Жидкости, содержащие суспендированные стекловидные частицы

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается биологически активной композиции, содержащей активный ингредиент, законсервированный в стекловидных или аморфных частицах, которые суспендированы в жидкости, в которой по меньшей мере один компонент имеет общую формулу

R1-X-R2 или

R1-X-(CF2Y)n(CF2CF2Z)m-R2 или

R1-[(X-CF-R2)n-(X-CF2)m]OR3,

где X, Y и Z определены как О (кислород), NR3 (N представляет собой азот), амин или S (сера) и каждый из R1, R2 и R3 определен как нефторированная, частично фторированная или полностью фторированная алкильная, циклоалкильная, арильная или арилалкильная группа или органическая функциональная группа, галогеновая группа или цианогруппа; и где, когда общая формула представляет собой

R1-X-R2, по меньшей мере один из R1 или R2 являются частично фторированной или полностью фторированной алкильной, циклоалкильной, арильной или аралкильной группой. Изобретение позволяет получить устойчивую суспензию стекловидных частиц без необходимости в строгих мерах подбора размеров частиц и их плотности. 2 н. и 10 з.п. ф-лы.

 

Это изобретение относится к композиции, содержащей активный ингредиент, законсервированный в частицах стекловидного или аморфного вещества, суспендированного в жидкости.

Хорошо известно, что стекловидный сахар обладает способностью консервировать определенные органические, биологические, ботанические и белковые вещества, и существует значительное количество литературы, посвященной теоретическим предложениям по использованию этого свойства стекловидного сахара для консервирования фармацевтических продуктов, особенно вакцин. Было показано, что другие стекловидные вещества обладают сходным консервирующим действием.

Поскольку самым общепринятым способом введения вакцин является введение посредством инъекции, было предложено, например в описании к WO 02/32402 (Roser), суспендировать частицы водорастворимого стекловидного вещества, содержащего вакцину, в жидкости (перфторуглерод, такой как перфтордекалин) так, чтобы создать инъецируемый препарат. Перфторуглероды были предложены в силу того, что они очень стабильны и известны как безопасные вещества для фармацевтических и медицинских применений. В описании к заявке РСТ WO 02/32402 было также предложено увеличивать плотность стекловидного вещества путем добавления к стекловидному сахару (плотность примерно 1,5) фосфата кальция (плотность примерно от 2,7 до 2,8) с тем, чтобы получить частицы с плотностью, соответствующей 1,97, то есть показателю плотности жидкости, в которой их необходимо было суспендировать, тем самым поддерживая их во взвешенном состоянии.

Вышеописанные методики являются многообещающими, однако абсолютная стабильность перфторуглеродов означает, что они являются устойчивыми в тропосфере и при использовании в больших количествах могут фактически способствовать глобальному потеплению. Кроме того, частицы в виде гидрофильных стекловидных микросфер имеют определенную тенденцию к агрегации в перфторуглеродах, которые являются высокогидрофобными.

Согласно данному изобретению предложена композиция, содержащая активный ингредиент, законсервированный в стекловидных или аморфных частицах, которые суспендированы в жидкости, в которой по меньшей мере один компонент представляет собой гидрофторэфир, перфторэфир, гидрофторамин, перфторамин, гидрофтортиоэфир, перфтортиоэфир, гидрофторполиэфир, перфторполиэфир или общую формулу

R1-X-R2 или

R1-X-(CF2Y)n(CF2CF2Z)m-R2 или

R1-[(X-CF-R2)n-(X-CF2)m]OR3,

где X, Y и Z определены как О (кислород), простой эфир, NR3 (N представляет собой азот), амин или S (сера) и каждый из R1, R2 и R3 определен как нефторированная, частично фторированная или полностью фторированная алкильная, циклоалкильная, арильная или арилалкильная группа или органическая функциональная группа, галогеновая группа или цианогруппа.

Предпочтительно идеальными считают гидрофторэфиры или гидрофторполиэфиры и, соответственно, предложена композиция, содержащая активный ингредиент, законсервированный в стекловидных или аморфных частицах, которые суспендированы в жидкости, содержащей гидрофторэфир или гидрофторполиэфир.

Авторы данного изобретения обнаружили, что при добавлении перемешанных стекловидных частиц к гидрофторэфиру или гидрофторполиэфиру они поразительно легко диспергируются с образованием суспензии, подобной молоку, с незначительными явлениями комкования стекловидных частиц даже после того, как суспензию оставляли стоять в течение некоторого времени, или без таких явлений вообще.

Авторы изобретения предложили теорию, заключающуюся в том, что стекловидные частицы имеют гидрофильную поверхность, тогда как перфторуглероды, используемые ранее, являются высокогидрофобными. Исходя из этого теперь полагают, что в предшествующих экспериментах с перфторуглеродами стекловидные частицы демонстрировали тенденцию к комкованию в силу того, что они «отталкивались» перфторуглеродом из-за его гидрофобной природы. Фторированные простые эфиры ведут себя до некоторой степени подобно детергенту, облегчая дисперсию частиц.

В настоящее время в качестве анестезирующих агентов во время хирургических процедур вводят посредством ингаляции целый ряд фторированных простых эфиров. Относительно большие количества (вплоть до 200 г), которые используют во время хирургических процедур, указывают на низкую токсичность данной группы.

Кроме того, их плотности идеально соответствуют плотностям стекловидных веществ, используемых в композициях, описанных выше. Например, со ссылкой на обозначения 3М Limited:

HFE 7500 имеет плотность 1,61,

HFE 7200 имеет плотность 1,43 и

HFE 7100 имеет плотность 1,52.

Эти значения случайным образом являются сходными с плотностью стекловидного сахара, которая составляет примерно 1,5.

Дополнительным преимуществом использования изобретения является то, что фторированные простые эфиры, будучи высокостабильными при нормальных условиях, становятся нестабильными при воздействии на них сильного ультрафиолетового излучения, которое, например, присутствует в стратосфере. Это устраняет проблему, связанную с перфторуглеродами, которые, как известно, способствуют вредному «тепличному» эффекту при их высвобождении в атмосферу после использования.

Еще одним преимуществом данного изобретения является то, что фторированные простые эфиры являются относительно недорогими и легко доступны с высокой степенью чистоты, превышающей 98%, в то время как типичный образец ПФУ (перфторуглероды) может иметь чистоту только примерно 55%.

В силу того, что фторированные простые эфиры так хорошо соответствуют стекловидным веществам, становится возможным применение нового подхода для получения соответствия по плотности. Ранее стекловидное вещество подготавливали путем использования добавок так, чтобы его плотность соответствовала плотности жидкого ПФУ. Однако теперь становится ненужным ограничивать выбор стекловидного вещества необходимостью достижения правильной плотности. Данное изобретение делает возможным выбор идеальной композиции стекловидное вещество/активный ингредиент и ее последующее смешивание с фторированным простым эфиром, возможно с добавлением малых количеств ПФУ или других жидкостей для того, чтобы привести плотность жидкости в соответствие с плотностью частиц. Становится осуществимым даже использование готовых композиций активного ингредиента, законсервированного в стекловидном веществе, его размалывание на частицы и затем суспендирование его в жидкости, соответствующей по плотности частицам.

Плотности частиц и жидкости не обязательно должны быть идентичными. Однако они должны быть достаточно близкими для того, чтобы броуновское движение или другие термодинамические факторы поддерживали частицы во взвешенном состоянии.

Поскольку было обнаружено, что частицы эффективно диспергируются во фторированных простых эфирах и других жидкостях, упоминавшихся выше, необходимость в получении частиц минимально возможного размера для поддержания их во взвешенном состоянии теперь на является настолько острой, как ранее. Специальные модифицированные методики сушки распылением, которые авторы изобретения ранее считали необходимыми для того, чтобы достигнуть малого размера частиц, теперь не требуются, хотя стандартный промышленный способ сушки распылением по-прежнему является одной из возможных методик получения частиц. Однако теперь практически применимыми могут быть и альтернативные способы, такие как сушка вымораживанием или размалывание. Единственным необходимым условием является то, что частицы должны быть достаточно маленькими для обеспечения возможности их прохождения через шприц для подкожных инъекций.

Предусматривается, что данное изобретение будут использовать для приготовления препаратов вакцин, терапевтических белков или других лекарств для инъекции через кожу пациента. Однако могут быть возможными другие применения изобретения, например для медицинских жидкостей, которые вводят перорально или ингалируют после атомизации. Также возможными могут быть немедицинские варианты применения данного изобретения, которое, в общем, применимо к любой ситуации, где желательной является консервация биологически активного вещества в стекловидном твердом веществе и где существует необходимость в том, чтобы композиция была представлена в жидкой форме.

Далее описано одно воплощение изобретения.

Партию стерильный жидкой вакцины против гепатита В с гидроксидом алюминия в качестве адъюванта приобрели у Panacea Biotech из Delhi. Ее смешивали со стерильной коллоидной суспензией фосфата кальция и раствором раффинозы в соответвующем соотношении с получением разовой дозы для взрослого: 10 мкг вакцины в 50 миллиграммах совокупного твердого вещества. Соотношение фосфата кальция к раффинозе рассчитывали так, чтобы получить твердые стекловидные частицы с плотностью, соответствующей плотности гидрофторэфира HFE 7500, составляющей 1,61 кг/л. При непрерывном перемешивании магнитной мешалкой эту суспензию прокачивали через два гидравлических сопла со скоростью 2 мл в минуту с током газа в сопле 2,5 кг/ч. Образующиеся капельки сушили в камере микрораспылителя GEA Niro SD потоком нагретого воздуха 30 кг в час. Температуру на выходе поддерживали равной 90°С путем регуляции температуры на входе, поддерживая постоянную скорость подводящего потока. Продукт собирали в стерильную бутыль и переносили в ламинарный шкаф с током воздуха класса 100. Добавляли стерильный HFE 7500 в соотношении 1 мл на 100 мг порошка и встряхивали в ультразвуковой ванне с колеблющейся частотой в течение 10 мин для полного диспергирования микросфер. В ламинарном шкафу жидкость распределяли объемами по 0,6 мл в стерильные сосуды для сыворотки на 2 мл, закрытые неопреновыми пробками и запечатанные алюминиевыми колпачками. Флаконы для вакцин использовали для проведения исследования по стабильности вакцины in vitro при различных температурах хранения.

1. Биологически активная композиция, содержащая активный ингредиент, законсервированный в стекловидных или аморфных частицах, которые суспендированы в жидкости, в которой по меньшей мере один компонент имеет общую формулу
R1-X-R2, или
R1-X-(CF2Y)n(CF2CF2Z)m-R2, или
R1-[(X-CF-R2)n-(X-CF2)m]OR3,
где X, Y и Z определены как О (кислород), NR3 (N представляет собой азот), или S (сера); и каждый из R1, R2 и R3 определен как нефторированная, частично фторированная или полностью фторированная алкильная, циклоалкильная, арильная или арилалкильная группа, или галогеновая группа, или цианогруппа; и где, когда общая формула представляет собой R1-X-R2, по меньшей мере один из R1 или R2 являются частично фторированной или полностью фторированной алкильной, циклоалкильной, арильной или аралкильной группой.

2. Биологически активная композиция по п.1, в которой один компонент жидкости представляет собой гидрофторэфир, перфторэфир, гидрофторамин, перфторамин, гидрофтортиоэфир, перфтортиоэфир, гидрофторполиэфир, перфторполиэфир.

3. Биологически активная композиция по п.1, в которой частицы содержат стекловидный сахар или стекловидное вещество, которое представляет собой смесь сахара, карбоксилата металла, аминокислоты и/или фосфата кальция, или любой их комбинации.

4. Биологически активная композиция по п.1, в которой частицы имеют плотность, которая достаточно точно соответствует плотности жидкости, чтобы при нормальных условиях частицы оставались во взвешенном состоянии.

5. Биологически активная композиция по п.1, в которой жидкость содержит различные компоненты, указанные в п.1, смешанные в соотношениях, обеспечивающих требуемую плотность.

6. Биологически активная композиция по п.1, в которой жидкость содержит перфторуглерод, смешанный с одним или более чем одним компонентом, указанным в п.1.

7. Биологически активная композиция по п.1, в которой активный ингредиент представляет собой вакцину.

8. Биологически активная композиция по любому из пп.1-6, в которой частицы получены в результате сушки распылением.

9. Биологически активная композиция по любому из пп.1-6, в которой частицы получены в результате сушки вымораживанием.

10. Биологически активная композиция по любому из пп.1-6, в которой частицы получены в результате размалывания.

11. Способ получения биологически активной композиции по п.4 или 5, включающий стадию выбора жидкостей для обеспечения требуемых свойств соответствия по плотности и смешивания их с частицами.

12. Биологически активная композиция, содержащая активный ингредиент, законсервированный в стекловидных или аморфных частицах, которые суспендированы в жидкости, представляющей собой гидрофторэфир.
Приоритет по пунктам и признакам:

13.04.2004 по пп.1, 2, 4, 5, где жидкий компонент представляет собой «гидрофторэфир» или «один или более гидроэфир»; п.3, где частицы содержат стекловидный сахар; п.6, где компонент представляет собой один или более перфторэфир; пп.7-12;

07.03.2005 по пп.1, 2, 4, 5, где жидкий компонент представляет собой другие компоненты, отличные от гидрофторэфира; п.3, где частицы содержат другие вещества, отличные от стекловидного сахара; п.6, где компоненты другие чем «один или более перфторэфир».



 

Похожие патенты:
Изобретение относится к дисперсии кристаллов или гранул активного вещества в липофильном наполнителе, где кристаллы или гранулы покрывают покрытием для маскировки вкуса.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается двухжидкостной пены для местного применения на кожу, включающей от 10 до 98% мас. .

Изобретение относится к фармацевтической, пищевой промышленности и косметологии, а именно к области создания наноэмульсионных систем, используемых в качестве носителей активных веществ в фармацевтических композициях, а также при производстве пищевых и косметических продуктов.

Изобретение относится к фармацевтической, пищевой промышленности и косметологии, а именно к области создания наноэмульсионных систем, используемых в качестве носителей активных веществ в фармацевтических композициях, а также при производстве пищевых и косметических продуктов.
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается композиции ингредиентов растворителя для получения лекарственного инъекционного раствора.
Изобретение относится к области медицины, а именно к фармации, и касается композиции ингредиентов растворителя для получения лекарственного инъекционного раствора.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицине, а именно к фармацевтическим препаратам, применяемым при профилактике и лечении климактерических расстройств, в частности к жидким и мягким лекарственным формам препарата Сигетин.
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, к лекарственному средству для инъекционного введения, содержащему 6-декапренил-2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон (убихинон или убинон), в организм при профилактике и лечении различных заболеваний, а также для восстановления работоспособности и к способу ее получения.
Изобретение относится к лекарственным средствам и касается микроэмульсии для трансназального введения диазепама, включающей носитель, содержащий воду, эфир жирной кислоты, гидрофильное поверхностно-активное вещество, полярный растворитель и спирт, при этом жирная кислота и вода содержатся в носителе в примерно равных количествах, а спирт содержится в количестве, превышающем количество каждого из поверхностно-активного вещества и полярного растворителя.
Изобретение относится к медицине, в частности к хирургии, и касается защиты нижней половины туловища от ишемии. .

Изобретение относится к способу получения улучшенных спрессованных продуктов, предусматривающему агломерирование их компонентов. .

Изобретение относится к препарату, например, в виде капсулы с мягким покрытием, содержащему в качестве действующего вещества циклоспорин. .
Изобретение относится к медицине, а именно к стоматологии. .

Изобретение относится к составам, образующим in vivo биологически активную депо-композицию, которые содержат маловязкие нежидкокристаллические смеси диацилглицерина, токоферола, фосфатидилхолина и кислородсодержащего органического растворителя, где биоактивный агент растворен или диспергирован в данной смеси, и где составы образуют жидкокристаллическую фазовую структуру при контакте с жидкостью тела
Наверх