Производные нитросульфобензамида, способ их получения и их применение для получения производных сульфонилмочевины и их предшественников

Изобретение относится к производным нитросульфобензамида формулы (I), в которой R¹ - алкил с 1-6 атомами углерода, R² - алкил с 1-6 атомами углерода; Q - водород или катион щелочного металла, а также к способу их получения взаимодействием амина формулы NHR¹R² или его соли с дикислотой формулы (III) или ее солью, где Q¹ и Q² являются одинаковыми или разными и означают водород или катион щелочного металла. Соединения по настоящему изобретению могут быть полезны для получения сульфонилмочевин и их предшественников, как, например, сульфохлориды или сульфонамиды.

9 н. и 1 з.п. ф-лы.

 

Изобретение относится к области гербицидов на основе сульфонилмочевины, более конкретно к новым производным нитросульфобензамида, способу их получения и их применению для получения производных сульфонилмочевины и их предшественников.

В патентах США №3055928 и №5550237 раскрывают различные замещенные сульфобензамиды, которые можно применять для синтеза гербицидов на основе сульфонилмочевины и ее предшественников. Недостатком известных замещенных сульфобензамидов является сложность их переработки в гербициды на основе сульфонилмочевины и ее предшественников и неудовлетворительный выход гербицидов.

Задачей изобретения является предоставление новых сульфобензамидов, применение которых для получения обладающих гербицидной активностью сульфонилмочевин и их предшественников можно осуществлять простыми приемами с обеспечением удовлетворительного выхода сульфонилмочевин и их предшественников, как, например, сульфохлоридов или сульфонамидов.

Поставленная задача решается предлагаемыми производными нитросульфобензамида формулы (I)

где R¹ - алкил с 1-6 атомами углерода,

R² - алкил с 1-6 атомами углерода,

Q - водород или катион щелочного металла.

Согласно предпочтительной форме выполнения изобретения R¹ означает алкил с 1-4 атомами углерода, в частности метил или этил, R² - алкил с 1-4 атомами углерода, в частности метил или этил, и Q - водород, натрий или калий.

Примерами соединений формулы (I) являются следующие:

калиевая соль N,N-диметил-4-нитро-2-сульфобензамида

натриевая соль N,N-диметил-4-нитро-2-сульфобензамида

N,N-диметил-4-нитро-2-сульфобензамид

калиевая соль N,N-диэтил-4-нитро-2-сульфобензамида

натриевая соль N,N-диэтил-4-нитро-2-сульфобензамида

N,N-диэтил-4-нитро-2-сульфобензамид

калиевая соль N,N-метилэтил-4-нитро-2-сульфобензамида

натриевая соль N,N-метилэтил-4-нитро-2-сульфобензамида

N,N-метилэтил-4-нитро-2-сульфобензамид.

В формуле (I) и всякий раз, когда упоминаются ниже (включая параграфы, относящиеся к растворителям), алкильные радикалы, алкоксигруппа и алкилтиогруппа и их ненасыщенные и/или насыщенные аналоги могут в каждом случае иметь прямую или разветвленную цепь углеродного скелета. Если не указано специально, предпочтение отдается в случае таких радикалов более коротким углеродным скелетам, например содержащим от 1 до 4 атомов углерода, или, в случае ненасыщенных групп, группам, содержащим от 2 до 4 углеродных атомов. Алкильными радикалами, как отдельными, так и входящими в состав группировок, как, например, алкоксигруппа, являются, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил или 2-бутил, пентилы, гексилы, как, например, н-гексил, изогексил и 1,3-диметилбутил, и гептилы, например н-гептил, 1-метилгексил и 1,4-диметилпентил; алкенильные и алкинильные радикалы имеют значение возможных ненасыщенных радикалов, соответствующих алкильным радикалам; алкенил означает, например, аллил, 1-метилпроп-2-ен-1-ил, 2-метилпроп-2-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-3-ен-1-ил, 1-метилбут-3-ен-1-ил и 1-метилбут-2-ен-1-ил; алкинил означает, например, пропаргил, бут-2-ин-1-ил, бут-3-ин-1-ил, 1-метилбут-3-ин-1-ил.

Галоген означает, например, фтор, хлор, бром или иод.

Производные нитросульфобензамида вышеприведенной формулы (I) получают за счет того, что амин формулы NHR¹R² или его соли, где R¹ и R² имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с дикислотой формулы (III) или ее солью

где Q¹ и Q² являются одинаковыми или разными и означают водород или катион щелочного металла.

Данный способ является вторым объектом изобретения.

Реакцию можно проводить в присутствии межфазного катализатора и в присутствии третичного амина в качестве катализатора. Реакция может быть проведена непосредственно с самими веществами или в растворителях, таких как, но не ограничивая ими, незамещенные или замещенные углеводороды, как, например, незамещенные или замещенные арилы (например, алкиларилы или галоидарилы) или незамещенные или замещенные алкилы (например, галоидалкилы), карбонаты, карбаматы, сложные эфиры, простые эфиры, нитрилы или сульфоны, при температуре кипения, выше или ниже точки кипения при атмосферном, пониженном или повышенном давлении, при температурах между примерно 0-300°С, предпочтительно от 40 до 150°С. Реакция приводит к бензамидам формулы (I) с высокими выходами.

Бензамиды формулы (I) могут быть выделены с помощью методик, обычно практикуемых в лаборатории и известных специалистам в данной области, как, например, фильтрация, или они могут подвергаться дальнейшим реакциям без выделения. Бензамиды формулы (I) являются ценными промежуточными соединениями для получения различных продуктов, как, например, сульфонилмочевины, предназначенные для использования при защите урожая.

Термин межфазный катализатор включает, среди прочих, производные аммония или фосфония, предпочтительно гидрокарбиламмониевые производные или гидрокарбилфосфониевые производные, как, например, производные тетраалкиламмония, например тетрабутиламмония, тетраэтиламмония, тетраметиламмония, цетилтриметиламмония или метилтриоктиламмонийхлорид (Alliquat^® 336), бензилтриэтиламмония, бензилтриметиламмония или тетрафенилфосфония, каждое в виде хлорида, бромида, бисульфата, сульфата, или их смеси.

Соединение формулы (III) можно использовать для получения соединения формулы (VIII)

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения, a R⁴ и R⁵ означают водород.

Данный способ, который является третьим объектом изобретения, заключается в том, что соединения формулы (III)

где Q¹ и Q² имеют вышеуказанные значения,

подвергают взаимодействию с реагентом активации в растворителе с получением соединения формулы (II)

которое подвергают взаимодействию с амином формулы NHR¹R² или его солью, где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения, с получением соединения формулы (I)

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения и Q означает водород или катион щелочного металла,

которое подвергают взаимодействию с реагентом активации в присутствии амидного катализатора с получением соединения формулы (VII)

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения,

которое подвергают взаимодействию с соединением NHR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения.

В качестве реагента активации, который при реакции с соединением (III) применяется в количестве до 4 эквивалентов, предпочтительно 1-2 эквивалентов, можно назвать, например, фосген, тионилхлорид, хлорокись фосфора, треххлористый фосфор, пятихлористый фосфор, хлористый сульфурил или их смеси.

После завершения реакции удаляют избыток реагента активации путем, например, но не ограничивая этим, перегонки при атмосферном давлении или давлении выше атмосферного, или в вакууме. Реакция может быть осуществлена в растворителях или смесях растворителей, таких как, но не ограничивая ими, незамещенные или замещенные углеводороды, как, например, незамещенные или замещенные арилы (например, алкиларилы или галоидарилы), или незамещенные или замещенные алкилы (например, галоидалкилы), карбонаты, карбаматы, сложные эфиры, простые эфиры и сульфоны, при температуре кипения, температуре выше или ниже их точки кипения при атмосферном, пониженном или повышенном давлении, при температурах примерно от 0 до 300°С, предпочтительно от 40 до 150°С.

Амин формулы NHR¹R², используемый для реакции с соединением формулы (II), применяется в количестве 1-10 эквивалентов, предпочтительно 1-4 эквивалентов, в частности 1-2 эквивалентов.

Реакция может быть проведена при температурах между примерно -50 и 300°С, предпочтительно между -20 и 180°С, в растворителях или смесях растворителей, таких как, но не ограничивая ими, незамещенные или замещенные углеводороды, как, например, незамещенные или замещенные арилы (например, алкиларилы или галоидарилы) или незамещенные или замещенные алкилы (например, галоидалкилы), сложные эфиры и простые эфиры, при атмосферном, пониженном или повышенном давлении.

Для реакции с соединением формулы (I) используется тот же реагент активации, что и для реакции с соединением формулы (III). Предпочтительно используют тионилхлорид или фосген. В качестве амидного катализатора можно использовать, например, диметилформамид, диэтилформамид, диметилацетамид, N-метилформанилид, N-метилацетанилид, 4-формилморфолин, N-формилпиперидин, N-формилпирролидин или их смеси.

После завершения реакции избыток реагента активации удаляют путем, например, но не ограничивая этим, перегонки при атмосферном давлении или давлении выше атмосферного, или в вакууме в таких растворителях, как, например, но не ограничивая ими, незамещенные или замещенные углеводороды, как, например, незамещенные или замещенные арилы (например, алкиларилы или галоидарилы) или незамещенные или замещенные алкилы (например, галоидалкилы), сложные эфиры, карбонаты и простые эфиры, при температуре кипения или ниже точки кипения при атмосферном, пониженном или повышенном давлении, при температурах примерно между 0 и 200°С, предпочтительно между 50 и 150°С.

Получаемое соединение формулы (VII) подвергают взаимодействию с соединением формулы NHR⁴R⁵ при температурах примерно между -100 и 200°С, предпочтительно от -30 до 100°С.

Другой способ получения соединения вышеприведенной формулы (VIII), который является четвертым объектом изобретения, заключается во взаимодействии соединения формулы (III)

где Q¹ и Q² имеют вышеуказанные значения,

с амином формулы NHR¹R² или его солью, где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения, с получением соединения формулы (I)

где R¹, R² и Q имеют вышеуказанные значения,

которое подвергают взаимодействию с реагентом активации в присутствии амидного катализатора с получением соединения формулы (VII)

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения,

которое подвергают взаимодействию с соединением NHR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения.

Данный способ проводят тем же образом, что и вышеописанный способ получения соединения формулы (VIII), представляющий собой третий объект изобретения.

Пятым объектом изобретения является еще один способ получения соединения вышеприведенной формулы (VIII), который заключается во взаимодействии соединения формулы (I)

где R¹, R² и Q имеют вышеуказанные значения,

с реагентом активации в присутствии амидного катализатора с получением соединения формулы (VII)

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения,

которое подвергают взаимодействию с соединением NHR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения.

Данный способ проводят тем же образом, что и вышеописанный способ получения соединения формулы (VIII), представляющий собой третий объект изобретения.

Соединение формулы (VIII) можно использовать для получения соединения формулы (VI*)

где R¹, R², R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения, а А означает ацильный радикал,

который заключается во взаимодействии соединения формулы (VIII)

где R¹, R², R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения,

с водородом или источником водорода в присутствии металлического катализатора и ацилирующего агента.

Данный способ представляет собой шестой объект изобретения.

Реакцию соединения формулы (VIII) с водородом или источником водорода и ацилирующим агентом можно проводить одновременно или последовательно. В качестве источника водорода можно использовать, например, циклогексадиен, а в качестве металлического катализатора, например, Pd/C, Pt/C, Ru/C или никелевый катализатор Ренея, один или в комбинации, возможно в присутствии других производных металлов, как, например, оксиды или соли таких металлов, как марганец, молибден, вольфрам, железо и кобальт, в которых металл присутствует в виде катиона, оксоаниона или полиоксоаниона. В качестве ацилирующего агента можно назвать, например, муравьиную кислоту и/или ангидрид (С₁-С₈)карбоновой кислоты. Реакцию можно проводить в растворителях или в смеси растворителей, как, например, но, не ограничивая ими, незамещенные или замещенные углеводороды, как, например, незамещенные или замещенные арилы (например, алкиларилы или галоидарилы) или незамещенные или замещенные алкилы (например, галоидалкилы), карбонаты, карбаматы, сложные эфиры, простые эфиры, кетоны, нитрилы и сульфоны, при температурах между примерно -30 и 300°С, предпочтительно между -10 и 150°С, и при давлении 1-200 бар с образованием соответствующих ациламидопроизводных формулы (VI*), где R¹, R², R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения и ацильный радикал А предпочтительно означает формильный радикал или (С₁-С₈)гидрокарбилкарбонильный радикал, как, например, содержащий в алкильном остатке 1-8 атомов углерода алкилкарбонильный радикал с разветвленной или прямой цепью.

Соединения вышеприведенных формул (I), (II), (III), (VII) и (VIII) можно применять для синтеза имеющих гербицидную активность сульфонилмочевин формулы (XIV) или их солей

где

R¹, R² и R⁴ имеют вышеуказанные значения,

A* - водород или ацильная группа,

М - водород, алкил с 1-4 атомами углерода или катион металла,

Х и Y независимо друг от друга означают галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, алкилтиогруппу с 1-6 атомами углерода в алкильной части, при этом каждый из трех последних радикалов является незамещенным или замещенным одним или несколькими радикалами из группы, состоящей из галогена, алкоксигруппы с 1-4 атомами углерода и алкилтиогруппы с 1-4 атомами углерода в алкильной части, или означают циклоалкил с 3-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилоксигруппу с 3-6 атомами углерода или алкинилоксигруппу с 3-6 атомами углерода,

Z означает СН или азот.

Данный способ, который является седьмым объектом изобретения, заключается

а) во взаимодействии амина формулы NHR¹R² или его соли, где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения,

(α) с ангидридом формулы (II)

или

(β) с дикислотой формулы (III) или ее солью

где Q¹ и Q² имеют вышеуказанные значения,

с получением соединения формулы (I)

где R¹, R² и Q имеют вышеуказанные значения;

б) во взаимодействии соединения формулы (I), полученного на стадии а), с реагентом активации в присутствии амидного катализатора с получением соединения формулы (VII)

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения;

в) во взаимодействии соединения формулы (VII), полученного на стадии б), с соединением NHR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения, с получением соединения формулы (VIII)

где R¹, R², R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения;

г) во взаимодействии соединения формулы (VIII), полученного на стадии в), с водородом или с источником водорода в присутствии металлического катализатора и, при необходимости, в присутствии ацилирующего агента для получения соединения формулы (А)

где R¹, R², R⁴, R⁵ и А* имеют вышеуказанные значения,

которое подвергают взаимодействию с соединением формулы X

где Ar означает незамещенный или замещенный фенил,

М, X, Y и Z имеют вышеуказанные значения,

с получением производного нитрофенилсульфонилмочевины формулы (XII) или его соли

где R¹, R², R⁴, М, X, Y и Z имеют вышеуказанные значения,

и затем

д) α) в гидрировании соединения формулы (XII), полученного на стадии г), с получением соединения формулы (XIV), где А* означает водород, или его соли,

или

β) в гидрировании и ацилировании соединения формулы (XII), синтезированного на стадии г), с получением соединения формулы (XIV), где А* означает ацильную группу, или его соли.

Реакции а)-г) способа получения соединения формулы (XIV) осуществляют тем же образом, что описано выше для других способов, являющихся объектом изобретения.

Реакцию соединения формулы (А) с соединением формулы (X) осуществляют при температуре, например, -50 - 150°С и атмосферном, пониженном или повышенном давлении, необязательно в присутствии растворителя или смеси растворителей, таких как, но не ограничивая ими, незамещенные или замещенные углеводороды, как, например, незамещенные или замещенные арилы (например, алкиларилы или галоидарилы), или незамещенные или замещенные алкилы (например, галоидалкилы), сложные эфиры, простые эфиры, амиды, нитрилы и кетоны, и необязательно в присутствии основания, как, например, но не ограничивая таковыми, карбонаты, алкоксиды, гидроокиси или третичные амины.

Реакцию д) α) и β) осуществляют тем же образом, что и описано выше для других способов, являющихся объектом изобретения.

Так, например, гидрирование по д) α) может быть осуществлено с помощью водорода или источника водорода, как, например, циклогексадиен, возможно в присутствии металлического катализатора, подобного Pd/C, Pt/C, Ru/C или никелевому катализатору Ренея, одного или в комбинации, возможно в присутствии других производных металлов, как, например, оксиды или соли таких металлов, как марганец, молибден, вольфрам, железо и кобальт, в которых металл присутствует в виде катиона, оксоаниона или полиоксоаниона, в инертном растворителе или в смеси растворителей, как, например, но не ограничивая ими, вода, спирты, незамещенные или замещенные углеводороды, как, например, незамещенные или замещенные арилы (например, алкиларилы или галоидарилы) или незамещенные или замещенные алкилы (например, галоидалкилы), простые эфиры, карбонаты, карбаматы, сложные эфиры, нитрилы, сульфоны, карбоновые кислоты и кетоны, при температурах между примерно -30 и 300°С и предпочтительно между -10 и 150°С.

Реакцию же по д) β) можно осуществлять, например, с помощью водорода или источника водорода, как, например, циклогексадиен, возможно в присутствии а) металлического катализатора, подобного Pd/C, Pt/C, Ru/C или никелевому катализатору Ренея, одного или в комбинации, возможно в присутствии других производных металлов, как, например, оксиды или соли металлов, таких как марганец, молибден, вольфрам, железо и кобальт, в которых металл присутствует в виде катиона, оксоаниона или полиоксоаниона, и б) ацилирующего агента, как, например, муравьиная кислота и/или ангидрид (С₁-С₈)карбоновой кислоты, необязательно в других растворителях или в смесях растворителей, как, например, но не ограничивая ими, незамещенные или замещенные углеводороды, как, например, незамещенные или замещенные арилы (например, алкиларилы или галоидарилы) или незамещенные или замещенные алкилы (например, галоидалкилы), карбонаты, карбаматы, сложные эфиры, простые эфиры, кетоны, нитрилы и сульфоны, при температурах между примерно -30 и 300°С, предпочтительно между -10 и 150°С.

Солями соединения формулы (XIV) являются, например, соли металлов, в частности соли щелочных металлов или соли щелочноземельных металлов, в особенности соли натрия и калия, или, кроме этого, аммонийные соли или соли с органическими аминами. Получение солей может быть осуществлено путем прибавления кислоты к основным группам, аминогруппе и алкиламиногруппе. Подходящими кислотами для этой цели являются сильные неорганические и органические кислоты, например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота или азотная кислота.

Ацильными группами А* являются, например, радикал органической кислоты, например радикал карбоновой кислоты, и радикалы производных от них кислот, как, например, тиокарбоновой кислоты, незамещенных или N-замещенных иминокарбоновых кислот, или радикал сложных моноэфиров карбоновых кислот, незамещенной или N-замещенной карбаминовой кислоты, сульфокислот, сульфиновых кислот, фосфокислот, фосфиновых кислот. Ацилом является, например, формил, алкилкарбонил, как, например, алкилкарбонил с 1-4 атомами углерода в алкильном остатке, фенилкарбонил, в котором фенильное ядро может быть замещено, например, как показано выше, фенилом, или алкилоксикарбонил, фенилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, алкилсульфонил, алкилсульфинил, N-алкил-1-иминоалкил и другие радикалы органических кислот. Предпочтительным ацильным радикалом является формильный радикал или (С₁-С₈)гидрокарбилкарбонильный радикал, как, например, содержащий 1-8 атомов углерода в алкильной группе алкилкарбонильный радикал с разветвленной или прямой цепью.

Замещенный или незамещенный фенил Ar предпочтительно означает фенил, незамещенный или замещенный один или несколько раз, предпочтительно до трех раз, одинаковыми или различными радикалами из группы, состоящей из галогена, алкила с 1-4 атомами углерода, алкоксигруппы с 1-4 атомами углерода, галоидалкила с 1-4 атомами углерода, галоидалкоксигруппы с 1-4 атомами углерода в алкильном остатке и нитрогруппы, примерами являются о-, м- и п-толил, диметилфенилы, 2-, 3- и 4-хлорфенил, 2-, 3- и 4-трифтор- и -трихлорфенил, 2,4-, 3,5-, 2,5- и 2,3-дихлорфенил и о-, м- и п-метоксифенил.

Сульфонилмочевины вышеприведенной формулы (XIV) или их соли можно также получать за счет того, что

а) амин формулы NHR¹R² или его соли, где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию

(α) с ангидридом формулы (II)

или

(β) с дикислотой формулы (III) или ее солью

где Q¹ и Q² имеют вышеуказанное значение,

с получением соединения формулы (I)

где R¹, R² и Q имеют вышеуказанные значения;

б) во взаимодействии соединения формулы (I), полученного на стадии а), с реагентом активации в присутствии амидного катализатора с получением соединения формулы (VII)

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения;

во взаимодействии соединения формулы (VII), полученного на стадии б), с соединением NHR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения, с получением соединения формулы (VIII)

где R¹, R², R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения;

г) во взаимодействии соединения формулы (VIII), полученного на стадии в), с фосгеном с получением соединения формулы (IX-A) или (IX-В)

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения и Z в формуле (IX-B) означает радикал третичного аммония,

затем во взаимодействии полученного соединения формулы (IX-A) или (IX-B) с соединением формулы (XI*)

где М, X, Y и Z имеют вышеуказанные значения,

с получением производного нитрофенилсульфонилмочевины формулы (XII) или его соли

где R¹ R², R⁴, М, X, Y и Z имеют вышеуказанные значения,

и затем

д) α) в гидрировании соединения формулы (XII), полученного на стадии г), с получением соединения формулы (XIV), где А* означает водород, или его соли, или

β) в гидрировании и ацилировании соединения формулы (XII), синтезированного на стадии г), с получением соединения формулы (XIV), где А* означает ацильную группу, или его соли.

Данный способ является восьмым объектом изобретения.

Реакции а)-в) и д) α) и β) осуществляют тем же образом, что и реакции а)-в) и д) α) и β) описанного выше способа получения соединения формулы (XIV), представляющего собой седьмой объект изобретения.

Реакцию фосгена с соединением формулы (VIII) согласно стадии г) осуществляют при температуре примерно между -100 и 150°С, предпочтительно от -30 до 100°С, и, в случае получения сульфонилизоцианата формулы (IX-B) в присутствии катализатора нуклеофильного третичного амина, такого как, например, пиридиний, трибутиламмоний или триэтиламмоний или их смеси, в качестве катализатора, а реакцию соединения формулы (IX-A) или (IX-B) с соединением формулы (XI*) осуществляют при температуре, например, от -50 до 150°С, при атмосферном, пониженном или повышенном давлении, необязательно в присутствии растворителя или смеси растворителей, таких как, но не ограничивая ими, незамещенные или замещенные углеводороды, как, например, незамещенные или замещенные арилы (например, алкиларилы или галоидарилы), или незамещенные или замещенные алкилы (например, галоидалкилы), сложные эфиры, простые эфиры и нитрилы.

Соединения вышеприведенных формул (I), (II), (III), (VII) и (VIII) можно также применять для синтеза имеющих гербицидную активность производного нитрофенилмочевины формулы (XII) или его соли

где R¹, R², R⁴, М, X, Y и Z имеют вышеуказанные значения.

Данный способ, который является девятым объектом изобретения, заключается

а) во взаимодействии амина формулы NHR¹R² или его соли, где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения,

(α) с ангидридом формулы (II)

или

(β) с дикислотой формулы (III) или ее солью

где Q¹ и Q² имеют вышеуказанные значения,

с получением соединения формулы (I)

где R¹, R² и Q имеют вышеуказанные значения;

б) во взаимодействии соединения формулы (I), полученного на стадии а), с реагентом активации для получения соединения формулы (VII)

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения;

в) во взаимодействии соединения формулы (VII), полученного на стадии б), с соединением NHR⁴R⁵, где R⁴ имеет вышеуказанные значения, а R⁵ имеет указанные значения R⁴,

с получением соединения формулы (VIII)

где R¹, R², R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения;

г) во взаимодействии соединения формулы (VIII), полученного на стадии в), с фосгеном с получением соединения формулы (IX-A) или (IX-B)

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения и Z в формуле (IX-B) означает радикал третичного аммония,

затем во взаимодействии полученного соединения формулы (IX-A) или (IX-B) с соединением формулы (XI*)

где М, X, Y и Z имеют вышеуказанные значения,

с получением производного нитрофенилсульфонилмочевины вышеприведенной формулы (XII) или его соли.

Реакции по а)-г) данного способа осуществляют тем же образом, что и реакции по а)-г) способа получения соединения формулы (XIV), представляющего собой восьмой объект изобретения.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Примеры

Пример 1. Калиевая соль N,N-диметил-4-нитро-2-сульфобензамида (I)

А) Суспензию 31,9 г калиевой соли 4-нитро-2-сульфобензойной кислоты (III) в толуоле (240 мл) кипятили с обратным холодильником и азеотропно удаляли 0,6-0,8 мл воды. Смесь затем охлаждали до 85-90°С, прибавляли диметилформамид (0,23 мл) и пиридин (0,16 мл) и в течение 4 часов прибавляли фосген (10,1 г). После нагревания еще в течение 2 часов при 85-90°С избыток фосгена удаляли, пропуская через раствор азот. Затем к освобожденному от фосгена раствору прибавляли диметиламин (4,78 г) при 98-103°С. Через 1 час суспензию охлаждали до 20°С, фильтровали и твердый остаток после фильтрации промывали толуолом (2×20 мл), хорошо отжимали и сушили при 75°С/50 мбар. Выход 35,1 г (90%), 80,1% м/м; т.пл. 320°С (разл.).

Б) Смесь калиевой соли 4-нитро-2-сульфобензойной кислоты (50 г), гидрохлорида диметиламина (14,2 г) и бромистого тетрабутиламмония (1,0 г) в ксилоле (120 мл) нагревали до 100°С и прибавляли по каплям тионилхлорид (15 мл) в течение 45 минут. Через 2 часа реакционную смесь охлаждали до 20°С, продукт отфильтровывали и промывали ксилолом (2×50 мл). Выход 61,72 г (91,3%), 70,0% м/м.

Пример 2. N,N-Диметил-2-аминосульфонил-4-нитробензамид (VIII)

А) Суспензию 79,9 г калиевой соли 4-нитро-2-сульфобензойной кислоты (I) в ксилоле нагревали до 88-92°С, прибавляли диметилформамид (1 мл) и прибавляли фосген (58 г) в виде газа в течение 3 часов. После еще одного часа избыток фосгена удаляли при перегонке и прибавляли в виде второй загрузки калиевую соль 4-нитро-2-сульфобензамида (75,7 г) и пиридин (0,6 мл). Смесь затем нагревали при 138°С в течение 1 часа, охлаждали до 95-100°С и прибавляли в течение 2 часов диметиламин (23,5 г) и смесь нагревали 30 минут при этой температуре. Суспензию затем охлаждали до 70-75°С и в течение 2 часов прибавляли раствор диметилформамида (0,38 мл) в ксилоле (10 мл) и фосген (77,1 г). Избыток фосгена затем через 1 час удаляли при перегонке и реакционную смесь охлаждали до 0-5°С. В этот момент прибавляли аммиак (19,5 г) таким образом, чтобы температура оставалась ниже 5°С. Наконец, смесь нагревали до 20°С, прибавляли воду (420 мл) и концентрированную серную кислоту (7,4 г) (конечный рН=4) и смесь перемешивали 15 минут. Твердый осадок отфильтровывали, промывали водой (5×100 мл), хорошо отжимали и сушили при 75°С/50 мбар. Выход 111,4 г (81%), 93,4% м/м.

Б) Смесь 31,9 г калиевой соли 4-нитро-2-сульфобензойной кислоты (III) и толуола (240 мл) кипятили с обратным холодильником и азеотропно удаляли 0,6-0,8 мл воды. Смесь затем охлаждали до 82-87°С, прибавляли хлористый бензилтриэтиламмоний (0,91 г) и в течение двух часов прибавляли по каплям хлористый тионил (9,2 мл). Еще через 1 час смесь толуола и хлористого тионила (25 мл) удаляли при перегонке и при температуре 95-100°С прибавляли диметиламин (7,5 г) в виде газа. После проведения реакции в течение 1 часа при этой температуре смесь охлаждали до 70-75°С и в течение 2 часов прибавляли диметилформамид (0,08 мл) в виде раствора в толуоле (2 мл) и фосген (15,8 г). Через 1 час фосген удаляли путем продувания азота через реакционную смесь и при 0-5°С прибавляли аммиак (4 г). После нагревания в вакууме до 40°С продукт выделяли путем фильтрации, промывали толуолом (3×20 мл) и хорошо отжимали. Твердый осадок затем повторно суспендировали в воде (85 мл) и ацетоне (2,5 мл), перемешивали, фильтровали, промывали водой (5×20 мл) и, наконец, сушили при 75°С/50 мбар. Выход 23,6 г (82%), 95,6% м/м, т.пл. 161-162°С.

Пример 3. N,N-Диметил-2-аминосульфонил-4-формамидобензамид (VI*)

Суспензию 40 г N,N-диметил-2-аминосульфонил-4-нитробензамида (VIII), молибдата натрия (0,08 г) и Pd/C (3 г, 5%, 50% воды) в муравьиной кислоте (200 мл) гидрировали при 50°С и давлении 40 бар в течение 7 часов. Катализатор затем отфильтровывали и промывали муравьиной кислотой (20 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме и прибавляли этилацетат (200 мл). После перемешивания в течение 2 часов при 20°С продукт фильтровали, фильтрат концентрировали и повторно фильтровали. Объединенные твердые осадки промывали этилацетатом (20 мл) и сушили при 50°С/50 мбар. Выход 35,3 г (84,3%), 94,1% м/м, т.пл. 192-193°С.

Пример 4. N,N-Диметил-2-(N-(N-(4,6-диметоксипиримид-2-ил)аминокарбонил)аминосульфонил)-4-нитробензамид (XII)

К раствору фосгена (20 г) в этилацетате (70 мл) при 0°С в течение 2,5 часов прибавляли смесь 20 г N,N-диметил-2-аминосульфонил-4-нитробензамида (VIII) и триэтиламина (39 мл) в этилацетате (200 мл). Через 30 минут избыток фосгена удаляли при пропускании азота через смесь и прибавляли по каплям раствор 2-амино-4,6-диметоксипиримидина (11,9 г) в этилацетате (80 мл). Еще через 1,5 часа прибавляли воду (200 мл) и гидроокись калия (5 н., 45 мл) и после осветления фазы разделяли. Органическую фазу экстрагировали водой (2×50 мл) и объединенные водные фазы подкисляли до pH 2 соляной кислотой (9,3 н., 35 мл). Твердые вещества выделяли при фильтрации, промывали водой и сушили при 40°С/50 мбар. Выход 22,3 г (58%), 87,1% м/м.

Пример 5. N,N-Диметил-2-(N-(N-(4,6-диметоксипиримид-2-ил)аминокарбонил)аминосульфонил)-4-формамидобензамид (XIV)

А) Смесь 75 г N,N-диметил-2-(N-(N-(4,6-диметоксипиримид-2-ил)аминокарбонил)аминосульфонил)-4-нитробензамида (XII), молибдата натрия (0,05 г) и Pd/C (3 г, 5%, 50% воды) в муравьиной кислоте (225 мл) гидрировали 3 часа при 30-35°С. Катализатор отфильтровывали и промывали муравьиной кислотой (20 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме (35°С) и прибавляли этилацетат (240 мл). После перемешивания в течение 1 часа при 45°С смесь охлаждали до 0-5°С, перемешивали еще 2 часа и фильтровали. После промывания этилацетатом (2×25 мл) продукт повторно суспендировали в этилацетате (200 мл), нагревали в течение 2 часов при 50-55°С, охлаждали до 20°С, фильтровали, промывали этилацетатом (2×25 мл) и сушили при 45°С/50 мбар. Выход 60,6 г (83,6%), 95,5% м/м.

Б) Смесь 30 г N,N-диметил-2-аминосульфонил-4-формамидобензамида (VI*) и 3,3 г (N-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)фенилкарбамата (3,3 г) в ацетонитриле (250 мл) обрабатывали карбонатом калия (30 г) при 20°С. Через 3 часа прибавляли другую порцию (N-(4,6-диметоксипиримидин-2-ил)фенилкарбамата (2 г). Еще через 1 час прибавляли ксилол (400 мл) и ацетонитрил удаляли при перегонке в вакууме (45°С). После этого прибавляли соляную кислоту (1 н., 400 мл), продукт фильтровали, промывали водой (2×200 мл), ксилолом (2×200 мл) и сушили. Выход 42 г (66,1%), 78,7% м/м.

1. Производные нитросульфобензамида формулы (I)

где R¹ - алкил с 1-6 атомами углерода,
R² - алкил с 1-6 атомами углерода;
Q - водород или катион щелочного металла.

2. Производные нитросульфобензамида формулы (I) по п.1,
где R¹ - алкил с 1-4 атомами углерода, в частности метил или этил,
R² - алкил с 1-4 атомами углерода, в частности метил или этил, и Q - водород, натрий или калий.

3. Способ получения производных нитросульфобензамида формулы (I) по п.1 или 2, заключающийся во взаимодействии амина формулы NHR¹R² или его соли, где R¹ и R² имеют указанное в п.1 или 2 значение, с дикислотой формулы (III) или ее солью

где Q¹ и Q² являются одинаковыми или разными и означают водород или катион щелочного металла.

4. Способ получения соединения формулы (VIII)

где R¹ - алкил с 1-6 атомами углерода,
R² - алкил с 1-6 атомами углерода,
R⁴ и R⁵ - водород,
заключающийся во взаимодействии соединения формулы (III)

где Q¹ и Q² одинаковые или различные и означают Н или катион щелочного металла,
с реагентом активации в растворителе с получением соединения формулы (II)

которое подвергают взаимодействию с амином формулы NHR¹R² или его солью, где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения, с получением соединения формулы (I)

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения и Q означает водород или катион щелочного металла,
которое подвергают взаимодействию с реагентом активации в присутствии амидного катализатора с получением соединения формулы (VII)

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения,
которое подвергают взаимодействию с соединением NHR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения.

5. Способ получения соединения формулы (VIII)

где R¹ - алкил с 1-6 атомами углерода,
R² - алкил с 1-6 атомами углерода,
R⁴ и R⁵ - водород,
заключающийся во взаимодействии соединения формулы (III)

где Q¹ и Q² одинаковые или различные и означают Н или катион щелочного металла,
с амином формулы NHR¹R² или его солью, где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения, с получением соединения формулы (I)

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения и Q означает водород или катион щелочного металла,
которое подвергают взаимодействию с реагентом активации в присутствии амидного катализатора с получением соединения формулы (VII)

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения,
которое подвергают взаимодействию с соединением NHR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения.

6. Способ получения соединения формулы (VIII)

где R¹ - алкил с 1-6 атомами углерода,
R² - алкил с 1-6 атомами углерода,
R⁴ и R⁵ - водород,
заключающийся во взаимодействии соединения формулы (I)

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения и Q означает водород или катион щелочного металла,
с реагентом активации в присутствии амидного катализатора с получением соединения формулы (VII)

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения,
которое подвергают взаимодействию с соединением NHR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения.

7. Способ получения соединения формулы (VI*)

где R¹ - алкил с 1-6 атомами углерода,
R² - алкил с 1-6 атомами углерода,
R⁴ и R⁵ - водород,
А - ацильный радикал,
заключающийся во взаимодействии соединения формулы (VIII)

где R¹, R², R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения,
с водородом или источником водорода в присутствии металлического катализатора и ацилирующего агента.

8. Способ получения соединения формулы (XIV) или его соли

где R¹ - алкил с 1-6 атомами углерода,
R² - алкил с 1-6 атомами углерода,
R⁴ - водород,
А* - водород или ацильная группа,
М - водород, алкил с 1-4 атомами углерода или катион металла,
Х и Y независимо друг от друга означают галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, алкилтиогруппу с 1-6 атомами углерода в алкильной части, при этом каждый из трех последних радикалов является незамещенным или замещенным одним или несколькими радикалами из группы, состоящей из галогена, алкоксигруппы с 1-4 атомами углерода и алкилтиогруппы с 1-4 атомами углерода в алкиле, или означают циклоалкил с 3-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилоксигруппу с 3-6 атомами углерода или алкинилоксигруппу с 3-6 атомами углерода, и
Z означает СН или азот, заключающийся
а) во взаимодействии амина формулы NHR¹R² или его соли, где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения,
(α) с ангидридом формулы (II)

или (β) с дикислотой формулы (III) или ее солью

где Q¹ и Q² являются одинаковыми или разными и означают Н или катион щелочного металла,
с получением соединения формулы (I)

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения, и Q означает водород или катион щелочного металла;
б) во взаимодействии соединения формулы (I), полученного на стадии а), с реагентом активации в присутствии амидного катализатора с получением соединения формулы (VII),

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения;
в) во взаимодействии соединения формулы (VII), полученного на стадии б), с соединением NHR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения, с получением соединения формулы (VIII)

где R¹, R², R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения;
г) во взаимодействии соединения формулы (VIII), полученного на стадии в), с водородом или с источником водорода в присутствии металлического катализатора и, при необходимости, в присутствии ацилирующего агента, для получения соединения формулы (А)

где R¹, R², R⁴, R⁵ и А* имеют вышеуказанные значения,
которое подвергают взаимодействию с соединением формулы X

где Ar означает незамещенный или замещенный фенил,
М, X, Y и Z имеют вышеуказанные значения,
с получением производного нитрофенилсульфонилмочевины формулы (XII) или его соли

где R¹, R², R⁴, М, X, Y и Z имеют вышеуказанные значения,
и затем
д) α) в гидрировании соединения формулы (XII), полученного на стадии г) с получением соединения формулы (XIV), где А* означает водород, или его соли, или
β) в гидрировании и ацилировании соединения формулы (XII), синтезированного на стадии г) с получением соединения формулы (XIV), где А* означает ацильную группу, или его соли.

9. Способ получения соединения формулы (XIV) или его соли

где R¹ - алкил с 1-6 атомами углерода,
R² - алкил с 1-6 атомами углерода,
R⁴ - водород,
А* означает водород или ацильную группу,
М означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода или катион металла,
Х и Y независимо друг от друга означают галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, алкилтиогруппу с 1-6 атомами углерода в алкильной части, при этом каждый из трех последних радикалов является незамещенным или замещенным одним или несколькими радикалами из группы, состоящей из галогена, алкоксигруппы с 1-4 атомами углерода и алкилтиогруппы с 1-4 атомами углерода в алкиле, или означают циклоалкил с 3-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилоксигруппу с 3-6 атомами углерода или алкинилоксигруппу с 3-6 атомами углерода, и
Z означает СН или азот, заключающийся
а) во взаимодействии амина формулы NHR¹R² или его соли, где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения,
(α) с ангидридом формулы (II)

или (β) с дикислотой формулы (III) или ее солью

где Q¹ и Q² являются одинаковыми или разными и означают Н или катион щелочного металла, с получением соединения формулы (I)

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения, и Q означает водород или катион щелочного металла;
б) во взаимодействии соединения формулы (I), полученного на стадии а), с реагентом активации в присутствии амидного катализатора с получением соединения формулы (VII)

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения;
в) во взаимодействии соединения формулы (VII), полученного на стадии б), с соединением NHR⁴R⁵, где R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения, с получением соединения формулы (VIII)

где R¹, R², R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения;
г) во взаимодействии соединения формулы (VIII), полученного на стадии в), с фосгеном с получением соединения формулы (IX-A) или (IX-B),

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения, и Z в формуле (IX-B) означает радикал третичного аммония, затем
во взаимодействии полученного соединения формулы (IX-А) или (IX-В) с соединением формулы (XI*)

где М, X, Y и Z имеют вышеуказанные значения,
с получением производного нитрофенилсульфонилмочевины формулы (XII) или его соли

где R¹, R², R⁴, М, X, Y и Z имеют вышеуказанные значения, и затем
д) α) в гидрировании соединения формулы (XII), полученного на стадии г) с получением соединения формулы (XIV), где А* означает водород, или его соли, или
β) в гидрировании и ацилировании соединения формулы (XII), синтезированного на стадии г) с получением соединения формулы (XIV), где А* означает ацильную группу, или его соли.

10. Способ получения производного нитрофенилсульфонилмочевины формулы (XII) или его соли

где R¹ - алкил с 1-6 атомами углерода,
R² - алкил с 1-6 атомами углерода,
R⁴ - водород,
М означает водород, алкил с 1-4 атомами углерода или катион металла,
Х и Y независимо друг от друга означают галоген, алкил с 1-6 атомами углерода, алкоксигруппу с 1-6 атомами углерода, алкилтиогруппу с 1-6 атомами углерода в алкильной части, при этом каждый из трех последних радикалов является незамещенным или замещенным одним или несколькими радикалами из группы, состоящей из галогена, алкоксигруппы с 1-4 атомами углерода и алкилтиогруппы с 1-4 атомами углерода в алкиле, или означают циклоалкил с 3-6 атомами углерода, алкенил с 2-6 атомами углерода, алкинил с 2-6 атомами углерода, алкенилоксигруппу с 3-6 атомами углерода или алкинилоксигруппу с 3-6 атомами углерода, и
Z означает СН или азот, заключающийся
а) во взаимодействии амина формулы NHR¹R² или его соли, где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения,
(α) с ангидридом формулы (II)

или (β) с дикислотой формулы (III) или ее солью

где Q¹ и Q² являются одинаковыми или различными и означают водород или катион щелочного металла,
с получением соединения формулы (I)

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения, и
Q означает водород или катион щелочного металла;
б) во взаимодействии соединения формулы (I), полученного на стадии а), с реагентом активации для получения соединения формулы (VII),

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения;
в) во взаимодействии соединения формулы (VII), полученного на стадии б), с соединением NHR⁴R⁵, где R⁴ имеет вышеуказанные значения, а R⁵ имеет указанное для R⁴ значение, с получением соединения формулы (VIII),

где R¹, R², R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения;
г) во взаимодействии соединения формулы (VIII), полученного на стадии в), с фосгеном с получением соединения формулы (IX-A) или (IX-B)

где R¹ и R² имеют вышеуказанные значения, и Z в формуле (IX-B) означает радикал третичного аммония, затем
во взаимодействии полученного соединения формулы (IX-A) или (IX-B) с соединением формулы (XI*)

где М, X, Y и Z имеют вышеуказанные значения,
с получением производного нитрофенилсульфонилмочевины вышеприведенной формулы (XII) или его соли.