Средство для устранения фактора циркуляторной дисфункции
Предложены средство для устранения фактора циркуляторной дисфункции (особенно сердечной недостаточности, и для лечения или предотвращения заболеваний органов кровообращения - болезней сердца, таких как сердечная недостаточность, или застойная сердечная недостаточность, или флеботромбоза). Средство для устранения фактора циркуляторной дисфункции содержит в качестве эффективного компонента сферический активированный уголь. Также предложены фармацевтическая композиция, соответствующий способ лечения и применение сферического активированного угля по тому же назначению. Показано подавление повышения концентрации в крови натрийуретического пептида, подавление прогрессии кардиомегалии и фиброгенеза миокарда под действием сферического активированного угля. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 9 ил., 1 табл.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к средству для устранения фактора циркуляторной дисфункции. Средство для устранения фактора циркуляторной дисфункции согласно настоящему изобретению может улучшать течение циркуляторной дисфункции особенно у пациентов, страдающих пороком сердца, и таким образом, эффективно в улучшении течения сердечной недостаточности и лечении или предотвращении сердечной недостаточности.
Уровень техники
Здоровое сердце снабжает кровью нуждающиеся в ней периферические ткани с помощью насосной функции. Однако в случае нарушения насосной функции сердца сердце не может удовлетворять потребность периферических тканей в снабжении их кровью. Подобный симптом называют сердечной недостаточностью. В случае развития сердечной недостаточности в организме начинают функционировать различные регулирующие механизмы для компенсации насосной функции сердца. Из механизмов компенсации сердечной недостаточности известны ранние механизмы компенсации и поздние механизмы компенсации. Типичные примеры ранних механизмов компенсации включают механизм восстановления частоты сердечных сокращений с помощью увеличения конечного диастолического объема сердца; механизм повышения тонуса симпатической нервной системы с помощью циркуляторного рефлекса и таким образом повышения сократительной способности сердца и механизм уменьшения растяжения вен и таким образом повышения среднего системного давления и ускорения венозного возврата. С другой стороны, типичные примеры поздних механизмов компенсации включают гипертрофию сердца, вызванную увеличением размера клеток миокарда, из которых состоит сердце, и утолщением стенки сердца; и механизм ограничения экскреции почкой ионов натрия и воды и увеличения количества крови.
Благодаря подобным механизмам компенсации, объем циркулирующей крови и таким образом венозный возврат повышаются. Однако, если сердечная недостаточность наблюдается в течение длительного периода, вследствие механизмов компенсации в венах задерживается избыточное количество крови и развивается гемостаз, например повышение венозного давления, отечность или гепатомегалия вследствие гемостаза. По вышесказанному состояние, при котором венозный гемостаз сопутствует нарушению насосной функции сердца, называют застойной сердечной недостаточностью.
В качестве лекарственных средств для лечения подобной сердечной недостаточности или застойной сердечной недостаточности широко применялись сердечные стимуляторы, сосудорасширяющие средства, такие как ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину II (ARB), β-блокирующие-средства, антиаритмические средства или диуретики. Однако способ полного излечения сердечной недостаточности или застойной сердечной недостаточности еще не установлен.
Например, фуросемид широко применяется в качестве диуретика первого выбора у пациентов, страдающих застойной сердечной недостаточностью. Фуросемид является типичным петлевым диуретиком, который замедляет реабсорбцию натрия и косвенно подавляет всасывание свободной воды и таким образом проявляет сильную диуретическую функцию. Однако он имеет недостатки в том, что объем циркулирующей крови уменьшается более чем необходимо, часто возникают осложнения, такие как тромбоз или эмболия вследствие гемоконцентрации, и окончательные рекомендации по определению его дозировки не существуют (непатентная ссылка № 1). Кроме того, композиция человеческого α-ANP (Carpetide) также обладает сильной функцией натриевого диуретика и, таким образом, применяется у пациентов, страдающих застойной сердечной недостаточностью, но может возникать чрезмерное понижение кровяного давления (непатентная ссылка № 1). Как указано выше, обычные диуретики имеют различные недостатки.
С увеличением возраста число пациентов, страдающих сердечной недостаточностью, возрастает и, таким образом, необходимы эффективные средства для облегчения течения сердечной недостаточности и лечения и предотвращения сердечной недостаточности. Применяемый здесь термин "сердечная недостаточность" включает застойную сердечную недостаточность, если не указано иного.
[непатентная ссылка № 1]
Yasuki KIHARA, "Chiryo-to-Sindan" (Лечение и диагностика), Vol.89, No.l, 2001, 55-60.
Раскрытие изобретения
Проблемы, решаемые с помощью настоящего изобретения
В ходе интенсивного исследования, направленного на разработку эффективного средства для улучшения течения сердечной недостаточности и лечения и предотвращения сердечной недостаточности, изобретатели настоящего изобретения перорально скармливали сферический активированный углерод животным с моделью сердечной недостаточности (чувствительные к соли крысы линии Dahl) и обнаружили, что значительно подавлялось повышение BNP, одного из параметров сердечной недостаточности, значительно подавлялась прогрессия кардиомегалии и явно подавлялся фиброгенез миокарда.
У пациентов с застойной сердечной недостаточностью или с увеличением объема циркулирующей крови в крови повышается концентрация BNP (мозговой натрийуретический пептид). По этой причине повышение концентрации BNP в крови свидетельствует о патогенезе циркуляторной дисфункции. BNP является белком, секретируемым в сердце, но нельзя предполагать, что большое количество BNP присутствует в органах пищеварения. Однако, как показано ниже в примерах, повышение концентрации BNP в крови значительно подавлялось с помощью перорального приема сферического активированного угля. По этой причине полагается, что гуморальный фактор, то есть фактор циркуляторной дисфункции, присутствующий в пищеварительном тракте, адсорбируется сферическим активированным углем, посредством чего улучшается течение циркуляторной дисфункции, и улучшение течения выражается подавлением повышения концентрации BNP в крови.
Настоящее изобретение основано на вышеуказанных полученных данных.
Средства для решения проблем
Таким образом, настоящее изобретение относится к средству для устранения фактора циркуляторной дисфункции, включающему в качестве эффективного компонента сферический активированный уголь.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения для устранения фактора циркуляторной дисфункции средство предназначено для перорального приема.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления средства настоящего изобретения для устранения фактора циркуляторной дисфункции величина частиц сферического активированного угля составляет от 0,01 до 2 мм.
Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения для устранения фактора циркуляторной дисфункции средство предназначено для улучшения течения циркуляторной дисфункции или для лечения или предотвращения болезней органов кровообращения.
Эффекты изобретения
Согласно настоящему изобретению средство для устранения фактора циркуляторной дисфункции эффективно для улучшения течения циркуляторной дисфункции, в частности сердечной недостаточности, и для лечения или предотвращения болезней органов кровообращения, например болезней сердца, таких как сердечная недостаточность, или застойная сердечная недостаточность, или венозный тромбоз, без побочных эффектов, с помощью, например, перорального приема.
Краткое описание чертежей
На фиг.1 представлен график, показывающий объемы мочи (мл) в Фармакологических Экспериментальных Примерах.
На фиг.2 представлен график, показывающий экскрецию натрия с мочой (ммоль/сут) в Фармакологических Экспериментальных Примерах.
На фиг.3 представлен график, показывающий кровяное давление (мм рт.ст.) в Фармакологических Экспериментальных Примерах.
На фиг.4 представлен график, показывающий концентрацию BNP в сыворотке в Фармакологических Экспериментальных Примерах.
На фиг.5 представлен график, показывающий массу сердца (коэффициент, основанный на массе тела) в Фармакологических Экспериментальных Примерах.
На фиг.6 представлен график, показывающий массу левого желудочка (коэффициент, основанный на массе тела) в Фармакологических Экспериментальных Примерах.
На фиг.7 представлена электронная микрофотография патологического образца сердца крысы в Контрольной группе.
На фиг.8 представлена электронная микрофотография патологического образца сердца крысы в группе, получавшей сферический активированный уголь.
На фиг.9 представлена электронная микрофотография патологического образца сердца крысы в нормальной группе.
Лучший вариант осуществления изобретения
Сферический активированный уголь, который может применяться в качестве активного компонента средства согласно настоящему изобретению для устранения фактора циркуляторной дисфункции, особенным образом не ограничен, при условии, что он является медицинским сферическим активированным углем. В качестве сферического активированного угля предпочтительным является сферический активированный уголь для перорального приема, то есть сферический активированный уголь, который может быть применен для лечебного и внутреннего применения. Величина частиц сферического активированного угля предпочтительно составляет от 0,01 до 2 мм, более предпочтительно от 0,05 до 2 мм, наиболее предпочтительно от 0,05 до 1 мм.
В качестве сферического активированного угля могут применяться, например, сферические активированные угли, раскрытые в нерассмотренной японской публикации патента (Kokai) № 11-292770 или нерассмотренной японской публикации патента (Kokai) № 2002-308785. В дальнейшем в этом документе первоначально будут даны разъяснения по сферическому активированному углю, раскрытому в JP 11-292770, а затем будут даны разъяснения по сферическому активированному углю, раскрытому в JP 2002-308785.
Сферический активированный уголь, раскрытый в JP 11-292770, является сферическим активированным углем, имеющим диаметр предпочтительно от 0,05 до 2 мм, более предпочтительно от 0,1 до 1 мм. Его удельная поверхность составляет предпочтительно от 500 до 2000 м2/г, более предпочтительно от 700 до 1500 м2/г. Далее, объем пустот, имеющих радиус пор от 100 до 75000 ангстрем, составляет предпочтительно от 0,01 до 1 мл/г, более предпочтительно от 0,05 до 0,8 мл/г. В связи с этим удельная поверхность определяется с помощью метода адсорбции метанола, применяя автоматический прибор для измерения адсорбции. Объем пустот измеряется с помощью ртутного пресс-инъекционного порозиметра. Сферический активированный уголь имеет преимущества в том, что он может применяться в виде дозы без измельчения и при многократном применении не вызывает запора по сравнению с порошкообразным активированным углем.
Важным фактором является форма сферического активированного угля, и в значительной степени важна сферическая форма. Среди известных сферических активированных углей наиболее предпочтительным является сферический активированный уголь, полученный из нефтяного пека, описанный ниже, так как его форма близка к полностью сферической.
В производстве сферического активированного угля, раскрытого в JP 11-292770, могут применяться любые активные углеродные материалы, такие как древесные опилки, каменный уголь, скорлупа кокосового ореха, нефтяной или каменноугольный пек или органические синтетические полимеры. Сферический активированный уголь может быть изготовлен, например, с помощью карбонизации материала и активирования карбонизированной субстанции. Активация может быть выполнена, например, с помощью способа паровой активации, способа химической активации, способа воздушной активации или способа активации с CO2, при условии поддержания приемлемой с медицинской точки зрения чистоты.
В качестве сферического активированного угля, раскрытого в JP 11-292770, может быть упомянут, например, гранулированный активный уголь, получаемый из карбонатного порошка, сферический активированный уголь, изготавливаемый с помощью обугливания органического полимера, или сферический активированный уголь, получаемый из нефтяных углеводородов (нефтяной пек).
Гранулированный активный уголь, получаемый из карбонатного порошка, может быть изготовлен, например, согласно следующей процедуре. Для гранулирования карбонатного порошкообразного материала применяется связующее вещество, такое как смола или пек. Образующаяся в результате субстанция микросферической формы карбонизируется (или кальцинируется) с помощью термической обработки при температуре от 600 до 1000°C в инертной атмосфере. Далее карбонизированная субстанция активируется для получения гранулированного активного угля. Активация может быть осуществлена, например, с помощью способа паровой активации, способа химической активации, способа воздушной активации или способа активации с CО2. Паровая активация может быть осуществлена при температуре от 800 до 1100°C в атмосфере пара.
Сферический активированный уголь, изготовленный с помощью обугливания органического полимера, раскрыт, например, в рассмотренной японской публикации патента (Kokoku) № 61-1366 и может быть изготовлен согласно следующей процедуре. Термореактивный преполимер конденсационного типа или полиприсоединенного типа смешивается с отвердителем, катализатором вулканизации и эмульгирующим средством. Смесь эмульгируется в воде при перемешивании и реагирует при комнатной температуре или при более высокой температуре при перемешивании. Реакционная система становится суспензией, и затем при перемешивании образуется сферический термореактивный полимер. Продукт собирается и нагревается при 500°C или выше в инертной атмосфере для карбонизации. Карбонизируемая субстанция активируется с помощью вышеупомянутого способа для получения сферического активированного угля.
Сферический активированный уголь, получаемый из нефтяного пека, имеет диаметр предпочтительно от 0,05 до 2 мм, более предпочтительно от 0,1 до 1 мм, удельная поверхность составляет предпочтительно от 500 до 2000 м2/г, более предпочтительно от 700 до 1500 м2/г, и объем пустот, имеющих радиус пор от 100 до 75000 ангстрем, составляет предпочтительно от 0,01 до 1 мл/г. Сферический активированный уголь, получаемый из нефтяного пека, может быть изготовлен, например, с помощью следующих двух способов.
Первый способ раскрыт, например, в рассмотренной японской публикации патента (Kokoku) № 51-76 (Патент США № 3917806) или нерассмотренной японской публикации патента (Kokai) № 54-89010 (Патент США № 4761284). В первом способе пек гранулируется в расплавленном состоянии и обрабатывается кислородом. Образующаяся в результате неплавкая субстанция нагревается при температуре от 600 до 1000°C в инертной атмосфере с целью карбонизации. Далее карбонизированная субстанция активируется при температуре от 850 до 1000°C в атмосфере пара. Второй способ раскрыт, например, в рассмотренной японской публикации патента (Kokoku) № 59-10930 (Патент США № 4420433). Во втором способе пек в расплавленном состоянии формируется в продукты, имеющие форму, подобную волокну. Продукты, имеющие форму, подобную волокну, ломаются и помещаются в горячую воду для придания им сферической формы. Для получения неплавкой субстанции осуществляется обработка кислородом, а карбонизация и активация осуществляются теми же способами, как описано в первом способе.
В качестве сферического активированного угля, который может применяться в качестве активного компонента в настоящем изобретении, может применяться (1) сферический активированный уголь, обработанный аммиаком, или (2) сферический активированный уголь, обработанный окислительной обработкой и/или редукционной обработкой. Обработке может подвергаться, например, сферический активированный уголь, полученный из нефтяного пека, гранулированный активный уголь, полученный из карбонатного порошка, или сферический активированный уголь, изготовленный с помощью обугливания органического полимера.
При обработке аммиаком, например, сферический активированный уголь обрабатывается в водном растворе аммиака (от 1 до 1000 ppm; объемное отношение водного раствора аммиака к сферическому активированному углю = от 2 до 10) при температуре от 10 до 50°C от 0,5 до 5 часов. Сферический активированный уголь, полученный с помощью обработки аммиаком сферического активированного угля, полученного из нефтяного пека, раскрыт, например, в нерассмотренной японской публикации патента (Kokai) № 56-5313 (Патент США № 4761284). В качестве сферического активированного угля, обработанного аммиаком, может быть упомянут, например, сферический активированный уголь, имеющий диаметр от 0,05 до 2 мм, предпочтительно от 0,1 до 1 мм, удельную поверхность от 500 до 2000 м2/г, предпочтительно от 700 до 1500 м2/г, объем пустот, имеющих радиус пор от 100 до 75000 ангстрем от 0,01 до 1 мл/г, и pH от 6 до 8.
Вышеупомянутая окислительная обработка означает термическую обработку при высокой температуре в окислительной атмосфере, содержащей кислород. В качестве источника кислорода может, например, применяться чистый кислород, окись азота или воздух. Вышеупомянутая редукционная обработка означает термическую обработку при высокой температуре в инертной атмосфере относительно углерода. Инертная атмосфера относительно углерода может быть сформирована с помощью использования газообразного азота, газообразного аргона, или газообразного гелия, или смеси этих газов.
Окислительная обработка осуществляется в атмосфере, содержащей предпочтительно от 0,5 до 25 % по объему, более предпочтительно от 3 до 10 % по объему кислорода при температуре предпочтительно от 300 до 700°C, более предпочтительно от 400 до 600°C. Редукционная обработка осуществляется в инертной атмосфере при температуре предпочтительно от 700 до 1100°C, более предпочтительно от 800 до 1000°C.
Сферический активированный уголь, полученный с помощью обработки сферического активированного угля, полученного из нефтяного пека, окислительной обработкой и/или редукционной обработкой, раскрыт, например, в рассмотренной японской публикации патента (Kokoku) № 62-11611 (Патент США № 4681764).
В качестве сферического активированного угля, обработанного окислительной обработкой и/или редукционной обработкой, предпочтительным является сферический активированный уголь, имеющий диаметр от 0,05 до 2 мм, предпочтительно от 0,1 до 1 мм, удельную поверхность от 500 до 2000 м2/г, предпочтительно от 700 до 1500 м2/г, и объем пустот, имеющих радиус поры от 100 до 75000 ангстрем, от 0,01 до 1 мл/г.
Сферический активированный уголь, раскрытый в JP 2002-308785, является сферическим активированным углем, имеющим диаметр от 0,01 до 1 мм, удельную поверхность, определенную способом BET, 700 м2/г или больше, объем пор, имеющих диаметр поры от 20 до 15000 нм, варьирующий от не менее 0,04 мл/г до менее 0,10 мл/г, общее количество кислых групп от 0,30 до 1,20 мэкв/г и общее количество основных групп от 0,20 до 0,70 мэкв/г. Сферический активированный уголь, раскрытый в JP 2002-308785, имеет определенный диапазон объема пор, а именно объем пор, имеющих диаметр поры от 20 до 15000 нм, составляет от не менее 0,04 мл/г до менее 0,10 мл/г. Далее в настоящем изобретении может применяться сферический активированный уголь, имеющий общее количество основных групп от 0,20 до 1,00 мэкв/г (см. японскую заявку на патент № 2002-293906 или японскую заявку на патент № 2002-293907).
В сферическом активированном угле, раскрытом в JP 11-292770, объем пустот, имеющих радиус поры от 100 до 75000 ангстрем, то есть объем пор, имеющих диаметр поры от 20 до 15000 нм, составляет от 0,1 до 1 мл/г. Согласно раскрытиям в JP 2002-308785, если объем пор, имеющих диаметр поры от 20 до 15000 нм, установлен в диапазоне от не менее 0,04 мл/г до менее 0,10 мл/г, адсорбируемость α-амилазы, являющейся полезной субстанцией, значительно снижается, но при этом сохраняется высокая адсорбируемость β-аминоизомасляной кислоты, являющейся токсичным веществом. При увеличении объема пор, имеющих диаметр поры от 20 до 15000 нм, полезные субстанции, такие как пищеварительные ферменты, адсорбируются более легко. Таким образом, меньший объем пор, имеющих диаметр поры от 20 до 15000 нм, предпочтителен с точки зрения уменьшения адсорбции полезных субстанций. С другой стороны, если объем пор, имеющих подобный диаметр поры, становится слишком мал, снижается адсорбция вредных субстанций. Таким образом, для адсорбирующего вещества для перорального приема важным является отношение (T/U) величины адсорбции (T) токсичных веществ к величине адсорбции (U) полезных субстанций, то есть степень избирательной адсорбции. Например, степень избирательной адсорбции сферического активированного угля может быть оценена с помощью отношения (Tb/Ua) величины адсорбции (Tb) DL-в-аминоизомасляной кислоты (токсичное вещество) к величине адсорбции (Ua) α-амилазы (полезная субстанция). Конкретнее, степень избирательной адсорбции может быть оценена, например, с помощью уравнения:
A = Tb/Ua,
в котором A обозначает степень избирательной адсорбции, Tb обозначает величину адсорбции DL-в-аминоизомасляной кислоты, и Ua обозначает величину адсорбции α-амилазы.
Сферический активированный уголь, раскрытый в JP 2002-308785, имеет отличную степень избирательной адсорбции, если объем пор, имеющих диаметр поры от 20 до 15000 нм, варьирует от не менее 0,04 мл/г до менее 0,10 мл/г, и еще более лучшую степень избирательной адсорбции, если объем пор, имеющих диаметр поры от 20 до 15000 нм, варьирует от не менее 0,05 мл/г до менее 0,10 мл/г.
Сферический активированный уголь, раскрытый в JP 2002-308785, имеет диаметр от 0,01 до 1 мм, предпочтительно от 0,02 до 0,8 мм. В этой связи применяемое здесь выражение "диаметр составляет от Dl до Du" означает, что процент прохождения через фильтр (%) в диапазоне величины отверстия фильтра от Dl до Du составляет 90% или больше по стандартной кривой, объединяющей величины частиц, полученной согласно JIS K 1474, упомянутому ниже относительно способа определения среднего диаметра частиц.
Сферический активированный уголь, раскрытый в JP 2002-308785, имеет удельную поверхность (в дальнейшем называемую "SSA"), определенную с помощью способа BAT, 700 м2/г или больше. Если сферический активированный уголь имеет SSA менее 700 м2/г, то адсорбируемость токсичных веществ снижается. SSA предпочтительно составляет 800 м2/г или больше. Верхний предел SSA особенным образом не ограничен, но SSA предпочтительно составляет 2500 м2/г или менее, ввиду объемной плотности и прочности.
Сферический активированный уголь, раскрытый в JP 2002-308785, имеет специальный состав функциональных групп, то есть общее количество кислых групп составляет от 0,30 до 1,20 мэкв/г, а общее количество основных групп составляет от 0,20 до 0,70 мэкв/г. Если сферический активированный уголь не удовлетворяет потребность в функциональных группах, то есть общее количество кислых групп составляет от 0,30 до 1,20 мэкв/г, а общее количество основных групп составляет от 0,20 до 0,70 мэкв/г, адсорбируемость вредных субстанций снижается. Потребность в функциональных группах составляет: общее количество кислых групп составляет предпочтительно от 0,30 до 1,00 мэкв/г, а общее количество основных групп составляет предпочтительно от 0,30 до 0,60 мэкв/г. Предпочтительный состав функциональных групп означает, что общее количество кислых групп составляет от 0,30 до 1,20 мэкв/г, общее количество основных групп составляет от 0,20 до 0,70 мэкв/г, фенольных гидроксильных групп от 0,20 до 0,70 мэкв/г, и карбоксильных групп 0,15 мэкв/г или менее, а отношение (a/b) общего количества кислых групп (a) к общему количеству основных групп (b) составляет от 0,40 до 2,5, и соотношение [(b+c)-d] между общим количеством основных групп (b), фенольных гидроксильных групп (c) и карбоксильных групп (d) составляет 0,60 или больше.
Сферический активированный уголь, раскрытый в JP 2002-308785, может быть изготовлен с помощью, например, следующих способов.
Первоначально бициклическое или трициклическое ароматическое соединение или их смесь, имеющее точку кипения 200°C или выше, добавляется в качестве вспомогательного вещества к пеку, такому как нефтяной пек или угольный пек. Вся смесь нагревается и перемешивается и затем формуется для получения формованного пека. Сферический активированный уголь предназначен для перорального введения, и сырье должно иметь достаточную чистоту с точки зрения безопасности и иметь стабильные свойства.
После этого формованный пек диспергируется и гранулируется в горячей воде при температуре от 70 до 180°C при перемешивании для получения микросферического формованного пека. Далее вспомогательное вещество экстрагируется и удаляется из формованного пека с помощью растворителя, имеющего низкую способность к растворению пека, но высокую способность к растворению вспомогательного вещества. Образующийся в результате пористый пек окисляется с помощью окисляющего средства, для получения пористого пека, неплавкого при высокой температуре. Образующийся в результате неплавкий пористый пек обрабатывается при температуре от 800 до 1000°C в газовом потоке, таком как пар или газообразная двуокись углерода, дающем реакцию с углеродом, для получения пористой углеродной субстанции.
Затем образующаяся в результате пористая углеродная субстанция окисляется в температурном диапазоне от 300 до 800°C, предпочтительно от 320 до 600°C в атмосфере, содержащей кислород от 0,1 до 50% по объему, предпочтительно от 1 до 30% по объему, особенно предпочтительно от 3 до 20% по объему, и после этого редуцируется в диапазоне температур от 800 до 1200°C, предпочтительно от 800 до 1000°C, в атмосфере неокисляющегося газа для получения сферического активированного угля, раскрытого в JP 2002-308785.
В вышеупомянутом способе атмосфера, содержащая кислород в специфическом количестве, в качестве источника кислорода может содержать чистый кислород, или оксиды азота, или воздух. В качестве атмосферы, инертной к углероду, может применяться, например, азот, аргон или гелий по отдельности или в форме их смеси.
Необходимость в добавлении ароматического соединения к исходному пеку состоит в том, что с помощью понижения точки размягчения исходного пека повышается текучесть исходного пека, посредством чего облегчается его грануляция, и пористый пек производится с помощью экстрагирования и удаления вспомогательного вещества из формованного пека, посредством чего в последующих шагах облегчается контроль структуры и кальцинирование карбонатного материала с помощью окисления. В качестве вспомогательного вещества, например, может применяться нафталин, метилнафталин, фенилнафталин, бензилнафталин, метилантрацен, фенантрен или бифенил по отдельности или в виде их смеси. Количество вспомогательного вещества, добавляемого к пеку составляет предпочтительно от 10 до 50 весовых частей ароматического соединения по отношению к 100 весовым частям пека.
Для достижения гомогенного смешивания предпочтительно, чтобы пек и вспомогательное вещество смешивались в расплавленном состоянии с нагреванием. Далее, предпочтительно контролировать величину частиц (диаметра) образующейся в результате пористой сферической углеродной субстанции, чтобы смесь пека и вспомогательного вещества формовалась с образованием частиц, имеющих величину частиц приблизительно от 0,01 до 1 мм. Формовка может производиться во время нахождения смеси в расплавленном состоянии или с помощью измельчения смеси после ее охлаждения.
Предпочтительный растворитель, применяемый для экстракции и удаления вспомогательного вещества из смеси пека и вспомогательного вещества, может быть представлен, например, алифатическим углеводородом, таким как бутан, пентан, гексан или гептан, смесью, включающей в качестве главного компонента алифатический углеводород, такой как лигроин, или керосин, или алифатический спирт, такой как метанол, этанол, пропанол, или бутанол.
Вспомогательное вещество может быть удалено из формованной смеси с помощью экстракции вспомогательного вещества с растворителем из формованной смеси пека и вспомогательного вещества при сохранении формы. Предполагается, что при экстракции в формованном продукте образуются сквозные отверстия от вспомогательного вещества, и может быть получен формованный пек, имеющий однородную пористость.
В этой связи, размер сквозных отверстий от вспомогательного вещества (то есть объем пор) может контролироваться обычным способом, например с помощью контролирования количества вспомогательного вещества или температуры преципитации (температура охлаждения) вспомогательного вещества в шаге гранулирования формованного пека. Далее, когда полученный в результате формованный пек сшивается с помощью окисления, на объем пор, производимых с помощью экстракции вспомогательного вещества, могут оказывать влияние условия обработки. Например, если она сшивается строго с помощью окисления, тепловое сжатие, вызываемое с помощью термической обработки, невелико, и таким образом поры, полученные с помощью экстракции вспомогательного вещества имеют тенденцию к сохранению.
Тогда образующийся в результате пористый формованный пек сшивается с помощью окисления, то есть образующийся в результате пористый формованный пек окисляется с помощью окисляющего средства, предпочтительно при температуре от комнатной до 300°C, для получения пористого неплавкого формованного пека, обладающего неплавкостью при нагревании. В качестве окислителя может применяться, например, газообразный кислород (62) или газовая смесь, изготовленная с помощью разбавления газообразного кислорода (62) воздухом или азотом.
Свойства сферического активированного угля, раскрытого в JP 2002-308785, а именно средний диаметр частиц, удельная поверхность, объем пор, общее количество кислых групп и общее количество основных групп, определяются с помощью следующих способов.
(1) Средний диаметр частиц
Согласно JIS K 1474 для сферического активированного угля строится стандартная кривая, объединяющая величины частиц. Средний диаметр частицы определяется по величине отверстия фильтра (мм) в точке пересечения с линией, проходящей горизонтально к оси абсцисс и начинающейся от точки пересечения стандартной кривой, объединяющей величины частиц, с перпендикулярной линией от точки 50% значения по оси абсцисс.
(2) Удельная поверхность
Для образца сферического активированного угля определяется количество адсорбированного газа с помощью прибора для измерения удельной поверхности (например, Flow Sorb II 2300, производимый MICROMERITICS) по способу определения адсорбции непрерывного потока газа, а удельная поверхность может быть вычислена по уравнению BET. Конкретнее, сферический активированный уголь загружается как образец в трубку для образца. Через трубку для образца пропускается поток газообразного гелия, содержащий азот 30% по объему, и определяется количество азота, адсорбированного на образце сферического активированного угля, согласно следующим процедурам. А именно, трубка для образца охлаждается до -196°C, при этом азот адсорбируется на образце сферического активированного угля, а затем температура трубки для образца повышается до комнатной температуры. Во время повышения температуры азот высвобождается из образца сферического активированного угля. Количество высвобождаемого азота определяется с помощью теплопроводного типа детектора как количество (v) адсорбированного газа.
Значение vm вычисляется по способу с одной переменной (относительное давление x = 0,3) по адсорбции азота при температуре жидкого азота, применяя аппроксимирующее уравнение:
vm = 1/(v·(1-x)),
полученное из уравнения BET.
Затем вычисляется удельная поверхность образца с помощью уравнения:
удельная поверхность = 4,35 x vm(m2/g).
В вышеупомянутых уравнениях vm является величиной адсорбции (см3/г), необходимой для формирования на поверхности образца мономолекулярного слоя, v является фактически определенной величиной адсорбции (см3/г), и x является относительным давлением.
(3) Объем пор измеряют с помощью ртутного инъекционного способа
Объем пор может быть определен с помощью ртутного инъекционного пресс-порозиметра (например, AUTOPORE 9200, производимого MICROMERITICS). Сферический активированный уголь загружается как образец в резервуар для образца, и дегазируется под давлением 2,67 Па или меньше в течение 30 минут. Затем в резервуар для образца вводится ртуть, и применяемое давление постепенно повышается (максимальное давление = 414 МПа) для нагнетения ртути в микропоры образца сферического активированного угля. Распределение объема пор образца сферического активированного угля определяется по соотношению между давлением и количеством нагнетенной ртути с помощью уравнений, приведенных ниже. В особенности объем ртути, введенной в образец сферического активированного угля под давлением, повышается с давления (0,07 МПа), соответствующего диаметру поры 15 нм, до максимального давления (414 МПа), соответствующего диаметру поры 3 мкм. Диаметр поры может быть вычислен следующим образом. При нагнетании ртути в цилиндрическую микропору, имеющую диаметр (D), применяя давление (P), поверхностное натяжение (γ) ртути уравновешивается с давлением, действующим на камеру микропоры, и, таким образом, имеем следующее уравнение:
-πDγcosθ = π(D/2)2·P,
в котором θ означает угол касания ртути и стенки микропоры. Поэтому имеем следующее уравнение:
D = (-4γcosθ)/P.
В настоящей спецификации соотношение между давлением (P) и диаметром поры (D) вычисляется с помощью уравнения:
D = 1,27/P,
учитывая, что поверхностное натяжение ртути составляет 484 дин/см, угол касания ртути и угля равен 130°, единицы измерения давления P - МПа, и единицы измерения диаметра поры D - мкм. Объем пор, имеющих диаметр поры от 20 до 15000 нм, в настоящем изобретении соответствует объему ртути, введенной с применением давления, повышающегося от 0,07 МПа до 63,5 МПа.
(4) Общее количество кислых групп
Общее количество кислых групп соответствует количеству поглощенного NaOH, которое может быть определено с помощью добавления 1 г образца сферического активированного угля после его измельчения с образованием частиц, имеющих размер менее 200 меш, к 50 мл 0,05 N раствора NaOH; взбалтывания смеси в течение 48 часов; последующей фильтрацией образца сферического активированного угля и титрования до нейтрализации.
(5) Общее количество основных групп
Общее количество основных групп соответствует количеству поглощенного HCl, которое может быть определено с помощью добавления 1 г образца сферического активированного угля после его измельчения с образованием частиц, имеющих размер менее 200 меш, к 50 мл 0,05 N раствора HCl; взбалтывания смеси в течение 24 часов; последующей фильтрацией образца сферического активированного угля и титрования до нейтрализации.
В качестве сферического активированного угля, который является эффективным компонентом средства для устранения фактора циркуляторной дисфункции согласно настоящему изобретению, может применяться сферический активированный уголь, имеющий небольшой средний диаметр частиц, раскрытый в японской заявке на патент № 2004-110575, то есть сферический активированный уголь, имеющий средний диаметр от 50 до 200 мкм и удельную поверхность 700 м2/г или более, определенную с помощью способа BET, или сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, имеющий небольшой средний диаметр частиц, раскрытый в японской заявке на патент № 2004-110576, то есть сферический активированный уголь с модифицированной поверхностью, средний диаметр которого составляет от 50 до 200 мкм, удельная поверхность, определенная с помощью способа BET, составляет 700 м2/г или больше, общее количество кислых групп составляет от 0,30 до 1,20 мэкв/г, а общее количество групп составляет от 0,20 до 0,9 мэкв/г.
В качестве сферического активированного угля, который является эффективным компонентом лекарственного средства согласно настоящему изобретению, может применяться сферический активированный уголь, имеющий угол преломления (2θ) 1,4 или больше, определенный с помощью рентгеновской дифрактометрии, как раскрыто в WО2004/39380. Далее, в качестве источника углерода может также применяться сферический активированный уголь, изготовленный из термореактивной смолы, раскрытый в WО2004/39381.
Как в точности показано в примерах, средство для устранения фактора циркуляторной дисфункции согласно настоящему изобретению оказывает такие эффекты, что подавляется повышение BNP, увеличение массы сердца и фиброгенез миокарда, в то же время не оказывая влияния на объем мочи и уровень натрия в моче. Полагается, что гуморальный фактор, то есть фактор циркуляторной дисфункции, присутствующий в пищеварительном тракте, адсорбируется сферическим активированным углем, посредством чего улучшается течение циркуляторной дисфункции, и улучшение выражается как подавление повышения концентрации BNP в крови. Таким образом, средство согласно настоящему изобретению для устранения фактора циркуляторной дисфункции эффективно для улучшения течения циркуляторной дисфункции, в частности сердечной недостаточности, и для лечения или предотвращения болезней органов кровообращения, например заболевания сердца, такого как сердечная недостаточность, или застойная сердечная недостаточность, или флеботромбоз, без побочных эффектов, посредством, например, перорального приема.
Сферический активированный уголь (предпочтительно имеющий величину частиц от 0,01 до 2 мм), который может применяться в качестве активного компонента средства для устранения фактора циркуляторной дисфункции согласно настоящему изобретению, может вводиться отдельно или, необязательно, вместе с фармацевтически или ветеринарно приемлемым обычным носителем или растворителем субъекту (животному, предпочтительно млекопитающему, в частности человеку), нуждающемуся в лечении или профилактике циркуляторной дисфункции, в эффективном количестве. Предпочтительно средство для устранения фактора циркуляторной дисфункции согласно настоящему изобретению может применяться перорально. Доза зависит, например, от вида субъекта (млекопитающее, особенно человек), возраста, индивидуальных различий и/или симптоматики у субъекта. Например, если субъект является человеком, то доза обычно составляет от 0,2 до 20 г сферического активированного угля в сутки. Доза может быть соответственно изменена в зависимости от симптоматики. Далее, доза может применяться в виде однократной дозы или многократной дозы. Сферический активированный уголь может применяться в чистом виде, или он может применяться в виде фармацевтической композиции, содержащей сферический активированный уголь. Во-первых, сферический активированный уголь может применяться в виде жидкого раствора, изготовленного с помощью суспендирования его в питьевой воде.
Композиция может применяться в любой форме, такой как гранулы, таблетки, таблетки с сахарным покрытием, капсулы, стики, дробные упаковки или суспензии. В случае капсул, обычных желатиновых капсул, или в случае необходимости могут быть применены капсулы с кишечнорастворимым покрытием. В случае гранул, таблеток или таблеток с сахарным покрытием композиции должны разрушаться в организме до первоначальных мелких частиц. Содержание сферического активированного угля в лекарственном средстве обычно составляет от 1 до 100%. Предпочтительными лекарственными формами являются капсулы, стики или дробные упаковки, и сферический активированный уголь может быть упакован в упаковку в чистом виде.
Примеры
Настоящее изобретение будет далее иллюстрировано, но ни в коем случае не ограничено, следующими примерами.
Пример изготовления 1: Изготовление пористой сферической углеродной субстанции
Способ, описанный в Примере 1 японского патента № 3522708 (японская нерассмотренная публикация патента (Kokai) № 2002-308785), был применен для получения пористой сферической углеродной субстанции. Конкретные процедуры были следующие.
Нефтяной пек (68 кг) (точка размягчения = 210°C; нерастворимые в хинолине составляющие = 1 % или менее по весу; соотношение атомов водорода/атомов углерода = 0,63) и нафталин (32 кг) были загружены в автоклав (внутренний объем = 300 л), оборудованный лопастями для перемешивания, были расплавлены при 180°C и перемешаны. Смесь была экструдирована от 80 до 90°C для формирования продуктов, имеющих форму, подобную волокну. Затем продукты, имеющие форму, подобную волокну, были сломаны таким образом, чтобы соотношение диаметра и длины составило приблизительно 1 к 2.
Образующиеся в результате разломанные продукты были добавлены к водному раствору, содержащему 0,23% по весу поливинилового спирта (число омыления = 88%), и были нагреты до 93°C и диспергированы при перемешивании для придания им сферической формы. Затем вся смесь была охлаждена с помощью замещения водного раствора поливинилового спирта водой при температуре 20°C на 3 часа, в результате чего смола затвердела, и кристаллы нафталина были осаждены, и была получена суспензия продуктов смолы сферической формы.
После удаления большей части воды с помощью фильтрации нафталин был экстрагирован и удален из пека с n-гексаном в количестве, приблизительно в 6 раз большем, чем количество продуктов пека сферической формы. Образующийся в результате пористый сферический пек был нагрет до 235°C с помощью пропускания горячего воздуха в псевдоожиженном слое и оставлен при 235°C на 1 час для окисления, и был получен пористый сферический окисленный пек, который является неплавким при нагревании.
После этого образующийся в результате пористый сферический окисленный пек был активирован в псевдоожиженном слое при 900°C в течение 170 минут с помощью атмосферы газообразного азота, содержащей 50% по объему пара, для получения пористого сферического активированного угля. Далее, образующийся в результате сферический активированный уголь подвергался окислению в псевдоожиженном слое при 470°C в течение 3 часов и 15 минут с помощью азотно-кислородной атмосферы, содержащей 18,5% по объему кислорода, и редуцировался в псевдоожиженном слое при 900°C в течение 17 минут с помощью атмосферы газообразного азота для получения пористой сферической углеродной субстанции.
Основные свойства образующейся в результате углеродной субстанции следующие:
удельная поверхность: 1300 м2/г (способ BET);
объем пор: 0,08 мл/г
(объем пор был определен с помощью способа инъекции ртути и соответствовал объему пор, имеющих диаметр от 20 до 15000 нм);
средний диаметр частиц: 350 мкм;
общая сумма кислых групп: 0,67 мэкв/г и
общее содержание основных групп: 0,54 мэкв/г.
Примеры фармакологических экспериментов
(a) Способы экспериментов
В качестве испытательных животных применялись чувствительные к соли крысы линии Dahl и нечувствительные к соли крысы линии Dahl (самцы, 5 недельного возраста, закупленные у Japan SLC). После того как крысы были накормлены и приручены, чувствительные к соли крысы линии Dahl были разделены на две группы: чувствительную к соли группу (контрольная группа; десять крыс) и группу, получавшую сферический активированный уголь (десять крыс), так чтобы значения кровяного давления и массы тела у них были неодинаковы. Чувствительные к соли крысы линии Dahl известны как животная модель сердечной недостаточности; Yasuki KIHARA, "Sinzo (Heart)", Vol.27, No.5, (1995) 450-461.
Чувствительные к соли крысы линии Dahl (контрольная группа и группа, получавшая сферический активированный уголь) и нечувствительные к соли крысы линии Dahl (нормальная группа: десять крыс) по потребности получали раствор соли (1,2%), тогда как чувствительные к соли крысы линии Dahl (контрольная группа) и нечувствительные к соли крысы линии Dahl (нормальная группа) обеспечивались обычным кормом (CE-2; произведенным Japan Clea), а крысы из группы, получавшей сферический активированный уголь, обеспечивались смешанным кормом, изготовленным с помощью добавления 5% сферического активированного угля к обычному корму. Крысы разводились в течение 28 недель, затем были определены массы тела и проведено биохимическое исследование сыворотки (тест на функцию почек и BNP). Далее были определены объем мочи, экскреция натрия с мочой, кровяное давление, масса сердца и масса левого желудочка. После препарирования были изготовлены и окрашены H.E. патологические образцы сердец для выявления наличия или отсутствия фиброгенеза.
(b) Результаты экспериментов
(1) Масса тела и функция почек
Результаты показаны в Таблице 1, в которой данные представлены в средних значениях ± стандартное отклонение.
| Таблица 1 | |||
| Группы (n=10) | Масса тела (г) | Биохимическое исследование сыворотки | |
| Cr (мг/дл) | BUN (мг/дл) | ||
| Контрольная группа (чувствительные к соли крысы) | 477±32 | 0,5±0,03 | 19±3 |
| Группа, получавшая сферический активированный уголь (чувствительные к соли крысы) | 475±28 | 0,5±0,03 | 18±1 |
| Нормальная группа (нечувствительные к соли крысы) | 567±19 | 0,5±0,03 | 20±5 |
Значительного различия по массе тела между контрольной группой и группой, получавшей сферический активированный уголь, не наблюдалось, тогда как наблюдались значительные различия по массе только между чувствительными к соли крысами (контрольная группа и группа, получавшая сферический активированный уголь) и нечувствительными к соли крысами (обычная группа).
Все статистические тесты в фармакологических экспериментах проводились в соответствии с t-тестом Student.
Контрольная группа и нормальная группа: p <0,001;
Группа, получавшая сферический активированный уголь и обычная группа: p <0,001.
Далее, не наблюдалось значительного различия по уровню (Cr) креатинина, то есть индикатора функции почек, и уровню азота мочевины крови (BUN).
(2) Результаты измерения объема мочи, экскреции натрия с мочой и кровяного давления
Результаты определения объема мочи показаны на Фиг. 1, результаты определения экскреции натрия с мочой показаны на Фиг. 2, и результаты определения кровяного давления показаны на Фиг. 3.
Значительного различия по объему мочи, экскреции натрия с мочой и кровяному давлению между контрольной группой и группой, получавшей сферический активированный уголь, не наблюдалось.
(3) Определение BNP
Результаты определения концентрации BNP в сыворотке показаны на Фиг. 4. Значительные различия наблюдались между следующими группами:
Контрольная группа и группа, получавшая сферический активированный уголь: p <0,05;
Контрольная группа и нормальная группа: p <0,001;
Группа, получавшая сферический активированный уголь, и обычная группа: p <0,001.
У здорового человека концентрация BNP (Мозговой натрийуретический пептид) в крови является низкой, тогда как у пациентов с сердечной недостаточностью и людей с латентной сердечной недостаточностью она повышается. Поэтому определение BNP является полезным для диагностики и исследования сердечной недостаточности; Hidetoshi YONEMOCHI, et al., "Sogo-Rinsho" (Comprehensive Clinic), 2003.1/Vol.52, No.l, P.64-68; Kazunari KOMURO, "Sinfuzen Frontier" (Cardiac failure Frontier), Medical Review Co., Ltd., April 2003, pp155-161.
(4) Масса сердца и масса левого желудочка
Результаты определения массы сердца показаны на Фиг. 5, а результаты определения массы левого желудочка показаны на Фиг. 6. Между группами наблюдались следующие значительные различия по массе сердца (Фиг. 5):
Контрольная группа и группа, получавшая сферический активированный уголь: p <0,05;
Контрольная группа и нормальная группа: p<0,001;
Группа, получавшая сферический активированный уголь, и нормальная группа: p <0,001.
Значительные различия по массе левого желудочка (фиг.6) наблюдались между контрольной группой и группой, получавшей сферический активированный уголь, и между контрольной группой и нормальной группой, тогда как между группой, получавшей сферический активированный уголь, и нормальной группой значительное различие не наблюдалось.
Контрольная группа и группа, получавшая сферический активированный уголь: p <0,05;
Контрольная группа и нормальная группа: p <0,001.
(5) Фиброгенез сердечной ткани
После препарирования были изготовлены и окрашены H.E. патологические образцы сердец для выявления наличия или отсутствия фиброгенеза с помощью микроскопа. Результаты показаны на Фиг. 7 (контрольная группа), Фиг. 8 (группа, получавшая сферический активированный уголь) и Фиг. 9 (нормальная группа). В контрольной группе (Фиг. 7) наблюдался явный фиброгенез, тогда как в группе, получавшей сферический активированный уголь (Фиг. 8), или нормальной группе (рис. 9) фиброгенез не наблюдался. Таким образом, очевидно, что фиброгенез, развивающийся в сердечной ткани чувствительных к соли крыс линии Dahl, подавляется с помощью перорального введения сферического активированного угля.
Пример Композиции 1: Изготовление капсул
Капсулы были изготовлены с помощью инкапсулирования 200 мг сферического активированного угля, изготовленного в Примере изготовления 1, в желатиновые капсулы.
Пример Композиции 2: Изготовление саше-пакетов stick-type
Саше-пакеты stick-type были изготовлены с помощью наполнения 2 г сферического активированного угля, изготовленного в Примере изготовления 1, в стики из ламинированной пленки и термосклеивания стиков.
Промышленное применение
В соответствии со средством настоящего изобретения для устранения фактора циркуляторной дисфункции может быть улучшена устойчивость пациента с сердечной недостаточностью к диурезу и может осуществляться лечение или предотвращение сердечной недостаточности.
Несмотря на то, что настоящее изобретение было описано со ссылкой на определенные варианты осуществления, возможны различные изменения и модификации, очевидные для специалиста, не отступая от объема приложенной формулы изобретения.
1. Средство для устранения фактора циркуляторной дисфункции, включающее в качестве эффективного компонента сферический активированный уголь.
2. Средство для устранения фактора циркуляторной дисфункции по п.1, которое предназначено для перорального приема.
3. Средство для устранения фактора циркуляторной дисфункции по п.1, в котором размер частиц сферического активированного угля составляет от 0,01 до 2 мм.
4. Средство для устранения фактора циркуляторной дисфункции по п.1, предназначенное для улучшения течения циркуляторной дисфункции.
5. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения циркуляторной дисфункции, включающая сферический активированный уголь и фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель или растворитель.
6. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения циркуляторной дисфункции по п.5, которая предназначена для перорального приема.
7. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения циркуляторной дисфункции по п.5, в которой размер частиц сферического активированного угля составляет от 0,01 до 2 мм.
8. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения циркуляторной дисфункции по п.5, в которой средство предназначено для улучшения течения циркуляторной дисфункции.
9. Способ лечения или предотвращения циркуляторной дисфункции, включающий назначение нуждающемуся субъекту сферического активированного угля в эффективном для этого количестве.
10. Способ лечения или предотвращения циркуляторной дисфункции по п.9, в котором сферический активированный уголь применяется перорально.
11. Способ лечения или предотвращения циркуляторной дисфункции по п.9, в котором величина частиц сферического активированного угля составляет от 0,01 до 2 мм.
12. Способ лечения или предотвращения циркуляторной дисфункции по п.9, в котором присутствует средство для улучшения течения циркуляторной дисфункции.
13. Применение сферического активированного угля для изготовления фармацевтической композиции для лечения или предотвращения циркуляторной дисфункции.
14. Применение по п.13, в котором фармацевтическая композиция предназначена для перорального приема.
15. Применение по п.13, в котором размер частиц сферического активированного угля составляет от 0,01 до 2 мм.
16. Применение по п.13, в котором фармацевтическая композиция предназначена для улучшения течения циркуляторной дисфункции.
