильного полимера не имеет решающего значения, однако, среднечисловая молекулярная масса гидрофильного полимера, как правило, находится в диапазоне приблизительно 100000-2000000, более типично в диапазоне приблизительно 500000-1500000. Олигомер является “дополнительным” по отношению к гидрофильному полимеру в том, что он способен образовывать с ним водородные связи. Предпочтительно, дополнительный олигомер содержит на конце гидроксильные группы, аминогруппы и карбоксильные группы. Олигомер обычно имеет температуру стеклования Tg в диапазоне от приблизительно -100°C до приблизительно -30°C и температуру плавления Tm ниже, чем приблизительно 20°C. Олигомер также может быть аморфным. Различие между значениями Tg гидрофильного полимера и олигомера предпочтительно превышает приблизительно 50°C, более предпочтительно превышает приблизительно 100oC и наиболее предпочтительно находится в диапазоне от приблизительно 150°C до приблизительно 300°C. Гидрофильный полимер и дополнительный олигомер должны быть совместимы, то есть способны образовывать гомогенную смесь, которая показывает одну Tg, промежуточную между значениями несмешанных компонентов.

C. Дополнительный олигомер

Как правило, дополнительный олигомер будет иметь молекулярную массу в диапазоне приблизительно 45-800, предпочтительно в диапазоне приблизительно 45-600. Дополнительный олигомер предпочтительно представляет собой полиалкиленгликоль с низкой молекулярной массой (молекулярная масса 300-600), такой как полиэтиленгликоль 400, который может также служить низкомолекулярным пластификатором. В альтернативном варианте, другое соединение может быть включено в качестве дополнительного низкомолекулярного пластификатора, в этом случае можно использовать любой из низкомолекулярных пластификаторов, описанных ниже. В одном варианте осуществления изобретения дополнительный олигомер представляет собой дополнительный олигомер с низкой молекулярной массой или олигомерный пластификатор, который содержит, по меньшей мере, две функциональные группы на молекулу, которые способны образовывать водородные связи с гидрофильным полимером.

В некоторых случаях дополнительный олигомер может также служить пластификатором низкой молекулярной массы. Альтернативно, другое соединение может быть включено в качестве дополнительного низкомолекулярного пластификатора и, если оно включено, может присутствовать в количестве примерно 30-35% от композиции.

Примеры подходящих дополнительных олигомеров включают, но не ограничиваются, низкомолекулярные полиспирты (например, глицерин), мономерные и олигоалкиленгликоли, такие как этиленгликоль и пропиленгликоль, неполные эфиры многоатомного спирта (т.е. простые эфиры гликолей), дикарбоновые кислоты, алкандиолы от бутандиола до октандиола, включая производные полиалкиленгликолей с концевыми карбоксигруппами и аминогруппами. Предпочтительными являются полиалкиленгликоли, необязательно, с концевыми карбоксильными группами и полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу в диапазоне приблизительно 300-600 является оптимальным дополнительным олигомером.

Из вышесказанного понятно, что одно соединение, например низкомолекулярный полиалкиленгликоль, такой как полиэтиленгликоль, имеющий молекулярную массу в диапазоне приблизительно 300-600, может служить одновременно дополнительным олигомером и низкомолекулярным пластификатором.

Как обсуждалось в патентной публикации US №2002/0037977 Feldstein и др., соотношение гидрофильного полимера и дополнительного олигомера в вышеупомянутой смеси влияет как на прочность (силу) адгезии, так и на силу сцепления. Как объясняется в вышеупомянутой патентной заявке, дополнительный олигомер снижает температуру стеклования смеси гидрофильного полимера и дополнительного олигомера в большей степени, чем предсказано уравнением Fox, которое дается следующим уравнением:

где T g predicted - это предсказанная температура стеклования смеси гидрофильного полимера и дополнительного олигомера, w pol - это весовая доля гидрофильного полимера в смеси, w pl - это весовая доля дополнительного олигомера в смеси, T g pol - это температура стеклования гидрофильного полимера и T g pl - это температура стеклования дополнительного олигомера. Как также было объяснено в этой патентной заявке, клейкая композиция, имеющая оптимизированную силу адгезии и силу сцепления, может быть получена из гидрофильного полимера и дополнительного олигомера посредством выбора компонентов и их относительных количеств, чтобы обеспечить предварительно определенное отклонение от T g predicted. Как правило, для максимизации адгезии, предварительно определенное отклонение от T g predicted будет максимальным отрицательным отклонением, тогда как для минимизации адгезии, любое отрицательное отклонение от T g predicted минимизируется.

Поскольку дополнительный олигомер может сам по себе действовать как пластификатор, как правило, нет необходимости включать дополнительный пластификатор. Однако включение дополнительного низкомолекулярного пластификатора в композицию является необязательным и может, в некоторых случаях, быть выгодным. Подходящие низкомолекулярные пластификаторы включают: диалкилфталаты, дициклоалкилфталаты, диарилфталаты, смешанные алкиларилфталаты, которые представлены диметилфталатом, диэтилфталатом, дипропилфталатом, ди(2-этилгексил)фталатом, диизопропилфталатом, диамилфталатом и дикаприлфталатом; алкил и арилфосфаты, такие как трибутилфосфат, триоктилфосфат, трикрезилфосфат и трифенилфосфат; алкилцитраты и эфиры лимонной кислоты, такие как триметилцитрат, триэтилцитрат, трибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат и тригексилцитрат, диалкиладипинаты, такие как диоктиладипинат (DOA), также упоминаемый как бис(2-этилгексил)адипинат, диэтиладипинат, ди(2-метилэтил)адипинат и дигексиладипинат; диалкилтартраты, такие как диэтилтартрат и дибутилтартрат; диалкилсебацинаты, такие как диэтилсебацинат, дипропилсебацинат и динонилсебацинат; диалкилсукцинаты, такие как диэтилсукцинат и дибутилсукцинат; алкилгликоляты, алкилглицераты, простые и сложные эфиры гликолей, такие как глицериндиацетат, глицеринтриацетат (триацетин), глицеринмонолактатдиацетат, метилфталилэтилгликолят, бутилфталилбутилкликолят, этиленгликольдиацетат, этиленгликольдибутират, триэтиленгликольдиацетат, триэтиленгликольдибутират, триэтиленгликольдипропионат и их смеси. Предпочтительные низкомолекулярные пластификаторы для гидрофильной диспергирующей среды - это триэтилцитрат, диэтилфталат, диоктиладипинат, причем диоктиладипинат особенно предпочтителен.

Свойства композиции настоящего изобретения легко регулируются подгонкой одного или нескольких параметров во время изготовления. Например, адгезионная сила композиции может регулироваться во время изготовления, чтобы увеличить, уменьшить или исключить адгезию. Это может сопровождаться изменением типа и/или количества различных компонентов, или изменением способа изготовления. Также, относительно процесса изготовления, композиции, полученные с использованием обычного способа экструзии расплава, как правило, хотя не обязательно, несколько менее липкие, чем композиции, изготовленные методом литья из раствора. Более того, степень, до которой гидрогелевая композиция будет набухать при контакте с водой, можно варьировать, выбирая различные водонабухаемые полимеры, и, в таких композициях, содержащих гидрофильную диспергирующую среду, регулируя соотношение водонабухаемых нерастворимых в воде полимеров к смеси гидрофильный полимер/дополнительный пластификатор. Эти композиции могут отличаться по внешнему виду от чистых, прозрачных к полупрозрачным к непрозрачным. Кроме того, определенные композиции можно сделать полупрозрачными посредством изменения относительных количеств компонентов гидрофильной фазы (например, уменьшением количества эфира целлюлозы), или посредством изменения способа изготовления (полупрозрачные гидрогели легче получаются при использовании способа литья из раствора, чем экструзии расплава). Таким образом, полупрозрачная композиция позволяет пользователю наблюдать терапевтический или косметический (например, отбеливание) процесс по мере того, как он протекает, и определить, когда желаемый эффект был достигнут, например, когда зубы стали отбеленными в достаточной степени.

III. Активные вещества

Композиции также могут содержать любое фармацевтически активное вещество, пригодное при терапии физиологических состояний, включая зубы и прилегающие ткани, а также кожу и слизистые ткани. Активным веществом может быть любое вещество, которое может выделяться из композиции для терапии нежелательных физиологических состояний. Нежелательные, физиологические состояния, включая зубы или окружающие ткани, которые поддаются терапии настоящими средствами, включают: неприятный запах изо рта, периодонтальные и оральные инфекции, периодонтальные патологические изменения, кариес зубов и разрушение зубов, гингивиты и другие периодонтальные заболевания.

Такие вещества могли бы присутствовать в терапевтически или косметически эффективном количестве. Они включают, для примера, но не ограничиваются, адренергические вещества, адренокортикальные стероиды, адренокортикальные супрессанты, антиалкогольные сдерживающие средства, антагонисты альдостерона, аминокислоты, аммонийные детоксиканты, анаболики, аналептики, анальгетики, андрогенные препараты, анестезирующие вещества, аноректические соединения, аноректические вещества, антагонисты, активаторы передней доли гипофиза и супрессоры передней доли гипофиза, противоглистные вещества, средства против угрей, антиадренергические вещества, антиаллергические средства, антиамебные вещества, антиандрогенные вещества, антианемические вещества, противоангинные вещества, лекарства от страха, противоартритные вещества, антиастматические вещества, антисклеротические вещества, антибактериальные вещества, антихолелитики, антихолелитогенные вещества, антихолинергические вещества, антикоагулянты, антикоссидальные вещества, антиконвульсанты, антидепрессанты, антидиабетические вещества, антидиарейные вещества, антидиуретики, антидоты, антидискинетические вещества, противорвотные вещества, антиэпилептические вещества, антиэстрогенные вещества, антифибринолитические вещества, противогрибковые вещества, противоглаукомные вещества, антигемофилические вещества, противогемофилический фактор, противогеморрагические вещества, противогистаминные вещества, антигиперлипидемические вещества, антигиперлипопротеинемические вещества, антигипертензивные вещества, антигипотензивные вещества, противоинфекционные вещества, противовоспалительное средства, вещества против кератинизации, противомалярийные вещества, противомикробные вещества, средства от мигрени, антимитотические вещества, противогрибковые вещества, средства против рвоты, антинеопластические средства, дополнительные усиливающие вещества против рака, антинейропинициллярные вещества, вещества, выводящие из навязчивых состояний, средства от паразитов, антипаркинсонические лекарства, антипневмоцистические вещества, антипролиферативные вещества, лекарства от гипертрофии простаты, антипротозойные вещества, антипруритики, противопсориазные вещества, антипсихотики, антиревматические вещества, антишистосоматические вещества, артисеборейные вещества, антиспазматические вещества, антитромботические вещества, противокашлевые средства, противоязвенные вещества, урологические лекарства, противовирусные вещества, подавители аппетита, средства терапии доброкачественной гиперплазии простаты, регуляторы содержания глюкозы в крови, ингибиторы резорбции кости, бронходилататоры, ингибиторы карбоангидразы, кардиотонические депрессанты, сердечные протективные агенты, сердечно-сосудистые вещества, желчегонное средства, холинергические средства, холинергические агонисты, дезактиваторы холинэстеразы, кокцидиостатические вещества, умственные стимуляторы и усилители восприятия, успокоительные средства, вспомогательные диагностические вещества, диуретики, допаминэргические вещества, эктопаразитициды, рвотные вещества, ингибиторы ферментов, эстрогены, фибринолитические вещества, ловушки для свободных радикалов, регуляторы желудочно-кишечной активности, глюкокортикоиды, компоненты стимуляторов половых желез, стимуляторы роста волос, гемостатики, антагонисты H2 рецептора гистамина, гормоны, гипохолестеролемические вещества, гипогликемические вещества, гиполипидемические вещества, гипотензивные средства, ингибиторы HMGCoA редуктазы, иммунизирующие вещества, иммуномодуляторы, иммунорегуляторы, иммуностимуляторы, иммуносупрессоры, вспомогательные средства против импотенции, ингибиторы, кератолитические вещества, вещества, обладающее сродством к рецептору LHRH, лекарства от болезней печени, лютеолизиновые лекарства, средства улучшения памяти, усилители умственной деятельности, регуляторы настроения, муколитики, средства защиты слизистых оболочек, мидриатики, носовые противоотечные средства, нейролептические вещества, нервно-мышечные блокирующие агенты, нейропротективные агенты, антагонисты NMDA, негормональные производные стерола, средства, стимулирующие родовую деятельность, активаторы плазминогена, антагонисты фактора активации тромбоцитов, ингибиторы агрегации тромбоцитов, средства ухода после удара и нарыва, потенцирующие средства, прогестины, простагландины, ингибиторы роста простаты, протиротропиновые вещества, психотропные вещества, радиоактивные вещества, регуляторы, релаксанты, перераспределяющие вещества, скабициды, склерозирующие агенты, седативные средства, седативно-гипнотические средства, селективные A1 антагонисты аденозина, антагонисты серотонина, ингибиторы серотонина, антагонисты рецептора серотонина, стероиды, стимуляторы, супрессивные средства, синергически действующие лекарственные средства, гормоны щитовидной железы, ингибиторы щитовидной железы, аналоги гормонов щитовидной железы, транквилизаторы, лекарства от нестабильной стенокардии, средства, способствующие выведению мочевой кислоты, вазоконстрикторы, сосудорасширяющие средства, средства, способствующие заживлению ран, лекарства для заживления мелких ран, ингибиторы ксантиноксидазы и подобное.

В одном варианте осуществления вышеописанная гидрогелевая композиция содержит отбеливающее вещество и, следовательно, при нанесении на зубы действует как система доставки. Высвобождение отбеливающих веществ, “загруженных” в настоящую гидрогелевую композицию, обычно включает как абсорбцию воды, так и десорбцию вещества по контролируемому набуханием диффузионному механизму. Гидрогелевые композиции, содержащие отбеливающее вещество, могут применяться, например, способом, подобным способу применения фармацевтических композиций для местного применения.

Подходящие вещества для отбеливания зубов включают пероксиды, хлориты металлов, пербораты, перкарбонаты, пероксикислоты и их комбинации. Подходящие пероксидные соединения включают пероксид водорода, пероксид кальция, пероксид карбамида и их смеси. Предпочтительными пероксидами являются пероксидводорода и пероксид карбамида. Другие подходящие пероксиды включают органические пероксиды, включая, но не ограничиваясь, диалкилпероксиды, такие как третбутилпероксид и 2,2бис(третбутилперокси)пропан, диацилпероксиды, такие как бензоилпероксид и ацетилпероксид, эфиры надкислот, такие как третбутилпербензоат и третбутил пер-2-этилгексаноат, пердикарбонаты, такие как дицетилпероксидикарбонат и дициклогексилпероксидикарбонат, пероксиды кетонов, такие как пероксид циклогексанона и пероксид метилэтилкетона, и гидропероксиды, такие как гидропероксид кумола и третбутилгидропероксид. Отбеливающее вещество предпочтительно представляет собой пероксид, такой как пероксид водорода или пероксид карбамида, и наиболее предпочтительно - пероксид водорода.

Подходящие хлориты металлов включают хлорит кальция, хлорит бария, хлорит магния, хлорит лития, хлорит натрия, хлорит калия; гипохлорит и диоксид хлора. Предпочтительным хлоритом является хлорит натрия.

В другом варианте осуществления, фармацевтически активное вещество может быть, например, нестероидным противовоспалительным/болеутоляющим; стероидными противовоспалительными веществами; препаратами местной анестезии; бактерицидные/дезинфицирующие средства; антибиотики; противогрибковые средства; десенсибилизирующие средства для зубов; фторсодержащие средства против образования кариозной полости/против разрушения; средства против зубного камня/против конкремента; ферменты, которые ингибируют образование зубного налета, конкремента или кариеса; абразивные вещества, такие как фосфаты, комплексоны металлов, такие как натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты; антиоксиданты, такие как бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол; питательные добавки для местной доставки к зубам и окружающим тканям; и так далее.

Подходящие не стероидные противовоспалительные/болеутоляющие вещества включают ацетаминофен, метилсалицилат, моногликольсалицилат, аспирин, мефенаминовую кислоту, флуфенаминовую кислоту; индометацин, диклофенак, алкофенак, диклофенак натрия, ибупрофен, флубипрофен, фентизак, буфексамак, пироксикам, фенилбутазон, оксифенбутазон, клофезон, пентазоцин, мепиризол, тиарамид гидрохлорид.

Подходящие стероидные противовоспалительные вещества включают гидрокортизон; преднизолон; дексаметазон; триамцинолон ацетонид; флуоцинолон ацетонид; гидрокортизон ацетат; преднизолон ацетат; метилпреднизолон; дексаметазон ацетат, бетаметазон; бетаметазон валерат; флуметазон; флуорометолон; будезонид; беклометазона дипропионат.

Подходящие местные анестетики включают дибукаина гидрохлорид; дибукаин; лидокаина гидрохлорид; лидокаин; бензокаин; гидрохлорид п-бутиламинобензойной кислоты 2-(диэтиламино)этилового эфира; прокаин гидрохлорид; тетракаина гидрохлорид; хлорпрокаина гидрохлорид; оксипрокаина гидрохлорид; мепивакаин; кокаина гидрохлорид; и пиперокаина гидрохлорид.

Подходящие бактерицидные/дезинфицирующие средства включают тимерозол; фенол; тимол; бензалконий хлорид; бензетоний хлорид; хлоргексидин; провидон иодид; цетилпиридиния хлорид; эвгенол; триметиламмония бромид.

Подходящие антибиотики включают пенициллин; метициллин; оксициллин; цефалотин; цефалоридин; эритромицин; линкомицин; тетрациклин; хлортетрациклин; окситетрациклин; метациклин; хлорамфеникол; канамицин; стрептомицин; гентамицин; бацитрацин; и циклосерин. Аналогичные противогрибковые препараты включают амфотерицин; клотримазол; эконазола нитрат; флуконазол; гризеофульвин; интраконазол; кетоконазол; миконазол; нистатин; тербинафина гидрохлорид; ундеценовая кислота; и ундеценат цинка.

Подходящие десенсибилизирующие средства для зубов включают нитрат калия, хлорид стронция. Подходящие фторсодержащие средства против образования кариозной полости/против разрушения включают фторид натрия, фторид калия и фторид аммония.

Дополнительные отбеливающие вещества включают вещества против зубных камня/против конкремента, включая фосфаты, такие как пирофосфаты, полифосфаты, полифосфонаты (например, этан-1-гидрокси-1,1-дифосфонат, 1-азациклогептан-1,1-дифосфонат, и линейные алкилдифосфонаты) и их соли; линейные карбоновые кислоты; и цитрат цинка натрия; и их смеси. Предпочтительные пирофосфатные соли - это двузамещенные пирофосфатные соли щелочных металлов, тетразамещенные пирофосфатные соли щелочных металлов; и кислые или средние соли - дигидропирофосфат натрия (Na2H2P2O7) и четырехзамещенный пирофосфат натрия (Na4P2O7) и четырехзамещенный пирофосфат калия (K4P2O7). Соли пирофосфатов описаны более детально в Kirk & Othmer, Encyclopedia of Clinical Technology, третий выпуск, том 17, издательство Wiley-Interscience (1982), полное раскрытие которых включается ссылкой в целом. Необязательно, отбеливающие вещества могут также включать вещества, растворяющие зубные камни, такие как бетаины, аминооксиды и четвертичные соединения, как описано в US №6315991 (Zofchak).

Ферменты, которые будут ингибировать образование зубного налета, конкремента или зубного кариеса могут быть также использованы в композиции. Ферменты могут вносится вместе с отбеливающим веществом или они могут быть расположены в отдельном слое в многослойной системе, как здесь описано. Подходящие ферменты включают: протеазы, которые разрушают протеины слюны, абсорбирующиеся на поверхности зуба и образующие налет, или первый слой налета; липазы, которые разрушают бактерии путем лизиса белков и липидов, которые образуют структурный компонент стенок бактериальных клеток и мембран; декстраназы, глюканогидролазы, эндогликозидазы; и муциназы, которые разрушают бактериальную скелетную структуру, которая образует матрикс для бактериальной адгезии к зубам; и амилазы, которые предотвращают развитие конкремента путем разрушения комплекса карбогидрата-белка, который связывает кальций. Предпочтительные ферменты включают любые из коммерчески доступных протеаз; декстраназ, глюканогидролаз, эндогликозидаз; амилаз, мутаназ, липаз, муциназ, и их совместимых смесей. В некоторых вариантах осуществления может быть использовано ферментативное отбеливающее вещество.

Необязательно, ферментативное отбеливающее вещество - это пероксидаза, так что пероксид генерируется in situ. Когда ферментативное отбеливающее или против зубного налета вещество вводится в композицию, композиция должна быть такой, что фермент поддерживается в его активной форме, т.е. рН должен быть приблизительно нейтральным, и пероксид может не включаться или содержаться в отдельном слое.

Подходящие питательные добавки для местной доставки к зубам и окружающим тканям включают витамины (например, витамин C и D, тиамин, рибофлавин, пантотенат кальция, ниацин, фолиевую кислоту, никотинамид, пиридоксин, цианокобаламин, пара-аминобензойную кислоту и биофлавоноиды); минералы (например, кальций, фосфор, фтор, цинк, марганец, калий); или их смесь. Информация о витаминах и минералах, используемых в настоящем изобретении, представлена в издании Drug Facts and Comparisons (loose leaf drug information service), Wolters Kluer Company, Сант Луис, Миссури 1997, стр.3-17.

Композиция может также включать любые косметически активные вещества для осуществления желаемых изменений во внешнем виде зубов или окружающей ткани, или которые придают социально желательные характеристики потребителю, например свежее дыхание. Например, косметически активное вещество может быть освежителем дыхания или веществом, которое осуществляет обесцвечивание или отбеливание зубов. Известно, что в некоторых культурах или определенных сегментах западного общества окрашивание зубов может быть важным или желательным, косметически активное вещество может также быть любым веществом, которое придает цвет или оттенок зубам.

В композицию могут быть включены дополнительные отбеливающие вещества. Например, поверхностно-активные вещества, такие как детергенты, могут также присутствовать, и которые будут работать вместе с отбеливающим веществом, описанным выше, для обеспечения более яркой наружности зубов.

В любом из этих вариантов осуществления отбеливающая зубная композиция изобретения предпочтительно включает пероксид для отбеливания зубов и может также включать обычные добавки, такие как наполнители, консерванты, рН регуляторы, умягчители, загустители, окрашивающие вещества, пигменты, красители, преломляющие частицы, стабилизаторы, добавки, обеспечивающие прочность, фармацевтические агенты, флаворанты или освежители дыхания, и усилители проницаемости. В этих вариантах осуществления, где необходимо уменьшить или устранить адгезию, могут быть использованы вещества для понижения липкости. Эти добавки, и их количества, выбираются так, чтобы они незначительно мешали желаемым химическим и физическим свойствам отбеливающей зубной композиции, или мешали доставке отбеливающего зубного вещества, когда они включены в композицию. Такие дополнительные ингредиенты включают окрашивающие вещества, пищевые добавки, флаворанты, подсластители и консерванты.

Любой натуральный или синтетический флаворант или пищевая добавка могут быть использованы, например, такие как те, что описаны в Chemicals Used in Food Prossesing, публикация №1274, National Academy of Sciences, стр.63-258, полное раскрытие которых включается здесь ссылками. Подходящие флаворанты включают винтегрин, перечную мяту, колосковую мяту, ментол, фруктовые ароматы, ваниль, корицу, перец, ароматы масел и бальзамов, известных в технологии, а также их комбинации. Количество используемого флаворанта является обычно вопросом предпочтения, зависящим от таких факторов, как тип флавората, индивидуальность флавората и желаемая сила. Предпочтительно, композиция включает около от 0,1-5 вес.% флаворанта.

Подсластители, используемые в настоящем изобретении, включают сахарозу, фруктозу, аспартам, ксилитол и сахарин. Предпочтительно, композиция включает от около 0,001-5,0 вес.% подсластителя.

Подходящий субстрат может быть полупрозрачным, так что композиция ненавязчива, когда наносится. Однако субстрат или композиция могут быть необязательно окрашены, так что композиция хорошо видна, когда наносится. Предпочтительно, если желательно окрашивание, то окраска будет присутствовать в субстрате. Например, субстрат может быть окрашен в яркую окраску или “волнующий” цвет, которые потребитель может найти приятными. Субстрат может, следовательно, включать окрашивающее соединение, такое как, например, краситель, пигмент или вещество, которое может давать окраску при добавлении к материалу, образующему субстрат.

Например, для окрашивания субстрата можно использовать окрашивающие соединения того типа, который обычно используется в пищевых продуктах, лекарствах или косметике в связи с телом человека, особенно окрашивающие добавки, разрешенные для применения в продуктах питания, которые классифицируются как “сертифицируемые” или “освобожденные от сертификации”. Окрашивающие соединения, применяемые для окраски субстрата, могут быть получены из натуральных источников, таких как овощи, минералы или животные, или могут быть изготовлены человеком из аналогов натуральных продуктов.

Окрашивающие соединения, сертифицированные на сегодняшний день по Food Drug and Cosmetic Act for use in food and ingested drugs, включают такие красители, как FD&C Red No.3 (натриевую соль тетрайодфлуоресцеина); Food Red 17 (динатриевую соль 6-гидрокси-5-{(2-метокси-5-метил-4-сульфофенил)азо}-2-нафталинсульфоновой кислоты); Food Yellow 13 (натриевую соль Смеси моно- и дисульфоновых кислот хинофталона или 2-(2-хинолил)индандиона); FD&C Yellow No.5 (натриевую соль 4-п-сульфофенилазо-1-п-сульфофенил-5-гидроксипиразол-3-карбоновой кислоты); FD&C Yellow No.6 (натриевую соль п-сульфофенилазо-B-нафтол-6-моносульфоната); FD&C Green No.3 (динатриевую соль 4-{[4-(N-этил-п-сульфобензиламино)фенил]-(4-гидрокси-2-сульфониумфенил)-м-этилен}-[1-(N-этил-N-п-сульфобензил)-3,5-циклогесадиенимин]); FD&C Blue No.1 (безводную динатриевую соль дибензилдиэтилдиаминотрифенилкарбинолтрисульфоновой кислоты); FD&C Blue No.2 (натриевую соль индиготиндисульфоновой кислоты); FD&C Red No.40; Orange B; Citrus Red No.2 и их комбинации в различных пропорциях.

Окрашивающие соединения, освобожденные от сертификации FDA, включают экстракт аннато, бета-апо-8'-каротеналь, бета-каротин, свекольный порошок, кантаксантин, жженый сахар, морковное масло, экстракт кошенили (кармин), поджаренная, частично обезжиренная приготовленная мука из семян хлопчатника, глюконат железа, фруктовый сок, красящий экстракт винограда, экстракт из кожуры винограда (эноциания), перец, терпентин перца, рибофлавин, шафран, куркума, терпентин куркумы, овощной сок и их комбинации в различных пропорциях.

Форма окрашивающего соединения для применения в композиции предпочтительно включает добавки в форме красителя, но может также включать лаковую форму, совместимую с материалом, содержащим субстрат. Водорастворимые красители, обеспечиваемые в виде порошков, гранул, жидкостей или других форм специального назначения, можно использовать в соответствии с настоящим способом. Предпочтительно, для окрашивания субстрата применяют “лаки” или нерастворимые в воде формы красителей. Например, если должна быть использована суспензия окрашивающего вещества, можно использовать лаковую форму добавки. Подходящие нерастворимые в воде красящие лаки, полученные путем воздействия кальциевых или алюминиевых солей FD&C красителей на оксид алюминия, включают лак FD&C Green #1, лак FD&C Blue #2, лак FD&C R&D #30 и лак FD&C # Yellow 15.

Другие подходящие красящие соединения включают нетоксичные, нерастворимые в воде неорганические пигменты, такие как диоксид титана, оксид хрома зеленый, ультрамарин синий и розовый и оксиды железа. Такие пигменты предпочтительно имеют размер частиц в диапазоне приблизительно 5-1000 микрон, более предпочтительно примерно 250-500 микрон.

Концентрация красящего соединения в субстрате предпочтительно составляет приблизительно 0,05-10 вес. %, более предпочтительно приблизительно 0,1-5 вес.%.

В субстрате может присутствовать более одного красящего вещества, так чтобы придавать ему составные цвета. Эти составные цвета могут быть составлены в узоры в виде полосок, точек, завитков или любого другого рисунка, который потребитель найдет приятным. Окрашивающее соединение может также применяться с другими улучшающими внешний вид веществами, такими как блестящие частицы.

Когда адгезив находится на поверхности зубов, для контроля степени гидратации может оказаться целесообразным введение поглощающих наполнителей. Такие наполнители могут включать микрокристаллическую целлюлозу, тальк, лактозу, каолин, маннитол, коллоидный кремнезем, оксид алюминия, оксид цинка, оксид титана, силикат магния, алюмосиликат магния, гидрофобный крахмал, сульфат кальция, стеарат кальция, фосфат кальция, дигидрат фосфата кальция, глины, такие как лапонит, тканую и нетканую бумагу и материалы из хлопка. Другие подходящие наполнители являются инертными, т.е. по существу не-адсорбентами, и включают например, полиэтилены, полипропилены, полиуретаны, полиэфирамидные сополимеры, полиэфиры и полиэфирные сополимеры, найлон и искусственный шелк. Предпочтительным наполнителем является, например, Cab-O-Sil® (Cabot Corporation, Бостон, Массачусетс).

Консерванты включают, для примера, п-хлор-м-крезол, фенилэтиловый спирт, феноксиэтиловый спирт, хлорбутанол, метиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты, пропиловый эфир 4-гидроксибензойной кислоты, бензалкониум хлорид, хлорид цетилпиридиния, хлоргексидин диацетат или глюконат, этанол и пропиленгликоль.

Соединения, пригодные в качестве регуляторов pH, включают, но не ограничиваются, глицериновые буферы, цитратные буферы, боратные буферы, фосфатные буферы или буферы лимонная кислота - фосфат могут также быть включены, так чтобы гарантировать что pH гидрогелевой композиции был совместим с рН среды рта и не приводил к выщелачиванию минералов с поверхности зубов. Чтобы оптимизировать отбеливание без диминерализации зубов, в композицию можно включать соли кальция и/или фториды.

Подходящие мягчительные средства включают эфиры лимонной кислоты, такие как триэтилцитрат или ацетилтриэтилцитрат, эфиры винной кислоты, такие как дибутилтартрат, эфиры глицерина, такие как глицериндиацетат или глицеринтриацетат, эфиры фталевой кислоты, такие как дибутилфталат или диэтилфталат; и/или гидрофильные поверхностно-активные вещества, предпочтительно неионные гидрофильные поверхностно-активные вещества, такие как, например, частично этерифицированные жирными кислотами сахара, полиэтиленгликолевые эфиры жирных кислот, простые эфиры полиэтиленгликолей с жирными спиртами, эфиры полиэтиленгликольсорбитана с жирными кислотами.

Предпочтительными загустителями здесь являются встречающиеся в природе соединения или их производные, и включают, в качестве примера, коллаген, галактомананы, крахмалы, производные и гидролизаты крахмалов, производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, коллоидные кремниевые кислоты, сахара, такие как лактоза, сахароза, фруктоза и глюкоза. Синтетические загустители, такие как поливиниловый спирт, винилпирролидон-винилацетатные сополимеры, полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли также могут применяться.

В субстрат также могут быть вставлены или субстрат может быть украшен декоративными предметами, такими как бусинки (шарики), искусственные бриллианты или подобное, пока эти предметы не нарушают вязкоупругих свойств субстрата, необходимых для надлежащей деформации композиции на зубах, как было описано выше. Субстрат может также показывать буквы, слова или изображения, сделанные для удовольствия или привлекательности потребителя.

IV. Способы изготовления

Композиции по настоящему изобретению, как правило, являются экструдируемыми из расплава и, таким образом, могут быть изготовлены простыми способами смешения и экструзии. Компоненты композиции взвешивают и смешивают, например, с использованием смесителей Brabender или Baker Perkins Blender, обычно, хотя и необязательно, при повышенной температуре, например приблизительно 90-140oC. При желании могут быть добавлены растворители или вода. Полученная композиция может быть подвергнута экструзии с помощью одинарного или двойного экструдера, или гранулирована. Альтернативно, компоненты композиции можно плавить по очереди и затем смешивать перед экструзией. Предпочтительно, композицию экструдируют непосредственно на подходящую подложку, такую как защитный слой или съемная прокладка, и затем композицию прессуют. Толщина полученной пленки, содержащей гидрогель, для большинства целей, будет находиться в диапазоне приблизительно 0,05-0,80 мм, чаще в диапазоне приблизительно 0,37-0,47 мм.

Альтернативно, композиции могут быть изготовлены литьем из раствора, посредством перемешивания компонентов композиции в подходящем растворителе, например, летучем растворителе, таком, как этилацетат или низшие спирты (например этанол, изопропиловый спирт и т.д.), которые особенно предпочтительны, при концентрации, которая обычно находится в диапазоне примерно 35-60 вес./об. %. Раствор выливают на подходящую подложку, такую как защитный слой или съемную прокладку, как было описано выше. Как смешение, так и литье предпочтительно осуществляют при температуре окружающей среды. Подложку, покрытую пленкой, подвергают обжигу при температуре в диапазоне приблизительно 80-100oC, оптимально примерно 90oC в течение периода времени приблизительно 1-4 часов, оптимально примерно два часа. Соответственно, одно осуществление изобретения представляет собой способ получения гидрогелевых пленок, пригодных для включения в композицию настоящего изобретения, который включает следующие стадии: получения раствора водонабухаемого, нерастворимого в воде полимера или растворимого в воде полимера, гидрофильного полимера, дополнительного олигомера, способного к образованию водородных связей с гидрофильным полимером, и второго водонабухаемого, нерастворимого в воде полимера, в растворителе; нанесения слоя раствора на подложку (субстрат) для обеспечения на ней покрытия и нагревания покрытой подложки до температуры в диапазоне приблизительно 80-100oC в течение периода времени в диапазоне приблизительно 1-4 часа, обеспечивая этим гидрогелевую пленку на подложке.

Когда желательно получить липкие гидрогелевые композиции, экструзия расплава оказывается предпочтительным способом, хотя литье из раствора все же можно использовать. Для получения по существу нелипких композиций предпочтительно литье из раствора. Также экструзия расплава может применяться для любой из композиций данного изобретения. К тому же либо экструзия расплава, либо литье из раствора могут применяться для получения полупрозрачных композиций, хотя обычно литье из раствора является предпочтительным для таких вариантов осуществлений. Соответственно, другим вариантом осуществления изобретения является способ получения композиции, который включает следующие стадии: обработку плавлением через экструдер смеси водонабухаемого, нерастворимого в воде полимера или растворимого в воде полимера, гидрофильного полимера, дополнительного олигомера, способного к образованию водородных связей с гидрофильным полимером, и второго водонабухаемого, нерастворимого в воде полимера с целью формирования экструдированной композиции; экструзию композиции в виде пленки желаемой толщины на подходящую подложку; и, после охлаждения, загрузку пленки водным раствором активного вещества, такого как пероксид, с получением концентрации отбеливающего вещества приблизительно 1-20%.

В изобретении также предложена многослойная система, которая включает один или несколько дополнительных гидрогелевых или негидрогелевых слоев. Например, может потребоваться включить дополнительные активные вещества, которые могут быть несовместимыми с первичным активным веществом при хранении. В этом случае один слой может быть содержащим первичное активное вещество гидрогелевым слоем, а другой слой (слои) может содержать дополнительные активные вещества. Эти другие вещества могут быть изготовлены из гидрогелевой композиции, описанной здесь, или какой-либо другой биосовместимой композиции, известной в данной области (например, полиизобутилен, диметилсилоксан, этиленвинилацетат, поливинилацетат, ацетат целлюлозы, бутират целлюлозы, пропионат целлюлозы, этилцеллюлоза и нерастворимые в воде акрилаты). Кроме того, в зависимости от расположения слоев, может оказаться желательным иметь липкий слой, например, слой, расположенный непосредственно к зубам, и не липкий слой, например, внешний слой, расположенный рядом с губами. Другим достоинством многослойной системы является то, что соотношение полимеров, используемых в самом ближнем внешнем слое, можно варьировать так, чтобы получить нелипкие слои, для того чтобы обойтись без включения отдельного защитного слоя в продукт.

В одном варианте осуществления композиция включает: внешнюю подложку, которая служит в качестве внешней поверхности композиции после нанесения на зубы, ткани рта, кожу или слизистую оболочку; поверхностный контактный адгезивный слой, прилипающий к этому, который, как правило, будет представлять собой адгезивную композицию данного изобретения, необязательно, содержащий дополнительные действующие вещества; и удаляемую съемную прокладку. После удаления съемной прокладки, например, композиция наносится на обрабатываемую поверхность, например, зубы, и размещается на поверхности так, чтобы поверхность полости рта - контактирующий слой находились в контакте. В другом воплощении композиция упаковывается без защитного слоя или съемной прокладки. Соответственно, сразу после удаления из упаковки композиция готова к нанесению на поверхность тела.

Подложка является первичным структурным элементом и несет на себе композицию или во время изготовления или во время применения. Материал, используемый для подложки, должен быть инертным и неспособным абсорбировать гидрогелевую композицию. К тому же, материал, используемый для положки, должен позволять устройству следовать форме зубов или другой поверхности тела и быть удобным при ношении во рту без натирания или другого раздражения губ или языка. Примерами пригодных материалов подложки являются полиэфиры, полиэтилен, полипропилен, полиуретаны и полиэфирамиды. Подложка предпочтительно составляет приблизительно 15-250 микрон в толщину и может, при желании, быть окрашена, металлизирована или снабжена матовой поверхностью, пригодной для письма.

В одном варианте осуществления подложка предпочтительно, хотя не обязательно, герметична (то есть не “дышит”) и не позволяет какому-либо активному веществу в композиции вымываться через слой, и контактирует со слизистыми мембранами рта или десен. К моменту применения композиция предварительно увлажняется так, что липкость возрастает и композиция прилипает к зубам. Одним из преимуществ этого осуществления является то, что действующее вещество не может по существу проникать через подложку и вызывать раздражение у тех людей, которые чувствительны к действующему веществу или к любому неприятному вкусу или ощущению.

Другими подходящими материалами подложки могут быть неполимерные материалы, такие как воски (например, микрокристаллические или парафиновые воски) или воск/слоистый пенопласт. Парафиновые воски представляют собой низкомолекулярные неразветвленные углеводороды с температурами плавления приблизительно 48-75oC и молекулярными массами приблизительно 300-1400 г/моль, обычно получаемые по реакции Фишера-Тропша. Микрокристаллические воски являются эластичными (мягкими) и внешне аморфноподобными и имеют тенденцию к более высокой прочности на разрыв и меньшему размеру кристаллов, чем парафиновые воски. Микрокристаллические воски обычно имеют температуры плавления приблизительно 60-95oC и молекулярные массы приблизительно 580-700 г/моль, и преимущественно содержат разветвленные углеводороды и некоторые циклические соединения, хотя неразветвтленные углеводороды также могут присутствовать. Материалом подложки могут также служить пенопласты с открытыми ячейками, такие как пористый полиуретан, полистирол или полиэтилен.

В качестве альтернативы в другом осуществлении подложка является негерметичной и, следовательно, может полностью гидратироваться in situ на зубах или другой поверхности тела.

Съемная прокладка представляет собой удаляемый (одноразовый) элемент, который служит для защиты системы перед применением. Съемная прокладка должна быть изготовлена из материала, непроницаемого для активного вещества и гидрогелевой композиции, который к тому же легко снимается с контактного адгезива. Съемные прокладки обычно обрабатывают силиконом или фтороуглеводородами и обычно изготавливают из полиэфиров и полиэтилентерефталата.

Предпочтительная композиция обычно изготавливается с использованием акрилатных полимеров в качестве первого и второго нерастворимых в воде, водонабухаемых полимеров; и смеси поливинилпирролидона и полиэтиленгликоля в качестве смеси гидрофильного полимера и дополнительного олигомера, способного к образованию водородных связей с гидрофильным полимером.

Адгезивная пленка композиции может быть изготовлена термическим плавлением и смешением вышеупомянутых компонентов вместе при температурах в диапазоне приблизительно 100-170oC. Пленку экструдируют до желаемой толщины на подходящую подложку. Альтернативно, компоненты могут быть растворены в простом или смешанном растворителях, и раствор может быть налит на съемную или защитную пленку. Растворители затем испаряются с получением гидрогелевой пленки.

Один способ загрузки композиции активным веществом включает послойное нанесение необходимого активного вещества, например отбеливающего зубы вещества, в водном растворе на поверхность гидрогеля, расположенного на подходящем субстрате, или размещение активного вещества прямо на субстрате. Съемную прокладку прикрепляют поверх композиции, формируя сэндвичевую структуру, и раствор, содержащий отбеливающее вещество, абсорбируется композицией вследствие ее свойства набухать в воде. Альтернативно, композицию, послойно нанесенную на подложку, можно погрузить в раствор, содержащий отбеливающее вещество в необходимой концентрации, и композиция абсорбирует раствор. Измеряя скорость повышения веса абсорбируемой жидкости можно определять и контролировать процент загрузки композиции активным веществом.

Другой подход к загрузке композиции активным веществом состоит в добавлении активного вещества в твердом виде или в виде раствора к композиции, растворенной в растворителе. Затем смесь выливают, как обычно, на подходящую подложку и позволяют высохнуть, хотя при использовании такого способа загрузки желательна низкая температура сушки. Композиции, изготовленные таким образом, можно высушивать при температуре окружающей среды в течение времени от приблизительно 1 часа до нескольких дней.

Типичная толщина пленки составляет приблизительно 0,05-0,80 мм, предпочтительно 0,25-0,50 мм. Толщина пленки не имеет критического значения и может изменяться в соответствии с концентрацией отбеливающего вещества, включенного в пленку, продолжительности времени, в течение которого пленка должна находится на зубах, уровня комфорта для пользователя и степени нарушения окраски, которое необходимо исправить.

V. Способы применения

На практике, композиция может быть применена просто путем удаления продукта из упаковки, удаления съемной прокладки (при наличии) и нанесения адгезивного слоя на зубы, которые необходимо отбеливать (или на какую-либо поверхность кожи или слизистой оболочки тела, если нужно другое применение отбеливающего вещества, или должно быть использовано другое активное вещество). Системы, описанные здесь, могут обеспечить разнообразие размеров, так что композиции могут быть нанесены на все или отдельную часть зубов, на любое количество зубов одновременно или на любую часть полости рта. Подложка, когда она герметична, снижает или препятствует утечке активного вещества из композиции, пока пользователь носит композицию необходимое количество времени. Композиция может сохраняться в нужном месте в течение нескольких минут, нескольких часов, целый день или в течение ночи, и затем удаляться, когда необходимая степень отбеливания или необходимый терапевтический или косметический эффект будут достигнуты. При необходимости может быть обеспечена полупрозрачная композиция, которую можно носить ненавязчиво или незаметно для окружающих. Система также может быть создана без активного ингредиента и находить применение в качестве защитного средства для поверхности рта, например, афтозном стоматите, герпесе и т.д. или в качестве перевязочного материала на рану.

Композиция может носиться в течение длительного времени, но обычно носится в течение предварительно определенного периода времени от примерно 10 минут до примерно 24 часов. Для применения при отбеливании зубов предпочтительный период времени составляет от примерно 10 минут до примерно 8 часов (например, на ночь), а также предпочтительным воплощением является с 30 минут до примерно 1 часа. Для других активных веществ, терапевтически или косметически эффективное время может быть легко определено исходя из используемого активного вещества, а также условий обработки.

Пользователь может нанести композицию вокруг верхних или нижних зубов или других ротовых тканей, используя обычное ручное давление на субстрат кончиками пальцев руки (или большого пальца), необязательно увлажняя композицию перед применением. Исходя из того, что площадь поверхности кончика пальца взрослого человека - около одного квадратного сантиметра, обычное давление, производимое кончиками пальцев, составляет примерно 100000-150000 Па (т.е. около 3 фунтов или 1,36 кг) на квадратный сантиметр. Обычно к композиции применяется давление каждого кончика пальца (или кончика большого пальца) в течение одной или двух секунд. После того как давление кончиков пальцев на субстрат снимается, композиция сохраняет форму и прилипает к поверхности зубов и прилегающим мягким тканям, на которых она формировалась.

Когда пользователь готов удалить композицию, композиция может быть удалена просто отслаиванием ее от поверхности зубов или других поверхностей рта или тела. Если необходимо, композиция может быть повторно нанесена для дополнительного времени обработки. Любой остаток - минимален и может быть удален, используя обычные способы для очистки зубов или ротовой полости.

В одном варианте осуществления изобретения композиция является твердой и является чувствительной к давлению адгезива и абсорбирует воду. Это может быть достигнуто производством фазаразделяющейся пленкообразующей композиции перед применением на поверхности тела. Твердые композиции, полученные таким образом, могут быть затем упакованы и удалены из упаковки перед использованием.

Композиция предпочтительно используется как не твердая композиция, например, применяться как жидкость или гель. Например, пользователь может выдавить композицию из тюбика на палец для применения на зубах или другой поверхности тела, выдавливать композицию из тюбика прямо на зубы, наносить композицию посредством щетки или другого апликатора и т.п. После испарения растворителя, жидкая или гелевая композиция сушится с образованием полимерной пленки матричного типа или геля на поверхности тела. В одном из вариантов осуществления этой жидкой или гелевой пленкообразующей композиции, гидрогель содержит значительное количество воды или другого растворителя для обеспечения текучих свойств. В другом варианте осуществления этой композиции, полимерные компоненты жидкой или гелевой композиции являются растворимыми в водно-этаноловой смеси как при температуре окружающей среды, так и при низких температурах около 4°С, и способны смешиваться при испарении растворителя. В еще одном варианте осуществления этой жидкой или гелевой пленкообразующей композиции, полимерная композиция имеет нижнюю критическую температуру растворения около 36°С в этанол-водном растворе. Полученная пленка (после испарения растворителя) предпочтительно нерастворима или медленно растворяется в слюне при температуре тела с тем, чтобы обеспечить длительный контакт между пероксидом водорода и зубной эмалью. Наконец, пероксид водорода должен быть стабильным как в жидкой или гелевой композиции, также в полимерной пленке при высушивании.

В практике настоящего изобретения будут применяться, если иное не указано, обычные методики химии полимеров, производства адгезивов, изготовления гидрогелей, которые хорошо известны специалистам в данной области техники. Такие методики полностью объяснены в литературе.

Понятно, что хотя изобретение описано вместе с его конкретными предпочтительными осуществлениями, предшествующее описание, также как примеры, которые последуют, предназначены для иллюстрации, но не для ограничения объема изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации будут очевидны специалистам в данной области техники.

Следующие примеры предложены с тем, чтобы снабдить специалистов в данной области техники полным раскрытием и описанием того, как получить и использовать соединения данного изобретения, и не предназначены для ограничения объема изобретения. Были предприняты усилия обеспечить точность в числах (например, количества, температуры и т.д.), но следует учитывать некоторые ошибки и неточности. Пока не указано иное, части означают массовые части, температуры приведены в градусах Цельсия (°С), а давление равно или близко к атмосферному давлению.

Следующие аббревиатуры и торговые марки используются в примерах:

Eudragit L 100-55 сополимер метакриловой кислоты (Rohm America Inc.)
PEG полиэтиленгликоль 400
PVP30 Plasdone® K30 поливинилпирролидон (ISP)
PVP90 Kollidon® 90F поливинилпирролидон (BASF)

Примеры

Пример 1

Получение твердой композиции.

Один вариант осуществления композиции для отбеливания зубов был изготовлен из следующих ингредиентов с использованием метода экструзии расплава:

Eudragit L 100-55 9 вес.%
PVP90 44 вес.%
PEG 22 вес.%
Пероксид водорода 6 вес.%
Вода, стабилизаторы, рН модуляторы 19 вес.%

Ингредиенты были расплавлены в одношнековом экструдере Brabender следующим образом: Eudragit L 100-55 был добавлен в экструдер первым, далее PVP90 и PEG при температуре от 100 до 150°С. Композиция была экструдирована до толщины 0,35 мм между двумя полиэтилентерефталатными съемными прокладками. Раствор пероксида водорода добавлялся в экструдированную пленку.

Пример 2

In VITRO высвобождение пероксида водорода из твердой композиции

Высвобождение пероксида водорода из композиции для отбеливания зубов данного изобретения in vitro, в буфере при рН 7,0, исследовали и сравнили с пероксидом, высвобожденным из коммерческого продукта, Crest WhitestripsTM (продукт Proctor&Gamble Co., Цинцинатти, Огайо, упоминаемый как “продукт Crest”). Продукт Crest содержит 5,3% пероксида водорода в геле Carbopol 956 на тонкой полиэтиленовой пленке.

Высвобождение in vitro пероксида водорода из композиций, содержащих 3%, 6% или 9% пероксида водорода (приготовленной как изложено в Примере 1) сравнивали с высвобождением пероксида водорода из продукта Crest. Исследуемой композиции или продукту Crest позволяли высвобождать пероксид водорода в раствор через фильтровальную бумагу, и пероксид водорода определяли с использованием стандартных аналитических методик. Для продукта Crest наблюдаемые уровни пероксида снижались до базовой линии за приблизительно 30 минут. Эти данные подобны опубликованным данным (Pagel P.A. et al. (2000) Vital Tooth Whitening with a Novel Hydrogen Peroxide Strip System: Design, Kinetics, and Clinical Response. Compendium, Suppl. 29, Vol. 21:S10-S15).

Композиции для отбеливания зубов данного изобретения высвобождают пероксид со скоростью, пропорциональной исходной концентрации. Также установлено, что композиции данного изобретения высвобождают пероксид с большей скоростью, чем продукт Crest на всех временах измерений: 5, 30 и 60 минут. Выделение пероксида для композиции, содержащей 6% пероксида, что близко к продукту Crest, было в примерно 7,5, 24 и 10 раз больше, чем для продукта Crest в те же моменты времени, соответственно. Выделение пероксида для композиции, содержащей 3% пероксида, было в примерно 3, 7 и 5 раз больше, чем для продукта Crest в те же моменты времени, соответственно.

Пример 3

Эффективность твердой композиции

Эффективность композиций для отбеливания зубов проверяли, используя следующую методику. Человек тестировал эффективность композиции для отбеливания зубов, полученной согласно методике, описанной в Примере 1, путем нанесения композиции на нижний ряд зубов один раз в день на 1 час 6 дней подряд. Оттенок зубов человека измеряли, используя Professional Tooth Shade Guide (Профессиональная шкала оттенков зубов) до и после обработки зубов композицией для отбеливания зубов. В день 1 зубы человека оценивались оттенком 12, через один час обработки композицией для отбеливания зубов зубы соответствовали оттенку 10. После одного часа обработки композицией для отбеливания зубов в день 2 зубы соответствовали оттенку 8. После одного часа обработки композицией для отбеливания зубов в день 3 зубы соответствовали оттенку 5. Аналогично, после одного часа обработки композицией для отбеливания зубов в день 4 зубы соответствовали оттенку 4/5. На день 5 после одного часа обработки композицией для отбеливания зубов зубы соответствовали оттенку 2/3. Самый светлый оттенок был достигнут после дальнейшей получасовой обработки на день 6, он соответствовал оценке 2. Таким образом, эффективность композиции для отбеливания зубов была очевидна при часовой обработки.

Пример 4

Получение не твердой композиции

Композицию для отбеливания зубов готовили из следующих ингредиентов (Формула A):

Деионизированная вода 35,0 вес.%
Этанол 35,0 вес.%
Eudragit L 100-55 4,00 вес.%
PEG 1,00 вес.%
PVP90 7,00 вес.%
Пероксид карбамида 18,0 вес.%
Цитрат натрия 0,13 вес.%

Композицию смешивали в низкоскоростной с высоким крутящим моментом лабораторной мешалке Cole-Parmer с покрытым тефлоном импеллером (диаметром 2 дюйма) следующим образом. Деионизированную воду смешивали с этанолом, после этого добавляли PEG. Затем при энергичном перемешивании добавляли цитрат натрия. Порошок Eudragit L 100-55 добавляли медленно (в течение 2-5 мин) при энергичном перемешивании (500-600 оборотов/мин). Через примерно 5-10 мин (необходимо подождать, пока растворится Eudragit L 100-55) медленно (в течение 5 мин) добавляли порошок PVP90. Высокая скорость перемешивания поддерживалась в течение 5-10 мин. Добавляли порошок пероксида карбамида (1-2 мин) и смесь перемешивали до получения гомогенного раствора (приблизительно 30 минут при скорости 800-900 оборотов/мин). Раствор выдерживали в течение 2-5 часов, чтобы дать исчезнуть пузырям воздуха.

Пример 5

Получение нетвердой композиции

Композицию для отбеливания зубов готовили из следующих ингредиентов (Формула B):

Деионизированная вода 35,0 вес.%
Этанол 35,0 вес.%
Eudragit L 100-55 2,50 вес.%
PEG 1,92 вес.%
PVP90 6,00 вес.%
Пероксид карбамида 18,0 вес.%
Цитрат натрия 0,08 вес.%
Methocel A4C 1,50 вес.%

Композицию смешивали в низкоскоростной с высоким крутящим моментом лабораторной мешалке Cole-Parmer, снабженной покрытым тефлоном импеллером (диаметром 2 дюйма). Деионизованную воду смешивали с этанолом, после этого добавляли PEG. Затем при энергичном перемешивании добавляли цитрат натрия. Порошок Eudragit L 100-55 добавляли медленно (в течение 5 мин) при энергичном перемешивании (500-600 оборотов/мин), за этим следовало медленное (в течение 5 мин) добавление порошка (Methocel A4C) при энергичном перемешивании (500-600 оборотов/мин). Приблизительно через 10 мин медленно (в течение 5 мин) добавляли порошок PVP90. Высокая скорость перемешивания поддерживалась в течение 5-10 мин. Добавляли порошок пероксида карбамида (1-2 мин) и смесь перемешивали до получения гомогенного раствора (приблизительно 30-60 минут при скорости 800-900 оборотов/мин). Раствор выдерживали в течение 2-5 часов, чтобы дать исчезнуть пузырям воздуха.

Пример 6

In Vitro сравнительное исследование растворимости для не твердой композиции

Растворение не твердых композиций для отбеливания зубов, изготовленных по методикам, описанным в Примере 4 (Формула A) и Примере 5 (Формула B), сравнивали с растворением коммерческого продукта, прозрачного отбеливающего геля Simply White® (продукт Colgate-Palmolive Company, Нью-Йорк, Нью-Йорк, упоминаемый как “продукт Colgate”), который содержит 18,0% пероксида карбамида. Процесс растворения изучали с помощью микроинтерферометрии клина.

Обнаружено, что Формула A образует резкую межфазную границу, разделяющую набухшую полимерную композицию и раствор полимера. На границе раздела фаз наблюдали резкий скачок концентрации полимера (и, следовательно, вязкости полимера). Установлено, что в зоне взаимной диффузии продукт Colgate/вода такой границы не существует, интерференционная картина этой зоны типична для полностью смешиваемых систем с плавным падением концентрации полимера (и следовательно, вязкости полимера) в направлении от матрицы композиции к воде. Обнаружено, что Формула B имеет неоднородную (коллоидную) структуру. Образуется резкая межфазная граница между непрозрачным гелем и полупрозрачным водным раствором. Установлено также, что Формула B содержит “быстрее растворяющиеся” и “медленнее растворяющиеся” части. Медленнее растворяющиеся части образуют относительно тонкий слой, окружающий непрозрачный неоднородный набухший гель. В отличие от продукта Colgate, Формулы A и B при контакте с водной средой способны к образованию единого непрерывного вязкого набухшего гелевого покрытия, отделенного от жидкого раствора резкой фазовой границей. Образование фазовой границы для Формул A и B наблюдали в водной среде с различными pH в диапазоне от 4,6 до 7,5.

При использовании Формул A и B образуется резкая межфазная граница, отделяющая набухший полимер от раствора полимера. В зоне взаимной диффузии продукта Colgate/вода такой границы не существует, интерференционная картина этой зоны типична для полностью смешиваемых систем с плавным падением концентрации полимера (и, следовательно, вязкости полимера) в направлении от матрицы композиции формулы А и матрицы формулы В к воде.

Эффективные константы массопереноса воды в Формулах A или B и Формул A или B в воде сравнимы для продукта Colgate и Формул A и B. Однако, в отличие от продукта Colgate, в случае Формул A и B наблюдается образование резкой межфазной границы, отделяющей единый набухший гель от жидкого водного раствора. Эффективный коэффициент диффузии для межфазной границы на 1-2 порядка ниже, чем у воды в Формулах A или B и Формул A или B в воде. Слой набухшего геля, образованный Формулами A и B в водной среде может играть роль защитного покрытия с замедленной скоростью растворения. Набухший гель также обеспечивает механическую опору для увеличения времени пребывания Формул A и B на поверхности зубов.

Кинетика проникновения композиций в воду практически идентична для Формул A и B, тогда как кинетика перемещения межфазной границы для Формулы B оказалась более медленной. Эффективные константы массопереноса для продукта Colgate и Формул A и B оказались сопоставимыми. Однако в случае Формул A и B наблюдается образование резкой межфазной границы, отделяющей единый набухший гель от жидкого раствора.

В условиях реального ношения эрозия Формул A и B (и следовательно, время ношения), зависит главным образом от двух факторов: 1) свободная взаимная диффузия композиции и воды (слюны) и 2) случайные механические сдвиговые нагрузки, прилагаемые к покрытию во время ношения (то есть трение из-за движения губ). Первый фактор может быть рассмотрен как предельный идеальный (ненарушенный) процесс, тогда как последний может действовать на продолжительность ношения резко и случайным образом, поскольку каждый случай разрушения покрытия резко изменяет начальные условия взаимной диффузии (т.е. толщину покрытия и ингредиенты композиции). Предварительные исследования ношения показали, что Формулы A и B способны оставаться на зубах на протяжении 10-15 минут, тогда как продукт Colgate, как было показано, остается на зубах на протяжении 2-3 минут.

Пример 7

Сравнительная In Vitro эффективность не твердых композиций

In Vitro эффективность не твердых композиций для отбеливания зубов, изготовленных по методике, описанной в Примере 4 (Формула A), сравнивали с растворением продукта Colgate.

Композицию Формулы A и продукт Colgate наносили на стенку чашки с чайным налетом, чтобы продемонстрировать “первичную” обработку. Через 30 секунд в чашку вводили воду, так чтобы закрыть покрытую поверхность. Через 30 минут воду удаляли и чашку промывали водой, чтобы удалить любые остатки гелевого покрытия со стенки. Эксперимент повторяли, нанося каждую композицию на одно и то же пятно, чтобы продемонстрировать “вторичную” обработку.

Изображения обработанных областей снимали цифровой камерой и полученные изображения конвертировали в 256-пиксельное изображение в оттенках серого с помощью программы Scion Image. Изображения калиброваны так, что значение пикселя, равное 1, соответствует абсолютно белому цвету, а значение пикселя, равное 256, соответствует абсолютно черному цвету. Промежуточные значения пикселей (от 2 до 255) соответствуют промежуточным цветам, причем темнота увеличивается от 1 к 256. Программа Scion Image также была использована для измерения плотности окрашивания (пиксель/пиксель2) обработанных областей. Результаты, показанные ниже, демонстрируют, что композиция Формулы A отбеливает лучше, чем коммерчески доступный продукт Colgate. Более высокое значение стандартного отклонения, наблюдаемое для Формулы A, объясняется меньшей однородностью окраски исходного чайного пятна.

Средняя плотность (пиксель/пиксель2) (стандартное отклонение)

До обработки После 1-й обработки После 2-й обработки
Продукт Colgate 194,3 (3,8) 185,7 (6,2) 178,0 (6,6)
Формула A 198,3 (5,2) 178,6 (8,2) 167,6 (9,0)

Этот эксперимент повторили, используя не твердую композицию для отбеливания зубов, изготовленную согласно методике, описанной в примере 5 (Формула В), за исключением того, что была сделана только “первая” обработка.

Средняя плотность (пиксель/пиксель2) (стандартное отклонение)

До обработки После 1-й обработки
Продукт Colgate 116,9 (6,6) 89,4 (6,79)
Формула B 117,3 (5,1) 79,6 (7,3)

Как можно видеть из данных In Vitro, представленных выше, по эффективности отбеливания композиция Формула A заметно превосходит продукт Colgate, свойства композиции Формула B занимают промежуточное положение между свойствами продукта Colgate и Формулы A.

Пример 8

In Vitro выделение пероксида водорода из не твердой композиции

Выделение пероксида водорода из нетвердой композиции для отбеливания зубов из Примера 4 (Формула A) сравнивали с растворением продукта Colgate. Продукт Colgate наливали на отделяемую прокладку и сушили при температуре окружающей среды в течение одного дня. Полученные пленки продукта Colgate, толщиной приблизительно 300-400 мкм, помещали в стеклянный химический стакан и добавляли 200 мл воды. Композицию Формула A наливали на дно химического стакана. Через 2-3 минуты добавляли 200 мл деионизованной воды. Через соответствующий период времени раствор аккуратно отделяли от набухшего остатка и определяли концентрацию пероксида водорода с помощью титраметрического метода фармакопеи США. Количество пероксида водорода, выделившегося из продукта Colgate и Формулы A, показано ниже.

Процентное содержание (вес./вес.) выделившегося пероксида водорода

Время (мин) 1 2 3 5 10 15 20 30
Продукт Colgate - 38,7 - 47,7 72,4 78,7 96,8 -
Формула A 35,0 35,9 59,5 67,5 71,9 - 79,2 90,0

В отличие от продукта Colgate, график выделения пероксида водорода из пленки, образованной Формулой A, был стабилен и характеризовался ускоренным выделением активного вещества первые пять минут. За 10 минут контакта с водой из Формулы A выделялось меньше пероксида водорода, чем из продукта Colgate. Через 20 минут контакта с водой продукт Colgate уже не содержал пероксида водорода, тогда как Формула A содержала 20% исходно введенного пероксида водорода. Это было свидетельством более сильного связывания пероксида водорода с полимерами в Формуле A, чем в продукте Colgate. Из сравнения данных по выделению и данных по растворению также заключили, что пероксид водорода, содержащийся в пленке Формулы A, может быть разделен на слабо связанный пероксид водорода и прочно связанный пероксид водорода. В этом проявляется отличие от продукта Colgate, где весь водород связан слабо.

Пример 9

Сравнительная In Vivo эффективность нетвердых композиций

In Vivo эффективность нетвердых композиций для отбеливания зубов, изготовленных по методике, описанной в Примере 4 (Формула A), сравнивали с растворением продукта Colgate. Эффективность отбеливания Формулой A и Формулой B сравнивали с эффективностью продукта Colgate, используя оценочную шкалу по Vita Shade. Изучение было проведено методом рандомизированных параллельных групп, двойным случайным экспериментальным перебором. Одиннадцать человек, у которых как минимум четыре из шести верхних передних зубов имели оценку A3 или темнее по оценочной шкале по Vita Shade, были набраны для участия в исследовании.

Все 11 пациентов были случайно назначены в одну из трех групп, сформированных на основе оценок передних зубов по Vita Shade. Пациенты получили препарат в количестве, достаточном для применения в течение 14 дней, и были проинструктированы использовать препарат дважды в день в течение двух недель. На основе оценок по Vita и результатов опроса пациентов, очевидно, что Формула A, Формула B и продукт Colgate все обеспечивают статистически значимое отбеливающее действие с седьмого дня обработки. Лучшее отбеливающее действие наблюдали для Формулы A. Формула B демонстрировала отбеливающее действие, промежуточное между Формулой A и продуктом Colgate. Формула A демонстрировала более раннее отбеливающее действие в сравнении с продуктом Colgate.

Пример 10

Получение нетвердой композиции с разделяющимися фазами

Композицию для отбеливания зубов готовили из следующих ингредиентов:

Eudragit L 100-55
PVP30
PVP90
Вода
Этанол (95%)
PEG
Eudragit RL 100
Цитрат натрия
Пероксид водорода
6,99 г
14,97 г
4,49 г
25,95 г
28,94 г
3,99 г
4,49 г
0,20 г
9,98 г

Композицию смешивали в низкоскоростной с высоким крутящим моментом лабораторной мешалке Cole-Parmer, снабженной покрытым тефлоном импеллером (диаметром 2 дюйма). PEG смешивали с этанолом. Eudragit RL 100 растворяли в смеси PEG с этанолом, затем добавляли Eudragit L 100-55. Затем при перемешивании добавляли цитрат натрия. Затем к смеси добавляли воду, потом пероксид водорода и затем PVP90 и PVP30, и оставляли смесь перемешиваться два часа. Раствор выдерживали на протяжении 2-5 часов, чтобы дать исчезнуть пузырям воздуха.

Пример 11

Получение нетвердой композиции с разделяющимися фазами

Композицию для отбеливания зубов готовили из следующих ингредиентов и смешивали, как описано в Примере 9:

Eudragit L 100-55
PVP30
PVP90
Вода
4,99 г
12,97 г
2,50 г
23,95 г
Этанол (95%)
PEG
Eudragit RL 100
Цитрат натрия
Пероксид карбамида
26,95 г
7,98 г
2,50 г
0,20 г
17,96 г

Пример 12

In Vitro выделение пероксида водорода нетвердой композиции, способной к разделению фаз.

Эксперименты проводили способом, подобным изложенному в Примере 2, чтобы оценить выделение пероксида водорода in vitro из композиций для отбеливания зубов из Примеров 10 и 11. Установлено, что рецептуры из Примеров 10 и 11 обеспечивают относительно более устойчивое выделение пероксида водорода в сравнении с аналогичными рецептурами, которые не содержали Eudragit RL 100. Рецептуры из Примеров 10 и 11 обеспечивают также более устойчивое выделение пероксида водорода в сравнении с продуктом Colgate Simply White®.

1. Фазоразделяющаяся, пленкообразующая композиция, содержащая смесь:
(a) первого набухающего в воде полимера, причем указанный полимер не растворяется в воде при pH менее примерно 5,5, или водорастворимого полимера;
(b) смесь гидрофильного полимера и дополнительного олигомера, способного к образованию водородных связей с гидрофильным полимером;
(c) второго набухающего в воде полимера, причем указанный полимер не растворим в воде при всех значениях pH; и
(d) необязательного активного вещества,
в растворителе или в смеси растворителей, где композиция подвергается разделению фаз при гидратировании.

2. Композиция по п.1, в которой первый набухающий в воде, не растворимый в воде полимер представляет собой полимер или сополимер на основе акрилата.

3. Композиция по п.2, в которой полимер или сополимер на основе акрилата выбирают из полимеров и сополимеров акриловой кислоты,
метакриловой кислоты, метилакрилата, этилакрилата, метилметакрилата или этилметакрилата.

4. Композиция по п.3, в которой сополимер на основе акрилата представляет собой сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата.

5. Композиция по п.1, в которой водорастворимый полимер выбирают из водорастворимых полимеров на основе производных целлюлозы, поливинилового спирта, коллагена, встречающихся в природе полисахаридов.

6. Композиция по п.1, в которой второй набухающий в воде, не растворимый в воде полимер представляет собой эфир целлюлозы, или полимер, или сополимер на основе акрилата.

7. Композиция по п.6, в которой эфир целлюлозы включает, по меньшей мере, один целлюлозный полимер, содержащий мономерные звенья неэтерифицированной целлюлозы, мономерные звенья ацетата целлюлозы и либо мономерные звенья бутирата целлюлозы, либо мономерные звенья пропионата целлюлозы.

8. Композиция по п.6, в которой полимер или сополимер на основе акрилата выбирают из полимеров и сополимеров акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метилакрилата, этилакрилата, метилметакрилата или этилметакрилата.

9. Композиция по п.8, в которой сополимер на основе акрилата представляет собой сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата.

10. Композиция по п.1, в которой весовое соотношение между первым набухающим в воде, не растворимым в воде полимером и вторым набухающим в воде, не растворимым в воде полимером находится в диапазоне приблизительно 1:3-3:1.

11. Композиция по п.10, в которой соотношение находится в диапазоне приблизительно 1,5:1-2:1.

12. Композиция по п.1, в которой гидрофильный полимер выбирают из группы, включающей поли(N-виниллактамы), поли(N-виниламиды), поли(N-алкилакриламиды), полиакриловые кислоты, полиметакриловые кислоты, поливиниловый спирт, поливиниламин и их сополимеры и смеси.

13. Композиция по п.12, в которой гидрофильный полимер выбирают из группы, включающей поли(N-виниллактамы), поли(N-виниламиды), поли(N-алкилакриламиды) и их сополимеры и смеси.

14. Композиция по п.13, в которой гидрофильный полимер представляет собой поли(N-виниллактам) или гомополимер поли(N-виниллактама).

15. Композиция по п.12, в которой поли(N-виниллактам) выбирают из группы, состоящей из поливинилпирролидона, поливинилкапролактама и их смесей.

16. Композиция по п.15, в которой поли(N-виниллактам) представляет собой поливинилпирролидон.

17. Композиция по п.12, в которой гидрофильный полимер имеет среднечисловую молекулярную массу в диапазоне приблизительно 10000-2000000.

18. Композиция по п.1, в которой дополнительный олигомер имеет молекулярную массу в диапазоне приблизительно 45-800.

19. Композиция по п.18, в которой дополнительный олигомер имеет молекулярную массу в диапазоне приблизительно 45-600.

20. Композиция по п.18, в которой дополнительный олигомер выбирают из группы, состоящей из полиспиртов, мономерных и олигомерных алкиленгликолей, полиалкиленгликолей, полиалкиленгликолей с концевыми карбоксигруппами, полиалкиленгликолей с концевыми аминогруппами, неполных эфиров многоатомных спиртов, алкандиолов и дикарбоновых кислот.

21. Композиция по п.20, в которой дополнительный олигомер выбирают из группы, состоящей из полиалкиленгликолей и полиалкиленгликолей с концевыми карбоксигруппами.

22. Композиция по п.21, в которой дополнительный олигомер выбирают из группы, состоящей из полиэтиленгликолей и полиэтиленгликолей с концевыми карбоксигруппами.

23. Композиция по п.21, в которой дополнительный олигомер представляет собой полиэтиленгликоль.

24. Композиция по п.1, в которой активное вещество присутствует и представляет собой отбеливающее вещество, выбранное из группы, состоящей из пероксидов, хлоритов металлов, перборатов, перкарбонатов, пероксикислот и их комбинаций.

25. Композиция по п.24, в которой пероксид выбирают из группы, состоящей из пероксида водорода, пероксида кальция, пероксида карбамида и их смесей.

26. Композиция по п.25, в которой пероксид выбирают из группы, состоящей из диалкилпероксидов, диацилпероксидов, эфиров надкислот, пердикарбонатов, пероксидов кетонов и гидропероксидов.

27. Композиция по п.24, в которой хлорит металла выбирают из группы, состоящей из хлорита кальция, хлорита бария, хлорита магния, хлорита лития, хлорита натрия, хлорита калия, гипохлорита и диоксида хлора.

28. Композиция по п.1, дополнительно содержащая, по меньшей мере, одну добавку, выбранную из группы, состоящей из флаворантов, подсластителей, наполнителей, консервантов, регуляторов pH, умягчителей, загустителей, окрашивающих веществ, пигментов, красителей, преломляющих частиц, флаворантов, подсластителей, стабилизаторов, добавок, обеспечивающих прочность, веществ для снижения клейкости и усилителей проницаемости.

29. Композиция по п.1, в которой относительные количества первого и второго набухающих в воде полимеров, гидрофильного полимера и дополнительного олигомера выбраны так, чтобы сделать композицию полупрозрачной.

30. Композиция по п.1, которая содержит приблизительно 0,1-60 вес.% активного вещества.

31. Композиция по п.1, которая содержит приблизительно 0,1-20 вес.% первого набухающего в воде полимера или водорастворимого полимера и второго набухающего в воде, не растворимого в воде полимера и приблизительно 1-30 вес.% гидрофильного полимера.

32. Композиция по п.31, в которой дополнительный олигомер составляет приблизительно 1-85 вес.% от смеси гидрофильный полимер/дополнительный олигомер.

33. Композиция по п.1, которая содержит приблизительно 1-30 вес.% первого набухающего в воде полимера или водорастворимого полимера и второго набухающего в воде, не растворимого в воде полимера и приблизительно 0,1-20 вес.% гидрофильного полимера.

34. Композиция по п.33, в которой дополнительный олигомер составляет приблизительно 1-85 вес.% от смеси гидрофильный полимер/дополнительный олигомер.

35. Композиция по п.1, которая содержит приблизительно 1-20 вес.% первого набухающего в воде полимера или водорастворимого полимера и второго набухающего в воде, не растворимого в воде полимера и приблизительно 20-80 вес.% гидрофильного полимера.

36. Композиция по п.35, в которой дополнительный олигомер составляет приблизительно 10-80 вес.% от смеси гидрофильный полимер/дополнительный олигомер.

37. Композиция по п.1, которая содержит приблизительно 20-80 вес.% первого набухающего в воде полимера или водорастворимого полимера и второго набухающего в воде, не растворимого в воде полимера и приблизительно 1-20 вес.% гидрофильного полимера.

38. Композиция по п.37, в которой дополнительный олигомер составляет приблизительно 10-80 вес.% от смеси гидрофильный полимер/дополнительный олигомер.

39. Способ отбеливания зубов, включающий
нанесение композиции по п.1 на зубы, нуждающиеся в отбеливании, и удаление композиции, когда требуемая степень отбеливания достигнута.

40. Способ по п.39, в котором требуемая степень отбеливания достигается после заданного периода времени.

41. Способ по п.40, в котором заданный период времени составляет от приблизительно 10 мин до приблизительно 24 ч.

42. Способ по п.41, в котором заданный период времени составляет от приблизительно 10 мин до приблизительно 8 ч.

43. Способ по п.42, в котором заданный период времени составляет от приблизительно 30 мин до приблизительно 1 ч.

44. Способ по п.39, в котором композицию можно носить в течение продолжительного периода времени.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к стоматологии. .
Изобретение относится к получению полировальных инструментов для механической обработки столовых приборов из металла. .

Изобретение относится к непрозрачно окрашенным (коричневый, серый, черный, зеленый) ИК-отражающим полиметил(мет)акрилатным формовочным массам. .
Изобретение относится к композициям, обладающим пониженным коэффициентом трения, для использования в узлах трения живых организмов. .
Изобретение относится к области композиционных полимерных материалов биомедицинского назначения, содержащих полимерное связующее, биосовместимый наполнитель и углеродный армирующий наполнитель.
Изобретение относится к композиции для пропитки полировального круга. .
Изобретение относится к производству хлопчатобумажных полировальных кругов, основанных на эффекте трения, и может быть использовано для полировки столовых приборов и их принадлежностей из нержавеющей стали, приборов для зубоврачебной практики, ювелирных изделий и часов и т.д.

Изобретение относится к устройству для получения листовых полимерных материалов в вертикально расположенных формах. .

Изобретение относится к стоматологии. .
Изобретение относится к области пропитки и герметизации пористых изделий термоотверждаемыми композициями на основе (мет)акриловых мономеров. .

Изобретение относится к ядерно-оболочечным частицам, к способу получения ядерно-оболочечных частиц, к содержащим ядерно-оболочечные частицы формовочным массам, а также к их применению.

Изобретение относится к области производства интегральных микросхем и других электронных устройств, использующих планарную технологию их изготовления, основанную на фотолитографических процессах.
Изобретение относится к термоотверждаемой герметизирующей композиции, используемой для ремонта паропроводов. .
Изобретение относится к текстильной промышленности, в частности к получению нетканых материалов, обладающих сорбционной способностью, и может быть использовано при производстве фильтров различной модификации для очистки жидких сред.
Изобретение относится к области композиционных полимерных материалов биомедицинского назначения, содержащих полимерное связующее, биосовместимый наполнитель и углеродный армирующий наполнитель.

Изобретение относится к области твердотельных ионных проводников, а именно к полимерным электролитам. .

Изобретение относится к стоматологии. .

Гидрогелевые композиции, проявляющие разделение фаз при контакте с водной средой

Наверх